Нами були отримані четвертинні солі на основі 3-арил-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-a]імідазолу (70 n=1), -5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридину (70 n=2), -6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-a]азепіну (70 n=3). В якості алкілуючих реагентів були використані заміщенні бензилброміди (хлориди), фенацилброміди і ментолмонохлорацетат. Конденсація 3-арилзаміщенного гетероциклу з відповідним алкілуючим реагентом проходить при кип'ятінні їх еквімолярних кількостей у розчинах різної полярності (ацетон, спирт, етилацетат, толуол) (схема 18). Спектри ПМР четвертинних солей (71-73) містять набори сигналів протонів як вихідних гетероциклів, так і сигналів алкілуючих реагентів. Слід зазначити, що при зменшенні розміру насиченого кільця спостерігається зміщення сигналів метиленових груп у слабке поле, що найбільш чітко проявляється при переході від n = 2 до n = 1. Подібні закономірності були виявлені і в положенні сигналу 2-Н імідазольного кільця, який локалізований в області 7.64-8.05 м.ч.
В ході вивчення хімічних властивостей знайдено, що кип'ятіння фенацилієвих солей (72 n=3) у лужному середовищі супроводжується внутрішньомолекулярною конденсацією карбоніль ної групи фенацильного фрагментта молекули і метиленової групи в 9 положенні системи з утво-
Схема 19
де (72,74) а) R=R1=H, R2 =Me; б) R=R1 =H, R2 =OMe; в) R=R1=H, R2 =OEt; г)R=OMe, R1=R2=H; д) R=OMe, R1=H, R2 =Cl; е) R=OMe, R1 =H, R2=Br; є) R=Сl , R1 =H, R2=OMe; ж) R=Br, R1=H, R2=OMe; и) R=R2=Cl, R1=Me; і) R=OMe, R1=H, R2=1,4-бензодіоксан-6-іл; ї) R=3,4Сl2 , R1 =H, R2=OМe; й) R=СН3, R1=H, R2=CH(CH3)2.
ренням представників нової гетероциклічної системи 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c,d]азулену (74) (схема 19). У спектрах ПМР цих сполук протонам груп 6- и 7-СН2 відповідає мультиплет в області 1.7-2.0 м.ч., сигнали груп 8- і 5-СН2 знаходяться в області 2.3-2.9 і 3.6-4.0 м.ч. відповідно. Сигнали протонів 2-Н і 3-Н можна ідентифікувати серед інших ароматичних протонів в області 6.7-7.6 м.ч. Порівняння спектрів сполук (74а-й) зі спектром (74 и) (у другому положенні системи знаходиться метильна група) дозволяє віднести сигнал імідазольного протона 3-Н до області 7.0-7.3 м.ч., тоді як пірольні протоні 2-Н знаходяться в більш сильному полі (6.7-6.9 м.ч.).
Всі основи (74 а-й), які не містять замісника біля другого атома вуглецю, вступають у конденсацію з п-диметиламінобензальдегідом у присутності НСl (проба Эрліха на пірольне ядро) і легко вступають у реакції електрофільного заміщення (ацилювання, формілювання, нітрозування) (схема 20). При цьому з високими виходами були отримані відповідні похідні (75). Доведено, що атака електрофільною частинкою проходить по положенню 2 “трициклу”. У випадку, коли це положення зайняте (сполука 74 и) взаємодія не зафіксована.
Діазациклопента[c,d]азулени (74) при кип'ятінні в сухому бензолі з ізотіоціанатами (або ізоціанатами) утворюють N-заміщенні тіоаміди (78) або аміди 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c, d]азулен-2-карбонової кислоти (79) з високими виходами (cхема 20).
Кип'ятінням еквімолярних кількостей циклічних етерів (16-18) з гідразидами арилоксіоцтових, перфторзаміщених, адамантанкарбонової, фенилоцтовою та інших кислот в толуолі синтезовані поліметилентриазоли (80 а-и)
Схема 20
де (74-79) а) R = Cl, R1 = OMe, R2 = Me. б) R = OMe, R1 = Br, R = Me. в) R=OMe, R1=1,4-бензодіоксан-6-іл, R2=4-ClC6H4. г) R =OMe, R1 = H, R3 = 3-CF3C6H4. д) R = Cl, R1 = OMe, R3 = 3-CF3C6H4 е) R=Br, R1=H, R3=-CH2CH=CH2, є) R=H, R1=Me, R3=4-CH3C6H4. ж) R=H, R1=Me, R3= C6H5. з) R=H, R1=Br, R3=4-C2H5OC6H4. и) R=H, R1=Cl, R3=4-CHF2OC6H4. і) R=H, R1=Cl, R3=2,3-(CH3)2C6H4. ї) R=H, R1=Cl, R3=2,5-(CH3)2C6H4. й) R=H, R1=OCH3, R3=2,3-(CH3)2C6H4. к) R=H, R1=Cl, R3=4-BrC6H4. л) R=H, R1=Cl, R3=4-C2H5OC6H4.
(схема 21). В спектрах ПМР отриманих сполук (80 а-и) зареєстровані як сигнали метиленових груп відповідних гетероциклів, так і сигнали протонів замісників у третьому положенні системи.
