Блок-схема технології виготовлення суспензійно-емульсійного гелю під умовною назвою “Метромік-дента, стоматологічний гель” наведена на рис. 13.
Рис. 13. Блок-схема технологічного процесу виробництва ЛЗ “Метромік-дента,
стоматологічний гель”
Вивчення процессів зберігання ЛЗ “Метромік-дента, стоматологічний гель” протягом 2 років зберігання в умовах природного старіння показало стабільність у контейнерах оранжевого скла.
Технологія промислового виробництва ЛЗ “Метромік-дента, стоматологічний гель” апробована на КОДП “Фармацевтична фабрика, м. Київ (акт впровадження від 21.04.2005 р.).
Державним фармакологічним центром МОЗ України прийнято до розгляду пакет документів для промислового виробництва ЛЗ “Метромік-дента, стоматологічний гель” (№5.12-5117/А від 19.10.2005 р.).
ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ СКЛАДУ ТА ВИВЧЕННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ МАЗІ З ЦИМІНАЛЕМ
Серед біофармацевтичних факторів, які мають істотний вплив на біодоступ-ність ЛЗ, особлива увага приділяється основі. Вона впливає на стан, властивості і перебіг патологічного процесу визначеної ділянки слизової оболонки, на яку нанесено препарат. В зв΄язку з цим досліджено можливість застосування циміналю, який має антимікробні властивості і використовується у вигляді мазі для досягнення локальної і гіперосмотичної дії.
Для цього модельовано мазеві основи (табл. 14) та досліджені їх осмотичні властивості.
Таблиця 14
Склад модельних мазевих основ
Модельні основи в залежності від осмотичної активності умовно було поді-лено на групи з малою, середньою і вираженою осмотичною активністю. Основи 2, 3, 9, 10, 16 мають малу осмотичну активність, абсорбція рідини йде рівномірно і повільно протягом 8 - 24 год. При цьому кількість абсорбованої рідини становить від 20,6 ± 1,4 % до 83,8 ± 2,9 %. Такий малий відсоток поглинання рідини в даних основах обумовлений достатньою кількістю води у їх складі.
Основи 5 і 11 мають середню осмотичну активність протягом 12 – 24 год. Абсорбція рідини складає від 181 ± 5,8 % до 193,6 ± 4,6 %. В основі 5 осмотична активність обумовлена за рахунок гідрофільного полімеру Na-КМЦ, завдяки чому ця основа має велику сорбційну активність. Однак при введенні в мазеву основу гліцерину, тальку або цинку оксиду відбувається деяке зниження абсорбуючої активності цих основ внаслідок утворення міцних просторових структур.
Сорбуючий ефект аеросилу, що входить до складу основи 11, обумовлений зв’язуванням води за силановими групами й утворенням водневих містків. Проте при введенні в мазеву основу ПЕО відбувається деяке зниження абсорбуючої активності даних основ за рахунок зв'язування силанових груп з гідроксилами багатоатомних спиртів, що знижує осмос гідрофільного розчинника і призводить до пролонгування абсорбції майже в 2 рази. Збільшення часу сорбції спричинено дифузією молекул неводних розчинників у донорну рідину, яка відбувається завдяки капілярному осмосу. Така властивість аеросилу припускає застосування його в мазевих композиціях з неводними гідрофільними розчинниками для пролонгування і незначного зниження осмотичної дії основ.
Найбільш виражена осмотична активність (від 240,4 ± 3,6 % до 389 ± 3,4%) спостерігається у основ 1, 4, 6, 7, 8, 14, 15, що обумовлено наявністю ПЕО з просторовою конфігурацією молекул. Молекула ПЕО складається з 10 - 12 ланок, має зиґзаґоподібну форму і розподіляється в одній площині. У водному середовищі відбувається деполяризація диполів (-СН2-0-)n і перехід від плоскої форми молекули до просторової. Кожна ланка ПЕО гідратується двома-трьома молекулами води. З ростом молекулярної маси ПЕО ступінь гідратації збільшується. Тому найбільшу осмотичну активність мають системи, що містять ПЕО-1500 і ПЕО-400.
В системі 8 спостерігається деяке зниження осмотичної активності через часткову гідратацію молекули ПЕО водою, яка входить до складу основи.
