де: Sі- середнє значення площин піків алантоїну, обчислене з хроматограм випробуваного розчину; S0і- середнє значення площин піків алантоїну, обчислене з хроматограмм розчину порівняння алантоїну; m - маса наважка препарату, у грамах; m0і – маса наважки РСЗ алантоїну, у міліграмах; Рі – вміст алантоїну у РСЗ алантоїну, у відсотках. Вміст C4H6N4O3 (алантоїну) в 1 мл препарату повинно бути від 1,60 мг до 2,40 мг (2,0 мг ± 10 %).
При розробці складу нового лікарського препарату термін придатності визначають експериментально, шляхом періодичної оцінки всіх закладених в АНД показників якості (табл.3)
Стабільність гелю “Піотриал” у процесі зберігання оцінювали за органолептичними і фізико-хімічними показниками: зовнішній вигляд, колір, запах, рН, вміст триклозану і алантоїну, середня маса вмісту пакування і її герметичність.
Результати експериментального дослідження стабільності гелю “Піотриал” при різних умовах зберігання наведені в табл. 3.
Аналіз отриманих даних свідчить, що при зберіганні гелю “Піотриал” протягом 2-х років при кімнатній температурі (20±5)˚С і в прохолодному місці (8-±15)˚С органолептичні й фізико-хімічні характеристики вивчаємого препарату практично не виходять за межі, закладені в проект АНД.
Маса вмісту туби була стабільною протягом усього терміну зберігання - гель не розшаровується, не висихає.
Таблиця 3.
Результати вивчення стабільності гелю “Піотриал” у процесі зберігання в тубах алюмінієвих
Примітка: n=5
Коливання кількісного вмісту діючих речовин не перевищує межі помилки методики (газорідинної хроматографії).
Мікробіологічні дослідження засвідчили, що протягом тривалого зберігання (24 міс.) гель “Піотриал” не містив умовно патогенну мікрофлору і був мікробіологічно чистим.
Таким чином, виходячи з отриманих результатів, можна зробити висновок, що концентрація триклозану, використаного у складі гелю є достатньою для забезпечення мікробіологічної чистоти препарату тому немає необхідності у додатковому введенні антимікробних консервантів.
Проведений експеримент, дозволив зробити висновок, що гель “Піотриал” в алюмінієвих тубах протягом 2 років не змінював показників закладених у розробленої АНД, що дозволяє рекомендувати строк зберігання розробленого препарату два роки при звичайних умовах.
Вивчення біологічних властивостей гелю “Піотриал”
Вивчення біологічних властивостей гелю “Піотриал” проводили в лабораторії морфологічних досліджень на базі кафедри фізіології з основами патології НФаУ під керівництвом проф. Л.М. Малоштан.
Вивчення гострої токсичності гелю з триклозаном й алантоїном при нашкірному застосуванні дозволило віднести його (за загальноприйнятою класифікацією токсичності) до категорії нетоксичних.
Крім того, на лабораторних тваринах встановлена відсутність алергізуючої та місцевоподразнюючої дії.
Вивчення протизапальної дії гелю “Піотриал” проводили на моделі асептичного запалення в пацюків, викликаного карагеніном.
Репаративну дію розробленого препарату вивчали на тлі експериментального дерматиту лабораторних тварин.
Експериментально встановлена висока протимікробна, репаративна, протизапальна дія гелю “Піотриал”, який за своєю активністю перевищує дію препарату порівняння-мазь “Стрептонітол-Дарниця”.
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
- З використанням системного підходу на основі проведених технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних і біологічних досліджень вперше запропоновано склад і розроблена технологія гелю під умовною назвою “Піотриал” для використання в комплексній терапії піодермії та ряду інших дерматологічних захворювань.
- На підставі мікробіологічних і біологічних досліджень обґрунтовані діючі субстанції - триклозан як антимікробний агент і алантоїн як речовина з протизапальною і репаративною дією в концентраціях 0,4% і 0,2%, відповідно, в обраному складі гелевой основи.
