|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА
НЕСУКАЙ ОЛЕНА ГЕННАДІЇВНА
УДК: 616.12-008.46+616.12-007.72]:612.172
ФОРМУВАННЯ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НАБУТИМИ ВАДАМИ СЕРЦЯ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ОСОБЛИВОСТЕЙ ПОРУШЕННЯ ВНУТРІШНЬОСЕРЦЕВОЇ ГЕМОДИНАМІКИ
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ-2005
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ
Науковий консультант
Доктор медичних наук, член-кореспондент АМН України, професор
Коваленко Володимир Миколайович,
Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, директор, завідуючий відділом некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології, м.Київ
Офіційні опоненти:
Доктор медичних наук, професор
Воронков Леонід Георгійович,
Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідуючий відділом серцевої недостатності, м. Київ
Доктор медичних наук, професор
Конопльова Лідія Федорівна,
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії № 1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології, м. Київ
Доктор медичних наук
Бойчак Михайло Петрович,
Головний військовий клінічний ордена Червоної Зірки госпіталь МО України, начальник госпіталю, м.Київ
Провідна установа
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології, м. Дніпропетровськ
Захист дисертації відбудеться 25 жовтня 2005 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул. Народного ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул. Народного ополчення, 5).
Автореферат розісланий 23 вересня 2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Серцева недостатність (СН) є однією з найбільш поширених причин інвалідизації і смертності хворих з серцево-судинною патологією, серед яких в Україні важливе місце займають хворі набутими вадами серця (НВС). Навіть з помірно вираженими симптомами СН хворі НВС мають підвищений ризик смертності, що перевищує рівень в загальній популяції (Dujardin K.S. et al., 1999).
Протягом останніх 15 років досягнуті значні успіхи у розумінні природи адаптації міокарда до хронічного перевантаження тиском і об’ємом, виникнення його дисфункції та прогресування СН у хворих НВС (Кнышов Г.В., Бендет Я.А., 1997; Blase A. et al., 2004; Jin X.Y. et al., 2004). На відміну від ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії, великі рандомізовані контрольовані дослід-ження у хворих НВС та СН відсутні, тому відомості, що використовуються на практиці, базуються на невеликих, звичайно ретроспективних дослідженнях (Otto C. M., 2004). Нині активно вивчаються напрямки підвищення інформативності неінвазивних ультразвукових методів дослідження функціонального стану міокарда (Appleton C.P. et al., 1997; Bermejo J. et al., 2003), але обмежена кількість досліджень присвячена вивченню особливостей структурно-функціональної перебудови серця, що призводять до виникнення СН у хворих НВС, не встановлене значення варіантів ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) для розвитку і прогресування СН на різних стадіях формування НВС, неоднозначні дані різних дослідників щодо внеску змін систолічної і діастолічної функції ЛШ у визначенні перебігу СН (Blase A., Carabello B., 1995).
Дослідження останніх років показали, що хворі з СН проходять через фазу асимптомної дисфункції ЛШ, яка виявляється у 60 % пацієнтів з різними захворюваннями серцево-судинної системи (Remme W.J., Swedberg K., 2001). Це зумовлює важливість визначення параметрів, що характеризують дисфункцію міокарда на початкових етапах СН і необхідність більш ефективного неінвазивного моніторингу за функцією ЛШ. В останніх дослідженнях було показане значення деяких індексів систолічної, діастолічної і глобальної (систолічної і діастолічної) функції ЛЖ для прогнозування виникнення СН (Tei C. et al., 1997; Bruch C. et al., 2000; Arnlov J. et al., 2004). Нині фокус клінічних досліджень зосередився також на вивченні функції передсердь, зокрема, значенні об’єму лівого передсердя (ЛП) у діастолічному наповненні ЛШ (Dernellis J. et al., 2000) та його зв’язку з клінічними виходами при різних серцево-судинних патологіях (Tsang T.S. et al., 2003). У хворих НВС питання діагностичної цінності різних ехокардіографічних і доплерографічних показників для діагностики дисфункції міокарда потребують подальшого вивчення (Bonow R. та співав., 1998).
Незважаючи на сучасні підходи до лікування, протягом останніх десятиліть прогноз хворих з СН суттєво не покращився (Коваленко В.М. та співав., 2003), і смертність хворих складає 52 % протягом 5 років після появи клінічних симптомів (Воронков Л.Г. та співав. 2003). Прогресуючий характер порушень внутрішньо-серцевої гемодинаміки зумовлює несприятливий прогноз у хворих НВС без хірургічної корекції. Відомо, що післяопераційний вихід у хворих НВС залежить від функціонального стану міокарда до операції, при вираженій СН оперативні втручання на серці мають незадовільні результати (Chaliki H.P. et al., 2002).
Відсутні дані рандомізованих досліджень щодо порівняння результатів хірургічного і нехірургічного лікування хворих НВС. Нині встановлено, що прогресування СН, незалежно від походження, зумовлено активацією нейрогуморальних систем, тому інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і блокатори бета-адренорецепторів (ББ) зайняли основне місце в лікуванні СН (Воронков Л.Г., 2004; Jackson G. et al., 2000). Дискутується питання щодо ефективності і доцільності медикаментозної терапії у хворих НВС, досвід використання інгібіторів АПФ та ББ в лікуванні СН у хворих НВС обмежений (Привалова Е.В. и соавт., 2000; Boon N.A., Bloomfield P., 2002; Ferrari V.A. et al., 2003; Iung B. et al., 2004).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках наукових досліджень відділів некоронарогенних захворювань та клінічної ревматології, вад серця з лабораторією функціональної діагностики Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України як фрагменти наступних науково-дослідних тем: „Вивчити особливості перебігу порушень серцевого ритму у хворих з запальними ураженнями міокарда та набутими вадами серця” (№ державної реєстрації UА01008367), автор була відповідальним виконавцем теми; “Розробка диференційованих підходів до лікування порушень серцевого ритму у хворих з набутими вадами серця” (№ державної реєстрації 0193U041355), автор була відповідальним виконавцем теми; “Розробити нові па-тогенетично обґрунтовані методи лікування хворих з хронічною серцевою недос-татністю різного генезу” (№ державної реєстрації 0196U005233), автор була спів-виконавцем теми; „Вивчити особливості формування серцевої недостатності при дисфункції мітрального клапану у хворих на ішемічну хворобу серця і ревма-тизм” (№ державної реєстрації 0103U001551), автор є співвиконавцем теми.
Мета дослідження. Визначити закономірності порушень внутрішньосерцевої гемодинаміки та виникнення і прогресування серцевої недостатності на основі комплексного ультразвукового дослідження структурно-функціональної перебудови і особливостей ремоделювання лівих і правих відділів серця при різних типах гемодинамічного перевантаження у хворих набутими вадами серця.
Задачі дослідження:
1. Вивчити характеристики об’ємів, геометрії скорочення, систолічної і діастолічної функції ЛШ, зв’язки між біомеханікою скорочення і типом порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки, а також закономірності впливу гіпертрофії ЛШ і різних варіантів ремоделювання ЛШ на функціональний стан серця і виникнення СН у хворих НВС.
2. Провести комплексний аналіз інформативності ехокардіографічних і доплерографічних показників систолічної і діастолічної функції серця, виявити найбільш значущі параметри ремоделювання камер серця і розробити диференційно-діагностичні критерії виникнення і прогресування СН у хворих НВС в залежності від особливостей хронічного гемодинамічного перевантаження тиском і/або об’ємом.
3. Вивчити закономірності структурно-функціональної перебудови лівого (ЛП) і правого (ПП) передсердь у хворих аортальними і мітральними НВС в залежності від ступеня регургітації і при хронічному перевантаженні лівого шлуночка тиском (без регургітації).
4. Розробити математичні моделі внутрішньосерцевої гемодинаміки і на основі порівняльного аналізу виявити чинники, що впливають на формування дисфункції міокарда, визначити загальні закономірності структурно-функціональної перебудови серця у хворих з аортальними і мітральними НВС.
5. На основі кардіальних моделей розробити діагностичні критерії для характеристики ремоделювання камер серця, обгрунтувати значення індексу функціонування міокарда та інших показників функціонального стану серця, що базуються на компонентах біомеханіки скорочення, як інформативних параметрів в діагностиці дисфункції міокарда і СН у хворих НВС.
6. Вивчити вплив хірургічних методів лікування (мітральної комісуротомії і протезування мітрального клапана) на структурно-функціональну перебудову лівого шлуночка, лівого і правого передсердь у хворих мітральними набутими вадами серця.
7. Оцінити вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на процеси структурно-функціональної перебудови серця, обгрунтувати довготривале призначення цих препаратів для лікування серцевої недостатності у хворих мітральним стенозом та мітральною недостатністю.
8. Розробити критерії призначення блокаторів бета-рецепторів для зменшення об’єму регургітації і покращання функціонального стану міокарда у хворих мітральною недостатністю.
Об'єкт дослідження. СН у хворих аортальними і мітральними набутими вадами серця.
