- ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ
- УНІВЕРСИТЕТ
-
- Добровольська Інна Миколаївна
- УДК 616.12.-009.-085.-225.2:611.-0.18.74
Фармакотерапевтична корекція ендотеліальної дисфункції при гострому коронарному синдромі
14.01.11 – кардіологія
- АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків 2003
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Інституті терапії АМН України, м. Харків.
Науковий керівник: заслужений діяч науки та техніки України,
доктор медичних наук, професор
Волков Володимир Іванович,
Інститут терапії АМН України, м. Харків
завідувач відділом атеросклерозу
та його ускладнень.
Офіційні опоненти: заслужений діяч науки та техніки України,
доктор медичних наук, професор
Латогуз Іван Кіндратович,
Харківський державний медичний університет
МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх
хвороб, спортивної медицини та лікувальної
фізкультури;
доктор медичних наук, професор
Ніконов Вадим Володимирович,
Харківська медична академія післядипломної
освіти МОЗ України, завідувач кафедри швидкої
та невідкладної медичної допомоги.
Провідна установа: Інститут кардіології імені академіка
М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ
інфаркту міокарда та відновлювального лікування.
Захист відбудеться “11” грудня2003 р. о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).
Автореферат розісланий “10” листопада 2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, Овчаренко Л.І.
доцент
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Поняття “гострі коронарні синдроми” одержало своє поширення у другій половині восьмидесятих років ( Грацианский Н.А., 1996; Малая Л.Т., 2000 ), після того як єдність морфологічного субстрату – розрив атеросклеротичної бляшки або порушення цілостності ендотелію і тромбоз на цьому розриві (або дефекті ендотелію) – стала загальновизнаною, що дозволило об′єднати в єдину групу гострих коронарних синдромів нестабільну стенокардію та інфаркт міокарду без зубця Q.
Гострий коронарний синдром займає провідне місце в структурі загальної смертності від серцево – судинних захворювань. За даними експертів ВООЗ у східно – європейських країнах, у тому числі в Україні, щороку на інфаркт міокарду хворіє близько 1,5 міліонів чоловік, кожний третій з яких помирає, незважаючи на проведення антитромботичної терапії.
У зв′язку з цим однією з актуальних проблем сучасної кардіології є подальше вивчення механізмів розвитку, пошук нових методів лікування та запобігання загостренню коронарної хвороби серця.
Результати експериментальних досліджень останніх років свідчать, що головні чинники прогресуючого перебігу ІХС полягають у змінах з боку атеросклеротичної бляшки ендотелію та тромбоцитів ( Затейщикова А.А., 1998; Корж А.Н., 1996; Falk E., Shan P., 1995; Fuster V. et al., 1997 ).
Відновлення порушеної функції ендотелію у змозі зупинити прогресування атеросклеротичного процесу і таким чином суттєво покращити прогноз при коронарній хворобі серця.
Найбільш ефективними, з точки зору, запобігання гострих коронарних синдромів у хворих на коронарну хворобу серця на сьогодняшній день стають гиполіпідемічні засоби з групи інгібіторів гідроксиметилглутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) – статини ( Арутюнов Г.П., 2001; Грацианский Н.А., 1997; Потешных Е.Г., 1998; Parridson M., Stien E., 1997 ).
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) потенційно здатні зменьшити вірогідність виникнення загострення коронарної хвороби серця, тому що, згідно з експериментальними даними, позитивно впливають на обумовлену гіперхолистеринемією дисфункцію ендотелію ( Drexler H., Kurz S., 1996; Грацианский Н.А., 1998 ).
Однак багато питань пов’язаних з використанням інгібіторів АПФ у хворих на гострий коронарний синдром, їхнім впливом на скоротливість міокарду, гемодинамічні показники, вміст ендотеліну – 1 , стан обміну ліпідів та первинного внутрішньосудинного гемостазу залишаються невирішеними. Достатні підстави для комбінованого застосування ІАПФ та статинів у профілактиці загострення коронарної хвороби серця відсутні, що викликає потребу подальшого вивчення дії цих препаратів.
Зв′язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація підготовлена відповідно до тематики наукових досліджень по прблемі “ Артеріальна гіпертонія, атеросклероз, ішемічна (коронарна) хвороба серця ”, на базі спеціалізованого інфарктного відділення Інституту терапії АМН України в межах теми науково – дослідної роботи відділу атеросклерозу та його ускладнень: “Вивчення ролі ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” державний реєстраційний N_0101U000140. Роль автора – визначення функціонального стану ендотелію при гострому коронарному синдромі.
