Рис.6. Схема виробництва таблеткової маси-1 та розчину “Аспаркам”-2
по єдиному технологічному циклу за поєднаною схемою.
Продуктивність єдиної схеми при використанні одного реактора місткістю 250 л, змішувача СГК-200, гранулятора ГР-1 та іншого відповідного технологічного обладнання при 2-х змінному режимі роботи становить 400 тис. упаковок таблеток № 50 на місяць.
Порівняльний аналіз технологічних схем виробництва таблеткової маси “Аспаркам" безперечно відображає економічну доцільність його проведення за єдиною схемою, так як при цьому крім істотного зниження витратних норм сировини, значно знижується енергоємкість та трудомісткість внаслідок скорочення числа операцій, тривалості циклу, одиниць технологічного обладнання та виробничіх площ. У сукупності це привело до зниження собівартості виробництва таблетованої лік.форми на 40% та підвищенню якості таблеток за такими показниками, як міцність, стирання, компактність, зовнішній вигляд.
Одержання водного розчину К- і Mg-АК заданої концентрації взаємодією D,L-АК з КОН та MgO, яке сопроводжується утворенням одного побічного продукту - води, диктує економічну доцільність його безпосереднього використання для одержання лікарської форми “Аспаркам" в ампулах.
У зв'язку з цим, на підставі експериментальних досліджень, проведених нами спільно з лабо-раторією інфузійних та ампульованих лікарських засобів ДНЦЛЗ, розроблена технологія одержання розчину аспаркама для ампулювання, що є складовою частиною промислової технології вироб-ництва аспаркама в ампулах за поєднаною технологічною схемою (див. рис. 6). Вона включає одер-жання D,L-АК фармакопейної, водного розчину К- та Mg-АК заданої концентрації, що використовується як лікарська субстанція. За такою схемою субстанції напрацьовуються по мірі необхідності, не зазнають впливу шкідливих чинників при виділенні їх у кристалічному вигляді та зберіганні, що в результаті підвищує якість ампульної форми. Для стандартизації цього техноло-гічного процесу були досліджені та розроблені послідовність операцій, контрольні точки, які визначають повноту і температурні режими солеутворення, схеми коректування та експрес-методи визначення вмісту діючих речовин за ходом виробництва.
3. Дослідження з розробки технології одержання оптичних ізомерів АК.
Оскільки розроблена нами технологія одержання D,L-АК дозволяє отримувати її у великих кількостях з доступної вітчизняної сировини з низькою собівартістю, стало можливим і раціональним одержання оптичних ізомерів АК шляхом розподілу її рацемічної форми.
Відмінність деяких фізико-хімічних констант D,L-АК від тих же констант Д - та L - ізомерів свідчить про те, що вона є, так званим, “істинним рацематом", що має структуру молекулярної спо-луки. Вона являє собою насичену систему досить міцних Н-зв'язків, що забезпечують їй певну стабільність, чим і пояснюється важкість розподілу рацемата.
Рис.7. ІЧ-спектри DL-AK (1), L-AK(2), двохзаміщених мідних солей DL-AK та L-AK(3).
Проте, ця система Н-зв'язків легко може бути порушена, наприклад при взаємодії молеку-лярного з'єднання D,L-АК з катіонами металів змінної валентності, зокрема катіоном міді. При цьому ІЧ-спектри солей (рис. 7, спектр 3), що утворюються, на відміну від ІЧ-спектрів оптичних ізомерів та рацемата АК, виявилися ідентичними для рацемата та ізомерів. Іншими словами, при цьому рацемат перетворюється на простий конгломерат ізомерів, який може бути розділений методом “розщеплення кристалізацією”.
Наші уявлення дозволяють судити про механізм процесу, покладеного за основу розробленої нами технології одержання оптичних ізомерів АК. При цьому ми використали факт існування мідного комплексу АК у розчинній протонованій формі [CuHL]+ (lg В = 4,02 ± 0,04) у кислій області значень pH ( ≈1,3) та нерозчинного - CuL (pH > 4,0), де L - депротонована форма ліганда. Принципова хімічна схема наведена на рис. 8, згідно з якою робочий розчин, який містить мідні комплекси D,L-АК і L-АК (або D-) у протонованій формі і заданих вагових співвідношеннях, а також мінеральні або органічні кислоти пересичують при підвищеній температурі певною кількістю мідного комплексу D,L-АК (CuL). Після кристалізації та відділенні L-ізомеру (або D-) маточник, який містить [CuHL]+ у вигляді D,L - та D-форм, викорис-товували аналогічним способом для виділення D-мідного комплексу (або L-), повторюючи цей процес багато разів.