На рис. 14 і 15 наведена динаміка осмотичної активності модельних основ.
Рис. 14. Динаміка осмотичної активності модельних основ (номери кривих
відповідають номерам модельних основ табл. 15)
Рис. 15. Динаміка осмотичної активності модельних основ (номери кривих
відповідають номерам модельних основ табл. 15)
Мазеві основи, з точки зору реології, являють собою дисперсні системи з коагу-ляційним типом структури. При утворенні коагуляційної структури між окремами ланцюгами знаходиться тонкий прошарок рідини дисперсійного середовища. Остан-ній взаємодіє з первинними частками структури, надає системі певні реологічні властивості. На відміну від н’ютонівських рідин (відсутня залежність між в’язкістю і деформацією) в’язкість таких систем проявляє залежність напруги зсуву від швид-кості зсуву. В першу чергу структурно-механічні властивості визначаються видом та складом мазевої основи. На рис. 16 наведені реологічні параметри мазевих основ.
Рис. 16. Реограми модельних основ: АБ і СД – межі реологічного оптимуму
Отримані криві плинності свідчать про те, що при збільшенні напруги зсуву для основ 1, 4, 6, 14, 15 характерне поступове збільшення швидкості деформації з по-дальшим переходом реограм в пряму, що свідчить про повне руйнювання системи. З отриманих кривих видно, що тільки основа 1 за структурно-механічними властивос-тями є оптимальною, оскільки крива дотичної напруги зсуву повністю вміщується в область реологічного оптимуму для гідрофільних основ, межі яких визначені криви-ми АБ і СД. Основи 4 і 9 через значно більшій вміст в них ПЕО-1500 мають надзви-чайно високу пластичну міцність, крива їх плинності виходить далеко за межі рео-логічного оптимуму. Отже, дані основи мають незадовільну намазувальну влас-тивість і екструзію з туб.
Реограми основ 14 і 15 повністю входять в межі реологічного оптимуму і мо-жуть бути використані для отримання гідрофільних мазей антимікробної дії.
Вимір структурно-механічних властивостей основ 7 і 8 був неможливим через те, що в даних системах пружні властивості переважають над пластичними і виникає ефект Вайсберга.
Таким чином, згідно з результатами вивчення структурно-механічних власти-востей оптимальними є основи 1, 14 ,15, які найбільш відповідають вимогам, що ставляться до споживчих властивостей (екструзія з туб, намазуваність і т.д.). Однак враховуючи те, що основи 14 і 15 виявляють свій осмотичний ефект протягом 12 годин, а основа 1 протягом 24 годин, то для подальших досліджень, доцільною є використання основи 1.
В подальшому до складу основи була введена активна діюча речовина анти-мікробної дії – циміналь в кількості 1 %. Концентрація останнього обгрунтована мікробіологічними дослідженнями.
При обгрунтуванні способу введення циміналю використовували такі техно-логічні прийоми: 1) циміналь розтирали в сухому вигляді, потім з частиною ПЕО-400 до утворення однорідної дрібнодисперсної пульпи, потім додавали основу, виго-товлену з залишку ПЕО-400 і ПЕО-1500 (мазь-суспензія); 2) циміналь розчиняли в ДМСО (мазь-розчин); 3) циміналь розтирали в сухому вигляді, в отриманий дрібно-дисперсний порошок частками вводили розплавлену мазеву основу (ПЕО-400 і ПЕО-1500) (мазь-суспензія). Вплив технологічного прийому введення циміналю на антимікробну активність наведено в табл. 15.
Таблиця 15
Антимікробна активність мазі, отриманої за різною технологією
Як свідчать дані табл. 15, найбільш раціональним технологічним прийомом введення циміналю до основи є розчинення його в ДМСО з утворенням розчину, який потім змішували з розплавленою основою, отримуючи мазь-розчин.
Вивчення впливу діючих речовин на реопараметри мазі показало, що під вливом циміналю структурно-механічні параметри ЛЗ не змінюються (рис. 17).