- З огляду на специфіку захворювання, як форма випуску обрана м'яка лікарська форма - гель, проведені фізико-хімічні, реологічні дослідження різних гелеутворювачів з метою вибору оптимального.
- На підставі фізико-хімічних досліджень експериментальних зразків обґрунтовано введення допоміжних речовин (карбополу 980 - 0,4%, пропіленгліколю 20%, ПЕГ-40 гидрогенізованої рицинової олії - 2,5%), що дозволило оптимізувати технологічні і споживчі властивості розробленого препарату.
- З метою стандартизації розробленого лікарського препарату запропоновані сучасні методики контролю якості. Для кількісного визначення триклозану і алантоїну запропоновано метод високоефективної рідинної хроматографії із попередньою пробопідготовкою. Запропонована методика відрізняється високою чутливістю і відтворюваністю результатів. На основі проведених аналітичних досліджень розроблено проект АНД на запропонований препарат.
- Експериментально доведена стабільність розробленого препарату - гелю “Піотриал” протягом двох років при зберігання в тубах алюмінієвих (30 г.) у прохолодному місці та при кімнатній температурі.
У результаті мікробіологічних досліджень встановлено, що протягом двох років зберігання гель “Піотриал” показує високу антимікробну активність стосовно обраних штамів мікроорганізмів.
- Проведеними біологічними дослідженнями встановлено, що розроблений препарат має виражену протизапальну і репаративну дію (препарат порівняння - мазь “Стрептонітол-Дарниця”). Встановлено відсутність місцевоподразнюючої і алергизуючої дії.
- Розроблено раціональну технологію виготовлення препарату, на основі якої складений технологічний регламент на виробництво лікарського засобу “Піотриал”. Технологія апробована в умовах виробництва на базі АТ “Ефект”.
- Фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду вищих медичних та фармацевтичних навчальних закладів України III-IY рівнів акредитації.
Тема дисертації відображена в публікаціях:
- Обґрунтування введення біологічно активних речовин у гідрогелеві основи з карбомером / О.Г. Башура, І.І. Баранова, Ю.В. Ковтун, Набо Махмуд // Вісник фармації. – 2004. – № 3 (39). – С. 45-48. (Участь у проведенні експериментальної частини, аналіз та узагалення результатів, написання статті).
2. Изучение антимикробного действия препарата с триклозаном и аллантоином / Набо Махмуд, О.Г. Гейдерих, А.Г. Башура, И.И. Баранова //Збірник наукових праць співработників КМАПО ім. П.Л. Шупика. –2005. – Вып. 14.- кн.. 2 –С. 670-673. (Участь у проведенні експериментальної частини, аналіз та узагалення результатів, підготовка статті).
- Губар С.М., Махмуд Набо. Використання методу рідинної хроматографії для визначення триклозану та аллантоїну в гелі для лікування піодермії // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. –2005. - №3 (11). – С. 75-78. (Участь у проведенні експериментальної частини, аналіз та узагалення результатів, оформлення статті).
- Набо Махмуд, А.Г. Башура Обоснование состава геля для лечения пиодермий // Збір. наук. ст. Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. – Запоріжжя, 2006. – Вип. XV. – Т. 2. – С. 350-356. (Участь у проведенні експериментальної частини, аналіз та узагалення результатів, написання статті).
- Башура А.Г., Баранова И.И., Набо Махмуд. Применение триклозана в дерматологической практике // Сб. тез. докл. межд. практич. конф. “Актуальные проблемы тяжелых дерматозов и инфекций, передающихся половым путем”. – Донецк. –2004.-С.116-117.
- Выбор и обоснование гелеобразователей с целью создания нового препарата для лечения пиодермий /Ю.Н. Волокита, М. Набо, А.Г. Башура, И.И. Баранова // Зб. тез доп. міжвуз. студ. наук. конф. “Наукові основи створення лікарських засобів”. – Х.:НФаУ. – 2005. –С. 111.