Рис. 8. Хімічна схема розділення D,L-АК на оптичні ізомери.
Виділення оптично активних кислот з їх мідних комплексів проводиться за оригінальним, розробленим нами способом, згідно з яким останні обробляють або щавлевою кислотою, або після переведення до протонованої форми – D,L-АК.. D- або L-АК, що виділилася, очищають відомим способом: перекристалізацією із води при співвідношенні АК: вода = 1:25 із застосуванням вугілля активного освітлюючого. Вихід технічного продукту 90-95%, очищеного - 79-84% теорії.
При необхідності D,L-АК майже повністю можна перетворити в L-ізомер шляхом рацеміизації D-ізомеру та повторного оптичного розщеплення.
Для рацемізації D-АК її нагрівали як у вигляді водного розчину, так і з водним розчином лугів (кислот), для з'ясування каталітичної дії останніх. Як було експериментально встановлено, витримка водних розчинів D-АК при температурах, що межують з її розкладанням (120 0С) протягом 1-2,5 г, є оптимальною для даного процесу. Вихід рацемату при цьому становить 80-85%. Розроблений спосіб рацемізації оптичних ізомерів АК є оригінальним, не описаним у літературі.
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
- Здійснений аналіз наукової літератури за властивостями, одержанням та застосуванням D,L-АК та її похідних. Показана перспективність і актуальність розробки технологічних процесів одержання D,L-АК, її калієвої і магнієвої солей, D- та L- ізомерів.
- Проведені дослідження щодо вивчення та розробки процесів одержання D,L-АК, калій і магній аспарагінатів, L- та D-ізомерів, їх термодеструкції. Запропоновані вірогідні схеми механізмів: амінування малеїнової кислоти з утворенням D,L-АК.; її розділення на оптичні ізомери.
- Розроблені та впроваджені у виробництво оригінальні технологічні процеси одержання перерахованих вище речовин, а також технологічні процеси виготовлення таблеткової маси і розчину солей для, відповідно, таблеткованої та ампульованої форм лікарського засобу “Аспаркам” за єдиним виробничим циклом.
- Обгрунтована економічна доцільність та покладено початок в Україні новому напрямку у фармацевтичній технології - одержання субстанцій та лікарських форм на їх основі за єдиною техно-логічною схемою.
- Як підсумок наукове-технічне забезпечення створення та розвитку у динаміці вітчизнянної сировинної бази створило передумови організації найкрупнішого виробництва фармацевтичної промисловості України - препарата “Аспаркам” - із загальним обсягом виробництва на рік - 19 млн. упаковок таблеткованої і 200 тис. упаковок ампульованої форм на суму більше 11 млн. гривень, що за доступними цінами повністю задовольняє потребу внутрішнього ринку та забезпечую конкурентний експорт до країн СНД.
Основний зміст дисертації викладено в публікаціях:
1. А.С. 959385, СССР, МКИ2 С07С 101/22. Способ получения DL-аспарагиновой кислоты/ Ясницкий Б.Г., Оридорога В.А., Новик И.И., Габриелян С.М. (СССР). - 5 с.
2. А.С. 892868, СССР,МКИ С07С 101/22, А61К 31/195. Способ получения оптически активных изомеров аспарагиновой кислоты/ Ясницкий Б.Г.,Оридорога В.А., Новик И.И., Габриелян С.М. (СССР). – 10 с.
3. А.С. 1635328, СССР, МКИ С07С 101/22. Способ получения инъекционного средства “Аспаркам”, обладающего антиаритмической активностью/ Новик И.И., Затула Е.И., Науменок Л.Г. и др. (СССР). – 2 с.
