|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО
НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ'Ї
Євтерєва Інна Олексіївна
УДК 618.3:616.379-008.64-07-084-085
УДОСКОНАЛЕННЯ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ
ТА ПРОФІЛАКТИКА УСКЛАДНЕНЬ ВАГІТНОСТІ
ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ ТИПУ 1
14.01.01 – акушерство та гінекологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Донецьк – 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
ЛУЦЕНКО НАТАЛІЯ СТЕПАНІВНА
Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства і гінекології
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор
ДЬОМІНА ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА
Донецький державний медичний університет ім. М. Горького
МОЗ України,
професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО
доктор медичних наук, професор
КОЛОМІЙЦЕВА АНТОНІНА ГЕОРГІЇВНА
Інститут педіатрії, акушерства і гінекології МОЗ України,
завідувач відділенням патології вагітності та пологів
Провідна установа:
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
кафедра акушерства, гінекології та перинатології ФПО
Захист дисертації відбудеться „ 19 ” січня 2005 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при НДІ медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83114, м. Донецьк, пр. Панфілова, 3).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України
(83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).
Автореферат розісланий „ 16 ” грудня 200 4 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент О.М. Рогова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Соціально-економічна напруженість сучасного життя, складні екологічні умови ведуть до збільшення кількості вагітних з екстрагенітальною патологією, рівень якої збільшився за останні роки в Україні в 4 рази (Б.М. Венцківський, 2003; Г.К. Степанківська, 1994). Особливе місце серед екстрагенітальних захворювань посідає цукровий діабет (ЦД), який, існуючи як хронічне прогресуюче захворювання, в теперішній час отримав розмах епідемії, вразивши 175 млн. мешканців планети (Н.Д. Тронько, 2002). Значна поширеність захворювання та подальше зростання його частоти, рання інвалідизація та висока смертність хворих вивели цукровий діабет у перші ряди пріоритетних напрямів національної системи охорони здоров'я
(М.І. Солонець, 1998).
У проблемі ЦД особливе місце відводять діабету у вагітних жінок. За даними ВООЗ, поширеність діабету серед жінок дітородного віку становить 0,3 %. Вагітність у хворих з передгестаційним діабетом складає – 0,2–0,3 % від усіх вагітностей (В.С. Вернігородський, 2003; М.Ф. Федорова, 2002; М.І. Солонець, 1998). Оскільки жінки в репродуктивному віці страждають переважно ЦД типу 1 (М.І. Балаболкін, 2000; О.С. Єфимов, 2000), то серед вагітних із передгестаційним діабетом вони складають майже 90 %.
ЦД і вагітність – сполучення вкрай небезпечне як для матері, так і для плода
(В.С. Вернігородський, 2003; М.Ф. Федорова, 2002; А.Н. Іванян, Л.В. Козлова, Г.Д. Бельская, 1997; І.І. Євсюкова, Н.Г. Кошелева, 1996). Особливо це стосується діабету типу 1 (аутоімунного), який виникає переважно в дитячому та юнацькому віці, характеризується тяжкими порушеннями вуглеводного, ліпідного, білкового обміну, розвитком окислювального стресу, мікроангіопатій та хронічної гіпоксії (В.К. Чайка, В.І. Луцик, 2000; М.І. Балаболкін, О.М. Клєбанова, 2000). ЦД призводить до розвитку таких важких ускладнень під час вагітності, як невиношування, плацентарна недостатність (ПН), прееклампсія, багатоводдя, запальні захворювання урогенітального тракту, погіршення перебігу нефро- та ретинопатій (В.С. Вернігородський, 2003; М. Ф. Федорова, 2002; А.Н. Іванян, Л.В. Козлова, Г.Д. Бельская, 1997; І.І. Євсюкова,
Н.Г. Кошелева, 1996; М.І. Солонець, 1998; М.Ф. Федорова). Значні і перинатальні втрати під час вагітності та пологів у жінок, хворих на цукровий діабет. Показники перинатальної смертності (ПС) при цій патології сягають 350‰ (М.І. Солонець, 1998).
Незважаючи на те, що проблема цукрового діабету та вагітності привертає увагу багатьох фахівців, у ній є ще багато “білих” плям.
