При тяжкому та ускладненому перебігу кору спостерігалось зменшення кількості натуральних кілерів (NК-клітин), пригнічення їх функціональної активності, тоді як при середньотяжкому перебігу хвороби збільшення кількості NК-клітин на тлі дефіциту їх функції вважали компенсаторним. Кір супроводжувався підсиленням аутоімунних реакцій, що документувалось зменшенням міграційного індексу РГМЛ з ТА. Це свідчить про неадекватність імунної відповіді при ускладненій формі кору. Дисімуноглобулінемія, яка мала місце у більшості обстежених на кір, підсилювалась відповідно зростанню тяжкості патологічного процесу, і була максимальною у осіб з ускладненим перебігом хвороби.
У групі хворих з ускладненнями відмічалось суттєве зростання вмісту найбільш патогенних середньо- та дрібномолекулярних імунних комплексів. Виявлено взаємозв’язок між концентрацією в крові ЦІК та кількістю Т-клітин (r= - 0,697), а також вмістом середньомолекулярних імунних комплексів і значенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (r= - 0,735).
Установлено, що незалежно від віку та статі хворих на кір, відповідно до тяжкості хвороби, а також при наявності ускладнень відмічається збільшення частоти фенотипів НLA-A2, В7, В13, Вw35, DR2 і зниження частоти HLA-А1, А11 і В8, що може бути критеріями для прогнозу ускладненого та тяжкого перебігу хвороби (табл.4).
Таблиця4
Частота виявлення антигенів системи HLA у хворих на кір залежно від перебігу хвороби
Антигени
HLA
Здорові
Хворі на кір
Перебіг кору
Неускладнений
Ускладнений
M±m (%)
А1
32,5
40,1
26,1
А2
42,7
32,7
53,7
А11
11,1
21,1
10,1
В7
31,3
22,0
50,8
В8
21,7
34,9
13,2
В13
17,4
19,8
31,4
Вw35
13,0
8,6
23,9
DR2
35,9
27,6
49,1
Зниження індексу цитотоксичності NК, фагоцитарного індексу спостерігалось більш ніж в 1,5 рази у носіїв специфічності HLA-Bw35, що свідчить про негативні зміни в системі NК-клітин і фагоцитозу при наявності алеллю HLA-Bw35.
Наявність у фенотипі хворих на кір маркера HLA-B8 сполучалась з більш високим рівнем CD22 - і CD4 -лімфоцитів, і більш низьким - CD8-клітин, ніж у HLA-B8-негативних хворих. У зв’язку з цим, у носіїв даного антигену коефіцієнт CD4/CD8 був у 2,9 рази вище порівняно з його відсутністю. Присутність алеллю HLA-B8 у хворих на кір співпадала з більш високими титрами протикорових антитіл в РГГА.
Протилежні зміни показників імунітету виявлялись при наявності антигенів HLA-В7, HLA–В13 і HLA-DR2. Носійство цих антигенів супроводжувалось значно зниженими показниками Т-хелперів, коефіцієнту CD4/CD8 і титру протикорових антитіл.
Таким чином, антигени HLA-Bw35, HLA-В7, HLA-B8 HLA-В13 і HLA-DR2 є одними з факторів розвитку того або іншого перебігу кору як результат значних змін імунних показників.
Стан метаболічних процесів у хворих на різні форми кору
Установлено, що в гострому періоді кору відбувається активація процесів ПОЛ, ступінь виразу яких залежить від віку хворих і визначається ступенем тяжкості хвороби та наявністю ускладнень. При розвитку тяжких та ускладнених форм кору концентрація ДК і МДА були максимальні, що супроводжувалось розвитком синдрому “метаболічної інтоксикаціі”. При цьому показник концентрації “СМ” у хворих на кір склав 3,14±0,07 г/л (при нормі 0,54±0,02 г/л; P<0,001), Мабуть, значна інтенсифікація ПОЛ сприяє формуванню найбільших імунних зсувів, що документується наявністю прямих і зворотних корелятивних зв’язків між рівнем метаболітів пероксидації ліпідів та низкою деяких імунологічних показників у даних хворих. Зокрема, зворотня залежність мала місце між вмістом ДК і коефіцієнтом імунорегуляції CD4/CD8, концентрацією МДА і кількістю Т-лімфоцитів, вмістом ДК і числом Т-хелперів. Прямий корелятивний зв’язок встановлено між рівнем ДК і концентрацією ЦІК.