Предмет дослідження. Гемодинамічні і біомеханічні механізми виникнення і прогресування СН при аортальних і мітральних НВС, стан систолічної і діастолічної функції, типи ремоделювання ЛШ, структурно-функціональний стан лівого та правого передсердь, динаміка показників структурно-функціонального стану під впливом медикаментозного і хірургічного лікування.
Методи дослідження. Загальноклінічні (опитування, огляд); імунологічні (визначення наявності хронічного запального процесу в міокарді); інструментальні: комплексна трансторакальна ехокардіографія (М- режим, 2D – режим, імпульснохвильова доплерографія, постійнохвильова доплерографія, кольорове доплерівське картування).
Всі дані, що отримані в результаті проведеної роботи, оброблені за допомогою пакетів програмного забезпечення методами варіаційної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі результатів комплексного ехокардіографічного дослідження, що включав М-режим, 2D-режим, імпульснохвильову та постійнохвильову доплерографію, кольорове доплерівське картування, вивчені особливості структурно-функціональної перебудови і взаємовідносин камер серця в умовах перевантаження тиском і об’ємом і сформовані нові уявлення про закономірності ремоделювання серця і формування дисфункції міокарда у хворих НВС.
На основі комплексної оцінки стану гемодинаміки і структурно-функціонального стану камер серця вперше вивчені варіанти ремоделювання серця, що враховували як ступінь дилатації, так і наявність гіпертрофії ЛШ, виділені найбільш несприятливі типи геометричного моделювання ЛШ у хворих НВС. Показане значення типів геометричного моделювання в діагностиці дисфункції міокарда ЛШ.
Вперше у хворих набутими вадами серця виявлена залежність між систолічною дисфункцією міокарда ЛШ та станом компенсації суміжних камер. Виявлена залежність стану систолічної і діастолічної функції міокарда від ремоделювання ЛШ, встановлений негативний вплив гіпертрофії ЛШ на виникнення дисфункції ЛШ.
На основі проведеного комплексного аналізу стану біомеханіки скорочення і його зв’язку з порушеннями кардіогемодинаміки вперше встановлений вплив особливостей геометрії скорочення шлуночків і передсердь на систолічну функцію міокарда ЛШ. Доведене значення зміни геометрії скорочення лівих відділів серця у розвитку СН в умовах хронічного перевантаження тиском або об’ємом.
Вперше проведено клінічне вивчення інформативності індексу функціонування міокарда як показника функціонального стану серця у хворих набутими вадами серця і показаний його зв’язок з іншими параметрами структурно-функціональної перебудови серця.
Розроблений скринінговий методичний підхід для діагностики легеневої гіпертензії у хворих мітральним стенозом (деклараційний патент України на винахід №53934 А „Спосіб оцінки наявності легеневої гіпертензії у хворих з мітральним стенозом”).
Вперше побудовані описові математичні моделі внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих аортальними і мітральними НВС. Аналіз моделей виявив, що на виникнення дисфункції міокарда ЛШ при перевантаженні об’ємом та тиском впливають різні параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки.
Отримало подальший розвиток вивчення особливостей структурно-функціональної перебудови серця після оперативного лікування (мітральної комісуротомії (МКТ) та протезування мітрального клапана (ПМК)). Встановлено, що оперативна корекція мітральної вади серця не призводить до повного відновлення функції передсердь і повного усунення легеневої гіпертензії.
На основі динамічного спостереження вперше доведені можливості зменшення дисфункції серця під впливом патогенетично обгрунтованої терапії СН, що включала інгібітори АПФ та ББ, розроблені критерії призначення медикаментозної терапії для зменшення прогресування СН у хворих НВС на етапах підготовки до оперативної корекції вади серця.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведеного дослідження дозволили визначити механізми виникнення СН і виділити найбільш несприятливі типи структурно-функціональної перебудови серця в залежності від стану кардіогемодинаміки та геометрії скорочення на етапах прогресування аортальних і мітральних НВС.
Вдосконалені методи діагностики дисфункції міокарда у хворих НВС. Обґрунтоване клінічне значення індексу функціонування міокарда як інтегрального показника дисфункції міокарда у хворих аортальними і мітральними НВС. У хворих мітральним стенозом запропонований і впроваджений в клінічну практику неінвазивний спосіб визначення наявності легеневої гіпертензії за даними ехокардіографічного обстеження.
На основі моделей внутрішньосерцевої гемодинаміки обгрунтовані практичні рекомендації щодо використання діагностичних маркерів СН, що відображують періоди компенсації та декомпенсації лівих і правих відділів серця.
Доведена ефективність призначення інгібіторів АПФ та ББ у хворих НВС і СН на етапі підготовки до операції для блокади нейрогуморальних систем і оптимізації внутрішньосерцевої гемодинаміки в умовах перевантаження тиском і об’ємом.
Результати дисертаційної роботи впроваджені в лікувально-діагностичний процес відділу некоронарогенних захворювань та клінічної ревматології, поліклінічного відділення інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України; відділення ультразвукової діагностики Інституту серцево-судинної хірургії ім. М.М. Амосова АМН України, м. Київ; відділення функціональної діагностики Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, м. Харків; відділення функціональної діагностики Центральної міської клінічної лікарні, м. Київ; кардіологічного відділення Черкаської обласної лікарні; відділення терапії №2 Міської лікарні № 3, м. Черкаси; терапевтичного відділення №1 Київської міської клінічної лікарні №8; терапевтичного відділення Міської лікарні № 6, м. Луганськ; відділення інтенсивної терапії кардіологічного профілю Одеської міської клінічної лікарні №3; ревматологічного відділення Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського; республіканський кардіологічний клінічний диспансер, м. Сімферополь; кардіологічного відділення Міської клінічної лікарні №8, м. Харків, що підтверджено актами про впровадження. Матеріали дисертації використовуються у педагогічному процесі на кафедрі кардіології і функціональної діагностики Буковинської державної медичної академії.
За результатами роботи отриманий патент України на винахід „Спосіб діагностики активності хронічного запального процесу” № 17198 А, деклараційний патент України на винахід „Спосіб оцінки наявності легеневої гіпертензії у хворих з мітральним стенозом” № 53934 А.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури за тематикою дисертації, розробила і виконала програму дослідження (обґрунтувала актуальність дослідження, визначила мету та задачі дисертаційної роботи). Автором особисто проводився клінічний етап дослідження –відбір і обстеження хворих НВС, аналіз клінічного перебігу і анамнезу захворювання, формування груп відповідно до задач дисертації, призначення медикаментозної терапії та оцінка ефективності лікування. Автором самостійно сформована комп’ютерна база даних, проведена математична обробка результатів і їх статистичний аналіз з використанням комп’ютерних програм, узагальнені результати, визначена наукова новизна і практичне значення отриманих результатів, сформульовані висновки та розроблені практичні рекомендації, підготовлені наукові матеріали до друку, впровадження результатів у навчальний процес і клінічну практику, написані та оформлені всі розділи дисертаційної роботи. З безпосередньою участю автора виконувалось ехокардіографічне дослідження хворих. В наукових працях, що надруковані зі співавторами, внесок здобувача є визначальним, не було запозичень ідей та розробок співавторів, сумісно з якими надруковані наукові праці. Матеріали кандидатської дисертації при написанні докторської дисертації не використовувались.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на розширеному засіданні Апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за участю співробітників відділів некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології, серцевої недостатності, інфаркту міокарда та відновлювального лікування, сим-птоматичних гіпертензій, відділення фармакотерапії та функціональної діагно-стики Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, відділу клі-нічної і епідеміологічної кардіології Інституту геронтології АМН України та ка-федри кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії пі-слядипломної освіти ім. П.Л.Шупіка (протокол № 107 від 12 листопада 2004 р.).
Основні положення і результати дисертації обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту кардіології (Київ, 1996, 1999, 2000, 2001, 2002), наукових підсумкових сесіях Інституту кардіології, присвячених пам’яті академіка М.Д. Стражеска (Київ, 2004, 2005), засіданні терапевтичного наукового медичного товариства (Київ, 2002), представлені у вигляді доповідей та друкованих робіт на II національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 1994), II національному конгресі ревматологів України (Київ, 1997), XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), науково-практичних конференціях „Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 1998), “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування” (Київ, 1999); VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000), засіданні Київського кардіологічного науково-медичного товариства (Київ, 2000), III національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001), українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології і ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 2001), Російському національному конгресі кардіологів “Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения” (Москва, 2001), українській науково-практичній конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в рамках реалізації національної програми” (Київ, 2002), Російському національному конгресі кардіологів “От исследований к клинической практике” (Санкт-Петербург, 2002), науково-практичних конференціях “Актуальні питання кардіології і ревматології” (Київ, 2003), “Сучасні підходи до діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Запоріжжя, 2004), „Нові напрямки діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів” (Одеса, 2004); VII конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), підсумкових конференціях асоціації серцево-судинних хірургів (Київ, 1996, 1997, 2002, 2003, 2004), II міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2005), науково-практичній конференції „Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб” Харків, 2005).