Останнім часом вирішальна роль у виникненні прееклампсії та ПН відводиться дисфункції ендотелію (ДЕ) (Є.М. Шифман, 2003; О.М. Аржанова, Н.Г. Кошелева, 2002), тому значний інтерес представляє вивчення ролі факторів ендотеліальної дисфункції (ендотеліну-1 (Е-1), оксиду азоту (NO), фактора Віллєбрандта (ФВ)) у патогенезі цих ускладнень вагітності при ЦД типу 1 та можливості прогнозування їх розвитку.
З'ясувалося, що С-пептид стимулює активність Na+Са+-залежної АТФ-ази і ендотеліальної NO-синтетази (R. Rigler, A. Pramanik, 1999). Також показано, що секреція С-пептиду супроводжується збільшенням кров'яного тиску в м'язах і шкірі, зниженням фільтрації гломерулоцитів, зниженням екскреції альбуміну і поліпшенням нервових функцій у пацієнтів з цукровим діабетом типу 1, у яких спостерігався дефіцит С-пептиду (А.Я. Циганенко, 2002;
М.І. Балаболкин, 1998). Існує можливість, що спільне переміщення інсуліну і С-пептиду у кровообігу може запобігати розвиток або сповільнювати прогресування деяких ускладнень вагітності при ЦД типу 1.
Відомо, що мікроелементи мають велике значення у біохімічних процесах, які відбуваються в організмі людини (О.В. Щербак, 2002; А.В. Скальний, 2001; А.П. Авцин, 1991). Дефіцит деяких з них має місце при ЦД (О.В. Щербак, 2002; А.В. Скальний, 2001). Ще у 60-х–70-х роках ХХ сторіччя були розпочаті спроби вивчення ролі мікроелементів у патогенезі ЦД, однак вони виявилися фрагментарними і не відображали повного зв'язку з акушерськими ускладненнями.
Незважаючи на велику кількість досліджень присвячених діагностиці, лікуванню та профілактиці ускладнень вагітності при ЦД, частота їх залишається досить високою
(В.С. Вернігородський, 2003; М.Ф. Федорова, 2002; А.А. Іванян, 1997; І.І. Євсюкова, 1996), а результати вагітності та пологів часто несприятливими (В.І. Краснопольський, 2002). Методи медикаментозної корекції, які існують, не забезпечують радикальних результатів, що зумовлює пошук нових способів вирішення даної проблеми.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалася в рамках Державної програми „Цукровий діабет” (Наказ Президента України від 21.05.1999 р. № 545/99) та є фрагментом науково-дослідної роботи „Можливості корекції адаптаційних порушень при патологічному перебігу вагітності”, номер державної реєстрації 0104U000562, яка виконується на кафедрі акушерства і гінекології Запорізької медичної академії післядипломної освіти. Дисертант є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є зниження частоти розвитку ускладнень вагітності, перинатальної захворюваності та смертності у вагітних з ЦД типу 1 шляхом удосконалення лікувально-профілактичних заходів на підставі вивчення функціонального стану ендотелію, гормонального гомеостазу та рівня забезпеченості мікроелементами.
Задачі дослідження:
1. Уточнити частоту ускладнень вагітності й пологів у вагітних з ЦД типу 1 в умовах Запорізького регіону і виявити предиктори акушерської патології.
2. Вивчити рівень маркерів ендотеліальної дисфункції (Е-1, ФВ й оксиду азоту) в крові при фізіологічній вагітності та у вагітних з ЦД типу 1.
3. Дослідити стан гормонального гомеостазу (С-пептиду, інсуліну, кортизолу) у вагітних з ЦД типу 1.
4. Вивчити рівень забезпеченості мікроелементами (цинк, марганець, хром, олово, мідь) вагітних з ЦД типу 1.
5. Оцінити виразність гіперглікемії у вагітних з цукровим діабетом типу 1 за даними вмісту глікозильованого гемоглобіну (Hb Alc) та визначити можливість його використання для контролю ефективності лікування.
6. Вивчити стани внутрішньоутробного плода у вагітних із ЦД типу 1 за даними доплерометрії у системі мати-плацента-плід та обґрунтувати строки початку терапії гемодинамічних порушень.
7. Розробити та впровадити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зменшення частоти розвитку ускладнень вагітності у хворих на ЦД типу 1, перинатальної смертності та неонатальної захворюваності.
8. Оцінити клінічну ефективність розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів.
Об'єкт дослідження – цукровий діабет типу 1 та вагітність.