Схема 21
Конденсацією тетрафторборату 3-етокси-2Н-1,4-бензоксазину (81) з гідразидами як аліфатичних, так і ароматичних кислот отримані відповідні заміщені амідини (82 а-г). Кип'ятінням останніх у оцтовій кислоті синтезовані відповідні 1R-4Н-бензо[b][1,2,4]триазоло[4,3-d][1,4]оксазини (83 а-г) (схема 22). У спектрах ПМР перехід до конденсованих триазолооксазинів (83 а-г) супроводжується зміщенням сигналу двопротонного синглету метиленової групи в більш слабке поле на 0.3 м.ч. порівняно з сигналами розімкнутих продуктів (82 а-г), зареєстрованих в області 4.86-5.16 м.ч..
Схема 22
де (82, 83) R= а)-СН2СН2СН2СН2СН3, б) -41BrC6H4, в)-адамантил-1, г) b-піридил.
Четвертинні солі (86) були отримані при кип'ятінні в етилацетаті a-галогенкетонів як з 1-гетерил-2-ізонікотиноілгідразинами (84), так і з поліметилентриазолами (85) (схема 23). Приєднання фенацильних фрагментів молекул саме до атому азоту піридинового кільця визначається доволі простою якісною реакцією на четвертинні піридинієві солі: обробка їх водного розчину на холоді призводить до появи червоного забарвлення. Температури топлення сполук, отриманих різними методами, ідентичні.
Cхема 23
де (84-86) n=1,3 R=R2=H a) R1= Н, б) - д) R=R1=H, R2=NO2, е) R=H, R1=R2=Cl, є) R=H, R1=R2=OCH3, ж) R=CH3, R2=H, R1=CH3
На основі конденсації 3-арил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a] азепінів (80 n=3) з a-галогенкетонами і наступною циклізацією проміжних солей у лужному середовищі нами запропонований спосіб отримання представників нової гетероциклічної системи - 2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азулену. Алкілування триазолів (80 n=3) призводить до суміші сполук (87 і 88) у співвідношенні 4:1 (судячи зі співвідношення в спектрах ПМР інтегральних кривих метиленових груп фенацильних залишків). Кип'ятіння отриманої суміші солей у лужному середовищі супроводжувалося циклізацією в похідні (89). Враховуючи, що останні утворюються тільки з солей (87), вихід цільових продуктів реакції відносно невеликий і складає 30-45%. Для збільшення виходу вивчено алкілування 1-(31,41,51,61-тетрагідро-7Н-азепін-21-іл)-2-ароілгідразинів (90) a-галогенкетонами в середовищі полярних розчинників (схема 24). Отримані при цьому солі (91) без виділення послідовно обробля лись оцтовим ангідри-Схема 24
де (80,90) R1=R2=H, R=а) OCH3, б) CH3, в) Br; R= Br, R2=H, R1= г) OCH3, д) OC2H5, е) Br, R=о-Cl, R2=H, R1= є) Cl, ж) Br, з) R=Br, R1=CH3, R2=H, и) R=Br, R1= OCH3, R2=CH3, R= Br, R2=H, R1= і) 3,4-ОМе2, ї) F, й) R=R2=H, R1=арил= 1,4-бензодіоксан-6-іл, к) R1=R2=H, R=м-Br.
дом і 10% водним розчином гідроксиду натрію до утворення сполук (89). Застосовуючи даний спосіб вдалося запобігти утворенню на проміжній стадії побічних продуктів (88) і вихід сполук (89) підвищився до 63%. Ці факти дозволяють зробити висновок про те, що сполуки типу (90) зі складною амідиновою структурою, які теоретично мають три реакційних центри, алкілуються по атому азоту поза циклом, що знаходиться поряд з циклогептеновим фрагментом молекули.
Алкілуючи 3-арилоксиметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепіни (90) заміщеними фенацилбромідами і обробляючи реакційну суміш розчином лугу (без виділення проміжних четвертинних солей) були синтезовані відповідні 1-арил-4-арилоксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента [c,d]азулени (90 п-у) (схема 25). Для похідних (90) характерні реакції електрофільного приєднання арилізоціанатів і арил(алкіл)ізотіоціанатів по третьому положенню системи з утворенням N-заміщених амідів (92) і тіоамідів 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азулен-3-карбонової кислоти (93). В спектрах ПМР продуктів (92,93) спостерігається зникнення сигналу протона в третьому положенні системи (характерного для сполук (90)) і поява сигналу NH відповідної (тіо)амідної групи в області 9.27-11.1 м.ч.
Схема 25
де (90) Ar=2,4Cl2C6H3 R1=п) Н, р) Cl, с) OCH3, т) OC2H5, у) Br (92) R1=H, R2=4-BrC6H4, R=4-ClC6H4, (93) а) R1=H, R2=3-BrC6H4, R=С6Н5, б) R1=H, R2=4-BrC6H4, R=СН2СН=СН2, в) R1=ОСH3, R2=4-BrC6H4, R=4-СН3C6H4.
Взаємодією подвійної кількості 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну (18) з оксалілгідразидом в одну стадію і з високим виходом синтезований 3,31-біс-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепініл) (94) (схема 26). Його кип'ятіння в етилацетаті з заміщеними фенацилбромідами призводить до біс-четвертинних солей (95). Обробкою останніх водним розчином лугу синтезовані 1,11-біс-(4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азуленіли) (96). В спектрах ПМР циклізація супроводжується зникненням двопротонних синглетів метиленової
Схема 26
де R = H, Cl, CH3, OCH3
групи фенацильних залишків солей (96) при 6.58-6.64 м.ч. і поява синглету в області 6.37 м.ч., що належить протонам у третьому положенні системи.
