Мал. 2. Плазматичний вміст фактора некрозу пухлин-α при різних типах
геометричного ремоделювання ЛШ у хворих на АГ
Примітка: розбіжності між показниками в групах пацієнтів з певними варіантами ремоделювання ЛШ та контрольною групою статистично вірогідні *- p<0,05; ^ - p<0,001.
При аналізі добового профілю АТ у хворих на АГ було встановлено суттєве порушення з боку усіх його основних компонентів. Пошук серед них можливих гемодинамічних детермінант, що відповідальні за формування певних варіантів геометрії ЛШ при АГ, встановив, що найбільш високий рівень САТ за усі виділені проміжки часу мають хворі з КГЛШ та ексцентричними типами ремоделювання ЛШ (p<0,01). Пацієнти з наявністю КРЛШ займають проміжне положення, а найменшою величиною середньоінтегральних показників САТ характеризуються хворі із збереженою НГЛШ та асиметричним потовщенням його стінок. При аналізі величини ДАТ в виділених групах суттєве її збільшення встановлено лише у пацієнтів з КГЛШ та ЕГЛШ без дилатації порожнини ЛШ (p<0,01), хоча розвиток ЕГЛШ з дилатацією ЛШ та КРЛШ також протікав з тенденцією до зростання цього параметру, але статистично не достовірною.
Показники “навантаження тиском” (індекси часу гіпертензії САТ та ДАТ) у хворих з КГЛШ та ЕГЛШ також вірогідно перевищували відповідні величини не тільки порівняно з контролем (p<0,001), а й з групами пацієнтів, де ремоделювання міокарда відбувалося без розвитку ГЛШ (p<0,01). Особливо це стосувалося хворих з КГЛШ, у яких індекс часу гіпертензії САТ на протязі доби, та особливо у нічний період, наближався до 90%.
В групах з концентричним та ексцентричними типами ГЛШ встановлено також достовірне (p<0,01) зменшення ступеня нічного зниження АТ (6,2±1,4 та 9,2±1,3%) порівняно з особами, що мали нормальну геометрію ЛШ, концентричне ремоделювання або асиметричні типи ремоделювання ЛШ, серед яких СНЗ АТ був у межах норми і склав 11,8±1,2; 12,2±1,5 і 12,5±1,9%, відповідно.
Щодо останнього положення, то гіпертрофія ЛШ дійсно зустрічалася набагато частіше в групах хворих з АГ, які мали патологічний циркадний ритм АТ, порівняно з пацієнтами у яких двофазний ритм АТ був збережений (p<0,05). Так, у хворих, з циркадним ритмом “non-dipper” та “night-peaker” ГЛШ була зафіксована майже у половини пацієнтів (45,5 та 51,4%, відповідно), в той час коли у пацієнтів з добовим профілем “dipper” лише у 28,6% випадків.
При проведенні кореляційного аналізу між структурно-функціональними характеристиками ЛШ та основними складовими добового профілю АТ встановленні численні вірогідні зв’язки. Найбільш інформативними з точки зору впливу на виразність процесів ремоделювання виявилися показники індексу часу гіпертензії, рівень середньогемодинамічного АТ за ніч та ступінь його нічного зниження (величина коефіцієнту кореляції r від 0,4 до 0,52; p<0,001). Отримані нами результати підтверджують високу самостійну прогностичну значимість параметрів ДМАТ відносно розвитку гіпертензивного серця, і визначають, що в генезі цього процесу першочергова роль належіть не стільки збільшенню абсолютного рівня АТ, а скільки терміну гіпербаричного навантаження на міокард і втраті фізіологічного циркадного ритму АТ.