Публикації. За матеріалами дисертації опубліковано 52 наукові праці, в тому числі розділ монографії, 29 статей, із них 23 статті в провідних фахових наукових спеціалізованих виданнях, що рекомендовані ВАК України (13 статей без співавторів), 26 робіт – в матеріалах наукових з’їздів, конгресів, пленумів і науково-практичних конференцій в Україні і за кордоном, отримано 1 патент на винахід, 1 деклараційний патент на винахід України.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що включає 402 найменувань, з них 107 кирилицею і 295 латиницею. Дисертація ілюстрована 82 таблицями і 24 малюнками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих і методи дослідження. Структурно-функціональний стан лівих і правих відділів серця досліджували у 529 хворих НВС (з них 179 (33,8 %) чоловіків і 350 (66,2 %) жінок) у віці в середньому (51,6±1,8) років, серед них у 110 хворих був виявлений аортальний стеноз (АС), у 78 - мітральний стеноз (МС), у 97 – аортальна недостатність, у 145 – мітральна недостатність, у 99 – комбіновані аортально-мітральні вади серця. Вплив хірургічних і медикаментозних методів лікування на ремоделювання камер серця досліджували у 191 хворого НВС, що проходили стаціонарне або амбулаторне обстеження і лікування в Інституті кардіології імені акад. М.Д. Стражеска АМН України, і у 24 хворих НВС, що проходили обстеження у відділенні ультразвукової діагностики Інституту серцево-судинної хірургії імені М.М. Амосова АМН України (завідувач – канд. мед. н. Бешляга В.М.). Діагноз НВС встановлювали за даними комплексного обстеження, що включало загальноклінічні, спеціальні лабораторні та інструментальні методи.
Загальноклінічне обстеження включало опитування, вивчення анамнезу, огляд, оцінку клінічного стану та визначення функціонального класу (ФК) СН, проведення загального і біохімічного аналізів крові, реєстрацію електрокардіограми, при необхідності – рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини. Всі хворі були проконсультовані у кардіохірурга для вирішення питання оперативної корекції НВС. Контрольну групу склали 46 осіб відповідного віку без захворювань серцево-судинної системи.
У дослідження не включали пацієнтів з декомпенсованими НВС, кінцевою стадією СН (IV ФК), із стенозом легеневої артерії або обструкцією виносного тракту ЛШ, а також в активній фазі ревматизму. Для діагностики активності хронічного запального процесу визначали метаболічну активність нейтрофілів периферичної крові в нітросинететразолієвому (НСТ) тесті радіоімунологічним методом, дослідження проводили в лабораторії імунології Інституту кардіології ім. акад. М.Л.Стражеска АМН України. Аналіз отриманих даних виявив у 43 % хворих підвищений спонтанний НСТ-тест (який складав в середньому (6,0±0,9) ум.од.), у 34 % - знижений (в середньому (1,4±0,5) ум. од.), у 23 % - нормальний (в середньому (2,8±0,8) ум. од.). У хворих із зміненим спонтанним НСТ-тестом виявлялись клінічні ознаки загострення ревматизму, тобто не тільки підвищення, але і зниження метаболізму нейтрофілів в НСТ-тесті є високо інформативним способом діагностики активного ревматизму.
Процеси ремоделювання серця досліджували у 40 хворих МС після МКТ і у 24 хворих після ПМК.
У 98 хворих МС і 32 хворим МН у стабільному стані гемодинаміки призначали інгібітори АПФ: каптопріл (капотен виробництва компанії Bristol-Myers Squibb, США) в стартовій дозі 18,75 мг на добу, еналапріла малеат (ренітек виробництва компанії MSD, США або берліпріл виробництва компанії Berlin- Chemie Menarini, Італія) в стартовій дозі 5 мг на добу, періндопріл (престаріум виробництва компанії Servier, Франція) в стартовій дозі 2 мг на добу, дози підвищували до максимально переносних. Середня добова доза для каптопрілу складала 75 мг, еналапріла малеату -15 мг, періндопрілу – 4 мг. Структурно-функціональні показники оцінювали через 2 і 8 тижнів, 6 місяців у порівнянні з такими до лікування. У 20 хворих МН у стабільному стані гемодинаміки призначали селективний блокатор бета-рецепторів бетаксолол (локрен виробництва компанії Sanofi Aventis, Франція) в стартовій дозі 2,5 мг на добу, яку під контролем індивідуальної переносності титрували в середньому до 15 мг на добу. Структурно-функціональні показники оцінювали через 2 тижні в порівнянні з такими до лікування.
Методом комплексної трансторакальної ехокардіографії вивчали характер змін внутрішньосерцевої і центральної гемодинаміки, процеси скоротливості міокарда і діастолічного наповнення шлуночків серця, структурно-функціонального ремоделювання і біомеханіки скорочення, а також контролю за процесами ремоделювання в результаті медикаментозного і хірургічного лікування.
Трансторакальне ультразвукове дослідження серця проводили на апаратах “Sonoline Omnia” (“Siemens”, Німеччина) і “Biomedica” (Італія) з використанням датчика з частотою 2,5 МГц із застосуванням стандартних методик сканування згідно з рекомендаціями Американського ехокардіографічного товариства.
Перед дослідженням визначали зріст і вагу хворого, за таблицями обчислювали площу поверхні (S) тіла, вимірювали систолічний і діастолічний артеріальний тиск (АТ), розраховували середній АТ. Під час дослідження вимірювали частоту серцевих скорочень (ЧСС). Використовували М-, 2D-режими, імпульсно-хвильову і постійно-хвильову доплерографію, кольорове доплерівське картування.
В М-режимі визначали товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП) та задньої стінки (ТЗС) ЛШ в період систоли (с) та діастоли (д), обчислювали ВТМ, масу міокарда (ММ) ЛШ (за формулою Penn Convention) та індексували її до S тіла (ІММ). За гіпертрофію ЛШ вважали збільшення ІММ ЛШ понад 125 г/м2. Відповідно до ВТМ і ІММ ЛШ оцінювали типи геометричного моделювання за класифікацією Ganau A. et al. (1992): нормальну геометрію (НГ), концентричне ремоделювання (КР), концентричну гіпертрофію (КГ) та ексцентричну гіпертрофію (ЕГ). Вимірювали лінійні розміри (КДР, КСР) ЛШ та правого шлуночка (ПШ), індексували їх до S тіла (КДРі, КСРі). За формулами розраховували внутрішньоміокардіальне напруження ЛШ в кінці систоли (МСС) і в кінці діастоли (МСД). Обчислювали співвідношення КДР ПШ/КДР ЛШ.
Для оцінки систолічної функції в режимі 2D визначали кінцевосистолічний (КСО) і кінцеводіастолічний (КДО) об’єми ЛШ, ЛП та ПП і індексували їх до S тіла (КСОі, КДОі). Розраховували функціональні похідні – ударний об’єм (УО) і фракцію викиду (ФВ) ЛШ, ЛП, ПП. Для оцінки скоротливої здатності міокарда, що не залежить від перед- і післянавантаження розраховували кінцевосистолічний індекс скоротливої активності міокарда (КСТ/КСО).
Систолічну функцію ЛШ при наявності мітральної регургітації оцінювали також за швидкості наростання тиску в ЛШ на початку систоли (dP/dt) за допомогою постійнохвильової доплерографії.
Для визначення геометрії скорочення камер серця вимірювали розміри ЛШ, ПШ, ЛП і ПП відповідно до їх коротких осей (R) і подовжні розміри відповідно до їх довгих осей (L) в період систоли і діастоли і розраховували систолічний індекс сферичності (ІСс) як співвідношення короткоосевого розміру до довгоосевого в період систоли і діастолічний індекс сферичності (ІСд) як співвідношення короткоосевого розміру до довгоосевого в період діастоли.
Діастолічну функцію ЛШ і ПШ вивчали за допомогою імпульснохвильової і постійнохвильової доплерографії, для чого отримували зображення трансмітрального і транстрикуспідального потоків. Для виключення впливу фаз дихання аналізували три наступні комплекси та використовували середні. Реєстрували наступні характеристики: максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення шлуночків серця (VЕ) і кровопотока в фазу систоли передсердь (VА), розраховували їх співвідношення (Е/А), інтеграли лінійної швидкості потоків раннього і пізнього наповнення шлуночків (VTI E, VTI A), внесок систоли передсердь (AFF) в наповнення шлуночків. Тривалість фази ізометричного розслаблення (IVRT) ЛШ визначали встановлюючи контрольний об’єм в виносному тракті ЛШ як інтервал від моменту закриття аортального клапана до моменту відкриття мітрального клапана. Час ізоволюмічного скорочення ЛШ (IVCT) визначали як інтервал від клацання закриття мітрального клапана до клацання відкриття аортального клапана. Також визначали час від клацання відкриття до клацання закриття аортального клапана (ET). Для оцінки глобальної (систолічної і діастолічної) функції ЛШ розраховували індекс функціонування міокарда (ІФМ) за формулою: ІФМ = (IVCT+IVRT)/ЕТ.
