Библиотечный каталог авторефератов Украины

При дослідженні протиішемічного ефекту на моделі гострої ішемії мозку у щурів, викликаної перев’язуванням обох сонних артерій, сполуки (47,49,88) в дозах, що становлять 5 % їх LD50 , і на відміну від пірацетаму (100 мг/кг) удвічі збільшують тривалість життя піддослідних тварин. Свідченням цього було зниження показника летальності та відтермінування загибелі тварин (табл. 3).

Оскільки калієва сіль β-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланіну (47) виявляла найбільш виразну захисну дію  на щурів в умовах гіпоксичного та ішемічного станів, представляло інтерес дослідити її вплив на кровопостачання мозку. Встановлено, що калієвій солі β-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланіну (47) (4 мг/кг внутрішньовенно) притаманна виразна стимулююча дія на мозковий кровообіг, за величиною та тривалістю якої вона удвічі перевищує ефект Кавінтону
(5 мг/кг внутрішньовенно). Показано, що в інтактних наркотизованих щурах протягом 150 xв. мало місце прогресуюче зниження рівня об’ємної швидкості мозкового кровотоку, який в кінці терміну був в середньому на 56,6% нижчим від початкового показника.

Враховуючи існування біорегуляторної системи “L-Аргінін-Оксид азоту” цікаво визначити вплив 2-аргінін-3-хлор-1,4-нафтохінону (44) на NO-синтазну систему. Одержані експериментальні результати свідчать про те, що нафтохінон (44), завдяки особливостям структурної організації, використовується в NO-синтазній реакції за умов гіпоксії і сприяє утворенню оксиду азоту, який є стреслімітуючим фактором. Про те, що нафтохінонна гідрофобна частина  у складі сполуки (44) може сприяти  вивільненню NO з активного центру, свідчить той факт, що ця речовина (44) прискорювала процес деоксигенації комплексу гемоглобіну з киснем (рис. 4).

При дослідженні впливу 2-аргінін-3-хлор-1,4-нафтохінона (44) на еритроцитарні мембрани відсоток гемолізу клітин без сполуки (44) становив 37.1±10.1% а, при наявності її в інкубаційному середовищі цей показник зростав до 46.91±10.2%. Отже це свідчить, що 2-аргініно-3-хлор-
1,4-нафтохінон (44) суттєво не порушує осмотичну резистентність біомембран, оскільки частково зв’язується з їх ліпідною фазою.

Рис. 4. Кінетика деоксигенації гемоглобіну щурів: 1 - з 2-аргініно-3-хлор-1,4-нафтохіно­ном (44);
2 - без нього  (λ= 560 нм).

При визначенні антимікробної активності деяких аланінвмісних нафтохінонів (42,48,69,80) на штамах St. aureus i E. coli показано, що всі вони виявляють вищу антимікробну активність порівняно з еталоном, а особливо чутлива калієва сіль 2-β-аланін-3-хлор-1,4-нафтохінону (48), що має високу бактеріостатичну (11.7 мкг/мл) і бактерицидну (15.6 мкг/мл) дії.

Враховуючи нові отримані дані про властивості карнозину (імуномодуляторні, анти­неопластичні та інші), з метою отримання комбінованого препарату було синтезовано натрієву
сіль 2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону (90), яка була використана для виготовлення 1% антидер­матитної мазі наступного складу:

Na-сіль карнозин похідної нафтохінону (90)....0.1

Цинка оксиду........................................................0.01

Вазеліну................................................................9.85

Рис. 5. Залежність вогнища запального процесу від часу введення формаліну: 1 – тварини,
оброблені маззю на основі карнозинпохідного нафтохінону; 2 – тварини, оброблені маззю на
основі карнозину; 3 – контрольна група; 4 – тварини, попередньо сенсибілізовані
маззю на основі карнозинпохідного нафтохінону, за три доби до нанесення формаліну

Мазь на основі 2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону (90) виявилась більш ефективною порівняно з маззю на основі карнозину (87а), незважаючи на суб’єктивно більш виражену картину пошкодження, оскільки загоєння виявилось кращим (рис. 5). Цікаво зауважити, що реакція тварин, попередньо сенсибілізованих цією маззю за 72 години до нанесення формаліну, була менш вираженою порівняно з іншими групами тварин.