4. Пат. 22511 А, Україна, Кл. А 61 К 31/195, А 61 К 33/08. Спосiб одержання засобу “Аспаркам” для лiкування серцево-судинних захворювань/ Новiк I.I., Оридорога В.О., Казарiнов М.О., Кармазiн В.О., Спiвак А.Л. (Украiна). - 2 с.
5. Новик И.И., Оридорога В.А., Оридорога Л.М. Синтез и термографическое изучение однозамещенных калия и магния аспарагинатов// Провизор. - 1999. -№ 17. - С. 51-52.
6. Новая технология получения лекарственного средства “Аспаркам” в таблетках/ Новик И.И., Оридорога В.А., Казаринов Н.А. и др.// Прови-зор. - 1999. - № 15-16. - С. 83-84.
7. Розробка промисловоi технологii одержання оптичних iзомерiв аспарагiнової кислоти/ Новiк I.I., Оридорога В.О., Бублiк М.П., Ковальов I.П.// Фармацевтичний журнал. - 1999. - № 5 . - С. 62-66.
8. Новик И.И. Синтез и разработка технологии получения DL-аспарагиновой кислоты и ее калиевой и магниевой солей для медицинского препарата Аспаркам// Тез. докл. Украинской науч. техн. конф. “Научно-технический прогресс в химической, нефтехимической, микробиологической промышленности и промышленности строительных материалов”. - Харьков, 1981. - С. 35.
9. Разработка стабильных аспарагинатов калия и магния для получения качественных таблеток “Аспаркам”/ Ясницкий Б.Г., Новик И.И., Оридорога В.А., Спивак А.Л.// Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств: Тез. докл.Всесоюз. науч. конф. - Харьков, 1983. - Ч. 2. - С. 138-139.
10. Исследование противогипоксического и противоаритми-ческого действия смеси калиевых, магниевых солей DL-, L- и D-аспарагиновых кислот/ Пичугин В.В., Гацура В.В., Новик И.И. и др.// Тез. докл. 1-го Всесоюз. симпоз. “Фармакологическая коррекция кисло-родзависимых патологических состояний”. - М, 1984. - С. 141-142.
11. Основные этапы развития производства лекарственного препарата “Аспаркам”/ Новик И.И., Оридорога В.А., Спивак А.Л. и др.// Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств: Тез. докл. науч.-практ. конф. - Харьков, 1995. - С. 111-112.
Новік І.І. Дослідження процесів одержання кислоти аспарагінової та біологічно активних її похідних з метою створення медичних препаратів, - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів, Державний науковий центр лікарських засобів, Харків, 1999.
Дисертаційна робота присвячена дослідженню процесів одержання D,L-аспарагінової кислоти, солеутворення її з катіонами К+ та Мg++ та розділення на L - і D- ізомери. За ходом досліджень вивчено амінування маленової кислоти, способи виділення калію і магнію аспарагінатів, а також розділення D,L-АК методом ”розщеплення кристалізацією”. У результаті розроблені промислово-прийнятні технології виробництва перерахованих речовин - основних субстанцій для створення лікарського засобу “Аспаркам”, - та організовано їх виготовлення.
З метою зниження собівартості “Аспаркаму” у таблетках та ампулах розроблена технологія одержання відповідно таблеткової маси та розчину калія і магнія аспарагінатів за поєднаною схемою, яка представляє собою новий в Україні напрямок у технології готових лікарських засобів.
Ключові слова: стандартизація, організація виробництва, аспарагінова кислота, ізомери, солі, препарат “Аспаркам”, синтез, технологія.
Новик И.И. Исследования процессов получения аспарагиновой кислоты и ее биологически активных производных с целью создания медицинских препаратов, - Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственный научный центр лекарственных средств, Харьков, 1999.
Диссертационная работа посвящена исследованию процессов получения D,L-аспарагиновой кислоты (D,L-АК), ее солеобразования с катионами К+ и Мg++ и разделения на L- и D- изомеры. Приступая к реализации основной задачи исследований - разработке промышленно-приемлемых технологий и организации производства перечисленных продуктов, руководствовались необходимостью достижения максимальной экономичности, для чего учитывались степень доступности и стоимость исходного сырья, энергоемкость, трудоемкость и ресурсосберегаемость производства; рациональность и простота технологических схем; воспроизводство лабораторных технологий при их неограниченном масштабировании в промышленности; высокий уровень экологической чистоты и техники безопасности; устойчивость производства за счет его организации и развития по конкурентной схеме, исключающей монополизм.