Оцінювали показники кровотока у вихідному тракті ЛШ і ПШ: максимальну швидкість аортального потоку (Vao), максимальну швидкість потоку в легеневій артерії (Vap), інтеграл швидкості аортального потоку (VTIao) і потоку в легеневій артерії (VTIap), час вигнання (ЕТ) та час прискорення (АТ) аортального кровотока та кровотока в легеневій артерії. Часові характеристики аналізували в абсолютних значеннях, а також співвідносили до ЧСС.
Ступінь легеневої гіпертензії оцінювали відповідно до значень систолічного тиску в легеневій артерії, а також за показником SдПШ/SдЛШ. Діастолічний тиск в легеневій артерії (ДТЛА) розраховували за швидкістю потоку легеневої регургітації в кінці діастоли. Ступінь тяжкості МС і АС стенозу оцінювали в залежності від площі відповідного отвору, а також за максимальним градієнтом тиску (ΔР) на відповідному клапані. Ступінь мітральної і аортальної регургітації визначали за допомогою кольорової доплерографії по відсотковому співвідношенню площі потоку регургітації і площі відповідно ЛП і ЛШ. Кількісно ступінь мітральної регургітації оцінювали за методом площі проксимального струменя регургітації, розраховували об’єм регургітації (РО) та ефективну площу отвору регургітації (ЕОР).
Для оцінки функції передсердь за формулою, що використовує площі ЛП і ПП в систолу (Sс) і діастолу (Sд), обчислювали систолічний індекс випорожнення (СІВ) ЛП і ПП (Clarkson P.B. et al., 1995) Розраховували параметри пасивного випорожнення ЛП: кондуїтний об’єм (КО) і внесок кондуїтного об’ема (ВКО) в УО ЛШ за формулами (Pitsavos C. et al., 2000; Triposkiadis F. et al., 1995). Про стан скорочувальної функції міокарда ЛП і ПП судили по показнику ударної роботи (А), що характеризує кінетичну енергію скорочення передсердя (Pitsavos C. et al., 2000).
Розраховували параметри центральної гемодинаміки: серцевий індекс (СІ), загальний периферичний опір судин (ЗПОС), об’ємну швидкість викиду (ОШВ) крові з ЛШ, витрату енергії (РЕ) на пересування 1 л крові, потужність скорочення ЛШ (ПС), насосний коефіцієнт ЛШ (НКЛШ), індекс ударної роботи ЛШ (ІУРЛШ), індекс напруження міокарда (ІНМ) за стандартними формулами. У відповідності до значень ДТЛА та СІ виділяли типи гемодинаміки (нормокінетичний, гіперкінетичний і застійний).
Хворі АС були розподілені на групи в залежності від ступеня гіпертрофії ЛШ (перша група – 23 (39,0 %) хворих з ІММ ЛШ < 125 г/м2, друга група- 21 (35,6 %) хворий з ІММ ЛШ від 125 до 170 г/м2, третя група – 15 (25,4 %) хворих з ІММ ЛШ > 170 г/м2), від типу геометричного моделювання (з НГ – 22 (27,2 %) хворих, з КР - 16 (19,7 %) хворих, з КГ - 21 (25,9 %) хворий, з ЕГ – 22 (27,2 %) хворих), від типу порушення кровообігу (з нормокінетичним варіантом - 30 (34,9 %, хворих, з гіперкінетичним – 26 (30,2 %) хворих, з застійним – 30 (34,9 %) хворих), від ступеня тяжкості АС (з початковим АС – 30 (27,3 %) хворих, з помірним АС – 34 (30,9 %) хворих, з важким АС– 46 (41,8 %) хворих).
Хворі МС були розподілені на групи в залежності від типу порушення кровообігу (з нормокінетичним варіантом - 15 (34,1 %, хворих, з гіперкінетичним – 14 (31,8 %) хворих, з застійним – 15 (34,1 %) хворих), від ступеня тяжкості МС (з початковим МС – 15 (19,2 %) хворих, з помірним МС – 37 (47,4 %) хворих, з важким – 26 (33,4 %) хворих).
Хворі АН були розподілені на групи в залежності від типу порушення кровообігу (з нормокінетичним варіантом - 29 (29,9 %), хворих, з гіперкінетичним – 26 (26,8 %) хворих, з застійним - 42 (43,3 %) хворих).
Хворі МН були розподілені на групи в залежності від типу порушення кровообігу (з нормокінетичним варіантом - 32 (33,0 %) хворих, з гіперкінетичним – 44 (45,4 %) хворих, з застійним – 21 (21,6 %) хворих), від ступеня тяжкості МН (з початковою і помірною МН – 49 (66,2 %) хворих, з важкою МН – 25 (33,8 %) хворих).
Участь пацієнтів у дослідженні була добровільною. Всі хворі були інформовані про характер досліджень і призначеної терапії, показаннях, протипоказаннях, можливих побічних діях для кожного з препаратів.
Математична обробка матеріалу включала розрахунок первинних статистичних показників, виявлення різниці між групами за статистичними ознаками, встановлення взаємозв’язку між перемінними за допомогою параметричного кореляційного аналізу, встановлення виду залежностей показників від чинників, що вивчалися і розрахунок критичних значень діючих чинників за допомогою регресійного аналізу. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програмного забезпечення персонального комп’ютера з використанням програми Microsoft Excel. Відповідно до задач роботи були побудовані математичні моделі внутрішньосерцевої гемодинаміки.
Результати дослідження та їх обговорення. У хворих АС проведений аналіз стану систолічної і діастолічної функції в групах з різним ступенем гіпертрофії ЛШ виявив негативний вплив збільшення маси міокарда на функціональний стан ЛШ. У хворих з помірною гіпертрофією (ІММ ЛШ від 125 до 170 г/м2) величина максимального градієнта тиску (ΔР) на аортальному клапані (АК) складала в середньому (65,5±8,8) мм рт. ст., з вираженою гіпертрофією (ІММ ЛШ > 170 г/м2) складала (98,2±9,9) мм рт. ст. (Р<0,05). Результати кореляційного аналізу виявили пряму взаємозалежність між ступенем гіпертрофії міокарда та максимальним градієнтом тиску на АК, про що свідчила наявність достовірних зв’язків між ММ і ΔР АК (r = 0,31, P<0,02), між ІММ і ΔР АК (r = 0,35, P<0,01), між ТЗСд і ΔРАК (r = 0,29, P<0,05).
У відповідності до зростання величини ІММ в групах хворих відмічені ознаки дилатації ЛШ за даними аналізу середніх величин КДР, КСР, а також КДРі і КСРі (таблиця 1). Результати кореляційного аналізу виявили пряму взаємозалежність між вираженістю дилатації і ступенем АС, про що свідчила наявність достовірного зв’язку між КДРі і ΔРАК (r = 0,30, P<0,05).
Таблиця 1
Структурно-функціональні показники у хворих АС з різним ступенем гіпертрофії ЛШ
Примітка. Достовірність різниці показників: Р1- між першою і другою групами, Р2 – між першою і третьою групами, Р3 – між другою і третьою групами хворих.
Виникнення гіпертрофії міокарда ЛШ негативно впливало на стан систолічної функції міокарда ЛШ, за результатами кореляційного аналізу, що виявили наявність достовірних зворотних зв’язків між ФВ ЛШ і ІММ (r = -0,30, P<0,05) та між КСТ/КСО і ІММ (r = -0,45, P<0,001). В усіх групах хворих середні значення ФВ знаходились у межах нормальних значень, однак у хворих з вираженою гіпертрофією вони були достовірно знижені (на 9,1 і 9,6 % відповідно) в порівнянні з такими у хворих без гіпертрофії і з помірною гіпертрофією. Про погіршення скоротливої здатності міокарда ЛШ у хворих з будь-яким ступенем гіпертрофії свідчили середні значення показника КСТ/КСО, що достовірно зменшувались у хворих з помірною гіпертрофією (в середньому на 38,0 %) і вираженою гіпертрофією (в середньому на 21,2 %) і досягали статистичної різниці між собою та в порівнянні з хворими без гіпертрофії.
Встановлений негативний вплив дилатації порожнини ЛШ на розвиток систолічної дисфункції ЛШ у хворих з будь-яким ступенем гіпертрофії міокарда ЛШ. Збільшення внутрішнього розміру ЛШ і кінцевого об’єму в період систоли і діастоли було пов’язане з погіршенням насосної функції ЛШ, про що свідчила наявність достовірних кореляційних зв’язків між ФВ ЛШ і КДРі (r = -0,42, P<0,01) та між ФВ ЛШ і КСРі (r = -0,73, P<0,01), а також супроводжувалось погіршенням скоротливої здатності ЛШ, про що свідчила наявність достовірних кореляційних зв’язків між КСТ/КСО і КДРі (r = -0,64, P<0,001), між КСТ/КСО і КСРі (r = -0,74, P<0,001), між КСТ/КСО і КДОі (r = -0,74, P<0,001) та між КСТ/КСО і КСОі (r = -0,81, P<0,001).