Індивідуальність всіх синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії, будова доказана за допомогою УФ- та ІЧ-спектроскопії, і ЯМР-спектрометрії.
Біологічна активність синтезованих сполук
Фармакологічний скринінг з метою пошуку залежності між структурою, фізико-хімічними властивостями з одного боку, й анальгезуючої, протизапальної, антиоксидантної дії синтезованих сполук - з іншого, був проведений в Інституті фармакології і токсикології АМН України під керівництвом чл.-корр. АМН, проф. Ф.П.Тринуса і д.м.н. Т.А.Бухтіарової. Противірусну активність досліджували співробітники кафедри мікробіології Новосибірського медичного інституту під керівництвом проф. В.Є.Яворівської. Протигрибкова та антимікробна активність вивчалась на кафедрі мікробіології Чернівецького медичного університету під керівництвом проф. В.К.Патратія. Випробування кардіотонічної активності проведені на кафедрі фармакології Київського медичного університету під керівництвом д.м.н. О.Й. Гриневича. Фунгіцидну і рістрегулюючу активність визначали у відділі гербіцидів Інституту органічної хімії НАН України під керівництвом к.б.н. В.С.Петрека і к.б.н. О.Г. Мусич.
Аналіз результатів біологічних досліджень дозволив виявити наступні закономірності в співвідношенні “будова-дія” в досліджуваних рядах сполук:
- у ряду солей 2-(гетериламіно)-1-арил-1-етанонів збільшення розміру насиченого циклу з п'яти- до семичленного призводить до різкого посилення антимікробних властивостей;
- циклізація вищенаведених солей у конденсовані 3-арилімідазоли призводить до посилення їх антимікробних і протигрибкових властивостей. При цьому найбільша активність виявлена у сполуках, які містять галогени (Cl і Вr) в ароматичному фрагменті молекули. Гідрохлориди 3-(41-бром(хлор) феніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-a]азепінів в 2-32 рази переважають препарат “клотримазол” за активністю для широкого спектру патогенних грибків і мікроорганізмів. Вони запропоновані для створення на їх основі антисептиків і хіміопрепаратів широкої протигрибкової дії;
- конденсовані 1,3-діарилімідазолієві солі, які містять дифенільні замісники у третьому положенні системи, також володіють широким спектром протигрибкової активності;
- насичені N-ариламіноамідини мають широку противірусну активність. Знайдено, що введення електроноакцепторних замісників в ароматичну частину молекули приводить до посилення активності;
- перехід від 3-арилімідазолінових солей до конденсованих імідазолів також приводить до посилення противірусної активності. Введення в перше положення системи арильних замісників нівелює активність, тоді як введення бензильних радикалів збільшує ії;
- найбільш виражену інотропну активність проявив гідрохлорид 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2N-(41-метоксифенациламіно)-азепіну;
- встановлено, що серед конденсованих 3-(31,51-дитретбутил-41-гідроксифеніл)імідазолів антиокисна активність збільшується зі зменшенням розміру насиченого кільця з семичленного до пўятичленного;
- заміна бензильних замісників у першому положенні конденсованих поліметиленімідазолів на залишок ментолмонохлорацетату приводить до значного зниження токсичності (більш ніж на порядок) і до посилення їх фунгіцидних і бактерицидних властивостей. При випробуванні в умовах виробництва достовірно встановлено, що хлорид 1-(21-ізопропіл-51-метилциклогексилоксикарбонілметил)-3-(41-пропоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридинію на відміну від консерванту “текто” повністю гальмує процеси проростання закладених на зберігання овочів, а втрати від гнилі знижує майже вдвічі.
- знайдено, що високу протизапальну активність у конденсованих імідазолмістких гетероциклах з вузловим атомом азоту обумовлює саме арильний замісник у третьому положенні системи. Висловлено припущення, що, завдяки саме цьому фрагменту молекули, біологічну активність проявляють препарат “індоксол” і числений ряд захищених патентами 2,3-діарилзаміщених імідазолвмісних гетероциклів. Враховуючи той факт, що наявність арильного замісника у другому положенні системи приводить до зменшення активності, можна прогнозувати ще більш високу активність у аналогів препарату “індоксол”, які мають 41-метоксифенильний радикал тільки в третьому положенні системи.
- встановлено, що перехід від 3-арилзаміщених імідазолвмісних гетероциклів до відповідних 1,3-діарилімідазолієвих солей приводить до зниження протизапальних властивостей, збільшення токсичності і різкому посиленню анальгезуючої активності. Одна із сполук (шифр“Д-57”) цього ряду була запропонована для практичного впровадження.
Знайдено, що сполука “Д-57” за активністю переважає препарати порівняння (анальгін, ортофен і кеторолак) на моделях термічної і хімічної ноцицептивної стимуляції (таблиці 1,2).
Таблиця 1
Порівняльна характеристика активності Д-57, анальгіну й ортофену при внутрішньошлунковому введенні
Препарат “Судоми”, викликані оцтовою кислотою “Гаряча пластина” “Tail-flick”
ЕД50, мМ/кг Відносна активність ЕД50, мМ/кг Відносна активність ЕД50, мМ/кг Відносна активність
Д-57 0.0040 39.2 0.0005 530 0.0698 2.33
Анальгін 0.1567 1.00 0.2650 1.00 0.1624 1.00
Ортофен (Вольтарен) 0.0154 10.2 0.3015 0.88 0.2308 0.70
Так, на моделі "судомів", викликаних оцтовою кислотою, сполука “Д-57” переважає за активністю анальгін у 39,2 рази, ортофен - в 4 рази. В тесті "гарача пластинка" сполука “Д-57” переважає анальгін у 530 разів, ортофен - більш ніж у 600 разів. В тесті "tail-flac" - активніший за анальгін у 2,3 рази, за ортофен - у 3,3 рази.