Мета дослідження.
Обгрунтовання доцільності застосування інгібіторів АПФ та статинів у хворих на гострий коронарний синдром на підставі вивчення та корекції показників функціонального стану ендотелію в динаміці лікування цими препаратами.
Задачі дослідження.
1. Оцінити функціональний стан ендотелію коронарних судин у хворих з різними варіантами проявів гостого коронарного синдрому.
2. Виявити вплив інгібіторів АПФ на ендотеліальну дисфункцію у даних груп хворих.
3. Оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ в сполученні з гіполіпідемічними засобами групи статинів з урахуванням клінічного перебігу захворювання, динаміки гемодинамічних та гуморальних показників.
4. Розробити і запропонувати до впровадження в практику схеми лікування хворих з загостренням коронарної ховороби серця, використовуючи сполучення інгібіторів АПФ та інгібіторів ГМГ – КоА – редуктази (статинів).
Об′єкт дослідження – хворі на гострий коронарний синдром, що поєднує в собі нестабільну стенокардію та інфаркт міокарду без зубця Q.
Предмет дослідження – стан функції ендотелію.
Методи дослідження. Для вирішення задач, що були поставлені, використовувався клінічний метод оцінки об′єктивного стану хворого, динамічне спостереження за частотою серцевих скорочень, артеріальним тиском, електрокардіограмою.
Про структурно-функціональний стан лівого шлуночка і зміни центральної гемодінамики судили за даними ехокардіографії в автоматичному режимі на апараті “Aloka” SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою Н.М. Мухарлямова (1987).
Концентрацію ендотеліну-I в плазмі крові визначали радіоімунологічним методом з застосуванням реактивів фірми Amersham Pharmacia Biotech (Германія), рівень циклічних нуклеотидів – методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів АТ “Біоімуноген”.
Вміст ліпопротеїдів визначався методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів фірми “Human” (Германія) на автоаналізаторі “Multiscan” (Швеція), типування ГЛП проводили по D.S. Fredrickson.
Активність системи вільно-радикального окислювання ліпідів оцінювали за вмістом малонового діальдегіду та гідроперекисей ліпідів.
Наукова новизна дослідження.
Виявлені особливості порушення функціонального стану ендотелію вінцевих судин у хворих з різними варіантами проявів гострого коронарного синдрому.
Встановлена залежність між ступенем порушень механізмів ендотелійзалежної вазорелаксації і змінами активності перекисного окислювання ліпідів у сироватці крові, рівнем гіперхолестеринемії, функціональною активністю тромбоцитарно – судинного гемостазу та тяжкістю клінічного перебігу коронарної хвороби серця.
Розроблено диференційний підхід до лікування загострення коронарної хвороби серця з оцінкою ефективності медикаментозної корекції ендотеліальної дисфункції інгібіторами АПФ та препаратами з групи статинів.
Доведено, що застосування комбінованої терапії інгібіторами АПФ і статинами супроводжується потенціюванням їх ефектів на ендотеліальну функцію і тромбоцитарний гемостаз, що відіграє інтегральну роль в реалізації клінічної ефективності даних груп лікарських засобів при загостренні коронарної хвороби серця.
Практичне значення отриманих результатів.
Проведене дослідження виявило особливості патогенетичних механізмів, їх значення для оптимізації процесів лікування хворих на гострий коронарний синдром.
В процесі роботи виявлені особливості ендотеліальної функції у хворих с дестабілізацією коронарної хвороби серця, що дозволить суттєво підвищити якість ранньої диагностики порушень коронарного кровообігу.
Автором запропонована диференційована схема лікування, яка спрямована на зменшення вірогідності розвитку великовогнищевого інфаркту міокарда, зниженню ризику смерті від гострої коронарної хвороби.
Отримані в результаті проведених досліджень дані впроваджені в практику роботи лікувальних закладів м. Харкова (27 міська клінічна лікарня, 28 міська клінічна лікарня, ХНДІ терапії), Харківської області (Ізюмська ЦРБ, Лозівська вузлова лікарня).
Особистий внесок здобувача.