Збільшення ступеня гіпертрофії і дилатації ЛШ приводило до порушення геометрії скорочення і збільшення сферичності ЛШ, про що свідчило збільшення значень показника ІСс ЛШ в усіх групах. Про важливість геометрії скорочення для підтримки систолічної функції міокарда ЛШ свідчила наявність достовірних зворотних кореляційних зв’язків між ІСс ЛШ і ФВЛШ (r = -0,34, P<0,05), між ІСд ЛШ і КСТ/КСО (r = -0,32, P<0,05). За результатами кореляційно-регресійного аналізу залежність ФВ ЛШ від геометрії скорочення описувалась наступною моделлю: ФВ ЛШ = 76,7 – 26,8 ІСс ЛШ.
Гіпертрофія міокарда ЛШ може розцінюватись як позитивний чинник для забезпечення серцевого викиду у хворих АС, про що свідчила наявність достовірних позитивних кореляційних зв’язків між ІММ і ОШВ (r = 0,52, P<0,01), між ІММ і ПС ЛШ (r = 0,55, P<0,01), між ІММ і ІУРЛШ (r = 0,35, P<0,01). Але зростання міокардіального стресу по мірі збільшення гіпертрофії міокарда було негативно пов’язане з систолічною функцією ЛШ, про що свідчила наявність достовірних кореляційних зв’язків між МСС і ФВ ЛШ (r = -0,54, P<0,001), між МСС і КСТ/КСО (r = -0,45, P<0,01). Величина внутрішньоміокардіального напруження знаходилась в прямій взаємозалежності із збільшенням сферичності ЛШ, про що свідчила наявність прямих кореляційних зв’язків між МСС і ІСс ЛШ (r = 0,32, P<0,05), між ІНМ і ІСЛШс (r = -0,49, P<0,01).
Більшості хворим АС були притаманні порушення діастолічного наповнення ЛШ, про що свідчило зменшення середніх значень показника Е/А в усіх групах хворих. Частота виявлення та важкість діастолічної дисфункції ЛШ певною мірою були пов’язані із ступенем гіпертрофії ЛШ: її ознаки були виявлені у 54,5 % хворих без гіпертрофії ЛЖ, у 70,0 % - з помірною гіпертрофією ЛШ і у всіх хворих із значною гіпертрофією ЛШ. В усіх групах переважали ознаки аномального розслаблення ЛШ.
Про порушення глобальної (систолічної і діастолічної) функції ЛШ свідчило збільшення значень показника ІФМ у хворих з помірною і важкою гіпертрофією (відповідно на 5,5 і 10,9 %) в порівнянні з такими у хворих без гіпертрофії (відповідно Р<0,01 і Р<0,05). Результати кореляційного аналізу виявили зв’язок порушення глобальної функції ЛШ і ступеня АС, про що свідчила наявність достовірного зв’язку між ІФМ і ΔР АК (r = 0,37, P<0,05).
При аналізі функції ЛП у хворих АС з гіпертрофією ЛШ відмічене достовірне збільшення значень показника КДОі ЛП і КСОі ЛП в порівнянні з такими у хворих без гіпертрофії ЛШ.
Виникнення і прогресування АС проявлялось різними варіантами геометричного моделювання міокарда ЛШ. Зміни типа геометричного моделювання відповідали тяжкості АС: у хворих з НГ величина ΔР АК складала в середньому (30,6±3,2) мм рт. ст., що відповідало початковому ступеню АС, у хворих з КР - в середньому (49,2±4,6) мм рт. ст., що відповідало помірному ступеню АС, у хворих з КГ і ЕГ – відповідно (72,5±6,0) і (98,4±9,0) мм рт. ст., що відповідало важкому АС.
У хворих АС з НГ середні показники систолічної функції міокарда ЛШ не відрізнялись від таких в контрольній групі, при аналізі трансмітрального кровотока у них відмічені ознаки порушення діастолічного наповнення ЛШ: збільшення МК VА (в середньому на 32,4 %) і МК AFF (в середньому на 37,4 %), зменшення E/A (в середньому на 77,2 %) в порівнянні з такими в контрольній групі (Р<0,05). Отримані результати свідчили про початкові зміни в діастолічній функції ЛШ і відповідали порушенням за типом аномального розслаблення, що було найбільш раннім проявом зміни функціонального стану міокарда у хворих з початковим АС.
У хворих з КР на фоні помірної гіпертрофії ЛШ зміни діастолічної функції ЛШ були неоднорідними: у 75% хворих вони відбувались за типом аномального розслаблення, у 25% - за типом псевдонормалізації. Ці зміни відбувались на фоні достовірного зменшення величини КДО (в середньому на 12,1 % в порівнянні з таким в контрольній групі), що в сукупності свідчило про наявність синдрому систолічного перевантаження ЛШ. Виникнення помірної гіпертрофії ЛШ у хворих з КР впливало на зменшення внутрішньоміокардіального напруження, середні значення МСС були найменшими у хворих цієї групи.
Виникнення вираженої КГ у хворих АС можна розглядати як компенсаторну реакцію, що спрямована на зменшення внутрішньоміокардіального напруження внаслідок хронічного перевантаження тиском, що супроводжувалось збільшенням величини ФВ в середньому на 6,9 % і КСТ/КСО – на 15,6 % в порівнянні з такими в групі з КР (Р<0,05) і зміною геометрії скорочення в бік збільшення еліптичності, про що свідчило зменшення величини ІСс ЛШ в середньому на 11,1 % і ІСдЛШ - в середньому на 12,7 % в порівнянні з такими у хворих з НГ (Р<0,05). При цьому максимальне зростання величини показника ММ/КДО свідчило про найменшу “адекватність” гіпертрофії міокарда у хворих з КГ серед всіх груп, подальше збільшення гіпертрофії втрачало свої компенсаторні властивості, і відбувалось зростання МСС. У 30 % хворих з КГ виявлені елементи порушення діастолічної функції за рестриктивним типом, що свідчило про подальше погіршення діастолічної функції.
Поява ЕГ асоціювалась з виснаженням компенсаторних механізмів міокарда, коли збільшення розмірів і об’ємів ЛШ не викликало адекватної скоротливої відповіді, у них були достовірно знижені величини ФВ і КСТ/КСО в порівнянні з такими в інших групах на фоні збільшення сферичності в період систоли (в середньому на 27,1 %) і діастоли (в середньому на 27,3 %) в порівнянні з такими у хворих з КГ. У половини з них відмічені ознаки порушення діастолічної функції за рестриктивним типом.
Аналіз величини ІФМ показав, що вже на початкових етапах виникнення АС порушується глобальна функція ЛШ. Ці зміни прогресують паралельно із ступенем тяжкості АС і зміною типа геометричного моделювання серця.
У відповідності до прогресування АС відбувалось збільшення об’ємів ЛП (КСО, КСОі, КДО, КДОі), причому розмір ЛП збільшувався пропорційно ММ ЛШ та ступеню АС. Виявлений достовірний кореляційний зв’язок між ФВ ЛШ і ударним об’ємом ЛП (r=0,38, Р<0,02). Модель внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих АС, побудована на кореляційних залежностях високої сили, мала вигляд: ФВ ЛШ = 79,6 + 2,32 КСТ/КСО – 0,43 МСС – 0,14 УО ЛП. Аналіз моделі свідчив про те, що на величину ФВ ЛШ істотно впливали такі параметри, як скоротлива активність (КСТ/КСО) ЛШ, внутріньоміокардіальне напруження (МСС) і ударний об’єм ЛП.
Встановлено, що у хворих МС вираженість СН (ФК) була пов’язана із ступенем вираженості МС, про що свідчила наявність прямого достовірного кореляційного зв’язку між ФК СН і ΔРМК (r=0,47, P<0,01). У хворих МС були відсутні структурні зміни ЛШ в порівнянні з такими в контрольній групі, при цьому відбувались зміни геометрії скорочення ЛШ в бік збільшення його сферичності, про що свідчило достовірне збільшення значень ІС в період систоли в середньому на 18,0 %, в період діастоли – в середньому на 11,9 % в порівнянні з такими в контрольній групі. По результатах кореляційно-регресійного аналізу у хворих МС встановлена залежність серцевого викиду від систолічного ІС: СІ=3,33 + 0,10 ІСс ЛШ.
Відмічено, що у хворих МС зменшення площі мітрального отвору супроводжувалось зростанням величини КДТ ЛШ, про що свідчила наявність зворотного достовірного зв’язку між КДТ ЛЖ і SМК (r=-0,42, P<0,01) за результатами кореляційного аналізу. Імовірно, що збільшення КДТ ЛШ могло бути причиною початкового ремоделювання ЛШ і обумовлювало достовірне збільшення показника МСС (в середньому на 12,2 %) в порівнянні з таким в контрольній групі (Р<0,05). Результати кореляційного аналізу виявили, що по мірі зростання внутрішньокардіального напруження погіршувалась насосна функція ЛШ, про що свідчила наявність достовірного зворотного взаємозв’язку між ФВ ЛШ і МСС (r=-0,48, P<0,01).