- Набо Махмуд, Башура А.Г. Изучение осмотической активности гелевых основ / Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-лікі-контролюючі та правоохоронні органи: Матер. наук.-практичн. конф. – Лікі Украіни. – 2005. -№9 (98). – С. 182.
- Триклозан - перспективный антимикробный агент для создания дерматологических препаратов/ Набо Махмуд, О.Г. Гейдерих, О.Г. Башура, И.И. Баранова, Ю.Н. Волокита // Лікувальна косметика: дійсність та майбутнє: Зб. мат. наук.-практ. конф., Х. – 2005 – С. 33-34.
- Набо Махмуд, Башура А.Г. Изучение стабильности и условий хранения геля “Пиотриалл”// Зб. тез доп. міжвуз. студ. наук. конф. “Наукові основи створення лікарських засобів”. – Х.:НФаУ. – 2006. –С. 120.
- Малоштан Л.М., Набо Махмуд Изучение активности и безопасности геля “Пиотриалл” // Зб. тез доп. I Міжнародної науково-практичної конференції “Наука ї технології: крок в майбутнє – 2006”. - Днепр. – 2006 – С. 111-113.
Набо Махмуд Розробка складу і технології м'якої лікарської форми з триклозаном і алантоїном. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи. – Національний фармацевтичний університет, м. Харків, 2006.
У дисертації вперше проведено комплексне дослідження по створенню комбінованого препарату - гелю “Піотриал” для застосування в терапії піодермії та інших дерматологічних захворювань та косметичних недоліків.У результаті комплексних фізико-хімічних, реологічних і фармако-технологічних досліджень надано наукове обґрунтування складу і технології гелю на основі карбомеру 980 з активними речовинами: триклозан (антимікробна дія) і алантоїн (репаративна, протизапальна дія) для місцевого застосування.
Запропоновано показники якості препарату і методики їх визначення.
Досліджено фізико-хімічні властивості гелю та доведена його стабільність у процесі зберігання протягом двох років.
Доведено біологічну активність і нешкідливість гелю “Піотриал”.
Розроблено проекти АНД і технологічного регламенту на розроблений препарат.
Ключові слова: гель, триклозан, алантоїн, піодермії, технологія, аналіз.
Набо Махмуд. Разработка состава и технологи мягкой лекарственной формы с триклозаном и аллантоином. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и организация фармацевтического дела. – Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2006.
В диссертации впервые проведено комплексное исследование по созданию комбинированного препарата - геля “Пиотриалл” в терапии пиодермии и других дерматологических заболеваний и косметических недостатков.
В результате физико-химических и фармако-технологических исследований дано научное обоснование состава и технологии геля на основе триклозана (2,4,4-трихлор – 2-гидроксидифениловый эфир) и аллантоина (5-уреидоимидазамудин-2,4дион) для местного применения.
С помощью физико-химических и структурно-механических исследований изучен ряд гелеобразователей с целью выбора оптимального для создания лекарственного препарата для лечения пиодермии.
Выявлено, что гелевая основа на сополимере акриловой кислоты – карбомере 980, нейтрализованная до нейтрального рН 10% раствором натрия гидроксида, выгодно отличается по изученным параметрам от других гелеобразователей (быстрота приготовления, термо- и коллоидная стабильность, рН ).
Экспериментальным путем выбрана оптимальная концентрация карбомера 980 – 0,4%, которая обеспечивает необходимую консистенцию геля.
На основании литературных данных, биологических и микробиологических исследований в качестве действующих веществ выбраны: триклозан (антимикробное действие) и аллантоин (противовоспалительное, репаративное действие) и установлены их оптимальные концентрации - 0,4% и 0,2% соответственно.
Для повышения солюбилизации триклозана в гелевой основе и улучшения потребительских свойств разработанного препарата (прозрачность, смягчающее действие на кожные покровы), введен ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло в концентрации 2,5%. Установлено, что данный солюбилизатор не ингибирует антимикробный потенциал препарата.