Аналіз впливу гуморальних факторів на формування добового профілю АТ виявив, що в групах пацієнтів з недостатнім зниженням АТ (26%) чи нічною гіпертензією (15%) рівень продукції NO був найнижчий (p<0,05) і склав відповідно 19,68±1,2 та 18,6±1,3 мкМ/л проти 38,4±3,4 мкМ/л в групі з збереженим фізіологічним циркадним ритмом АТ (49%). Хворі з надмірним зниженням АТ в нічні години (10%) мали плазматичну концентрацію стабільних метаболітів NO 29,1±3,1 мкМ/л. Концентрація цГМФ в системному кровотоці мала тенденцію до зменшення у пацієнтів з недостатнім СНЗ АТ та нічною гіпертензією і була вірогідно вища у осіб з надмірним зниженням нічного АТ у порівнянні як з контролем, так і з хворими інших груп (p<0,05).
Визначення кореляційних структур між чинниками ендотелійзалежної вазодилатації та характеристиками добового профілю АТ виявило, що ступінь нічного зниження АТ знаходився у прямій залежності від концентрації стабільних метаболітів NO та цГМФ (R=0,39 і R=0,28 відповідно; p<0,01). Виявлені також вірогідні інверсійні взаємозв’язки між вмістом нітратів/нітритів в системному кровотоці та величиною середньогемодинамічного АТ на протязі доби та окремо у денний та нічний періоди (R=-0,38; R=-0,33; R=-0,4 відповідно, p<0,01), індексом часу нічної гіпертензії САТ та ДАТ (R=-0,4 та R=-0,39; p<0,01). Кореляційні залежності між плазматичною концентрацією цГМФ та вищеозначеними параметрами добового профілю АТ носили аналогічний характер. Таким чином, отримані дані доводять, що підвищення АТ та втрата фізіологічних циркадних ритмів АТ при АГ зумовлені змінами депресорного компоненту підтримки гомеостазу за рахунок дисфункції в NO системі.
Підсумовуючи результати проведеного дослідження слід зазначити, що формування структурно-функціональної перебудови міокарда при АГ зумовлено комплексною взаємодією ендотеліальних, імунних і гемодинамічних факторів, визначення яких є доцільним з метою прогнозування розвитку певного типу геометричного ремоделювання ЛШ та призначення оптимальних, патогенетично обґрунтованих схем лікування гіпертензивного серця.
ВИСНОВКИ
- У пацієнтів з АГ дисфункція в системі NO в комплексі з активацією маркеру імуннозапальних реакцій (ФНП-α) та змінами добового профілю АТ залучається до структурно-функціональної перебудови міокарда, а особливості їх взаємодії впливають на розвиток певних варіантів геометричного ремоделювання ЛШ.
- АГ супроводжується формуванням гіпертензивного серця з розвитком 7 типів його геометрії, серед яких переважну більшість складають варіанти з нормальною ММЛШ (66%), із них у 22,5% виявляється нормальна геометрія ЛШ, у 32,5% - концентричне ремоделювання ЛШ, варіанти ізольваної гіпертрофії задньої стінки ЛШ та міжшлуночкової перегородки – в 7 та 3% випадків. Гіпертрофія ЛШ розвивається у 34% пацієнтів з АГ, із рівним розподілом на концентричний та ексцентричний тип - 18 та 16% відповідно, причому, серед пацієнтів з ЕГЛШ 6% мають дилатацію порожнини ЛШ.
- Найбільш несприятливими серед типів, що розвиваються без ГЛШ у пацієнтів з АГ є концентричне ремоделювання та ізольована гіпертрофія міжшлуночкової перегородки, а серед варіантів з ГЛШ - концентрична та ексцентрична ГЛШ, оскільки їх формування асоціюється з найбільш виразними порушеннями діастолічної функції, підвищенням величини ЗПСО, збільшенням кінцевого систолічного внутрішньоміокардіального стресу та порушеннями скоротливих властивостей міокарда.
- У 66,7% пацієнтів з АГ визначається виражена дисфункція в системі оксиду азоту, яка в 76,8% випадків проявляється у недостатньому синтезі NO, в 23,2% - навпаки, у його гіперсекреції. Зниження плазматичного рівня стабільних метаболітів NO асоціюється з ростом абсолютного рівня АТ та величини ЗПСО, збільшенням маси міокарда ЛШ та товщини його стінок. Надмірна концентрація нітратів/нітритів в системному кровотоці поєднується з ростом ММЛШ, величини кінцевого діастолічного розміру та об’єму порожнини ЛШ та негативним інотропним ефектом на серце.