Рис. 17. Вплив циміналю на структурно-механічні властивості мазі: 1 – мазь з
циміналем; 2 – мазь плацебо
Досліджувана система має добре виражені тиксотропні властивості, про які можна судити по значній поверхні площі між висхідною і низхідною кривими. От-же, наявність тиксотропних властивостей мазі говорить про досить добру здатність до намазування і екструзію з туб. При високих температурах відбувається, з одного боку, руйнування системи, а з другого – полегшується здатність до намазування мазі і екструзія з туб. З метою запобігання руйнуванню системи зберігати мазь необхідно при температурі до 25 ˚С.
З метою більш повної і об’єктивної оцінки споживчих властивостей мазі з цимі-налем (зокрема, намазуваності) побудовані обмежені реограми плинності при 34 ˚С (рис. 18).
Рис. 18. Обмежені реограми плинності: 1- через 2-3 с для мазі з циміналем; 2 – через
15 с для мазі з циміналем; 3 - через 2-3 с для мазі плацебо; 4 – 15 с для мазі
плацебо
Для подальшого вивчення кінетичних параметрів вивільнення циміналю з мазі проведені фармакокінетичні дослідження методом іn vitro (табл. 16).
Таблиця 16
Кінетичні параметри мазі з циміналем в дослідах in vitro
Порівнільний аналіз кінетичних даних вивільнення діючих речовин з ЛФ пока-зав, що за ступенем зниження пролонгуючої дії їх можна розмістити в такій послідовності: ЛП>стоматологічний гель>мазь з циміналем. Це підтверджено величинами періодів напіввивільнення діючих речовин з відповідних ЛФ.
Отже, на основі комплексних фармако-технологічних та біофармацевтичних властивостей встановлено показники, що характеризують якість ЛЗ мазі з циміналем (табл. 17).
Таблиця 17
Специфікація лікарського засобу мазі з циміналем
ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ТА ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПЛІВОК МЕТОДОМ IN VIVO
Для організації промислового випуску ЛЗ необхідним етапом є проведення до-клінічних досліджень на тваринах та передбачення лікувальної схеми на основі фармакокінетичних досліджень.
Токсикологічна характеристика ЛЗ (лікарські плівки “Віруплен”, “Метромік-дента, стоматологічний гель” і мазь з циміналем), проведені загально прийнятими методиками і вивчені в “гострому” і “хронічному” дослідженнях на теплокровних тваринах – білих щурах та білих мишах. Результати показали, що досліджувані ЛЗ можна віднести до групи токсично безпечних.
Проведені дослідження для виявлення та кількісного визначення антивірусної дії ЛП “Віруплен” по відношенню до ВПГ-1 в перещеплюваній культурі клітин НЕР-2 показали, що плівки “Віруплен” при нанесенні на моношар перещеплюваної культури клітин НЕР-2 не проявляють цитотоксичної дії. Вони проявляють інгібуючу активність по відношенню до ВПГ-1 в дозі 100 тканинна цитопатичної дії (ТЦД50/мл) і не проявляють її по відношенню до вірусу везикулярного стоматиту (ВВС). Плівки повністю пригнічують дію 100 тканинних цитопатичних доз ВПГ-1 в культурі клітин НЕР-2 при нанесенні їх на інфіковані клітинні моношари не пізніше, ніж через 24 год після інфікування.
Ще одним етапом наших досліджень було вивчення фармакокінетичних власти-востей ЛП “Віруплен” з метою встановлення схеми лікування. Попередніми дослід-женнями показано, що кінетичний процес вивільнення ацикловіру з ЛП “Віруплен” описується рівнянням першого порядку (методом іn vitro). Це дало змогу застосув-ати безпосередньо в тканинах пародонту і крові щурів однокамерну фармакокіне-тичну модель для встановлення параметрів і планування схеми лікування (табл. 18).
Таблиця 18
Фармакокінетична характеристика лікарських плівок “Віруплен”
На основі проведених вірусологічних і фармакокінетичних досліджень можна зробити висновок, що ЛП “Віруплен” проявляють антивірусну активність і довго підтримують цю дію, що свідчить про певну кореляцію між дослідами in vitro i in vivo, підтверджуючи переважно місцеву дію ЛП “Віруплен”.
Процес лікування будь-якого захворювання завжди складається з періодичного введення ЛЗ в організм хворого, інтервали і дози якого визначаються їх фармако-кінетичними характеристиками. Якісна оцінка фармакокінетичних параметрів пе-редбачає врахування оптимальних індивідуальних режимів дозування з метою от-римання необхідних терапевтичних концентрацій, що дозволить уникнути мож-ливих побічних токсичних реакцій. Вирахувані фармакокінетичні параметри для планування режимів дозування плівок “Віруплен” (табл. 19).