Деякі з нових синтезованих сполук були досліджені на фунгіцидні властивості, які вивчали на міцелії чотирьох видів грибів (Fusarium moniliforme, Рenicillium cyclopium, Aspergillus niger, Venturia indegualis) на твердому субстраті, а також на зелених рослинах у боротьбі з такими захворюваннями як фітофтороз томатів та борошниста роса огірків. Серед них слід відзначати комплексні цинкові солі (65,70,74,93), які виявляють вишу фунгіцидну активність, ніж амінопохідні (48,49,53-55). Особливо високу фунгіцидну дію виявляють гістидин- (74) та
D,L-карнозин (93) похідні по відношенню до Aspergilus niger, а останій (93) і до Fusarium moniliforme, Рenicillium cyclopium та борошнистої роси огірків.Таким чином, ди-[N-(2-хлор-
1,4-нафтохіноніл-3)-D,L-карнозилат]цинку (93) має практичне значення, як фунгіцид, що пригнічує ріст практично всіх видів міцеліїв грибів, а ди-[(N-2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3) гістидилат]діаква цинку (75) вибірково впливає і діє виключно на знешкодження міцелію грибів Aspergilus niger.

Серед досліджуваних сполук виявлено регулятори росту рослин:-гекса[(N-2-хлор-
1,4-нафтохіноніл-3)метіонілат]дихрому гексагідрат (86) є інгібітором росту рослин, а ди[(N-2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)аргінілат]діаква міді (80) і ди-[(N-2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)гістидилат]діаква міді (74) є промоторами ріст регулюючої активності.

У четвертому розділі розроблено проект автоматизованої технології виробництва одержання субстанції натрієвої солі 2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону (90) з врахуванням вимог GMP. Проведено аналіз технологічного процесу як об’єкту автоматизації, обгрунтувано вибір точок вимірювання і вибір технічних засобів автоматизації. Вибрано як базовий засіб малоканальний, багатофункціональний мікропроцесорний контролер „РЕМІКОНТ Р-130”. Наведена специфікація приладів та засобів автоматизації.

П’ятий розділ містить опис методів дослідження, вихідних речовин , методик синтезу нових амінокислотних похідних 1,4–нафтохінону.