В гострому періоді кору відмічалась активація переутворення арахідонової кислоти, що проявлялось у вірогідному збільшенні у крові концентрації її метаболітів: простацикліну, тромбоксану, ПГЕ2, ПГF2a, лейкотрієнів. Привертало увагу зростання вмісту простаноідів з агрегаційними, вазоконстрикторними і імуносупресивними властивостями незалежно від віку хворих та було максимальним при
наявності ускладнених форм кору (пневмонії, менінгоенцефаліти) (рис.2).
По даним кореляційного аналізу ПГЕ2 впливають на імунну систему, пригнічуючи функціональну активність натуральних кілерів (r=-0,691).
Вивчення вмісту опіоідних пептидів виявило різноспрямований характер їх змін. Так, при надходженні до стаціонару концентрація b-ендорфіну була зниженою в усіх обстежених хворих. Але при тяжкій формі з ускладненнями рівень метаболіту був на 20-30%% нижче чим у хворих з гладким перебігом. Повторні дослідження на другому тижні хвороби дозволили відмітити зростання його вмісту в групах хворих із сприятливим перебігом кору. При розвитку ускладнень рівень b-ендорфіну знижувався далі. У дітей до 3-х років відбувалось прогресивне його зниження у 3-4 рази незалежно від наявності ускладнень.
Рис.2 Зміни основних метаболітів у хворих з ускладненим та неускладненим перебігом кору.
На третьому тижні відмічалось підвищення вмісту b-ендорфіну в усіх групах, але повного відновлювання не було. Вміст мет-енкефаліну знижувався в усіх обстежених і досягав найменших показників у дітей раннього віку з ускладненим перебігом кору (159387,7nг/мл). В протилежному змінювався вміст лей-енкефаліну. Збільшення його концентрації відмічалось при зростанні тяжкості перебігу хвороби і
залежало від ускладнень. Встановлено позитивний корелятивний взаємозв’язок між вмістом b-ендорфіну і коефіцієнтом CD4/CD8 (r=+0,714), а також між загальною кількістю Т-лімфоцитів (r=+0,638).
У всіх обстежених з ускладненими формами кору спостерігалось зниження вмісту a1-тимозину (гормону вилочкової залози) в 1,5 -1,8 разів. При цьому в випадках ускладненого перебігу кору вміст гормону був вірогідно нижче аналогічного у хворих з неускладненим перебігом. Так, у дітей до 6 років, що переносять кір середньої тяжкості, вміст a1-тимозину при наявності ускладнень був у 1,5 рази нижче, ніж при гладкому перебігу хвороби; у дітей 6,1-14 років та у дорослих відповідно в 1,5 і в 1,8 рази. Подібна тенденція відмічалася й при тяжкому перебігу кору, з тією лише різницею, що ступінь зниження a1-тимозину була більш вираженою, в порівнянні зі середнєтяжким перебігом кору (табл.5).