Таблиця 2
Порівняльна ефективність сполуки Д-57 і кеторолаку на моделях болю різного генезу
Препарат “Гаряча пластинка” ЕД50,мг/кг “Судоми”, викликані оцтовою кислотою ЕД50,мг/кг Механічна стимуляція, процент зміни до початкового порогу больової чутливості Периферична мононейропатія*, тест “лапа”, процент зміни до вихідного через:
Без запалення На фоні запалення 1 г 24 г
Д-57 0.2 1.6 +143.4 +51.9 -31.2 -34.2
Кеторолак Неактивний 2.0 + 43.4 +45.2 -35.6 -39.5
* Д-57 - 15 мг/кг ЕД50 – середньоактивна доза
кеторолак-28 мг/кг
Крім цього, експериментально показано, що сполука “Д-57” і морфіну гідрохлорид в тесті "гарячої пластинки" мають близький за величиною анальгезуючий ефект (таблиця 3). Однак їх динаміка відмінна, що пов'язано з особливостями фармакокінетики обох речовин. При цьому, ефект сполуки “Д-57” проявляється при використанні дози, меншої від такої для морфіну гідрохлориду майже в два рази. Тривалість анальгезії сполуки “Д-57” - близько 24 годин, тоді як у морфіну тривалість ефекту в даному тесті обмежується 2.5 годинами.
Таблиця 3
Порівняльна анальгезуюча активність сполуки Д-57 і морфіну гідрохлориду на моделі “гаряча пластинка” при внутрішньошлунковому введенні
Препарат Тест-доза мг/кг Латентний період реакції, процент зміни до початкового через:
30 хв 60 хв 90 хв 120 хв 150 хв 24 години
Д-57 0.5 +78.9 +121.6 +102.0 +167.1 +210.4 + 88.3
Д-57 1.0 +64.8 + 96.9 +141.3 +169.7 +147.3 +110.2
Д-57 1.5 +57.2 + 73.2 +207.6 +239.4 +182.9 +145.6
Морфіну гідрохлорид 2.5 +207.8 +103.3 +178.9 +109.3 +132.2 -
З метою виключення можливої участі опіатних рецепторів в анальгезуючій дії досліджуваної сполуки вивчали здатність налоксону (1мг/кг, внутрішньочеревинно) змінювати активність сполуки “Д-57”. Було виявлено, що анальгезуючий ефект сполуки “Д-57” не змінюється налоксоном (тест "гарячої пластинки"), що свідчить про неопіатний механізм його дії.
Для препарату “Д-57”, який знаходиться на стадії завершення доклінічних досліджень як високоефективний ненаркотичний анальгетик нового покоління, розроблено лабораторний регламент синтезу діючої речовини.
ВИСНОВКИ
1. Розроблені методи синтезу важливих в практичному і теоретичному відношенні 2- і 3-арилполіметиленімідазолів, нових конденсованих гетероциклічних систем імідазолу, ізоіндолу, азулену, що дало змогу запропонувати новий, високоефективний ненаркотичний анальгетик - препарат “Д-57”.
Він проходить широкі доклінічні випробування. На препарат розроблена нормативно-аналітична документація. Промислова технологія одержання субстанції препарату “Д-57” відпрацьовується на Борщагівському хіміко-фармацевтичному заводі.
2. Проведені широкі випробування біологічної активності синтезованих класів сполук і знайдені речовини що проявляють високу, на рівні еталонів, антиоксидантну, протизапальну, анальгетичну, кардіотонічну, антивірусну, протигрибкову активність. Для значної кількості вивчених об'єктів встановлені закономірності взаємодії зв'язку “структура-активність”, що в майбутньому буде використане для цільового синтезу біологічно активних речовин.
3. Встановлено, що гідрохлориди 3-(41-бром(хлор)феніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-a]азепінів за спектром антимікробної і протигрибкової активності набагато переважають відомий препарат “клотримазол”. Це дасть змогу створити на їх основі нові антисептики і протигрибкові препарати широкого спектру дії.
4. Запропоновані оригінальні методи одержання нових конденсованих гетероциклічних систем 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c,d]азулену і 2,2а,8а-триазациклопента[cd]азулену, заміщених 1R-4Н-бензо[b][1,2,4]триазоло[4,3-d][1,4]оксазину і вивчені їх хімічні та спектральні властивості.
5. На основі конденсації лактимних етерів і циклічних амідинів відповідно з фенациламінами і a-галогенкетонами розроблені препаративні методи синтезу конденсованих поліметиленімідазолів і вивчені їх фізіко-хімічні та спектральні властивості, реакції алкілування і дегідратації.
6. Знайдено, що високу протизапальну активність у конденсованих імідазолвмісних гетероциклічних сполуках з вузловим атомом азоту обумовлює саме арильний замісник у третьому положені системи.
7. Вперше запропоновані препаративні методи одержання оригінальних синтонів – фенацилбромідів з фторвмісними замісниками –OCHF2 і -SCHF2, та одержані нові заміщені гетероциклічні сполуки на їх основі.