Дисертантом самостійно визначені мета та завдання дослідження, проаналізована наукова література по темі дисертації, проведений підбір хворих, їх формування у групи та клініко-інструментальне обстеження. За її участю проводилися інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ) та лабораторні (визначення концентрації загального холестерину і тригліциридів, вміст аполіпопротеїдів) методи дослідження. Автором проведена статистична обробка і аналіз отриманих результатів з використанням сучасних математичних методів і комп′ютерної техніки. Особисто дисертантом написано всі розділи дисертації, оформлено роботу. Із 7 друкованих робіт 6 – самостійні, 1 – написана у співавторстві, де автором проведені дослідження функціонального стану ендотелію у хворих на гострий коронарний синдром, здійснено обгрунтування положень та висновків.
Апробація роботи.
Матеріали дисертації доповідалися на науково – практичних конференціях Інституту терапії АМН України (Харків, 2001- 2002), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (2001), Республіканській науковій конференції “Атеросклероз і атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці, лікуванні” (Харків, 2001), на конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2001), подані на VI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2000).
Публікації.
За темою дисертації опубліковано 7 друкованих робіт: 3 статті у наукових фахових журналах і 4 роботи у збірниках наукових праць; одержаний деклараційний патент на винахід № 46327 А.
Обсяг і структура.
Дисертація викладена на 128 сторінках машинопису і складається з вступу, 2 розділів огляду літератури, опису методів дослідження, 6 розділів особистих спостережень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Бібліографічний вказівник вміщує 208 літературних джерел, з них 41 джерело українською та російською мовою, 167 іноземних джерел, що складає 20 сторінок. Робота ілюстрована 28 таблицями та 6 малюнками.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження.
До дослідження були включені 120 хворих на гострий коронарний синдром: 70 пацієнтів з нестабільною (прогресуючою) стенокардією напруження та 30 – з мілковогнищевим інфарктом міокарду, що знаходилися на лікуванні у спеціалізованному інфарктному відділенні Інституту терапії АМН України. Середній вік хворих склав 53,2 ± 4,8 років. Діагноз гострого коронарного синдрому встановлювався згідно з рекомендаціями ВООЗ. До дослідження не включалися особи, що мали ознаки серцевої недостатньості (СН) IIБ – III ст. та гіпертонічної хвороби II – III ст.
В залежності від терапевтичних заходів хворі були розподілені на чотири групи: 1 – группа (29 хворих) у комплексному лікуванні отримували базисну терапію, що вміщала β-адреноблокатори, дезагреганти, антикоагулянти. Пацієнтам 2 – групи (36 осіб) додатково до базисної терапії назначали інгибітори АПФ (еналапрілу малеат – енап фірми KRKA “Словенія”, у дозі 10-20 мг на добу). У зв′язку з недостатністю антиангінального ефекту інгибіторів АПФ і тяжкістю стану обстежених хворих препарати цієї групи у вигляді монотерапії не застосовувалися. Третя група (29 осіб) одержували інгибітори гідроксіметилглутарил КоА-редуктази – статини (сімвастатин – у дозі 20 мг на добу). Пацієнти 4 групи (40 хворих) – комбіновану терапію інгібіторами АПФ і статинами.
Для веріфікації діагнозу використовувалися клініко-лабораторні, біохімічні, інструментальні та рентгенологічні методи дослідження.
Вміст ендотелину-1 у плазмі крові визначали радіоімунологичним методом з використанням реактивів фірми Amersham Pharmacia Biotech (Германія), рівень циклічних нуклеотидів – методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів АО “Біоімуноген”.
Липідний спектр крові досліджували методом імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів фірми “Human” (Германія) на автоаналізаторі “Мультискан”, типування ГЛП проводили по D.S. Fredrickson.
Активність системи вільно-радикального окислення оцінювали на підставі вмісту малонового диальдегіду і гідроперекісей липідів.
Про структурно-функціональний стан лівого шлуночка і зміни показників центральної гемодінаміки судили за даними ехокардіографії на апараті “Aloka” SSD – 280 (Японія) з розташуванням датчика з частотою 3 мГц і кутом розгортки 80° за стандартною методикою (Н.М. Мухарлямов, 1974).
Обробка даних, отриманих у результаті дослідження, проводилася за допомогою метода варіаційної статистики при застосуванні комплекта медико-біологічних програм Microsoft Excel. Крім параметричних методів статистичного аналізу застосовані також непараметричні методи – критерій знаків та критерій Вілкоксона.
Результати дослідження. Аналізуючи функціональний стан ендотелію у хворих на гострий коронарний синдром (ГКС) в процесі дослідження виявлено, що прогресування тяжкості клінічних проявів ІХС супроводжується порушенням ендотеліальної функції, що полягає в підвищенні вмісту вазоконстриктора ендотеліна – 1 та в зменшенні активності вазорелаксуючої субстанції – ЕФР (ідентифікованого як окись азоту – NO).