Таблиця 19
Фармакокінетичні характеристики для планування режимів дозування плівок
Таким чином, проведені фармакокінетичні дослідження показали, що ЛП “Віруплен“ мають переважно місцеву пролонговану дію і повинні застосовуватися один раз на добу.
ВИСНОВКИ
1. У дисертації теоретично узагальнені та експериментально обгрунтовані наукові підходи до розробки складу та раціональної технології м’яких лікарських форм для стоматології. Результати досліджень дали підстави для створення лікарських плівок „Трикален” і “Віруплен”, гелю “Метромік-дента, стоматологічний гель” і мазі з циміналем з високою біодоступністю та стабільністю при зберіганні.
2. Вперше запропонована концепція раціональної технології пролонгованих пародонтальних лікарських плівок антимікробної і антивірусної дії, обгрунтовано інтегрований підхід до їх створення.
- вивчено фізико-механічні параметри лікарських плівок та їх взаємопов΄язаність як показників технологічної якості: відносне подовження, зусилля на розрив, блискучість та суцільність. Чим вищі числові значення показників зусилля на розрив, відносного подовження та блискучості і чим нижчі значення суцільності, тим вища якість плівок;
- встановлено вплив допоміжних речовин на фізико-механічні властивості плівок, що дозволяє рекомендувати використання неводних гідрофільних розчинників та ПЕО-400 з гліцерином для одержання лікарських плівок високої якості.
- встановлена залежність фізико-механічних параметрів лікарських плівок від їх технологічних факторів: вологість навколишнього середовища (оптимально 25 – 30 %), рівномірність змішування (15-20 хв), товщина шару (0,35 мм) та деаерація плівкової основи (центрифугування при 3000 об/хв протягом 20-25 хв).
- встановлена залежність антимікробної активності лікарських плівок від порядку змішування фаз – до розчину полімеру вводять розчин діючих речовин в ДМСО з подальшим додаванням ПЕО-400 і гліцерину;
- встановлена залежність фізико-механічних показників плівок від природи розчинника: для полімеру оптимальним розчинником, що забезпечує певні технологічні, фізико-механічні та споживчі властивості, є вода;
- вивчено вплив температурного фактора на процес сушіння плівок – 60±2 ˚С: при даній температурі релаксаційні процеси в плівках проходять повністю, що забезпечує їх оптимальну технологічну якість;
- розроблено технологічний регламент на виробництво лікарських плівок “Трикален” і “Віруплен” та технологічна інструкція виготовлення їх в умовах аптек;
3. Вперше опрацьовано склад і розроблено технологію виробництва стоматологічного гелю антимікробної та антимікотичної дії “Метромік-дента, стоматологічний гель”:
- досліджено вплив фармацевтичних факторів на фізико-хімічні властивості суспензійно-емульсійного гелю – порядок змішування фаз, швидкість гомогенізації;
- вивчена залежність антимікробної активності стоматологічного гелю від розміру часток метронідазолу та міконазолу нітрату: оптимальним є розмір до 75 мкм, що забезпечує виражену актимікробну активність гелю в залежності від часу вивільнення діючих речовин;
- вивчена залежність антимікробної активності стоматологічного гелю від
технологічного прийому введення діючих речовин до основи – оптимальною є суспензія у вазелиновому маслі, водну та масляну фазу об’єднують емульгатором твін-80;
- розроблено технологічний регламент на виробництво стоматологічного гелю, та аналітичну-нормативну документацію.
4. Запропоновано склад та технологію виробництва мазі антимікробної дії з циміналем:
- встановлено вплив технологічних параметрів на фізико-хімічні показники мазі, обгрунтовано спосіб введення циміналю до основи в залежності від анти-мікробної активності, а саме: як розчин у ДМСО. Визначена залежність антимікробної активності мазі від її температурного режиму виготовлення: оптимальною є температура 30-35 ˚С;
- визначені фармакокінетичні параметри препарату: швидкість реакції вивільнення діючих речовин, константу швидкості реакції, період напів-вивільнення. Кінетичні процеси вивільнення циміналю з препарату проходять за рівнянням першого порядку.