8. Встановлені закономірності направлення алкілування заміщеними фенацилбромідами N-арил(алкіларил)амідинів. Вивчена будова і таутомерія продуктів конденсації в різних агрегатних станах, хімічні властивості і умови ароматизації останніх у броміди конденсованих 1,2- або 1,3-діарилімідазолієвих солей. Показано, що N-ариламідини можуть алкілуватися як по екзоциклічному, так і по ендоциклічному атомах азоту в залежності від характеру (ступеня насиченості) гетероциклічного кільця і замісника біля атома азоту a-аміногрупи.
9. Розроблено метод синтезу азотистих аналогів ненаркотичного анальгетика “кеторолак” конденсацією заміщених фенацилбромідів із насиченими N,N-диметил-N1-гетерилформамідинами.
Список опублікованих праць за темою дисертації:
1. Демченко А.М., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г., Ковтуненко В.А., Патратий В.К., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С. Синтез и противогрибковая активность 3-арил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолов// Хим.-фарм. ж.-1987.-Т.21, №11.-С.1335-1338.
2. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Мусич Е.Г., Лозинский М.О. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность 1,2-дизамещенных гидразинов// Хим.-фарм. журн.-1997.-№6.-С.35-37.
3. Демченко А.М. Синтез структурних аналогів анальгетика “кеторолак”// Фармацевтичний журнал.-1998.-№6.-С.54-57.
4. Чумаков В.А., Демченко А.М., Красовский А.Н., Бухтиарова Т.А., Мельниченко О.В., Тринус Ф.П., Лозинский М.О. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность бромидов имидазо[2,1-b]тиазолия//Хим.-фарм. журн.-1999.-№8.-С.20-21.
5. Петренко В.С., Карабанов Ю.В., Мусич Е.Г., Демченко А.М., Лозинский М.О. Некоторые аспекты механизма действия четвертичных бензимидазолиевых солей с фармакофорными алкоксикарбонилметильными группировками// Физиологически активные вещества.-1995.- №26.- С.44-48.
6. Петренко В.С., Карабанов Ю.В., Мусич Е.Г., Дзвинчук И.Б., Дашковская Е.В., Демченко А.М., Назаренко К.Г., Лозинский М.О. Фунгибактерицидное действие производных бензимидазола и конденсированных полиметиленимидазолов// Физиологически активные вещества.-1995.- №26.-С.48-53.
7. Демченко А.М., Лозинский М.О. Синтез, властивості й застосування N-ариламідинів//Наукові основи розробки лікарських препаратів. Матеріали наукової сесії Відділення хімії НАН України. Харків-1998.-С.71-85.
8. Kovtunenko V.A., Nazarenko K.G., Demchenko A.M. The Derivatives of the 2a,4a-Diazacyclopenta[c,d]azulene//Tetrahedron. - 1996. – V.52, № 29. – P. 9835 - 9840.
9. Демченко А.М., Чумаков В.А., Назаренко К.Г., Красовский А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. Синтез, строение и свойства бромидов 1-(пара-R-фенацил)-2-(пара-метоксибензиламино)-пиридиния//ХГС.-1995.-№5.-C.644-649.
10. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Русанов Э.Б., Чернега А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. Синтез и строение четвертичных солей на основе 2-анилино-4-метилтиазола и 2-анилинотиазола// Журн. общ. химии.-1997.- Т.67, N11.-С.1886-1892.
11. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н. Пироженко В.В., Лозинский М.О. О реакции 2-фениламинотиазолина с a-галогенкетонами// ХГС.-1997.- №6.- С.829-832.
12. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н. Пироженко В.В., Лозинский М.О. Соли имидазо[2,1-b] тиазолия на основе 2-фениламино-4-метилтиазола//ХГС.-1997.- №6.- С.833-836.
13. Ковтуненко В.А, Назаренко К.Г., Демченко А.М., Корнилов М.Ю. Производные 1,2-пентаметиленимидазола//Укр.хим.ж.- 1996.-Т.62, № 4. - С. 111-117.
14. Назаренко К.Г., Ковтуненко В.А, Демченко А.М., Корнилов М.Ю. Синтез 4-гидрокси-1,2-полиметиленимидазолиевых солей по реакции Чичибабина// Укр.хим.ж.- 1996.-Т.62,№ 7.- С.42 -47.
15. Ковтуненко В.А, Назаренко К.Г., Демченко А.М. Производные 2а,4а-диазациклопента[c, d]азулена//ХГС.-1996.-№ 8.-С.-1072 -1077.
16. Назаренко К.Г., Демченко А.М., Ковтуненко В.А. 2-Этокси-3,4-дигидрохинолин в синтезе производных 4,5-дигидроимидазо[1,2-а]хинолина// ХГС.- 1997.-№7.- С.946-949.
17. Ковтуненко В.А, Назаренко К.Г., Демченко А.М. Реакции электрофильного замещения в ряду производных 5,6,7,8,-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента [c,d]азулена//ХГС.-1997.-№7.- С.904-908.
18. Демченко А.М., Мусич Е.Г., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Карабанов Ю.В., Ноженко Л.С., Петренко В.С. Синтез и пестицидная активность S-замещенных 2-меркаптобензимидазола// Доповіді НАН України.-1995.- №10.-С.109-111.
19. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Федюк Д.В., Фиалков Ю.А., Шеляженко С.В., Ягупольский М.О. Получение и применение a-броммоно- и -бисдифторметоксиацетофенонов в синтезе полиметиленимидазолов в узловым атомом азота//ХГС.-1997.- №10.- С.1371-1376.