Аналіз показників внутрішньосерцевої гемодинаміки показав, що при зіставних значеннях ступеня стенозування мітрального отвору (SМК складала (1,66±0,21) і (1,68±0,09) см2 відповідно у чоловіків і жінок, Р>0,05), між ними існують певні відмінності у формуванні дисфункції ЛШ при МС: за даними кореляційного аналізу у чоловіків з віком зменшувалась порожнина ЛШ, про що свідчили достовірні зворотні взаємозв’язки віку з наступними структурно-функціональними показниками: КДР (r=-0,99, Р<0,05), КСР (r=-0,98, Р<0,05), КДОі (r=-0,93, Р<0,05), КСОі (r=-0,92, Р<0,05). У жінок з віком було прямо пов’язане зростання ступеня гіпертрофії ЛШ, про що свідчили достовірні прямі взаємозв’язки віку з наступними структурно-функціональними показниками: ТМШПд (r=0,41, Р<0,05), ТЗСд (r=0,55, Р<0,01), ВТМ (r=0,51, Р<0,01), ММ (r=0,49, Р<0,01), ІММ (r=0,52, Р<0,01).
У хворих з початковим МС насосна функція ЛШ не була порушена і була прямо пов’язана з кінцево-систолічним індексом скоротливості, про що свідчила наявність прямого достовірного зв’язку між ФВ ЛШ і КСТ/КСО (r =0,87, Р<0,01).
Встановлено, що у хворих з початковим МС відбувались зміни параметрів діастолічного наповнення ЛШ, про що свідчило збільшення внеску систоли ЛП в діастолічне наповнення ЛШ (збільшення значень МК VА, МК AFF відповідно на 16,9 і 21,2 % в порівнянні з такими в контрольній групі, Р<0,05), яке тривало по мірі зростання ступеня МС.
Результати кореляційного аналізу виявили наявність взаємозалежності між параметрами діастолічного наповнення ЛШ і структурно-функціональними змінами ЛШ, про що свідчили достовірні прямі зв’язки між МК AFF і КДР ЛШ (r=0,61, P<0,05), між МК AFF і КДОі ЛШ (r=0,62, P<0,05), між МК AFF і КСОі (r=0,64, P<0,05). У хворих з вираженим МС збільшення максимальної швидкості потоку в фазу систоли ЛП було прямо пов’язане із збільшенням сферичності ЛШ в період систоли, про що свідчив прямий зв’язок між МК VА і ІСc ЛШ (r =0,89, Р<0,01).
Зміни діастолічної функції у хворих МС були обумовлені порушенням процесів активного розслаблення, про що свідчили більші значення показника IVRT (в середньому на 46,2 % в порівнянні з такими в контрольній групі), також було відмічено зниження кінцеводіастолічної податливості ЛШ, про що свідчило достовірне збільшення показника ДТЛА/КДО в середньому на 141 % в порівнянні з таким в контрольній групі.
Зростання КДТ ЛШ по мірі прогресування МС супроводжувалось порушенням глобальної функції ЛШ, про що свідчило збільшення ІФМ у хворих з початковим МС в середньому на 23,7 % в порівнянні з таким в контрольній групі (Р<0,05). Дані регресійного аналізу дозволили встановити пряму залежність порушення глобальної (систолічної і діастолічної) функції міокарда ЛШ від значення максимального градієнта тиску на мітральному клапані, що було представлено у вигляді моделі: ІФМ=0,44 + 0,005 ΔР МК. З величиною ІФМ був зворотно пов’язаний внесок систоли ЛП у наповнення ЛШ, про що свідчив зв’язок між ІФМ і МК AFF (r =-0,64, Р<0,05).
Встановлено, що у хворих з початковим МС відбувалась структурно-функціональна перебудова ЛП: відмічено достовірне збільшення значень площі ЛП (переважно по довгій осі) в період систоли (в середньому на 129 %) і діастоли (в середньому на 80,7 %) в порівнянні з такими в контрольній групі (Р<0,05), що супроводжувалось зменшенням ІСс ЛП (в середньому на 12,0%) і ІСд ЛП (в середньому на 11,7 %) в порівнянні з такими в контрольній групі. Результати кореляційного аналізу виявили наявність достовірного зворотного зв’язку між значенням площі ЛП в період систоли і площею мітрального отвору (r=-0,71, Р<0,05).
Збільшення об’ємів ЛП (КДО, КСО) і особливо величин індексованих об’ємів ЛП (КДОі, КСОі) було встановлене вже при початковому МС. Збільшення КДО за законом Франка-Старлінга було спрямоване на покращання насосної функції ЛП, про що може свідчити наявність прямого кореляційного зв’язку між КДОі ЛП і СІ (r=0,71, Р<0,05), але в той же час збільшення КСО було обумовлено перешкодою для його випорожнення внаслідок градієнта тиску на мітральному клапані, і збільшення залишкового об’єму призводило до погіршення насосної функції ЛП (відбувалось зменшення ФВ ЛП в середньому на 52,1 % в порівнянні з такою в контрольній групі, Р<0,05). При проведенні кореляційного аналізу було виявлено, що по мірі прогресування МС насосна функція ЛП зменшувалась при зростанні товщини МШП та маси міокарда, про що свідчила наявність достовірних зв’язків між ФВ ЛП і ІММ (r=-0,71, Р<0,05) та між ФВ ЛП і ТМШПд (r=-0,69, Р<0,05). При подальшому наростанні ступеня МС підтримка насосної функції ЛП асоціювалась з перебудовою геометрії його скорочення в бік зменшення сферичності, що було спрямоване на покращання активного випорожнення ЛП.
Участь ЛП у наповненні ЛШ визначалась внеском не тільки активних, але і його пасивних компонентів, про що свідчили достовірні кореляційні зв’язки між КО ЛП і СІ (r =0,53, Р<0,01) та між КО ЛП і ОШВ (r =0,58, Р<0,05). Внесок пасивних компонентів ЛП зменшувався по мірі зростання величини ДТЛА, про що свідчила наявність зворотних кореляційних зв’язків між ДТЛА і КО (r =-0,87, Р<0,05) та між ДТЛА і ВКО (r =-0,72, Р<0,05).
Кінцева модель внутрішньосерцевої гемодинаміки при МС, що побудована на кореляційних залежностях високої сили, мала вигляд:
СІ =3,24 - 0,002 + 0,86 ІСс ЛШ + 0,01 КДОі ЛП + 0,02 КО ЛП
Аналіз моделей внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих МС свідчив про те, що на величину серцевого викиду (СІ) істотно впливають такі параметри, як геометрія скорочення ЛШ і структурно-функціональна перебудова ЛП (КДОі і КО ЛП).
Про наявність легеневої гіпертензії по мірі прогресування МС свідчило збільшення величини показника SдПЖ/SдЛЖ у хворих з помірним МС в середньому на 7,4 % в порівнянні з такою у хворих з початковим МС і у хворих з важким МС - в середньому на 12,3 % в порівнянні з такою у хворих з помірним МС.
Функція ПП у хворих з початковим МС була не змінена, по мірі прогресування МС у хворих з помірним МС відбувалось достовірне збільшення розмірів ПП, переважно по довгій осі, що проявлялось зменшенням індексів сферичності в період систоли (в середньому на 12,0%) і діастоли (в середньому на 11,7 %) в порівнянні з такими в контрольній групі.
Про взаємозалежність і координованість функціонування ЛП і ПП свідчила наявність прямих достовірних зв’язків ФВ ЛП-ФВ ПП (r=0,79, Р<0,05), Sс ЛП - Sс ПП (r=0,72, Р<0,05). КДОі ЛП – КДОі ПП (r=0,73, P<0,05), ІСс ЛП – ІСс ПП (r =0,42, Р<0,05), ІСд ЛП – ІСд ПП (r =0,42, Р<0,05).
Вивчення геометрії скорочення ЛШ у хворих АН показало, що у них відбувається збільшення систолічної і діастолічної сферичності ЛШ. Результати кореляційного аналізу виявили наявність достовірного зворотного зв’язку геометрії скорочення і систолічної функції міокарда, про що свідчили зв’язки між ІСс ЛШ і ФВ ЛШ (r =- 0,41, P<0,02), ІСд ЛШ і ФВ ЛШ (r =- 0,43, P<0,02), ІСс ЛШ і КСТ/КСО (r =- 0,36, P<0,05). За результатами регресійного аналізу побудована математична модель внутрішньосерцевої гемодинаміки: ФВ ЛШ = 108,3 – 50,4 ІФМ – 42,2 ІСс ЛШ. Аналіз моделі свідчив про те, що на величину ФВ ЛШ істотно впливали такі параметри, як геометрія скорочення ЛШ і глобальна функція ЛШ.
