Библиотечный каталог авторефератов Украины

Пентюк Н.О. Нефротоксичність нестероїдних протизапальних препаратів та її корекція триметазидином - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук по спеціальності 14.01.28 - клінічна фармакологія. Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2001

Ключові слова: нестероїдні протизапальні препарати, триметазидин, нефротоксичність, ревматоїдний артрит.

Дисертація присвячена вивченню нефротоксичної дії нестероїдних протизапальних препаратів з селективним і неселективним інгібуванням циклооксигенази-2 та обґрунтуванню доцільності використання триметазидину з метою корекції нефротоксичної дії та підвищення ефективності фармако­терапії індомета­ци­ном.

Показано, що нефротоксичність індометацину реєструється навіть при короткочасному застосуванні в середніх дозах і проявляється дозозалежним зниженням клубочкової фільтрації, зростанням вмісту сечовини і креатиніну в сироватці крові, затримкою натрію і калію та зростанням екскреції з сечею гама-глутамілтранспептидази, альдолази, аланін- та аспартатамінотрансферази. Німесулід і мелоксикам мають менший вплив на процеси фільтрації в нирках та ензимурію, ніж індометацин та діклофенак натрію. Показано, що нефротоксичність індометацину і діклофенаку натрію тісно корелює з стаціонарною концентрацією препаратів в крові та вмістом їх глюкуронідних метаболітів в сечі.

Доведено доцільність застосування триметазидину для профілактики нефротоксичної дії індометацину. В експерименті показано, що мізопростол та молсідомін за нефропротекторною активністю значно поступаються триметазидину, селеніту натрію та бета-каротину. Застосування триметазидину у хворих з захворюванням суглобів дозволяє практично повністю попередити викликану індометацином депресію клубочкової фільтрації, порушення азотовидільної функції та посилення ензимурії.

Експериментально встановлено, що триметазидин має власну протиза­пальну активність і гальмує розвиток ад’ювантного артриту у щурів. Включення триметазидину в комплекс лікування індометацином у хворих на ревматоїдний артрит сприяє більш швидкій нормалізації клінічних і лабораторних показників активності запального процесу, ендогенної інтоксикації та ліпідної пероксидації.

Пентюк Н.А. Нефротоксичность нестероидных противовоспалительных средств и ее коррекция триметазидином - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2001

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, триметазидин, нефротоксичность, ревматоидный артрит.

Диссертация посвящена изучению нефротоксического действия нестероидных противовоспалительных препаратов с селективным и неселективным ингибированием циклооксигеназы-2 и обоснованию целесообразности применения триметазидина с целью коррекции нефротоксического действия и повышения эффективности фармакотерапии индометацином. Установлено, что в формировании НПВС-индуцированной нефропатии задействованы механизмы, связанные с угнетением синтеза оксида азота, активацией свободно- радикальных процессов и угнетением образования макроэргов.

Індометацин-индуцированное поражение почек у крыс проявляется снижением диуреза, усилением протеин­урии, повышением активности гама-глутамилтранспепти­дазы в моче, повышением содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, а также нарушениями метаболизма в почках с истощением запасов АТФ, угнетением активности глутатион-S-трансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, активацией кислой ДНК-азы, накоплением в гомогенатах почек фосфолипидов и малоно­во­го диальдегида. Натрия диклофенак и напроксен имели несколько меньшее влияние на функциональное состояние и процессы метаболизма в почках, тогда как нимесулид и мелоксикам – минимальное.

В эксперименте на крысах показано, что максимальное нефропротекторное действие проявляет триметазидин, уменьшая падение диуреза, протеинурию, практически полностью предупреждая вызванное индометацином увеличение энзимури гама-глутамилтранспептидазы, нарушения азотовыделительной функции, истощение АТФ, накопление малонового диальдегида и угнетение активности гамма-глутамилтранспептидазы в почках. Несколько меньшее нефропротекторное действие проявляют бета-каротин и натрия селенит, тогда как мизопростол и молсидомин имеют незначительные защитные свойства при НПВС-индуцированном поражении почек у крыс.