С целью придания гелевой основе умеренных осмотических свойств и в качестве неводного сорастворителя триклозана, а также увлажняющего компонента в ее состав введен пропиленгликоль. Экспериментальным путем подобрана его оптимальная концентрация (20%). Показано, что пропиленгликоль улучшает структурно-механические свойства геля.
Определены структурно-механические параметры (структурная вязкость и намазываемость) разработанного геля “Пиотриалл”. При этом показано, что они входят в границы реологического оптимума для гидрофильных систем как после приготовления, так и в течение всего срока хранения (2 года), что свидетельствует о рациональном подборе вспомогательных веществ, наличии необходимых технологических и потребительских свойств.
Разработаны методики определения действующих веществ - триклозана и аллантоина в геле методом высокоэффективной жидкостной хроматографиии с предыдушей пробоподготовкой.
Оценку качества разработанного препарата проводили по следующим органолептическим и физико-химическим параметрам: внешний вид, рН 10% водного раствора, определение триклозана и аллантоина, термо- и коллоидная стабильность препарата в процессе хранения при разных температурах. Гель “Пиотриалл” стабилен в течении 2-х лет при хранении в прохладном месте и при комнатной температуре.
В результате микробиологических исследований in vitro установлено, что в течение двух лет хранения гель “Пиотриалл” проявляет высокую антимикробную активность по отношению к выбранным штаммам микроорганизмов.
На основе проведенных исследований разработана технология геля “Пиотриалл”, которая предусматривает определенный порядок введения действующих и вспомогательных веществ. Составлена блок-схема технологического процесса разработанного препарата. Изучены острая и хроническая токсичность геля с триклозаном и аллантоином. Доказано, что гель “Пиотриалл” относится к группе нетоксичных препаратов, не вызывает раздражения кожи, не обладает аллергизирующим действием (препарат сравнения мазь “Стрептонитол-Дарница”).
Фармакологическими исследованиями доказана высокая терапевтическая активность геля “Пиотриалл”. На модели асептического воспаления у крыс, вызванного каррагенином доказан противовоспалительный эффект разработанного препарата. На модели ультрафиолетовой эритемы у морских свинок выявлено высокое репаративное действие геля “Пиотриалл”.
Разработан проект аналитическо-нормативной документации и технологического регламента на производство геля “Пиотриалл”.
Технология получения геля апробирована в условиях промышленного производства. Производство препарата включено в перспективный план АО “Эффект”.
Ключевые слова: гель, триклозан, аллантоин, пиодермии, технология, анализ.
Nabo Machmud. Working out of composition and technology of the gel with allantoin and triclosan.- Manuscript.
The thesis for Master’s Degree Pharmacy of Speciality 15.00.01- Technology of drugs and organization of pharmaceutical business.- the National university of Pharmacy, Kharkov, 2006.
The paper gives the scientific foundation of the composition and formulation of the original medication- gel with the triclosan and allantoin for pyodermia treatment.
As a result of complex microbiological, biological, technological investigations the active substances triclosan in quantity 0,4 % and allantoin in quantity of 0,2 % in gel basis were chosen.
The physical and chemical properties of gel have been studied, the gel’s stability for two years of storing has been established, the biological activity and safety.
Analysis methods of active substances indification by high-effective liquid chromatography were working out.
The projects of AND on the gel and technological regulation were developed.
Key words: gel, allantoin, triclosan, pyodermia, technology, analysis.
Підписано до друку 26.01.2006. Формат 6084 1/16
Папір офсетний. Друк різографія.
Умовний друк. Арк.. 1,16. Тираж 100 пр. Зам. №8.
Віддруковано зоригінал-макету на ПП “Аза маєва В.Р.”
Україна, 61144,м. Харків, вул.. Героїв Праці, 17, к.284.
| 