- АГ супроводжується генералізованою активацією імуннокомпетентних клітин, що виражається у надмірній плазматичній концентрації ФНП-α, яка набуває максимальних величин по мірі прогресування захворювання та стабілізації АТ на високих цифрах (65,8±5,2 та 86,9±5,9 при АГ 1-го та 2-го ступеня, відповідно; p<0,01). ФНП-α моделює кардіоваскулярні функції, кінцевим проявом чого є гіпертрофія міокарда, дилатація ЛШ та зменшення фракції викиду. Збільшення титру прозапального цитокіна в системному кровотоці хворих на АГ сприяє змінам рівня базальної секреції NO, як в бік його недостатнього синтезу, так і гіперсекреції.
- Дефіцит NO, що сполучається з надмірною експресією прозапального цитокіна зараджує формуванню концентричних типів ремоделювання ЛШ: концентричному ремоделюванню ЛШ, ізольованій гіпертрофії міжшлуночкової перегородки та концентричній ГЛШ. Надмірна продукція NO в комплексі з гіперсекрецією ФНО-б, призводить до розвитку ексцентричної ГЛШ, дилатації порожнини ЛШ та зниження скоротливих здібностей міокарда.
- У хворих на АГ особливості гемодинамічного забезпечення із глибоким порушенням структури добового профілю АТ (підвищення ІЧГ до 90%, збільшення срАТ, особливо в нічний період, зменшення ступеня нічного зниження АТ) виступають в якості незалежного предиктору розвитку варіантів ремоделювання, що супроводжуються ГЛШ. Визначені порушення з боку основних складових добового профілю АТ та втрата його фізіологічного циркадного ритму зумовлені змінами депресорного компоненту регуляції судинного тонусу: рівень стабільних метаболітів NO в групах пацієнтів з добовим профілем “non-dipper” та “night-peaker” на 47,9% і 50,8% менше за показник в контрольній групі і на 48,7% та 51,6% нижче, порівняно з групою хворих на АГ, що мають збережений фізіологічний циркадний ритм АТ.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
- У хворих на АГ доцільним є впровадження диференційного підходу щодо діагностики ступеня ураження міокарду із визначенням 7 типів його геометричного ремоделювання ЛШ за даними ехокардіографічного дослідження.
- При обстеженні хворих на АГ рекомендується проведення моніторингу рівнів стабільних метаболітів NO з метою прогнозування несприятливого перебігу захворювання, а саме розвитку певних геометричних типів ремоделювання ЛШ, та порушення ДПАТ із втратою його фізіологічних циркадних ритмів.
- Визначення ступеня активації прозапальних цитокінів у хворих на АГ може застосовуватися в якості додаткового критерію оцінки ризику формування гіпертензивного серця та ендотеліальної дисфункції.
- Комплексне визначення рівня активності ФНП-α, стану системи оксиду азоту за концентрацією нітратів/нітрітв і цГМФ в системному кровотоці та параметрів добового профілю АТ є доцільною при визначенні оптимальних, патогенетично обґрунтованих схем лікування гіпертензивного серця.
СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
- О.Н. Ковалева, О.А. Нижегородцева. Состояние системы оксида азота при формировании гипертензивного сердца // УКЖ. – 2003. - №3. - С.71-75. Автором виконано відбір хворих, клінічне та інструментальне обстеження пацієнтів, набір матеріалу для аналізу, обробка та інтерпретація отриманих результатів, оформлення роботи.
- Ковалева О.Н., Нижегородцева О.А. Роль провоспалительных цитокинов и системной секреции оксида азота при формировании сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. – т. 7. - №2/1. – С.509-512. Автором проведено відбір хворих та їх комплексне обстеження, набір матеріалу для аналізів, статистична обробка отриманих даних, оформлення статті.