Нефротоксичность индометацина у больных с воспалительными заболеваниями суставов регестрируется даже при кратковременном (1-14 дней) применении в средних терапевтических дозах и характеризуется дозозависимым снижением скорости клубочковой фильтрации, повышением содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови, задержкой натрия и калия и значительным повышением экскреции с мочей гамма-глутамилтранспептидазы, умеренным повышением экскреции альдолазы, аланин- и аспартатаминотрансферазы. Препараты с преимущественным ингибированием циклооксигеназы-2 (мелоксикам, нимесулид) имеют значительно меньшее влияние на процессы фильтрации в почках и уровень ферментурии, чем неселективные ингибиторы циклооксигеназы (индометацин и натрия диклофенак).

Частота индуцированного нестероидными противовоспалительными препаратами токсического поражения почек не зависит от активности воспалительного процесса, однако имеет тенденцию к повышению при длительном течении ревматоидного артрита (более 5 лет) и у больных старше 50 лет. Нефротоксичность индометацина и диклофенака натрия тесно коррелирует со стационарной концентрацией препаратов в крови и содержанием их глюкуронидных метаболитов в моче.

Применение триметазидина в середнетерапевтических дозах позволяет практически полностью предупредить индуцированное индометацином снижение клубочковой фильтрации, повышение энзимурии, повышение содержания мочевины, и частично, креатинина в сыворотке крови больных с заболеваниями суставов.

Триметазидин не только предупреждает токсическое поражение почек при терапии индометацином, но и усиливает противовоспалительный эффект последнего. Экспериментально показано, что триметазидин имеет собственную противовоспалительную активность и тормозит развитие адъювантного артрита у крыс. Включение триметазидина в комплекс лечения индометацином у больных ревматоидным артритом способствует более быстрой нормализации клинических и лабораторных показателей активности воспалительного процесса, эндогенной интоксикации и липидной пероксидации.

Pentuk N.O. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and its correction by trimetazidine.- Manuscript.

Dissertation on the science degree competition on the spetiality 14.01.28 – clinical pharmaco­l­ogy.- The Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Medical Science of Ukraine, Kyiv, 2001.

Key words: in­domethacine, trimetazidine, nephrotoxicity, rheumatoid arthritis.

The dissertation is dedicated to investigation of nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and to demonstration the expediency of use the trimetazidine for correction of in­domethacine  nephrotoxicity.

It was established that nephrotoxicity of in­domethacine in patients with arthritisis exhibited even at short treatment duration in mean doses and characterized dose-dependent decrease of glomerular filtration rate, elevation of sodium and potassium plasma levels, serum urea and creatinine levels, increase urinary excretion of gamma-glutamyltranspeptidase, aldolase and transaminases. Cyclooxygenase-2 inhibitors (meloxicam, nimesulid) caused smaller change in glomerular filtration and enzimuria then traditional NSAIDs (in­domethacine and sodium diclophenac). The dinamics of urinary excretion of gamma-glutamyltranspeptidase, aldolase and  transaminases and potassium plasma level in patients with arthritis after two weeks therapy with indomethacine or sodium diclophenac directly correlated with serum drugs concentration and urine levels of its glucuronide metabolites, and inversely correlates with drugs urine concentration.

The expediency of using of trimetazidine for correction indomethacine nephrotoxicity was demonstrated. Misoprostol and molsidomin possessed less nephroprotection activity then trimetazidine, selenium and beta-carotene in rats. The administration of trimethazidine prevented indomethacine-induced depression of glomerular filtration rate, elevation of serum urea and creatinine levels and increase enzimuria in patients with arthritis.

On the model of adjuvant arthritis in rats was shown that trimetazidine has own anti-inflammatory activity and enhances anti-inflammatory effects of indomethacine and sodium diclofenac. The addition of trimetazidine to the indomethacine therapy of rheumatoid arthritis promoted more rapid normalization of the basic clinical and laboratory parameters of disease and positive changes of indexes of endogenous intoxication, lipoperoxydation and antіoxіdant system.

Підписано до друку 19.03.2001 р. Замовл. № 38.

Формат 60х90 1/16 Ум. друк. арк. 1,0 Друк офсетний.

Тираж 100 примірників.

Вінниця. Друкарня ВДМУ ім. М.І.Пирогова, Пирогова, 56.