Предмет дослідження – ускладнення вагітності (плацентарна недостатність, прееклампсія), стан внутрішньоутробного плода, стан гормонального гомеостазу
(С-пептид, інсулін, кортизол) забезпеченість мікроелементами (цинк, мідь, хром, марганець, олово), рівень маркерів ендотеліальної дисфункції (Е-1, оксид азоту, ФВ).
Методи дослідження – клініко-статистичні, інструментальні, біохімічні методи оцінки стану метаболізму, радіоімунологічні методи, доплерометрія для оцінки стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід, біофізичний профіль плода, методи математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчено роль факторів ендотеліальної дисфункції (ендотеліну-1, фактора Віллєбрандта та оксиду азоту) у розвитку прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1. Розроблено критерії доклінічної діагностики прееклампсії у вагітних з ЦД типу 1 за даними вмісту в крові факторів ДЕ. Показано роль дефіциту С-пептиду та деяких мікроелементів (марганцю, цинку, хрому) в прогресуванні судинних ускладнень у вагітних з ЦД типу 1 та розвитку в них прееклампсії і ПН. Розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на зменшення частоти прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1, який включає в себе ангіопротектор, низькомолекулярний гепарин та гепатопротектор з властивостями ендогенного донатора оксиду азоту. Використання розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів під час вагітності у хворих на ЦД типу 1 привело до вірогідного зменшення частоти розвитку ускладнень вагітності й сприяло зменшенню перинатальної смертності та захворюваності серед новонароджених.
Практичне значення отриманих результатів. Автором розроблено і впроваджено у практику пологодопоміжних закладів патогенетично обґрунтований метод профілактики та лікування ускладнень вагітності при цукровому діабеті типу 1 (ПН, прееклампсія). Він включає в себе досягнення стійкої компенсації цукрового діабету впродовж всієї вагітності за допомогою сумісного використання дієтотерапії та інсулінотерапії у базис-болюсному режимі з використанням тільки людських генно-інженерно синтезованих інсулінів. При цьому контроль за перебігом ЦД здійснюється як за рівнем глікемії, яка визначається 8 раз на добу двічі на тиждень, а в разі субкомпенсації або декомпенсації цукрового діабету – частіше, так і обов'язково за рівнем HbAlc, який визначається 1 раз на 6 тижнів, оскільки під час вагітності термін життя еритроцитів скорочується до 45–60 діб. З метою профілактики та підвищення ефективності лікування прееклампсії і ПН у вагітних із ЦД типу 1 рекомендується включати до комплексу профілактичних і лікувальних заходів глутаргін по 500 мг 2 рази на день протягом 14 днів, фраксипарин по 0,3 підшкірно 1 раз на добу протягом 7-10 днів й ендотелон по 150 мг 2 рази на добу протягом 21 дня в строки 14-20, 24-28 й 32-36 тижнів вагітності.
Результати дослідження впроваджено у практику роботи відділень патології вагітності та пологових відділень пологових будинків м. Запоріжжя (клінічні пологові будинки № 3, 5, міські пологові будинки № 4, 9).
Результати досліджень включені до циклу лекцій науково-педагогічного процесу кафедри акушерства та гінекології Запорізької медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведене комплексне обстеження 89 вагітних з цукровим діабетом типу 1 у терміни гестації 5-38 тижнів та 30 здорових вагітних, які знаходились під наглядом в обласному акушерському ендокринологічному центрі, розташованому на базі клінічного пологового будинку № 3 м. Запоріжжя протягом 1998-2004 років. Вивчено вміст мікроелементів (цинку, міді, марганцю, хрому та олова), факторів ендотеліальної дисфункції (ендотеліну-1, ФВ, продуктів метаболізму оксиду азоту) та рівень гормонів підшлункової залози (інсуліну, С-пептиду) й кортизолу у всіх обстежених вагітних залежно від терміну гестації та ускладнень основного захворювання і вагітності.
Автор самостійно розробила методику прогнозування розвитку ускладнень вагітності при цукровому діабеті залежно від рівня ендотеліну-1 та фактора Віллєбрандта у сироватці крові вагітних та методику використання глутаргіну для профілактики та лікування ускладнень вагітності при ЦД.