5. Встановлені кінетичні параметри м΄яких лікарських форм для стоматології методами in vitro: швидкість реакціїї вивільнення діючої речовини з ЛФ, константу швидкості процесу вивільнення діючих речовин, період напіввивільнення. Встанов-
лено, що за ступенем зниження пролонгуючої дії ЛЗ опрацьовані ЛФ можна розташувати по такій послідовності: ЛП>стоматологічний гель>мазь з циміналем. Це підтверджено величинами періодів напіввивільнення діючих речовин з відповідних ЛФ.
6. Методами in vivo доведено, що кінетичний процес вивільнення ацикловіру з ЛП “Віруплен” описується рівнянням першого порядку, що дає змогу застосувати безпосередньо в тканинах пародонту і крові щурів однокамерну фармакокінетичну модель для встановлення параметрів і планування схеми лікування: 1 раз на добу. Встановлено, що ЛП “Віруплен” проявляють антивірусну активність і довго підтримують її, підтверджуючи переважно місцеву дію ЛП “Віруплен”.
7. Експериментально доведена стабільність лікарських плівок, стоматоло-гічного гелю та мазі з циміналем при зберіганні протягом 2 років при температурі 2 °С-25 °С (лікарські плівки) і 15 °С–25 °С (стоматологічний гель, мазь з циміналем)
8. Проведені дослідження для виявлення та кількісного визначення антивірусної дії ЛП “Віруплен” по відношенню до ВПГ-1 в перещеплюваній культурі клітин НЕР-2. Встановлено, що плівки “Віруплен” при нанесенні на мо-ношар перещеплюваної культури клітин НЕР-2 не проявляють цитотоксичної дії. Вони проявляють інгібуючу активність по відношенню до ВПГ-1 в дозі 100 ТЦД50/мл і не проявляють її по відношенню до ВВС. Плівки повністю пригнічують дію 100 тканинних цитопатичних доз ВПГ-1 в культурі клітин НЕР-2 при нанесенні їх на інфіковані клітинні моношари не пізніше, ніж через 24 год після інфікування.
9. Вивчена токсикологічна характеристика ЛЗ (ЛП, стоматологічний гель і мазь з циміналем) в “гострому” і “хронічному” дослідженнях на теплокровних тваринах – білих щурах та білих мишах. Встановлено, що розроблені ЛЗ можна віднести до групи токсично безпечних (LD>70 г/кг).
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Навчальні видання, рекомендовані МОН України
1. Технологія та біофармацевтичні аспекти лікарських плівок антимікробної дії:
Навч. посібник для студ., практ. працівників, а також при підготовці і перепідго-товці провізорів, фармацевтів, магістрів і аспірантів /Л.Л.Давтян, Р.С. Коритнюк, Г.Ф. Білоклицька, В.В.Руденко, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова, О.Я.Коритнюк – Київ: “Основа”, 2005. – 92 с. (Особистий внесок автора: теоретичне узагальнення та експериментальне обгрунтування наукових підходів до розробки складу та раціональної технології лікарських плівок, фармако-технологічні та біофармацевтичні дослідження лікарських плівок, написання тексту підручника).
Статті у фахових виданнях
2. Вивчення противірусної активності стоматологічних пародонтальних плівок “Віруплен” /Л.Л.Давтян, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова, О.Я. Коритнюк, Л.І. Лук‘янчук //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика. – 2000. – Вип. 9. – кн.1. – С.588-592. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).
3. Давтян Л.Л. Полимерные материалы и медицинские пленки //Ліки України. – 2000. - № 7-8. – С.52-55.
4. Плівки як лікарська форма /Р.С. Коритнюк, Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова С.В., Л.І. Лукьянчук //Ліки України. – 2000. - №1. – С.4-7. (Особистий внесок автора: зареферування наукові джерел, спланування алгоритму проведення досліджень, підготовка статті до друку).
5. Антимикробная активность лекарственных пленок ”Трикален” в зависимости от времени высвобождения методом in vitro /Л.Л. Давтян, О.Я.Корытнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бирюкова. //Вісник фармації.-2001. - №3 (27). – С.155. (Особистий внесок автора: Планування експерименту, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).