С учетом изложенного на основании анализа данных литературы и собственных экспериментальных исследований показана целесообразность получения D,L-АК аминированием малеиновой или фумаровой кислот при повышенной температуре и давлении с использованием аммиака сжиженного.
Разработанные научно-обоснованные и защищенные авторским свидетельством стандартизованные режимы проведения данного процесса дали достоверную воспроизводимость в промышленных условиях. Организовано промышленное производство D,L-АК. Качество получаемого продукта соответствует мировому уровню.
В ходе термографического изучения D,L-АК уточнена ее температура плавления. Предложены вероятные схемы аминирования и термодеструкции.
Калия и магния аспарагинаты получали нейтрализацией D,L-АК соответственно калия гидроксидом и магния оксидом. Для их выделения из водных растворов проведены исследования по подбору способов, используемых в химической технологии, из которых “высаливание” органическими растворителями обеспечило наибольший выход и качество солей, удовлетворяющее требованиям производства таблетированного лекарственного средства “Аспаркам”.
Проведенные исследования позволили разработать промышленные технологии К- и Мg-АК и организовать их производство на заводах химической и фармацевтической промышленности.
Стандартизация технологических режимов по:
- кристаллизации растворов К-АК в процессе использования их в качестве увлажнителя таблеточной массы;
- получению Мg-АК твердофазной реакцией в управляемом режиме;
- использованию тепловых эффектов реакций солеобразования К- и Мg-АК;
- контролю полноты реакций солеобразования К- и Мg-АК по их зависимости от рН растворов во взаимосвязи с количественным соотношением ингредиентов, определенной последовательностью операций привела к разработке новой высокоэкономичной промышленной технологии получения К- и Мg-АК, таблеточной массы на их основе и лекформы по совмещенной технологической схеме.
Аналогичным образом разработана технология приготовления раствора солей для ампулирования - субстанции препарата “Аспаркам” в ампулах. Этим самым положено начало новому направлению в фармацевтической практике Украины. Разработанные способы получения субстанций и лекарственных форм “Аспаркам” по единому технологическому циклу внедрены в промышленное производство.
С целью разделения D,L-АК на ее оптически активные L- и D-изомеры проведены исследования, в ходе которых с помощью ИК-спектроскопии показана возможность контроля превращения рацемата в простой конгломерат отдельных изомеров, выделение которых возможно осуществляют по предложенной схеме. Разработаны и внедрены в производство технология разделения D,L-АК на изомеры и оригинальный способ выделения L- и D-изомеров.
Ключевые слова: стандартизация, организация производства, аспарагиновая кислота, изомеры, соли, препарат “Аспаркам”, синтез, технология.
Novik I.I. Investigations of aspartic acid and its biologically active derivatives production processes aimed at creation of medicinal products, - Manuscript.
Thesis for a Candidate of pharmaceutical science degree in specialty 15.00.03 – Standartization and Organization of Drug Production. – State Scientific Drag Center, Kharkov, 1999.
The Thesis is devoted to the investigation of DL-aspartic acid production methods, the salt formation of one with the K+ and Mg++ cations and its separation to L- and D-isomers. During the course of investigations the amination of maleic acid and the methods of potassium- and magnesium asparaginates isolation as well as DL-AK separation in the manner of “ cleavage by crystallization ” method were studied. As a result the industrially acceptable technologies of the above-enumerated substances as the basic substances for the drug “Asparkam” creation were developed and the industrial production of ones was organized. With the aim of reducing the cost of “Asparkam” tablets and ampoules manufacture it was developed, respectively, the tablet mass and potassium– and magnesium asparaginates production technology according to the combined scheme comprising the new trend in the finished drugs technology in the Ukraine.
Key words: standartization, organization of industrial production, aspartic acid, isomers, salts, drug “Asparkam”, synthesis, technology.
Підписано до друку 22.09.99 . Папір друкарський.
Формат 60 х 84 1/16 Умовн. друк. арк. 1,2.
Наклад 100 прим. Замовлення № 485
ТОВ “Знання”, Харків, вул. Артема, 32..
| 