Аналіз структурно-функціональної перебудови у хворих АН з нормокінетичним типом кровообігу виявив достовірне зменшення величини ФВ (в середньому на 8,6 %), КСТ/КСО (в середньому на 18,0 %), НКЛЖ (в середньому на 19,1 %) в порівнянні з такими в контрольній групі. Результати кореляційного аналізу у хворих АН виявили наявність достовірних зворотних зв’язків між КСТ/КСО і ММ (r = 0,51, P<0,001), між КСТ/КСО і ІММ (r = -0,53, P<0,001), між КСТ/КСО і МСС (r = -0,34, P<0,02). Показники ФВ ЛШ і КСТ/КСО були взаємопов’язані (r = 0,80, P<0,001). Нормокінетичний варіант гемодинаміки був найбільш сприятливим у хворих АН і асоціювався з НГ ЛШ. Гіперкінетичний і застійний варіанти характеризувались гіперфункцією міокарда, збільшенням внутрішньоміокардіального напруження і зниженням скоротливої здатності ЛШ.
При проведенні кореляційного аналізу у хворих АН виявлена взаємозалежність розмірів ЛП з параметрами систолічної і діастолічної функції ЛШ, про що свідчила наявність зворотного достовірного зв’язку між Sс ЛП і КСТ/КСО (r=-0,59, Р<0,01), між Sс ЛП і ІФМ (r=0,49, Р<0,05).
У хворих АН з гіперкінетичним типом кровообігу відмічалось виснаження компенсаторних резервів ЛП, на що вказувало значне зниження величини ФВ ЛП (в середньому на 22,6 % в порівнянні з такою в контрольній групі, Р<0,05) і величини СІВ ЛП (в середньому на 31,4 % в порівнянні з такою в контрольній групі, Р<0,05). У хворих з застійним типом кровообігу величина ФВ ЛП в середньому на 26,9 % була меншою в порівнянні з такою в групі з гіперкінетиним типом (Р<0,05), величина СІВ – на 25,0 % меншою в порівнянні з такою в групі з гіперкінетиним типом (Р<0,05) на фоні значного збільшення розмірів і об’ємів ЛП. Це супроводжувалось зміною геометрії скорочення ЛП: достовірним зменшенням ІСс та ІСд в порівнянні з такими в контрольній групі і в групі з гіперкінетичним типом кровообігу. Величина роботи ЛП була в середньому на 30,0 % меншою в порівнянні з такою в контрольній групі (Р<0,05).
Результати кореляційно-регресійного аналізу у хворих АН виявили взаємозалежність між кондуітною функцією ЛП і параметрами систолічної і діастолічної функції ЛШ, про що свідчила наявність прямих достовірних зв’язків між КО ЛП і IVRT (r=0,61, Р<0,01), ВКО і ФВ ЛШ (r=0,42, Р<0,02), зворотних достовірних зв’язків між КО і ДТЛА/КДО (r=-0,40, Р<0,05), між КО і Vао (r=-0,43, Р<0,02).
При аналізі структурно-функціональних показників у хворих МН відмічені відмінності в механізмах формування дисфункції ЛШ серед чоловіків і жінок. При зіставному ступені МН (величина ЕОР складала в середньому (0,24±0,15) і (0,28±0,04) см2 відповідно, Р>0,05) у чоловіків відмічена більша ступінь гіпертрофії (ТМШПд на 11,7%, ТЗСд - на 11,4%, ІММ - на 30,2 %, Р<0,05) і дилатації (КСР на 27,5 %, КДР – на 16,0 %, Р<0,05, КДОі - 21%, КСОі – на 48,2%, Р<0,05) ЛШ в порівнянні з такими у жінок. За результатами кореляційного аналізу встановлено, що у жінок структурно-функціональна перебудова ЛШ пов’язана з віком, про що свідчили прямі достовірні зв’язки між віком і наступними показниками: ТМШПд (r=0,30, Р<0,05), ТЗСд (r=0,32, Р<0,05), КДР (r=0,22, Р<0,05), ІММ (r=0,33, Р<0,01). При цьому результати кореляційного аналізу виявили наявність достовірних зв’язків між ІММ і КДОі як серед чоловіків (r=0,82, Р<0,05), так і серед жінок (r=0,72, Р<0,05).
В групі чоловіків показники систолічної функції міокарда в середньому були достовірно нижчими (ФВ – на 13 %, КСТ/КСО – на 33 %, Vcf – на 17 % в порівнянні з такими у жінок). Результати регресійного аналізу виявили зворотну залежність КСТ/КСО від маси міокарда, що представлено у вигляді моделі: КСТ/КСО=3,23 - 0,010 ІММ. В групі чоловіків були більш значні порушення діастолічного наповнення, про що свідчили достовірно менші значення максимальних швидкостей потоків в фазу систоли ЛП (в середньому на 32,0 %) і ПП (в середньому на 16,9 %) в порівнянні з такими у жінок. Про порушення глобальної функції міокарда свідчили достовірно більші значення величини ІФМ (в середньому на 11,4 %) у чоловіків в порівнянні з такими у жінок. За даними кореляційного аналізу, показник ІФМ у чоловіків корелював з наступними параметрами: ІММ (r=0,45, Р<0,05), КДР (r=0,57, Р<0,01), КДОі (r=0,58, Р<0,01), МСС (r=0,44, Р<0,05), ФВ ЛШ (r=-0,52, Р<0,01), КСТ/КСО (r=-0,56, Р<0,01). Результати кореляційно-регресійного аналізу виявили залежність глобальної функції міокарда ЛШ від ступеня його дилатації, що описувалось моделлю: ІФМ= 0,29 + 0,004 КДР ЛШ.
У чоловіків насосна функція ЛШ зменшувалась по мірі збільшення його дилатації, про що свідчила наявність кореляційних зв’язків між ФВ ЛШ і КДРі (r=-0,61, Р<0,001) та ФВ ЛШ і КСРі (r=-0,83, Р<0,001), що свідчило про недостатню реалізацію механізму Франка-Старлінга в компенсації параметрів насосної функції. У жінок помірна порівняно з чоловіками дилатація була спрямована на підтримку насосної функції, у них також були відмічені достовірні кореляційні зв’язки між ФВ ЛШ і КДРі (r=-0,51, Р<0,001) та ФВ ЛШ і КСРі (r=-0,78, Р<0,001). За даними кореляційного аналізу, ще одним чинником, що був пов’язаний з ФВ, був стан діастолічного наповнення ЛШ. У чоловіків і жінок відмічені різноспрямовані взаємозалежності між ФВ ЛШ і МК VА (відповідно r=-0,59, Р<0,05 та r=0,46, Р<0,05 у чоловіків і жінок), у чоловіків – між ФВ ЛШ і ТК VА (r=-0,65, Р<0,05), між ФВ ЛШ і ТК Е/А (r=0,66, Р<0,05); у жінок – між ФВ ЛШ і МК Е/А (r=-0,54, Р<0,01), між ФВ ЛШ і IVRT (r=0,31, Р<0,05). Таким чином, у жінок, на відміну від чоловіків, підтримка величини ФВ ЛШ прямо пов’язана з максимальною швидкістю потоку в фазу систоли ЛП, у чоловіків ці величини знаходяться в зворотній взаємозалежності.
Нами були проаналізовані структурно-функціональні показники у хворих з початковою і помірною МН (перша група) і важкою МН (друга група). У хворих першої групи відмічені ознаки гіпертрофії (збільшення ІММ в середньому на 33,4 %) і дилатації (збільшення КДРі в середньому на 8,6 %, КДОі – в середньому на 12,0 %, КСОі – в середньому на 18,6 %), що обумовлювало збільшення ІСс ЛШ на 10,0 % в порівнянні з такими в контрольній групі, Р<0,05. Структурно - функціональна перебудова ЛШ по мірі прогресування МН супроводжувалась подальшою зміною геометрії скорочення ЛШ в бік збільшення сферичності ЛШ (в період систоли - в середньому на 29,1 %, діастоли – в середньому на 21,3 %). Результати кореляційного аналізу у хворих МН виявили важливе значення геометрії скорочення ЛШ в період систоли і діастоли для функціонування ЛШ. Так, були виявлені достовірні зворотні зв’язки між ІСс ЛШ і КСТ/КСО (r=-0,53, Р<0,001), ІСд ЛШ і КСТ/КСО (r=-0,36, Р<0,01), достовірний прямий зв’язок між ІСс ЛШ і ІФМ (r=0,34, Р<0,05), а також достовірні прямі зв’язки між ІСс ЛШ і ІММ (r=0,43, Р<0,001) та ІСд ЛШ і ІММ (r=0,31, Р<0,01).
При цьому величина ФВ знаходилась в межах нормальних значень (зіставних з такими в контрольній групі), але про порушення систолічної функції свідчили достовірно нижчі значення показника КСТ/КСО (в середньому на 7,5 %) в порівнянні з такими в контрольній групі, про порушення глобальної функції свідчили достовірно вищі значення ІФМ (в середньому на 31,6 %) в порівнянні з такими в контрольній групі (Р<0,05).