20. Демченко А.М. Производные 1,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азулена//ХГС.-2000.- №8.- С.1123-1127.
21. Демченко А.М. Синтез 1,3-диарил-6,7-дигідро-5Н-імідазо[2,1-b] [1,3]тіазинів//Доповіді НАН України.-2000.- №4.-С.144-147.
22. Пат. 26886 УкраЇна, МКІ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415. Солі 1,3-діарил-4,5-поліметиленімідазолію, що виявляють анальгезуючу активність// Демченко А.М., Бухтіарова Т.А., Назаренко К.Г., Трінус Ф.П., Стефанов О.В., Лозинський М.О., Марковський Л.М. Заявлено 10.02.1999; Опубл. 29.12.1999.
23. А.С. 1707957 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 31/46. 2-(п-R-фенил-3-фенил-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндолы, обладающие противовоспалительной активностью// Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Демченко А.М., Бухтиарова Т.А., Ковтуненко В.А., Купчевская И.П., Тылтин А.К. Заявлено 09.01.1990; Опубл. 22.09.1991.
24. А.С. 1707958 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. Гидрохлорид 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридина, обладающий противовоспалительной активностью//Демченко А.М., Бухтиарова Т.А, Назаренко К.Г., Тринус Ф.П. Заявлено 08.01.1990; Опубл. 22.09.1991.
25. А.C. 1637262 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 3-(Пара-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазол или его гидрохлорид, обладающие противовоспалительной активностью//Демченко А.М., Бухтиарова Т.А, Тринус Ф.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С. Заявлено 30.05.1988; Опубл. 22.11.1990.
26. А.С. 1685087 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. Гидрохлорид 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)-5Н-6,7,8,9-тетрагидроимидазо [1,2-a]азепина, обладающий антидиуретической активностью// Демченко А.М., Самура Б.А., Красовский А.Н., Назаренко К.Г. Заявлено 11.12.1989; Опубл. 15.06. 1991.
27. А.C. 1704442 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 2-(41-метоксифенил)-5Н-6,7,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-a]азепин или его гидрохлорид, обладающие активностью против энтеровируса свиней// Бабичев Ф.С., Демченко А.М., Купчевская И.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К.
28. А.C. 1702653 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415. Соли 3-арил-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепина, обладающие антимикробной активностью//Демченко А.М., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г., Патратий В.К. Заявлено 13.02.1990; Опубл. 01.09.1991.
29. А.С. 1807692 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 31/46. 2,3-Ди-(4-метоксифенил)-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндол, обладающий противовоспалительной активностью//Демченко А.М., БухтиароваТ.А., Тринус Ф.П., Губский Ю.И., Литвинова Н.В. Заявлено 17.12.1990; Опубл. 10.10.1992.
30. А.C. 1483896 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 1-(п-Хлорбензил)-3-(п-хлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолия хлорид, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса Коксаки В4// Демченко А.М., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Воробьев Е.С., Красовский А.Н. Заявлено 17.12.1990; Опубл. 10.10.1992.
31. А.С. 1824404 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, Гидрохлорид 3-(a-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридина, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита//Демченко А.М., Назаренко К.Г., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Худоногова З.П., Красовский А.Н. Заявлено 06.06.1991; Опубл. 12.10.1992.
32. А.C. 1415730 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 2-(п-Тиометоксифенил)-3-(п-метоксифенил) и 2-(п-метилсульфонилфенил)-3-фенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью//Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бухтиарова Т.А., Демченко А.М. Заявлено 20.01.1987; Опубл. 08.04.1988.
33. А.С. 1761755 СССР, МКИ С 07 D 487/04, С 23 F 11/14, Гидрохлорид 3-(31,41-дихлорфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепіна, обладающий свойствами ингибитора кислотной коррозии// Демченко А.М., Курмакова И.Н., ГрузноваС.В., Назаренко К.Г., Майборода Е.И. Заявлено 25.02.1991; Опубл. 12.10.1992.
34. Демченко А.М., Синченко В.Г., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. Синтез и противомикробные свойства четвертичных солей 6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-a]имидазола //IV Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений: Тезисы докладов.- Новосибирск, 1987.- С.108.
35. Демченко А.М., Синченко В.Г., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. Синтез и свойства изомерных 2(3)-a-тиенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a] имидазолов //XVII Всесоюзная конференция по химии органических соединений серы: Тезисы докладов.- Тбилиси, 1989.- С.312.
36. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Курмакова І.М., Грузнова С.В. Синтез та захисні властивості бромідів 1,2-диарилімідазо[1,2-a]азепінію //XVII Українська конференція з органічної хімії: Тези доповідей.- Харків, 1995.-С.217.
37. Назаренко К.Г., Демченко А.М., Ковтуненко В.А. Взаємодія лактимних ефірів з амінокетонами// Там же.- С.218.
38. Чумаков В.А., Демченко А.М., Красовський О.М. Структура і перетворення бромідів 1-(пара-R-фенацил)-2-(пара-метоксибензиламіно)-піридинію// Там же.- С.472.
39. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Бухтіарова Т.А. Синтез азотистих аналогів ненаркотичного анальгетика “кеторолак”// Там же.- С.594.
40. Замай Ж.В., Демченко А.М., Мусич О.Г. Хімічні шляхи перетворення забороненого гербіциду “Рамрод” // Там же.- С.595.