- О.Н. Ковалева, О.А. Нижегородцева. Состояние системы оксида азота и нарушение суточного ритма артериального давления у больных артериальной гипертензией // Експериментальна і клінічна медицина. – 2003. - №2. - С.122-127. Автором проведено відбір хворих для дослідження, клінічне обстеження пацієнтів та добове моніторування артеріального тиску, набір матеріалу для імуноферметних аналізів, статистична обробка результатів, оформлення статті.
- О.Н. Ковалева, О.А. Нижегородцева. Эндотелий-зависимая вазодилятация: молекулярные основы, физиологические эффекты, участие в патогенезе артериальной гипертензии // УКЖ. – 2001. - № 6. - С.100-106. Автором проведено докладний аналіз вітчизняної та закордонної літератури, оформлення огляду.
- О.Н. Ковалева, О.А. Нижегородцева. Взаимоотношения между системной секрецией фактора некроза опухолей-α и развитием ремоделирования миокарда у больных артериальной гипертензией. // Новые горизонты в развитии терапии: Сб. научн. тр. /ХГМУ. Харьков. - 2002. – С.182-191. Автором проведено відбір хворих, клінічне обстеження пацієнтів та Ехо-КГ дослідження, набір матеріалу для аналізу, статистична обробка результатів, оформлення статті.
- О. Нижегородцева. Особенности эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с феноменом гипертензии белого халата и стабильно повышенным уровнем артериального давления //Врачебная практика. – 2003. - № 4. - С.11-17.
- О.А. Нижегородцева. Показатели суточного мониторирования артериального давления и структурно-функциональные изменения миокарда у больных артериальной гипертензией // Медицина третьего тысячелетия: Тез. докл. конференции молодых ученых. Харьков. - 2001. - С.79-80.
- О.А. Нижегородцева. Влияние суточного профиля артериального давления на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертензией // Республиканская научно-практическая конференция: Тез. докл. Харьков. - 2001. - С.96-97.
- О.А. Нижегородцева, Ю.И. Латогуз. Влияние вариабельности артериального давления на уровень базальной секреции оксида азота у больных артериальной гипертензией // Медицина третьего тысячелетия: Тез. докл. конференции молодых ученых. Харьков. - 2002. – С. 62.
- О.А. Нижегородцева. Состояние системы оксида азота при артериальной гипертензии // Medicine – health XXI century. III International medical conference for students and young scientists: Abstract Book. Днепропетровск. - 2002. - С. 88-89.
- О.А. Нижегородцева, Е.А. Болокадзе, Е.В. Колосов, Н.В. Белая. Особенности циркадных ритмов артериального давления у больных артериальной гипертензией с различными типами геометрии левого желудочка // Медицина третьего тысячелетия: Тез. докл. конференции молодых ученых. Харьков. – 2003. - С.68-69.
- О.А. Нижегородцева, А.А. Янкевич. Возрастные особенности вариабельности и утренних характеристик артериального давления у больных артериальной гипертензией//IV Українська конференція молодих вчених, присвячена пам’яті академіка В.В. Фролькіса: Тез. доп. Київ. - 2003. – С. 169-170.
- Нижегородцева О.А., Ащеулова Т.В., Латогуз Ю.И. Изменение общей артериальной податливости при формировании различных типов ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией // Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці: Тез. докл. всеукраїнської науково-практичної конференції. Харків. - 2003 р. – С. 53-54.
- О.Н. Ковалева, О.А. Нижегородцева. Гипертензивное сердце: роль оксида азота и провоспалительных цитокинов // Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС, профілактика ускладнень: Сб. тез. матеріалів пленуму правління українського наукового товариства кардіологів. Інститут кардіології ім. Н.Д. Стражеска. – Київ. –2003. – С.87-88.
- O. Nyzhegorodtseva. Relationships between circadian patterns and nitric oxide circulating levels in patients with essential hypertension // 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension. June 23-27. 2002. Prague, Czech Republic. Abstract Book. – P. S273.
- O. Nyzhegorodtseva. Basal nitric oxide production and tumor necrosis factor-alpha on hypertension // Thirteen European Meeting on Hypertension. – Milan (Italy). Abstract Book. – 2003. – P.51.