У хворих з важкою МН на фоні підвищення середніх значень ЧСС (в середньому на 9,9 %) відбувалась подальша дилатація ЛШ, що супроводжувалось достовірним зростанням ІММ, при цьому зменшення ЗПОС (в середньому на 31,1 %, Р<0,05 в порівнянні з таким в першій групі) полегшувало випорожнення ЛШ, що сприяло підтримці гемодинамічного забезпечення, підвищувалась величина ОШВ. Модель внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих МН, побудована на кореляційних залежностях високої сили, мала вигляд:
КСТ/КСО =2,20 – 0,008 ІММ + 0,0007 ЗПОС
Анализ моделі свідчив про те, що на систолічну функцію ЛШ (КСТ/КСО) істотно впливають такі чинники, як маса міокарда та стан післянавантаження.
Виникнення гіперкінетичного типа гемодинаміки є важливим компенсаторним механізмом, що спрямований на підсилення роботи серця для підтримки випорожнення ЛШ. При цьому зростання МСС призводило до послаблення функціональної здатності ЛШ в умовах хронічного перевантаження об’ємом.
При аналізі показників насосної функції міокарда у хворих з вираженою МН значення ФВ були достовірно меншими (в середньому на 15,3 %) в порівнянні з такими в першій групі, але знаходились у межах нормальних значень. При цьому істотніше зменшувався (в середньому на 55,2 %) показник КСТ/КСО і збільшувався показник ІФМ (в середньому на 16,0 %), що підтверджувало порушення глобальної функції міокарда ЛШ паралельно з прогресуванням МН.
Вищевказане свідчить про те, що використання показника ФВ у хворих як з початковою і помірною, так і важкою МН недооцінює реального стану дисфункції міокарда. Для цієї мети доцільне використання додаткових індексів систолічної функції ЛШ, які раніше відображують порушення скоротливої здатності міокарда і появу дисфункції ЛШ. Такими показниками, особливо у безсимптомних хворих, є ЕОР та ЕФВ, з урахуванням яких можна визначити підгрупу хворих для вирішення питання про невідкладне хірургічне лікування. Неспівпадання величини ФВ ЛШ з іншими показниками систолічної функції ЛШ (КСТ/КСО) пов’язане з наявністю РО, величина якого повинна враховуватись при розрахунках ЕФВ у хворих МН, оскільки він може впливати на функцію ЛШ внаслідок підвищення кінцевого діастолічного об’єма.
Величина ЕОР асоціюється з тяжкістю ураження мітрального клапана, дозволяє кількісно оцінити ступінь МН і є клінічно значущим індексом для хворих МН. При проведенні кореляційного аналізу відмічено, що величина ЕОР має достовірні кореляційні зв’язки з величинами розмірів і об’ємів ЛШ, перебудовою геометрії скорочення, а також показниками системної гемодинаміки, про що свідчили достовірні кореляційні зв’язки між ЕОР та наступними показниками: КСО (r=0,74, Р<0,02), КДО (r=0,74, Р<0,02), ІММ (r=0,59, Р<0,05), ВТМ (r=-0,52, Р<0,05), ІСс ЛШ (r=0,65, Р<0,05), ІСд ЛШ (r=0,49, Р<0,05), МСС (r=0,68, Р<0,05), СІ (r=0,59, Р<0,05), ЗПОС (r=-0,59, Р<0,05).
Моделі внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих МН, побудовані на кореляційних залежностях високої сили, мали такий вигляд:
Модель №1: КСТ/КСО = 3,04 – 0,009 ІММ + 0,86 ЕОР
Модель №2: КСТ/КСО = 3,42 – 0,01 КДО + 0,85 ЕОР
Аналіз моделей свідчив, що скоротлива функція ЛШ у хворих МН залежить від величини ЕОР, а також ступеня дилатації (КДО) і гіпертрофії (ІММ) ЛШ.
Згідно з результатами кореляційного аналізу, на систолічну функцію ЛШ впливали також зміни діастолічного наповнення, про що свідчила наявність достовірних зв’язків між КСТ/КСО і МК VА (r=0,36, Р<0,01), між КСТ/КСО і МК VTIА (r=0,34, Р<0,01), між КСТ/КСО і МК Е/А (r=-0,34, Р<0,01).
При аналізі параметрів доплерівських потоків у хворих з нормокінетичним типом кровообігу було виявлено зменшення об’єму кровотока в період раннього наповнення і збільшення в період систоли ЛП, про що свідчило збільшення МК VА (в середньому на 28,8 %) і МК AFF (в середньому на 40,5 %) в порівнянні з такими в контрольній трупі. Такі зміни відповідали діастолічній дисфункції за типом аномального розслаблення. По мірі зростання ДТЛА при прогресуванні МН тривало порушення діастолічної функції ЛШ (МК Е/А) (r=0,32, P<0,02) і зменшувалась величина МК AFF (r=-0,27, P<0,05).
При порушенні діастолічної функції скоротлива функція ЛП була спрямована на підтримку діастолічного наповнення. Вже на ранніх стадіях МН виявлялись ознаки дилатації ЛП. При аналізі індексів сферичності ЛП і ПП було відмічене їх достовірне зменшення в період систоли (відповідно на 9,1 і 8,3 %) і
діастоли (відповідно на 7,7 і 7,8 %) в порівнянні з такими в контрольній групі. Зменшення сферичності було спрямоване на покращання випорожнення ЛП і ПП. Результати кореляційного аналізу виявили наявність взаємозалежності між скоротливою здатністю ЛП і систолічною функцією ЛШ, про що свідчила наявність прямих достовірних зв’язків між ФВ ЛП і ФВ ЛШ (r=0,24, P<0,05) та ФВ ЛП і КСТ/КСО (r=0,31, P<0,02) у хворих МН. Наявність ознак гіперфункції (дилатації) передсердь може свідчити про приховану СН у хворих на ранніх етапах формування МН.
Участь ЛП в наповненні ЛШ визначалась також внеском пасивних компонентів Результати кореляційного аналізу виявили наявність достовірних прямих зв’язків між КО і КДРі ЛШ (r=0,28, P<0,05) та між КО і КДОі ЛШ (r=0,35, P<0,01).
Ми провели порівняльний аналіз структурно-функціональних показників серця у хворих АСМС в порівнянні з хворими АС і МС. Хворі АСМС були старшого віку (відповідно в середньому на 18,7 и 9,1 % у хворих МС і АС), мали найбільший ФК СН (табл. 2). Хворі в групі АСМС мали менший ступінь гіпертрофії ЛШ (ТМШП, ТЗС, ІММ, ВТМ) в порівнянні з хворими АС, при цьому відмічена достовірно більша дилатація порожнин ЛШ на фоні більших значень ДТЛА в групі АСМС і збільшення МСС і МСД (на 9,4 і 16,3 % відповідно, Р<0,05). Результати кореляційного аналізу виявили наявність достовірного зворотного зв’язку між ФВ ЛШ і МСС (r=-0,55, Р <0,01).
У хворих АСМС відмічені достовірно більші значення величини КДОі ЛШ (в середньому на 15,9 %), що обумовлювало збільшення ОШВ в середньому на 14,6 %, Р<0,01, а також ПС і ІУРЛШ (відповідно на 22,3 и 20,5 %) в порівнянні з такими в групі МС (Р<0,05). Збільшення дилатації у хворих АСМС асоціювалось із зміною геометрії скорочення ЛШ в бік збільшення сферичності (ІСс, ІСд) в порівнянні з хворими АС і МС. Результати кореляційного аналізу дозволили виявити зв’язок геометрії скорочення з насосною функцією ЛШ і перебудовою гемодинаміки, про що свідчили достовірні зв’язки між ФВ ЛШ і ІСс ЛШ (r=0,40, Р <0,05), ФВ ЛШ і ІСд ЛШ (r=0,43, Р <0,05), ІСс ЛШ і ЗПОС (r=-0,44, Р <0,05), ІСс ЛШ і СІ (r=0,59, Р <0,01), ІСд ЛШ і ОШВ (r=0,57, Р <0,02), ІСс ЛШ і ПС ЛШ (r=0,74, Р <0,001).
Перешкода кровопотоку на рівні двох стенозованих отворів у хворих АСМС значно підвищувала роль ЛП у наповненні ЛШ, про що свідчило достовірне збільшення МКVА (в середньому на 36,4 %) і МК AFF (в середньому на 72,0 %) в порівнянні з такими відповідно в групах АС і МС.
Про взаємозв’язок функціонування лівих і правих відділв серця свідчила наявність достовірних кореляційних зв’язків між ІСс ЛП і ІСс ПП (r=0,50, Р<0,01), УО ЛП і УОПП (r=0,49, Р <0,02), ІСс ЛПс і ІСд ЛЖШ (r=0,40, Р <0,05).
|