41.Демченко А.М., Назаренко К.Г., Чумаков В.А., Лозинський М.О. a-N-арил (алкіларил) аміноазагетероцикли в реакції Чичибабіна ІІ //XVIIІ Українська конференція з органічної хімії: Тези доповідей.- Дніпропетровськ, 1998.-С.15.
42. Демченко А.М., Бова С.І. Синтез та будова 1,11-біс-(4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азуленілів) // Там же.- С.179.
43. Демченко А.М., Бова С.І., Острик Д.В. Синтез похідних 3,4-дихлоркарбамінової кислоти на основі N-3,4-дихлорфеніл-N1-метокси-N1-метилсечовини (гербіциду “Лінурон”)// Українська конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 1997.- С.194.
44. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовський О.М., Сизая О.И. Синтез, превращения и биологическая активность 2-фенилимино-3-ациларил-4-метилтиазолинов // Науково-практична конференція, присвячена 75-річчю Української фармацевтичної академії. Матеріали конференції.- Харків, 1996.- С.32-33.
45. Назаренко К.Г., Довбня С.И., Демченко А.М. Однореакторный синтез 1-(азо-11-циклоалкен-2-ил)-2-(41-фенилтиазол-2-ил)гидразинов и их противогрибковые свойства // Там же.- С.55.
46. Демченко А.М., Лозинский М.О. Гетероциклические N-арил(алкил) аминоамидины в реакциях с алкилирующими реагентами// 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста: Тезисы докладов.-Суздаль, 2000.- С.43.
47. Штіль Н.А., Макей О.П., Скрипка В.Ф., Демченко А.М. Синтез і перетворення 1,4-дизаміщених-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопентаазуленів// Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 2000.- С.161.
48. Демченко А.М., Лозинський М.О. Синтез конденсованих четвертинних імідазолієвих солей на основі гетероциклічних N-ариламідинів// Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 2000.- С.12.
Демченко А.М. Конденсовані поліметиленазоли. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук із спеціальності 15.00.02 – фармацевтична хімія і фармакогнозія.- Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького. - Львів, 2001.
Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу імідазол- і триазолвмісних сполук, конденсованих з насиченим поліметиленовим фрагментом, вивченню умов алкілування гетероциклічних N-арил(алкіларил)амідинів, доказу їх будови, а також виявленню закономірностей взаємозв'язку структурних особливостей і біологічної активності молекул.
На основі конденсації лактимних етерів із солями фенациламінів і відповідних амідинів і a-галогенкетонів розроблені препаративні методи синтезу попарно ізомерних конденсованих поліметиленімідазолів. Показана можливість синтезу на їх основі більш складних аналогів азулену. Встановлені закономірності направлення алкілування заміщеними фенацилбромідами як насичених, так і ароматичних N-арил(алкіларил)амідинів. Запропоновано метод отримання четвертинних імідазолієвих солей.
Будова синтезованих сполук доведена методами УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н і 13С- спектроскопії, а також рентгеноструктурним аналізом.
Розроблений лабораторний регламент на препарат “D-57” – ненаркотичний анальгетик нового покоління.
Ключові слова: конденсовані поліметиленазоли, амідини, алкілування, a-галогенкетони, біологічна активність, анальгетики.
Демченко А.М. Конденсированные полиметиленазолы – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 – фармацевтическая химия и фармакогнозия.- Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого.- Львов, 2001.
Диссертационная работа посвящена разработке методов синтеза имидазол- и триазолсодержащих соединений, конденсированных с насыщенным полиметиленовым фрагментом, изучению условий алкилирования гетероциклических N-арил(алкиларил)амидинов, доказательству их строения, а также выявлению закономерностей взаимосвязи структурных особенностей и биологической активности молекул.
Исследованы закономерности протекания конденсации циклических лактимных эфиров с солями фенациламинов, изучено строение полученных продуктов и условия синтеза на их основе 3-арилзамещенных полиметиленимидазолов. Показано, что изомерные им соединения, замещенные по второму положению гетероциклической системы, образуются при алкилировании соответствующих насыщенных циклических амидинов a-галогенкетонами. Предложены препаративные методы синтеза новых синтонов – фенацилбромидов с фторсодержащими заместителями–OCHF2 и –SCHF2 и показано их применение в химии конденсированных гетероциклов.
Показана возможность синтеза представителей новых гетероциклических систем - 6,8,9,10-тетрагидро-5Н-нафто[1,2-d]пирроло[1,2-a]имидазола и 6,8-дигидро-5Н-нафто[11,21:4,5]имидазо [2,1-a]изоиндола на основе конденсации a-бромтетралона с 2-амино-4,5-дигидро-3Н-пирролом или с его бензаннелированным аналогом соответственно.
Разработан метод получения структурных аналогов ненаркотического анальгетика “кеторолак”, основанный на конденсации насыщенных циклических амидинов с диметилацеталем N,N-диметилформамида и последующим алкилированием полученных N,N-диметил-N1-гетерилформамидинов.
Исследована реакция 2-(41-метоксибензиламино)пиридина с a-галогенкетонами, изучена кольчато-цепная таутомерия полученных солей и условия их циклизации в бромиды 1-(41-метоксибензил)-2-арилимидазо[1,2-a]пиридиния. Показана возможность дебензилирования последних при наличии сильных электроноакцепторных заместителей во втором положении системы.