Таблиця 5
Вміст a1-тимозину у дітей хворих на кір
Групи
обстежених
Вік обстежених (роки)
1-3
3,1 - 6
6,1 – 14
Перебіг хвороби
неускладнений
ускладнений
неускладнений
ускладнений
неускладнений
ускладнений
Вміст a1-тимозину (нг/мл) M±m
Кір
І
2,8±0,2
3,3±0,18
n=22
1,9±0,12**
2,5±0,15**
n=29
2,0±0,15
2,7±0,2
n=31
1,3±0,1**
1,8±0,15**
n=21
1,4±0,12
1,9±0,11
n=34
0,8±0,07**
1,5±0,1*
n=30
ІІ
2,3±0,15
2,9±0,21
n=5
1,2±0,09*
2,1±0,12**
n=51
1,5±0,1
2,3±0,12
n=9
0,8±0,04**
1,5±0,1**
n=19
0,9±0,06
1,6±0,1
n=31
0,5±0,03**
1,1±0,07**
n=28
Здорові діти
4,3±0,18
n=32
3,2±0,15
n=36
2,3±0,1
n=30
Примітки. Форми хвороби: І – середньотяжка; ІІ – тяжка. В чисельнику - гострий період хвороби; в знаменнику - реконвалесценція; p – вірогідність між показниками: * - p < 0,01; ** - p < 0,001. Р розраховано поміж ускладненим та неускладненим перебігом хвороби.
Виявлений певний зв’язок між перебігом кору і характером ускладнень від вмісту a1-тимозину: при більш низьких його показниках частіше спостерігалися бронхообструктивні ускладнення (r=- 0,35), стоматити (r=- 0,27), діарея (r=- 0,29), схильність до харчової алергії (r=- 0,32). При розвитку стенозуючого стенозуючого ларинготрахеїту вміст a1-тимозину був в 1,4 рази меншим, ніж при ларинготрахеїті, який перебігав без стенозу.У хворих на кір з такими ускладненнями як енцефаліт і менінгіт було більш тривале зниження гармону. Серед обстежених вікових груп найчутливішими до зниження a1-тимозину діти від 1 до 3 років - у них тяжкі ускладнення відмічались при меншому зниженні його вмісту.
Вивчення корелятивних взаємовідносин виявило прямий корелятивний зв'язок між вмістом в крові a1-тимозину і рівнем CD3 – лімфоцитів (r=+0,695), CD4 – клітками (r=+0,763), зворотну – з концентрацією ЦІК (r=- 0,58).
Стан гемостазу та мікроциркуляції у хворих на тяжкі та
ускладнені форми кору
Зміни гемостазу у 73,2% хворих на ускладнений кір виявлялись тромбоцитопенією, зростанням агрегації і адгезивності тромбоцитів. Їх показники можуть використовуватися, як критерії прогнозування ускладненого перебігу. Виразність тромбоцитарно-судинних змін залежала від характеру ускладнень. Найбільші зсуви зареєстровані у хворих з пневмонією, менші - при розвитку ларинготрахеїту і бронхіту.
Виявлено кореляційній зв’язок між кількістю тромбоцитів і вмістом ЦІК (r=-0,752), між адгезивностю тромбоцитів і рівнем ТхВ2 (r=+0,627).
У 71,4% хворих з тяжким та ускладненим перебігом кору відмічались значні зміни коагуляційної ланки гемостазу: більш короткий час згортання крові, час рекальцифікації плазми, зростання протромбинового індексу, а також концентрації в крові фібріногену, що в цілому свідчило про розвиток стану гіперкоагуляції. Прямий кореляційний взаємозв’язок установлений між концентрацією фібриногену і вмістом тромбоксану (r=+0,674), зворотній - вмістом простацикліну (r=-0,692). Вивчені показники при виписці із стаціонару не нормалізувались.