Висновки

1. В результаті проведених досліджень встановлено закономірності, визначено оптимальні   умові та шляхи одержання нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, перебіг їх комплексо­утворення. Це дозволило здійснити спрямований синтез сполук з високою біологічною активністю.
2. На основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні на амінокислотний залишок розроблено прості та зручні препаративні методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1.4-нафтохінонів, їх калієвих та натрієвих солей.
3. Вперше розроблено спрямовану препаративну схему одержання 2-D,L-карнозин-3-хлор-
   1,4-нафтохінону– синтетичного аналога природного карнозину.
4. Встановлені оптимальні умови комплексоутворення амінокислотних похідних
   1,4-нафтохінону сульфатами міді, цинку, заліза, кобальту, хрому, а також хелатування
   2-L,(D,L)-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінона.
5. Визначено, що амінокислотні похідні відносяться до низькотоксичних речовин і є носіями про­тигіпоксичної та протиішемічної активностей. Калієва сіль β-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-аланіну за величиною антигіпоксичного ефекту в дозах 2,3-6,5 мг/кг в умовах гострої асфіксії не поступається емоксипіну (10 мг/кг), а при гострій ішемії мозку в дозах 11,3-32,5 мг/кг на відміну від пірацетаму (100 мг/кг), удвічі збільшує тривалість життя піддослідних тварин.
6. Встановлено, що при внутрішньовенному введенні калієвої солі β-N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)аланіну в дозі 4мг/кг їй притаманна виразна стимулююча дія на мозковий кровообіг, за величиною та тривалістю якої вона вдвічі перевищує лікувальний ефект Кавінтону (5мг/кг внутрішньовенно).
7. Показано, що завдяки особливостям структурної організації 2-аргінін-3-хлор-1,4-нафто­хінон за умов гіпобаричної гіпоксії бере участь в NO-синтазній реакції і суттєво не порушує осмо­тичну резистентність біологічних мембран, оскільки частково зв’язується з їх ліпідними компонентами.
8. Встановлено будову всіх синтезованих нових сполук, яку підтверджено за допомогою елементного аналізу, тонкошарової хроматографії, вивчення УФ-, МБ-, ПМР- та ІЧ-спектрів і їх фізико-хімічних властивостей.
9. Запроектовано технологічну схему одержання субстанції 2-D,L-карнозин-3-хлор-
   1,4-нафтохінону, розраховано та апаратурно оформлено автоматизацію технологічного процесу; як базовий засіб вибрано малоканальний, багатофункційний мікропроцесорний контролер „РЕМІКОНТ Р-130”, що відповідає вимогам GMP.
10. Розроблено склад нової антидерматитної мазі на основі натрієвої солі субстанції 
    2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону, яка має як терапевтичні, так і профілактичні властивості. Запропонована технологія мазі, яка апробована в ЦЗЛ АТ „Галичфарм” (м. Львів).
11. Виявлено нові перспективні низькотоксичні сполуки ди-[N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)-L,D-карнозилат]цинку і ди-[N-(2-хлор-1,4-нафтохіноніл-3)гістидилат]діаква цинку, які мають високу фунгіцидну активність і перевищують параметри показників еталонів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ель Ідріссі А., Коробова О.В., Мусянович Р.Я., Коробов В.М., Новіков В.П. Вплив аргінінопохідного нафтохінону на NO-синтазну систему за умов гіпобаричної гіпоксії // Фармац.. журнал. – 2002. – № 3. – С.74–78. Особистий внесок автора: синтез і дослідження біологічної дії 2-аргінін-3-хлор-1,4-нафтохінону, інтерпретація результатів фармакологічних досліджень
2. Ель Ідріссі А., Червєцова В.Г., Кричковська А.М., Федорова О.В., Новіков В.П. Дослідження дії суспензійної мазі на основі карнозин похідної  2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону при контактному алергічному дерматиті // Фармац. журн. – 2003. – №5. – С.103–104. Особистий внесок автора: синтез 2-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону, проведення фармакологічних досліджень.
3. Ель Ідріссі А., Бринь І.О., Марінцова Н.Г., Журахівська Л.Р., Федорова О.В., Новіков В.П. Синтез та дослідження гострої токсичності деяких амінокислотних похідних 2,3-дихлоро-1,4-наф­тохінону // Вісн. НУ „Львівська політехніка”. –2002. – № 461. – С.218–220. Особистий внесок автора: синтез амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, експериментальне визначення гострої токсичності.
4. Е.І Абдеррахім, Л.Р. Журахівська, Н.Г. Марінцова, М.Ю. Плотніков, Б.В. Здирко,
   Р.Я. Мусянович.., В.П. Новіков. Синтез нових амінопохідних 1,4-нафтохінону // Вісн. НУ „Львівська політехніка”. – 2001. – № 426. – С.111–114. Особистий внесок автора: розробка методів синтезу амінопохідних 1,4-нафтохінону, інтерпретація ПМР- і ІЧ-спектрів.
5. Л.Р. Журахівська, Е.І. Абдеррахім, О.В. Федорова, В.В. Новіков, І.І. Губицька, Л.Д. Болібрух, В.П. Новіков. Модифікація 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінона аміновмісними сполуками
   // Вісн. НУ „Львівська політехніка”. – 2001. – № 426. – С.141–143. Особистий внесок автора: синтез та інтерпретація спектральних характеристик 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів, оптимізація методів їх синтезу.
6. Ель Ідріссі А., Журахівська Л.Р., Федорова О.В., Новіков В.В., Плотніков М.Ю., Мусяно-
   вич Р.Я., Здирко Б.В., Губицька І.І., Болібрух Л.Д., Марінцова Н.Г., Новіков В.П. Нові біологічно активні амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону // Тези доп. на ХІХ Україській конф. з орг. хімії. – Львів, 2002. – С. 236. Особистий внесок автора: синтез калієвих і натрієвих солей амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, інтерпретація ПМР-спектрів, проведення досліджень синтезованих сполук на кардіостимулюючу і рістрегулюючу активності..
7. Ель Ідріссі А., Червецова В.Г., Новіков В.П., Комаровська-Порохнявець О.З., Назарук Т.П. Дослідження антимікробної активності 2-β-аланін-3-хлоро-1,4-нафтохінону // Вісн. НУ „Львівська політехніка”. – 2002. – № 461. – С.215–217. Особистий внесок автора: синтез сполуки і проведення біологічного скринінгу.
8. Л.Р Журахівська., Е І Абдеррахім., Н.Г Марінцова., І.І Губицька., Р.Я Мусянович.,
   В.П Новіков. Нові гетероциклічні похідні хінонів // Вісн. НУ „Львівська політехніка”. – 2002. –
   № 447. – С.110–114. Особистий внесок автора: оптимізація методів синтезу амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, інтерпретація ПМР- і ІЧ-спектрів.
9. Ель Ідріссі А., Коробова О.В., Мусянович Р.Я., Коробов В.М., Новіков В.П. Синтез аргінінопохідного нафтохінону і його вплив на вміст метаболітів оксиду азоту  за умов гіпоксії / Тези допов. на  IV  регіон. конф. молод. вчених та студ. з актуальн. питань хімії. – Дніпропетровськ, 2002. – С.69. Особистий внесок автора: синтез та фармакологічні дослідження 2-аргінін-3-хлор-1,4-нафтохінону.
10. Ель Идрисси А., Федорова Е.В., Новиков В.В., Плотников М.Ю., Комаровска-Порохнявец Е.З., Болибрух Л.Д., Маринцова Н.Г., Губицка И.И., Новиков В.П. Синтез и биологическая активность некоторых производных 1,4-нафтохинона / Тези докл. на Междунар. науч.-практ. конф. „Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”. – Алушта, 2002 – С. 44–45. Особистий внесок автора: синтез комплексних солей амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону, експериментальне визначення антимікробної і фунгіцидної активностей.
11. Ель Ідріссі А., Червецова В.Г., Комаровська-Порохнявець О.З., Новіков В.П. Дослідження гострої токсичності та антимікробної дії 2-β-аланіну-3-хлоро-1,4-нафтохінону / Тези допов. Всеукр. наук.-прак. конф. – Київ, 2003. – С.79. Особистий внесок автора: синтез сполуки та інтерпретація одержаних результатів.
12. Ель Ідріссі А., Коробов В.М., Новіков В.П., Журахівська Л.Р., Марінцова Н.Г., Федорова О.В. Дія 2-аргініно-3-хлоро-1,4-нафтохінону на ерітроцитарну мембрану / Тези допов. Всеукр. наук.-прак. конф. – Київ, 2003. – С.80. Особистий внесок автора: синтез сполуки та визначення осмотичної резистентності еритроцитів.