Автором самостійно проведено аналіз отриманих результатів та їх статистична обробка.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи було викладено на засіданнях Запорізької обласної ради з пологодопомоги (2001-2002 рр.); науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (м. Тернопіль, 3-4 квітня 2003 р.); науковій конференції молодих вчених Запорізького державного інституту удосконалення лікарів в 2002 р. та в 2003 р.; науково-практичній конференції „Фармакологічна опіка в акушерстві та перинатології” (м. Харків, 20-21 жовтня 2003 року); науково-практичній конференції „Сучасні аспекти фетоплацентарної недостатності” (м. Запоріжжя, 22 квітня 2004).
Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковані у 6 статтях в наукових фахових журналах, з яких 5 – у виданнях, затверджених ВАК України, 2 методичних рекомендаціях, у матеріалах і тезах наукових конференцій – 6.
Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 156 сторінках друкованого тексту. Робота містить вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень і обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел: 144 вітчизняних та 72 – іноземних (обсягом 24 сторінки). Робота ілюстрована 21 таблицею, 19 малюнками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Матеріал для дослідження зібраний в обласному акушерському ендокринологічному центрі, розташованому на базі клінічного пологового будинку № 3 м. Запоріжжя протягом 1998–2004 років. Всього обстежено 119 вагітних, з яких 89 хворих на ЦД типу 1 та 30 здорових вагітних. Хворих на ЦД було розподілено на 3 групи: І групу склали 32 вагітні, хворі на ЦД, які потрапили до спеціалізованого акушерського стаціонару в різні строки гестації, під час вагітності їм не проводилися лікувально-профілактичні заходи щодо розвитку ускладнень вагітності.
До ІІ групи було віднесено 27 вагітних, хворих на цукровий діабет типу 1, при лікуванні яких використовувався удосконалений комплекс лікувально-профілактичних заходів.
ІІІ групу склали 30 вагітних з цукровим діабетом типу 1, які отримували лікування за традиційною схемою, прийнятою у клініці.
30 соматично здорових вагітних жінок склали ІV групу (контрольну).
Також було проаналізовано 4700 історій пологів з архівного матеріалу клінічних пологових будинків № 3 та 5 м. Запоріжжя за період з 1998 по 2003 роки.
У роботі застосовані клінічні, інструментальні, біохімічні методи оцінки стану метаболізму, радіоімунологічні методи, доплерометрія для оцінки стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід, біофізичний профіль плода, методи математичної статистики.
При клінічному дослідженні вивчено соматичний, гінекологічний, акушерський та інфекційний анамнез жінок, а також їх віковий склад та соціальний стан.
Всім вагітним жінкам проведено загальне клініко-лабораторне обстеження, обстеження на наявність ТОRCH-інфекцій, бактеріоскопічне та бактеріологічне обстеження сечі.
Глюкозу крові визначали глюкозооксидазним методом 8 разів на добу: перед введенням інсуліну та через 2 години після основних прийомів їжі, а також перед сном та о 3-4 годині ранку.
Контроль за ступенем компенсації цукрового діабету під час вагітності здійснювався за рівнем вмісту у крові глікозильованого гемоглобіну (HbAlc) як специфічного та достовірного показника глікемічного статусу. Його концентрація пропорційна виразності та тривалості гіперглікемії та характеризує компенсацію діабету протягом 120 діб (строк життя еритроцита). Оскільки у вагітних тривалість життя еритроцитів фізіологічно скорочується до 40-60 діб, за даними деяких авторів (В.А. Аметов, 1998), тому концентрацію глікозильованого гемоглобіну (HbAlc) під час вагітності вивчали кожні 1,5 місяця імуноферментним методом за допомогою стандартних наборів виробництва Росії.
Склад мікроелементів (цинк, мідь, марганець, хром, олово) у плазмі крові та в еритроцитах визначали на атомно-адсорбційнному спектрофотометрі „Сатурн 3П-1” з електротермічним комплексом „Графіт-2” після попередньої пробопідготовки.
Концентрацію ендотеліну-1 у плазмі крові визначали імуноферментним методом із застосуванням стандартних лабораторно-діагностичних наборів „Endothelin” (Biomedica) BI-200 52. Вимірювали оптичну щільність на ридері при 450 нм. За даними оптичної щільності стандартних зразків обчислювали концентрацію ендотеліну-1 в дослідних зразках у фмоль/мл з наступним перерахуванням у пг/мл.