- O. Nyzhegorodtseva, O. Kovalyova. Endothelium-derived vasorelaxing factor and different types of left ventricular geometry in human hypertension // Thirteen European Meeting on Hypertension. – Milan (Italy). Abstract Book. – 2003. – P.163
АНОТАЦІЯ
Нижегородцева О.О. „Чинники ендотелійзалежної вазодилатації, фактор некрозу пухлин-α при формуванні різних структурно-функціональних моделей гіпертензивного серця”. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. – кардіологія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України. Харків 2004 р.
Дисертація присвячена визначенню та розробці діагностичних критеріїв і предикторів формування певного геометричного типу ремоделювання міокарда ЛШ у хворих на АГ на підставі вивчення функціонального стану судинного ендотелію (стабільні метаболіти оксиду азоту та цГМФ), ступеня активації прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлин – α) та циркадних ритмів АТ.
При обстежені 120 хворих на АГ встановлено наявність структурно-функціональних змін в міокарді ЛШ, які супроводжуються розвитком 7 типів його ремоделювання. Виявлено, що порушення в NO системі, які притаманні хворим на АГ, характеризуються як зниженням в крові рівня чинників, що відображують стан ендотелійзалежного компонента підтримки гомеостазу, так і надмірною їх концентрацією. Ця гетерогенність змін в системі NO підпорядкована ступеню активації імуннозапальних механізмів та асоціюється з розвитком певних варіантів ремоделювання ЛШ та міокардіальною дисфункцією.
За результатами роботи запропоновані практичні рекомендації для впровадження у відділеннях терапевтичного та кардіологічного профілю.
Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ремоделювання міокарда, ендотелійзалежна вазодилатація, оксид азота, фактор некрозу пухлин-α, добовий профіль АТ.
АННОТАЦИЯ
Нижегородцева О.А. “Факторы эндотелийзависимой вазодилатации, фактор некроза опухолей-α при формировании различных структурно-функциональных моделей гипертензивного сердца”. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. – кардиология. Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины. – Харьков, 2004.
Диссертация посвящена разработке диагностических критериев и предикторов формирования определенных вариантов геометрического ремоделирования миокарда ЛЖ у больных АГ путем изучения функционального состояния сосудистого эндотелия (стабильные метаболиты оксида азота, цГМФ), степени активации провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей-α) и циркадных ритмов АД.
При исследовании 120 больных АГ установлено наличие структурно-функциональных изменений в миокарде ЛЖ, которые характеризуются развитием 7 типов его ремоделирования. Доказано, что самыми неблагоприятными с точки зрения адаптации и соответственно прогноза являются: среди типов с нормальной ММЛЖ - концентрическое ремоделирование и изолированная гипертрофия межжелудочковой перегородки, среди типов с ГЛЖ – в равной степени концентрическая и эксцентрическая гипертрофия, поскольку их формирование происходит с наиболее выраженными изменениями параметров конечного систолического и/или диастолического меридионального стресса.
Также впервые изучены особенности системы NO и степень активации провоспалительных цитокинов у больных АГ при формировании гипертензивного сердца. Установлено, что наличие АГ ассоциируется с появлением эндотелиальной дисфункции, которая может проявляться как в виде снижения базальной секреции NO, так и чрезмерной его экспрессии, вследствие влияния генерализованной активации иммуннокомпетентных клеток. Выявлено, что гетерогенность в уровне секреции NO в комплексе с активацией маркера иммунновоспалительных реакций (ФНО-α) и изменениями суточного профиля АД оказывает существенное влияние на формирование определенных вариантов геометрического ремоделирования ЛЖ. Дефицит NO в сочетании с повышением титра ФНО-α в периферической крови способствует развитию типов ремоделирования, которые протекают на фоне высокого периферического сосудистого сопротивления и сопровождаются утолщением стенок ЛЖ и его гипертрофией. Чрезмерный синтез NO не только не оказывает протекторного действия на сердце, а наоборот, в сочетании с гиперсекрецией ФНО-б может приводить к развитию ЭГЛЖ, дилатации его полости и снижению сократительной способности миокарда.