Анотація

Ель Ідріссі Абдеррахім. Синтез та біологічна активність нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандитата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2004.

Дисертація присвячена пошуку нових біологічно активних сполук серед 2,3-дизаміщених–1,4-нафтохінонів з амінокислотними фрагментами і комплексних солей металів на їх основі з використанням методів тонкого органічного синтезу, фармакологічного та біологічного скринінгу.

Визначено оптимальні умови та шляхи одержання нових амінокислотних похідних–
1,4-нафтохінону, перебіг їх комплексоутворення з катіонами металів.

Запропоновано метод одержання 2-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону на основі природного

L-карнозину і синтетичного D,L-карнозину та хелатів на їх основі.

Структуру синтезованих сполук підтверджено результатами елементного аналізу, ТШХ,
УФ-, ІЧ-, МБ- і ПМР-спектроскопіями.

На основі фармакологічних досліджень встановлено, що амінокислотні похідні
1,4-нафтохінону відносяться до низькотоксичних речовин і є носіями протигіпоксичної та протиішемічної активностей, володіють антидерматитною дією.

На основі біологічного скринінгу серед синтезованих сполук виявлені речовини з високою антимікробною, фунгіцидною та рістрегулюючою активностями.

Запроектовано автоматизовану технологічну схему виробництва одержання субстанції
2-D,L– карнозин-3-хлор-1,4-нафтохінону і розроблено склад нової антидерматитної мазі на цій основі.

Ключові слова: синтез, комплексоутворення, амінокислоти, нафтохінони, карнозин, спект­ральні характеристики, фармакологічні дослідження, біологічний скринінг.

АнНотация

Ель Идрисси Абдеррахим. Синтез и биологическая активность новых аминокислотных производных 1,4-нафтохинона. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02–фармацевтическая химия и фармакогнозия . Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицького, Министерство охраны здоровья Украины, Львов, 2004.

Диссертация посвящена поиску новых биологически активных соединений среди
2,3-дизамещенных-1,4–нафтохинонов с аминокислотными фрагментами и получению комп­лексных солей металлов на их основе с использованием методов тонкого органического синтеза, фармакологического и биологического скрининга.

Определены оптимальные условия и пути получения новых аминокислотных производных 1,4–нафтохинона, которые основываются на реакции нуклеофильного замещения атома хлора в 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноне на аминокислотнный фрагмент. Найлучшие результаты этого процесса достигаются при проведении его в водно-спиртовой среде при 60 0С на протяжении 6 часов в присутствии триэтиламина или карбоната калия.