Изучено взаимодействие 2-фениламинотиазолина и 4-метил-2-фениламинотиазола замещенными фенацилбромидами, установлены направления их конденсации, строение продуктов и способы их циклизации в производные имидазо[2,1-b]тиазола. Показано, что в зависимости от условий проведения циклизации и использования разных водоотнимающих реагентов из гидробромидов 2-фенилимино-3-фенацил-4-метилтиазолина образуются производные имидазо[2,1-b]тиазола разного строения.
Разработан метод получения недоступных ранее конденсированных 1,3-диарилимидазолиевых солей на основе конденсации насыщенных N-ариламиноамидинов с a-бромацето(пропио)фенонами.
Показано, что обработка бромидов 1-фенацил-3-арил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепиния щелочными реагентами сопровождается внутримолекулярной конденсацией карбонильной группы фенацильного фрагмента и метиленовой группы в 9 положении системы с образованием представителей новой гетероциклической системы 1,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[c,d]азулена. Конденсацией 3-арил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепинов с a-галогенкетонами и последующей циклизацией промежуточных солей в щелочной среде получены 1,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d] азулены. Изучены химические свойства новых гетероциклических систем.
Фармакологические исследования синтезированных соединений показали наличие в них широкого спектра биологической активности. Установленные закономерности “строение – фармакологическое действие” позволили осуществить синтез и предложить к практическому применению ряд высокоэффективных препаратов. Найдено, что гидрохлориды 3-(41-бром(хлор) фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепинов в 2-32 раза превышают активность препарата “клотримазол” по широкому спектру патогенных грибов и микроорганизмов. Они предложены для создания на их основе антисептиков и химиопрепаратов широкого противогрибкового действия.
Установлено, что среди конденсированных 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)имидазолов антиокислительная активность увеличивается с уменьшением расмера насыщенного кольца с семизвенного до пятизвенного.
Изучение фунгицидной активности показало, что замена бензильных заместителей в первом положении конденсированных полиметиленимидазолов на остаток ментолмонохлорацетата приводит к значительному снижению токсичности (более чем на порядок) и к усилению их фунгицидных и бактерицидных свойств. При производственных испытаниях достоверно установлено, что хлорид 1-(21-изопропил-51-метилциклогексилоксикарбонилметил)-3-(41-пропоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридиния, в отличие от консерванта “текто”, полностью тормозит процессы прорастания заложенных на хранение овощей, а потери от гнилей снижает почти в два раза.
Найдено, что высокую противовоспалительную активность в конденсированных имидазолсодержащих гетероциклах с узловым атомом азота обуславливает именно арильный заместитель в третьем положении системы.
Установлено, что переход от 3-арилимидазолзамещенных гетероциклов к соответствующим 1,3-диарилимидазолиевым солям приводит к снижению противовоспалительных свойств, увеличению токсичности и резкому усилению анальгезирующей активности. Одно из соединений этого ряда (лабораторный шифр “Д-57”) предложено для практического внедрения. Соединение “Д-57” на модели "корчей", вызванных уксусной кислотой, превосходит по активности анальгин в 39,2 раза, ортофен - в 4 раза. В тесте "горячей пластинки" соединение “Д-57” превосходит анальгин в 530 раз, ортофен - более чем в 600 раз. В тесте "tail-flac" - активнее анальгина в 2,3 раза, а ортофена - в 3,3 раза. Кроме этого, соединение “Д-57” и морфина гидрохлорид в тесте "горячей пластинки" проявляют близкий по величине анальгезирующий эффект. При этом, эффект соединения “Д-57” проявляется при использовании дозы, меньшей таковой для морфина гидрохлорида почти в два раза. Длительность регистрируемой анальгезии соединения “Д-57” - около 24 часов, тогда как у морфина длительность эффекта в данном тесте ограничивается 2.5 часами. Было найдено, что анальгезирующий эффект соединения “Д-57” не изменяется налоксоном (тест "горячей пластинки"), что свидетельствует о неопиатном механизме его действия.
Ключевые слова: конденсированные полиметиленазолы, амидины, алкилирование, a-галогенкетоны, биологическая активность, анальгетики.
Demchenko A.M. The Condensed Polymethyleneazols. – The Manuscript.
The dissertation for the scientific degree of doctor of pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 – Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy.- Danylo Galytsky Lviv State Medical University – Lviv, 2001.
The dissertation is devoted to the elaboration of the methods of the imidazol- and trizolcontaining compoundsў synthesis, which are condensed with the saturated polymethylene fragment, to studying of the alkylization conditions of the heterocyclic N-aryl(alkylaryl)amidines, to the testimony of their structure, and also to the exposure of the appropriateness of the structural features and the biological molecule activity interdependence.
The preparation methods of the isomeric by two condensed polymethyleneimidazolsў synthesis have been worked out on the basis of the lactime ethers condensation with the phenacylamine salts and of the appropriate amidines and a-halogenketones. On their basis the possibility of the more complex azulene analoguesў synthesis is shown. The appropriateness of the alkylization direction as of the saturated so as of the aromatic N-aryl(alkylaryl)amidines by the substituted phenacylebromide is determined. And the reception method of the quaternary imidazol salts is suggested.
The structure of the synthesized compounds is testified by using UV-, IR-, NMR 1H and 13C-spectroscopy methods and X-ray analysis.
The laboratory regulations on the preparation “D-57” – nonenarcotic analgesic of the new generation – have been worked out.
Key word: condensed polymethyleneazoles, amidines, alkylization, a-halogeneketones, a biological activity, analgesics.
|