Также в работе впервые изучены взаимоотношения между ендотелиальными факторами вазодилатации и характеристиками суточного профиля АД. Выявлено, что у больных АГ нарушения со стороны основных составляющих суточного профиля АД обусловлены изменениями депрессорного компонента регуляции сосудистого тонуса, что подтверждается наличием множественных корреляционных связей между данными параметрами и достоверным снижением плазменного уровня стабильных метаболитов NO у пациентов с патологическими циркадными ритмами АД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, ремоделирование миокарда, оксид азота, провоспалительные цитокины, фактор некроза опухолей-α, суточный профиль АД.
SUMMARY
Nyzhegorodtseva O. “Endothelium-dependent Vasodilatation, Tumor Necrosis Factor-α in different Structural and Functional Types of Hypertensive Heart” – The manuscript.
Thesis for scientific degree on candidate of medicine in specialty 14.01.11. – Cardiology - Kharkov State Medical University, Kharkov, 2004.
The dissertation is devoted to the research of diagnostic and prognostic criteria for hypertensive myocardium remodelling and different types of Left ventricular geometry with consideration of functional status of vascular endothelium (stable NO metabolites, cGMP), a degree of influence of the proinflammatory cytokine (Tumor necrosis factor-α) and circadian patterns of blood pressure. During examination of 120 patients with hypertension there were detected that structural and functional changers in myocardium characterized by 7 types of its geometrical remodeling. Alterations in NO system on hypertension were revealed in significantly decrease of nitrite/nitrate circulated level or its overexpression. Obtained heterogeneous in NO production depends on the degree of TNF-alpha activation and determine the type of myocardium remodeling and outcome of myocardial dysfunction.
Key words: hypertension, myocardium remodeling, nitric oxide, proinflammatory cytokine, tumor necrosis factor-б, 24-hour blood pressure profile.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АГ артеріальна гіпертензія
АТ артеріальний тиск
ВТСЛШ відносна товщина стінок лівого шлуночка
ВТЗСЛШ відносна товщина задньої стінки лівого шлуночка
ВТМШП відносна товщина міжшлуночкової перегородки
ГЛШ гіпетрофія лівого шлуночка
ГС гіпертензивне серце
ДМАТ добове моніторування артеріального тиску
ЕЗВД ендотелійзалежна вазодилатація
ЕЗФВ ендотелійзалежний фактор вазодилатації
ЄГЛШ ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка
ЕГЛШбД ексцентрична гіпертрофія ЛШ без дилатації
ЕГЛШзД ексцентрична гіпертрофія ЛШ з дилатацією
ЗПСО загальний периферичний судинний опір
ІГЗСЛШ ізольована гіпертрофія задньої стінки ЛШ
ІГМШП ізольована гіпертрофія міжшлуночкової перегородки
іКДР індекс кінцевого дістолічного розміру
іММЛШ індекс маси міокарда лівого шлуночка
ІЧГ індекс часу гіпертензії
КГЛШ концентрична гіпертрофія лівого шлуночка
КСМС кінцевий систолічний меридіональний стрес
КРЛШ концентричне ре моделювання ЛШ
КДО кінцевий діастолічний об’єм
КДР кінцевий діастолічной розмір
КСО кінцевий систолічний об’єм
КСР кінцевий систолічний розмір
ММЛШ маса міокарда лівого шлуночка
НГЛШ нормальна геометрія ЛШ
СНЗ АТ ступінь нічного зниження АТ
ТЗСЛШ товщина задньої стінки лівого шлуночка
ТМШП товщина міжшлуночкової перетинки
ФВ фракція викиду
ФНП-α фактор некрозу пухлин -α
цГМФ циклічний гуанозинмонофосфат
NO оксид азоту
Підписано до друку 20.05.2004р. Формат 60x84 1/16
Наклад 100 прим. Умов. друк. арк. 0,9.
Друк на різографі. Ціна договірна. Зам. № б/н.
СПД ФО Степанов В.В. м. Харків, вул. Ак. Павлова, 311
|