У хворих на гострий коронарний синдром вміст ендотелину – 1 збільшувався по мірі зростання тяжкості загострення коронарної хвороби серця, досягнувши максимального значення при мілковогнищевому інфаркту міокарда – (18, 95 ± 1,76 пг/мл), що більш ніж в два рази перевищує значення аналогічного показника у осіб контрольної групи – (8,32 ± 1,76 пг/мл).
Аналіз вмісту циклічного нуклеотиду – цГМФ, котрий являється маркером активності ендотеліального фактора релаксації, виявив достовірне (р < 0,05) зниження цГМФ у хворих з нестабільною стенокардією та не - Q інфарктом міокарду (табл. 1).
За допомогою кореляційного аналізу виявлений достовірний негативний кореляційний зв′язок (r= - 0,37; р < 0,05) між рівнем цГМФ і тяжкістю клінічного перебігу гострої коронарної хвороби.
Таблиця 1
Вміст ендотеліну-1 і цГМФ у хворих на гострий коронарний синдром та у осіб контрольної групи (М ± m)
Примітка. * - різниця показників в порівнянні з контролем достовірна (р< 0,01)
Під впливом терапії з застосуванням інгибіторів АПФ спостерігалось статистично достовірне (р < 0,05) зменшення концентрації ендотеліну – 1 на 40,5% та підвищення первинно зниженого рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) на 32,4 % (р < 0,05) (табл. 2).
Таблиця 2
Динаміка показників дисфункції ендотелію під впливом комбінованої терапії з застосуванням еналаприла малеату (М ± m)
Примітка. * - різниця показників в порівнянні з контролем достовірна (р< 0,05)
Порушення балансу синтезованих та вивільнених ендотелієм вазоактивних факторів, крім впливу на судинний тонус, сприяє підвищенню активності тромбоцитарно – судинного гемостазу. Аналіз отриманих даних свідчить про достовірне підвищення частоти спонтанної агрегації (12,6 ± 1,5%) та зменшення швидкості дезагрегації (42,1 ± 4,5 од/мин) у хворих на гострий коронарний синдром. При порівнянні показників сумарного індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ) у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарду без зубця Q з даними котрольної групи відмічено значне підвищення ризику тромбоутворення при дестабілізації коронарної хвороби серця.
В процесі проведеного дослідження встановлено, що додаткове призначення інгибіторів АПФ до базисної терапії позитивно впливає на первинний гемостаз: зменшилась частота спонтанної агрегації ступінь і швидкість індуційованної агрегації, збільшилась швидкість дезагрегації. При аналізі було виявлено, що сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ) в ході лікування знизився на 29,1% (р < 0,05), що свідчить про зниження активності первинного гемостазу у хворих на гострий коронарний синдром під впливом комбінованого лікування з застосуванням інгибіторів АПФ.
При вивченні ліпідного спектру крові виявлено достовірне збільшення рівня ЗХС у хворих на гострий коронарний синдром (р < 0,05). Також відмічено статистично достовірне підвищення рівня ТГ, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ у хворих на прогресуючу стенокардію напруження та мілковогнищевий інфаркт міокарду (р < 0,05).
При фенотипуванні ГЛП виявлено три типи – IIа, IIб і IV, що найбільш часто зустрічалися при нестабільній стенокардії та гострому не - Q інфаркту міокарда.
В результаті вивчення ролі порушення ліпідного обміну в розвитку ендотеліальної дисфункції встановлено, що найбільші зміни функції ендотелію відбуваються у хворих с ГЛП IIа і IIб типів.
Одержані в нашому дослідженні результати про стан ендотелійзалежної вазорелаксації при наявності ГЛП демонструє негативний вплив цього фактора ризику ІХС на ендотеліальну функцію та дозволяє припустити, що ендотелій є органом – мішен′ю для процесів атерогенезу.
Застосування інгибіторів АПФ сприяло лише тенденції до зниження у крові вмісту ЗХС та ТГ.
У ході проведеного дослідження виявлено статистично достовірне збільшення активності показників перекисного окислення липідів (ПОЛ) у хворих з різними формами клінічного перебігу гострого коронарного синдрому. Встановлений достовірний позитивний кореляційний зв′язок між активністю продуктів ПОЛ і тяжкістю перебігу коронарної хвороби серця. Порівняльний аналіз продемонстрував, що самий високий рівень продуктів ПОЛ відмічався у хворих з мілковогнищевим інфарктом міокарду – дієнові кон′югати (ДК) у тромбоцитах були підвищенні на 27,4% (р < 0,05), малоновий діальдегід у плазмі на 43,5% і на 50,6% у тромбоцитах (р < 0,05). Підвищення рівня ПОЛ при дестабілізації коронарної хвороби серця супроводжувалось достовірним зменшенням вмісту SH – груп у плазмі крові.