В системі мікроциркуляції у хворих на кір переважали периваскулярні розлади. Підвищення проникності судин супроводжувалось розвитком набряку, у 83,5% одиничними або множинними позасудинними мікрогеморагіями. При цьому, показник КІ3, який
характеризує ступінь позасудинних порушень, достовірно зростав. При КІ3, який перевищує в 1,5 рази і більш середні нормативні значення, існує можливість виникнення ускладнень. Внутрішньосудинні розлади (КІ2) проявлялись уповільненням або зупинкою кровоплину, розвитком сладж-синдрому I-III ступеня в венулах і капілярах, зменшенні кількості функціонуючих капілярів з утворенням в ряді випадків аваскулярних зон. Судинні зміни (КІ1) в гострому періоді кору характеризувались звуженням артеріол і дилатацією венул, зниженням артеріоло-венулярного коефіцієнту до 1:4 - 1:5, формуванням артеріоло-венулярних анастомозів. Внаслідок цього, КІ0 який характеризувався сукупністю мікроциркуляторних розладів значно зростав.
Установлено прямий корелятивний зв’язок між показниками КІ1 і рівнем середньомолекулярних ЦІК (r=+0,695); КІ0 та концентрацією загальних ЦІК (r=+0,737); між КІ1 й ПГЕ2/ПГF2a (r=+0,738), КІ0 та рівнем ТхВ2 (r=+0,725). Зворотна взаємозалежність відмічена між значенням КІ0 і вмістом CD3 клітин (r=-0,654), між КІ3 і кількістю CD4 лімфоцитів (r=-0,705), між КІ0 і коефіцієнтом 6-кето-F1a/ТхВ2 (r=-0,691). Виявлені кореляційні зв’язки свідчать про взаємообумовленість імунних, біохімічних і мікроциркуляторних порушень. Максимальні зсуви реєструвались у хворих на тяжкий і ускладнений кір.
Ефективність антиоксидантів, тимогексину та лаферону у комплексному лікуванні кору.
Виявлені особливості перебігу середнєтяжкої форми кору, що полягали у помірно вираженому інтоксикаційному синдромі та компенсованих змінах імунного статусу, біохімічних показників зумовили включення в лікувальний комплекс дітей токоферолу ацетату та аскорбінової кислоти. Комбінацію антиоксидантів per os отримували 56 дітей, які склали І основну групу. Аскорбінова кислота призначалась 59 дітям ІІ основної групи. В ІІІ основну групу увійшло 61 чоловік, які отримували окремо токоферол ацетат. Групу співставлення (контрольну) склали 65 дітей.
Як показали дослідження, одночасне призначення природних антиоксидантів на фоні базисної терапії приводило до редукції у хворих середнєтяжкою формою кору клінічних проявів хвороби і скорочення терміну перебування в стаціонарі. В основній групі відмічено скорочення в 2,3 рази частоти ускладнень: бронхіту в 3,3 рази, отитів та ларинготрахеїту в 2,2 рази, ангіни в 1,7 рази. Отриманий клінічний ефект вказаного лікування підтверджений дослідженням динаміки
імунологічних показників. Відновлювання рівня імунних показників спостерігалось у 83 (71,6%) хворих.
Позитивним змінам імунореактивності сприяло відновлювання метаболічних процесів. Пригнічення процесів ПОЛ під впливом токоферолу ацетату і аскорбінової кислоти супроводжувалось зниженням показників концентрації “СМ”.
Дослідження дозволили встановити сприятливий вплив природних антиоксидантів на метаболізм арахідонової кислоти, і як наслідок, мікроциркуляцію хворих. Окреме призначення токоферолу ацетату або аскорбінової кислоти було менш ефективним, результатом чого частота ускладнень була відповідно на 35,2% та 44% більшою ніж при сумісному застосуванні (рис.3).
Рис.3 Ефективність різного лікування у дітей середньотяжкою формою кору
Включення в комплекс терапевтичних заходів при кору токоферолу ацетату і аскорбінової кислоти сприяло зменшенню як питомої ваги, так і виразу мікроциркуляторних порушень. Так, в І основній групі нормалізовувався артеріоло-венулярний коефіцієнт. Запустівання капілярів і залишкові аваскулярні зони відзначені в 30,4% випадків, нерівномірність калібру та звитість мікросудин - в 37,5%.