Впервые синтезированы комплексные соли микроэлементов (Fe, Zn, Cu, Mn, Co, Cr) с аминокислотными производными 1,4-нафтохинона. Оптимальными условиями их комплеко­обоазования являются проведение процесса в щелочной среде при 40-50 0С с добавлением полиэтиленгликоля на протяжении 0.5 часа или выдержка спиртово-водных насыщенных растворов натриевых солей аминокислотных производных 1,4-нафтохинона с нитратами, сульфатами или хлоридами соответствующих металлов при 60 0 С на протяжении 0.5 часа.

Предложен метод получения 2–L,(D,L)-карнозин–3–хлор–1,4–нафтохинона на основе природного L–карнозина и его синтетического аналога – D,L–карнозина, схема которого разработана и включает три химических стадии. Определены оптимальные условия комплексообразования 2-L,(D,L)-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохинона с солями меди и цинка.

Структура синтезированных соединений подтверждена результатами элементного анализа, ТСХ, УФ-, ИК,- МБ- и ПМР– спектроскопиями.

На основе фармакологических исследований установлено,  что аминокислотные произ­водные относяться к малотоксическим соединениям и являются носителями противогипоксической и противоишемической активностей. Калиевая соль β-N-(2-хлор-
1,4-нафтохинонил-3)-аланина за величиной антигипоксического еффекта в дозах 2,3-6,5 мг/кг в условиях острой асфиксии не уступает Емоксипину (10 мг/кг), а при острой ишемии мозга в дозах 11,3-32,5 мг/кг в отличие от Пирацетама (100 мг/кг), в два раза увеличивает продолжительность жизни подопытных животных.

       Установлено,что калиевая соль в-N-(2-хлор-1,4-нафтохинонил-3)-аланина при внутривенном введеннии в дозе 4мг/кг обладает сильным стимулирующим действием на мозговое кровообращение, за величиной и продолжительностью жизни она в два раза  превышает еффект Кавинтона (5мг/кг внутривенно).

       Показано, что блогадаря особенности структурной организации, 2-аргинин-3-хлор-1,4-нафто­хинон в условиях  гипобарической гипоксии участвует в NO-синтетазной реакции и существенно не нарушает осмотическую резистентность биологических мембран, поскольку частично связывается с их липидными компонентами.

       Разработан состав новой антидерматической мази на основе натриевой соли
2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохинона, которая обладает как терапевтическим, так и профилактическим действиями.

       Спроектирована автоматизированная технологическая схема получения субстанции
2-D,L-карнозин-3-хлор-1,4-нафтохинона, рассчитана и апаратурно оформлена автоматизация технологического процесса, в качестве базовой основы выбран малоканальный, многофункциональный микропроцесорный контролер „РЕМИКОНТ Р-130”, который соответсвует требованиям GMP.

На основе биологического скрининга среди синтезированных соединений найдены  вещества с высокой антимикробной, фунгицидной и рострегулирующей активностями, которые в некоторых случаях превышают показатели эталонов.

Ключевые слова: синтез, комплексообразование, аминокислоты, нафтохиноны, карнозин, спектральные характеристики, фармакологические исследования, биологический скрининг.

SUMMARY

El Idrissi Abderrahim . Synthesis and biological activity of new amino-acids derivatives of 1,4-naphtoquinone. – Manuscriрt.

The thesis for Candidate’s Scientific Degree in Pharmacy on the speciality 15.00.02–Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. Danylo Galytsky Lviv National Medical University Ministry of Public Health of Ukraine, Lviv, 2004.

The thesis is devoted to the search of new biologically active substances among 2,3–di substitutes- of 1,4–naphtoquinone with amino-acids fragments and complexes salts of metals on their basis using the methods of organic synthesis, pharmacological and biological screening.

Determined optimals conditions and ways to obtain a new amino-acids derivatives
of 1,4–naphtoquinone run of their complexe’s formation with metal cations.

Forwarded a method to obtain 2–carnosine–3–chlor–1,4–naphtoquinone on the basis of natural L– carnosine and synthetic D,L– carnosine and helates forms on their basis.

The structures of the synthesized substances were confirmed by the results of element analysis, TLC, UV-, IR-, MB-, and PMR- spectra

It is set on the basis of pharmacological researches, that amino-acid derivatives of
1,4–naphtoquinone behave to the low toxic compounds and they are bearer of antihypoxic, antieshemic and antidermatic activities.

On the basis of biological studies among the synthesized compounds it was found a substances with high antigermic and growth regulation activities.

Contemplated automatic technological scheme of 2–D,L–carnosine–3–chlor–1,4–naphtoquinone subctance. Elaborated the composition of antidermatic salve on its basis.

Key words: synthesis, complexe’s formation, amino acids, naphtoquinone, carnosine, spectral, pharmacological research, biological screening.