При аналізі активності процесів ПОЛ виявлено статистично достовірне зменшення плазмових та тромбоцитарних рівней ДК, малонового діальдегіду у хворих з різними клінічними формами проявів гострого коронарного синдрому, що приймали у комплексній терапії інгибітори АПФ. Зниження рівня ПОЛ на тлі застосування інгибіторів АПФ у хворих з дестабілізацією коронарної хвороби серця супроводжувалось достовірним (р < 0,01) підвищенням плазмової концентрації SH – груп.
При вивченні параметрів внутрішньосерцевої гемодінамики встановлено, що у хворих на гострий коронарний синдром знижені функціональні показники скоротливості міокарду: відмічено зменшення СС, СЦС, ФВ, що свідчить про неадекватну насосну функцію серця. При зростанні тяжкості клінічних проявів дестабілізації коронарної хвороби серця достовірно збільшувалися значення КСР і КДР (р < 0,05) та КСО і КДО.
Встановлений достовірний негативний кореляційний зв′язок середньої сили між ФВ та рівнем ендотеліну – 1 у плазмі крові (r= -0,38; р < 0,05), тоді як зв′язок між ФВ та цГМФ (r= 0,24; р> 0,05) був слабким.
Вивчення впливу терапії інгибіторами АПФ на параметри внутрішньосерцевої гемодинамики виявило достовірне зниження об′ємних показників КДО і КСО до 158,6 ±4,2 мл (р < 0,05) та 89,5 ±3,3 мл (р < 0,001). Паралельно з цим зменшились показники КДР і КСР до 5,1 ± 0,4 (р < 0,05) та 4,0 ± 0,6 (р < 0,05). Відмічено також збільшення фракції викиду (ФВ) на 18 % (р < 0,001), ступеня циркулярного скорочення передньо - заднього розміру лівого шлуночка (СС) на 14 % (р < 0,05), що свідчить про покращення умов функціонування міокарду при застосуванні інгибіторів АПФ.
Терапевтична ефективність комбінованого застосування інгибіторів АПФ та статинів відмічена у 72,6 % хворих.
Застосування комбінованої терапії енапа і симвастатина сприяло покращенню показників внутрішньосерцевої гемодинамики. Зменшились КДР і КСР на 6,8 та 11,2 %. Паралельно з ними відмічено статистично достовірне зменшення КДО і КСО на 13,6 та 30,2 %. ФВ збільшилась на 11,5%, СС – на 28,7%, що свідчить про покращення скоротливої здатньості міокарду.
Під впливом терапії з застосуванням сочетаного прийому інгибіторів АПФ та статинів спостерігались статистично достовірні зміни стану ліпідного спектру крові. До кінця першого місяця лікування ЗХС сироватки крові знизився з 240,2 ± 7,2 до 152,3 ± 8,1 мг/дл (р < 0,05), ХС ЛПНЩ – з 165,3 ± 8,1 до 87,5 ± 6,3 мг/дл (р < 0,05). Вміст ХС ЛПВЩ практично не змінився.
На тлі сочетаного застосування інгибіторів АПФ і статинів відмічалось статистично достовірне зменшення активності показників ПОЛ (р < 0,01) у хворих з різними клінічними формами проявів гострого коронарного синдрому. Зниження рівня ПОЛ у хворих, що одержували інгибітори АПФ і статини супроводжувалось достовірним (р < 0,01) збільшенням плазмової концентрації SH – груп.
Таким чином, одержані дані свідчать, що комбіноване застосування інгибіторів АПФ і статинів у терапії хворих на гострий коронарний синдром сприяє відновленню порушеної рівноваги активності антиоксидантної (АОС) та оксидантної (ОС) систем і усуненню ушкоджуючих ефектів продуктів вільнорадикального окислення на ендотелій судинної стінки.
Спільне призначення ІАПФ та статинів у хворих з різними клінічними формами гострого коронарного синдрому привело до більш значного зменшення концентрації ендотеліну – 1 у плазмі на 37,3 % та збільшенню вмісту цГМФ на 32,1 % (р < 0,05) (табл. 3).
| 