При тяжкій формі кору нами поряд з комбінацією -токоферолу ацетату і аскорбінової кислоти використаною per os у 38 дітей (ІІ
основна група) був випробуваний вітчизняний препарат лаферон, який отримували 37 чоловік (ІІІ основна група) в добовій дозі 10 000 МО/кг внутрішньом’язово. Вивчена також ефективність парентерального введення токоферолу ацетату і аскорбінової кислоти на тлі ранньої детоксикуючої терапії у 36 дітей хворих на кір (І основна група). Групу зіставлення склали 42 дитини того ж віку з тяжким перебігом захворювання, які отримували базисну терапію.
Парентеральне застосування токоферолу ацетату і аскорбінової кислоти на тлі ранньої детоксикаційної терапії в комплексній терапії дозволило підвищити клінічну ефективність лікування дітей, а саме зменшити тривалість інтоксикації в 2,7 рази, респіраторних розладів в 1,9 рази, зменшити частоту формування пневмоній в 3,3 рази.
Крім того, у дітей нормалізувалися показники як клітинних, так і гуморальних факторів імунітету (рис.4). Істотний регрес імунологічних змін свідчить про те, що комбінація приводить до швидкої елімінації збудника з організму.
Використання препаратів як стимуляторів синтезу речовин з тимозиноподібною активністю приводило до зростання вмісту a1-тимозину
Включення лаферону в лікувальний комплекс виявилося результативним при застосуванні в катаральному періоді і в перший день періоду висипу. У 11 (29,7%) дітей були побічні ефекти та алергічні реакції.
Рис.4 Ефективність різного лікування у дітей тяжкою формою кору
Помірні зміни імунного статусу при середньотяжкій формі кору у дорослих, а також прагнення добитися оптимальної метаболічної корекції виявлених порушень сприяло вивченню терапевтичних властивостей антиоксиданту антраля при цій формі хвороби у 44 чоловік.
Встановлено, що антраль помірно впливає як на клінічні так і імунологічні показники. Так, кількість CD3 -лімфоцитів у 65,9% людей досягала показників фізіологічної норми, у інших спостерігалось значне поліпшення. Абсолютне число CD4-лімфоцитів відновлювалося до 0,96±0,058.
Використання антраля приводило до швидкого відновлювання окремих компонентів системи пероксидації. Відбувалося зниження концентрації МДА і ДК. Нормалізація системи антиперекисного захисту виявлялася в зниженні каталітичної активності ключових ферментів - каталази (20,0±1,0 мкат/гл) і СОД (4,2±0,2 ум.од/мл).
Спостерігався позитивний вплив на динаміку простагландинів, опіоідних пептидів, мікроциркуляцію (рис.5).
Рис.5 Ефективність різного лікування у дорослих середньотяжкою формою кору
Оскільки при тяжкій формі кору у дорослих спостерігаються глибокі імунні та метаболічні зсуви, ми використали комбінацію антралю з тимогексином для лікування 33 хворих, які склали І основну
групу.Окреме призначення антралю та тимогексину при тяжкій формі кору у дорослих було використано у 31(ІІ основна група) та 34 (ІІІ основна група) чоловік відповідно. Контрольну групу склали 35 чоловік в лікуванні яких ці припарати не використовувалися.
Під впливом комбінації препаратів скорочувався розвиток пневмоній в 2,2 рази, бронхітів - в 2,7 рази, ангін - в 1,8.
Поряд з клінічним поліпшенням відмічався виражений імуномодулюючий ефект. Зростала кількість Т-лімфоцитів, відмічалась чітка тенденція до нормалізації їх субпопуляційного складу, зниження рівня середньо- та дрібномолекулярних ЦІК. Застосування комбінації позитивно впливало на функціональну активність НК і фагоцитів. У цих хворих вірогідно зростали міграційні індекси РГМЛ, що свідчило про зменшення інтенсивності аутоімунних реакцій (рис.6).
|