6. Вплив допоміжних речовин на антимікотичну концентрацію міконазолу в стоматологічних плівках /Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В.Бірюкова, В.А. Якущенко //Ліки. – 2002. - № 5-6. – С. 90-93. (Особистий внесок автора: проведення дослідження, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).
7. Давтян Л.Л. Розробка методів технологічного контролю стоматологічних плівок “Трикален” //Фармац. журн. – 2002. - №6. – С.60-63.
8. Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я. Кінетика вивільнення ацикловіру з плівок ”Віруплен” //Вісник фармації. – 2002. - №2 (30). – С.34-35 (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів дослідження, підготовка статті до друку).
9. Експериментальне обгрунтування ефективності дії “Віруплену” – лікарських плівок на основі ацикловіру. I.Оптимізація технології “Віруплену” та оцінка його цитотоксичності в культурі клітин /Л.Л. Давтян, О.Я. Коритнюк, І.В.Дзюблик, О.П. Трохименко //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика.- 2002. – вип.11. – кн.3. – С.216-222. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).
10. Лікарські плівки і трихомоніаз /Л.Л.Давтян, О.Я.Коритнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова, В.А. Якущенко //Ліки. – 2003. - № 1-2. – С. 104-105. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).
11. Влияние биофармацевтических факторов на антимикробную активность метро-
нидазола в составе лекарственных пленок /Л.Л. Давтян, А.Я.Корытнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В.Бирюкова //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика – 2003. – вип.12. – кн.2. – С.781-784. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).
12. Вплив плівкоутворювача на антимікробну активність метронідазолу в лі-карських плівках /Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Н.Ф.Дзюбан, С.В.Бірюкова, В.А. Якущенко //Фармац. журн.- 2003. - №4. – С. 79-82. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).
13. Давтян Л.Л. Залежність фізико-механічних властивостей лікарських плівок від технології виготовлення //Фармац. журн. – 2003. - № 2. – С.81-84.
14. Давтян Л.Л. Вивчення осмотичних властивостей модельних основ залежно від носія //Фармац. журн.- 2003. - № 3. – С.74-77.
15. Давтян Л.Л. Біофармацевтичні аспекти лікарської плівки “Трикален”//Фармац.
журн. – 2003. - №6. – С. 67-72.
16. Давтян Л.Л., Давтян А.Л. Технологічна лінія виробництва лікарських плівок //Фармац. журн. – 2003. - №5. – С.88-93. (Особистий внесок автора: розробка апаратурної схеми виробництва ЛП, аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті).
17. Давтян Л.Л. Влияние биофармацевтических факторов на осмотическую активность лекарственных пленок “Вируплен” /Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей. Випуск X. – Запоріжжя: В-во ЗДМУ. - 2003. – С.37-38.
18. Давтян Л.Л. Обоснование состава и технологии полимерных пленок как носителя лекарственных субстанций //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика. – 2003. – вип.12. – кн.1. – С.827-833.
19. Вивчення фармакокінетичних параметрів лікарських плівок “Трикален” /Л.Л. Давтян, О.Я.Коритнюк, Р.С.Коритнюк, П.І.Середа //Ліки. – 2003. - № 5-6. – С. 52-54. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).
20. Визначення фармакокінетичних параметрів лікарських плівок “Віруплен” у тканинах пародонту щурів /Р.С.Коритнюк, Л.Л.Давтян, О.Я.Коритнюк, П.І. Середа //Фармац. журн.- 2004. - №3. – С. 90-93. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).
21. Визначення фармакокінетических параметрів лікарських плівок “Віруплен” у крові щурів /Р.С.Коритнюк, Л.Л.Давтян, О.Я.Коритнюк, П.І.Середа //Фармаком. – 2004. - № 1. – С. 89-93. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).
22. Давтян Л.Л. Розробка методики визначення тесту вивільнення діючих речовин з плівок “Віруплен”//Фармац. журн. – 2004. - №1. – С.81-84.
23. Давтян Л.Л. Вивчення кінетичної залежності вивільнення ацикловіру з лікарських плівок “Віруплен” //Фармац. журн. – 2004. - №2.- С. 63-66.
24. Давтян Л.Л. Вплив технологічного процеса на кінетику випаровування розчинників із лікарських плівок //Фармац. журн. – 2004. - №4. – С. 83 – 87.
25. Давтян Л.Л. Вивчення фізико-хімічних властивостей антигрибкової мазі з циміналем /Запорізький медичний журнал. – 2004. - № 1 (22). – Т.2. – С. 75-77.
26. Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Вивчення технологічних і фізико-хімічних властивостей стоматологічного геля //Зб. наук. праць співробітн.КМАПО ім П.Л.Шупика. – 2004. – вип.13. – кн.1. – С.659-665. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).
27. Коритнюк О.Я., Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Експериментальне вивчення дії стоматологічних плівок “Трикален” при термічному ураженні слизової порожнини рота //Зб. наук. праць співробітн.КМАПО ім П.Л.Шупика. – 2004. – вип.13. – кн.3. – С.405 – 409. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних, підготовка статті).
28. Оцінка всмоктування і біологічної дії лікарського засобу ацикловір у вигляді лікарських плівок у тканинах пародонта щурів /Р.Коритнюк, Л.Давтян, О.Коритнюк, П.Середа //Ліки України. – 2004. - № 10. – С. 141-143. (Особистий внесок автора: розробка методів дослідження, проведення експерименту, аналіз та узагальнення результатів досліджень, підготовка статті).
29. Коритнюк О.Я., Давтян Л.Л., Коритнюк Р.С. Вивчення репаративної дії стоматологічних плівок “Трикален” //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім П.Л.Шупика. – 2003. – вип.12. – кн.2. – С.802 – 805. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних, підготовка статті).
Патенти
30. Пат № 54177 А Україна. 7 А61К31/00. Стоматологічні плівки антивірусної дії “Віруплен”/Коритнюк Р.С., Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я., Дзюбан Н.Ф., Петюнін Г.П. – Заявл. 31.05.2002; Опубл. 17.02.2003. Бюл. № 2. (Особистий внесок автора: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація отриманих результатів, надання оцінки, формулювання винаходу, участь в підготовці матеріалів для оформлення патентів).
31. Пат № 54178 А Україна. 7 А61К31/00. Стоматологічні плівки антивірусної дії “Трикален”/Коритнюк Р.С., Давтян Л.Л., Коритнюк О.Я., Дзюбан Н.Ф., Петюнін Г.П. – Заявл. 31.05.2002; Опубл. 17.02.2003. Бюл. № 2. (Особистий внесок автора: здійснення патентного пошуку, обробка первинної інформації, розробка способу одержання засобу, систематизація отриманих результатів, надання оцінки, формулювання винаходу, участь в підготовці матеріалів для оформлення патентів).
Роботи в інших виданнях
32. Клінічний перебіг запальних захворювань порожнини рота /Р.С.Коритнюк, Л.Л.Давтян, В.А. Якущенко, Н.Ф.Дзюбан, С.В. Бірюкова, О.Я. Коритнюк //Зб. наук. праць співробітн. КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 1998. – Вип. 7, кн. 1. – С.713-718. (Особистий внесок автора: зареферовані наукові джерела, сплановано алгоритм проведення досліджень, підготовка статті).
33. Визначення антивірусної дії Віруплену – лікарських плівок на основі ацикловіру по відношенню до вірусу герпесу в культурі клітин /О.П. Трохименко, Л.Л. Давтян, О.Я. Коритнюк, І.В.Дзюблик //Лекарства - человеку //Сб. наук.практ.конф. – Харьков, 2002. – Т.XVII. - №3. – С.369-377. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення експериментальних даних, підготовка статті до друку).
34 Определение фармакокинетических параметров пленок “Трикален” в тканях пародонта крыс /Р.С.Корытнюк, Л.Л.Давтян, А..Я.Корытнюк, П.И.Середа //Современная стоматология. - 2003. - №3 (23). – С. 116-118. (Особистий внесок автора: планування експерименту, аналіз та узагальнення даних, підготовка статті до друку).
35. Оценка всасывания и биологического действия лекарственных пленок “Трикален” в тканях пародонта /А.Я.Корытнюк, Л.Л.Давтян, Р.С.Корытнюк, П.И.Середа //Современная стоматология. – 2003. – № 4. - С. 47-49. (Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних, підготовка статті до друку).
| 