Безпосереднє визначення вмісту оксиду азоту (NO) у клінічних умовах неможливо та іноді проводиться лише в модельних експериментах на культурах ендотеліальних клітин. Для вивчення вмісту оксиду азоту у людини користуються низкою методичних прийомів – оскільки в тканинах і крові окис азоту метаболізується до кінцевих, стійких продуктів, таких як нітрат іон (NO3-) і нітрит іон (NO2-), вміст цих речовин у сироватці крові буде прямо пропорційний продукції в організмі оксиду азоту. Визначення кінцевих метаболітів оксиду азоту проводили на підставі оригінальної методики, розробленої на кафедрі госпітальної терапії № 2 Запорізького державного медичного університету (Патент України 41003 А МПК 7 G01N33/48, 33/52 Спосіб визначення оксиду азоту / Полівода С.Н., Черепок О.О., Войтович О.В. (Україна). - № 2000127587; Заяв. 27.12.2000; Опубл. 15.08.2001. Бюл. №7) Вміст кінцевих метаболітів оксиду азоту у крові виражали у мкмоль/л.
Активність фактора Віллєбрандта у периферичній крові визначали за ристоміцин-індукованою агрегацією формалізованих тромбоцитів мікрометодом, розробленим у лабораторії кафедри госпітальної терапії № 2 Запорізького державного медичного університету (Патент України 35204 А МПК 6 G01N33/00. Спосіб визначення активності фактора Віллєбрандта) та виражали у %.
Визначення концентрації гормонів інсуліну та кортизолу у сироватці крові проводили методом імуноферментного аналізу за допомогою діагностичних наборів виробництва Республіки Бєларусь. Кількість кортизолу визначали у нмоль/л, а інсуліну – у пмоль/л.
Вміст С-пептиду у сироватці крові проводили методом імуноферментного аналізу за допомогою діагностичних наборів фірми Immunotech (Чехія). Кількість
С-пептиду визначали у пмоль/л.
Функціональні методи оцінки стану внутрішньоутробного плода включали в себе проведення вивчення кровообігу в артеріях маткових, плодових та плацентарних за допомогою ефекту Доплера, починаючи з 20 тижнів вагітності на ехографічній кольоровій приставці “PUSH” до біомонітору „ALOKA SSD - 2000”. Ступінь порушення кровообігу у системі мати-плацента-плід визначали за даними систоло-діастолічного співвідношення по таблицях, розроблених О.С. Стрижаковим (1991 р.). Також проводили ультразвукову фетометрію, оцінку зрілості плаценти, кількості навколоплідних вод апаратами „ALOKA SSD - 2000” фірми “Toshiba” (Японія) за допомогою трансабдомінального сканування датчиками на 5,0 МГц и 3,5 МГц за методикою M. Hamori et al. (1988).
Вагітні, хворі на ЦД типу 1, згідно із стандартами ведення, неодноразово були консультовані ендокринологом, офтальмологом, невропатологом, ангіохірургом.
Усі цифрові дані обробляли методами варіаційної статистики з обчисленням середньої арифметичної (М), середньоквадратичного відхилення (σ), похибки середньої арифметичної (m), імовірності різниці (р). Остання між двома середніми при малих вибірках визначалася за таблицею Ст′юдента. Для уявлення про наявність і характер взаємозв'язку між досліджуваними показниками використовувався метод кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнта кореляції (r) та вивченням його вірогідності. При визначенні ступеня ймовірності допускалася точність р < 0,05.
Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач було проаналізовано архівний матеріал клінічних пологових будинків № 3 та 5 м. Запоріжжя за період з 1998 по 2003 роки. За даними клініко-статистичного аналізу встановлено, що перебіг вагітності у жінок, хворих на цукровий діабет типу 1, супроводжується розвитком акушерських ускладнень: загрозою переривання вагітності (33,4 %), прееклампсією (50,2%), плацентарною недостатністю (74,3%), багатоводдям (53,7%), хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода (67,3 %), діабетичною фетопатією (99,1 %), що призводить до високої перинатальної смертності (330‰).
У нашому дослідженні середній вік жінок в I групі склав 21,7 ± 2,3 роки, в II групі 22,4±2,1 роки, в III групі – 21,8 ± 2,0. Першовагітних було 13 (40,6%) у І групі, в ІІ групі – 10 (37,0 %), 11 (36,7%) – в ІІІ групі та 11 (36,7 %) у ІV групі, повторно вагітних було 19 (59,4 %) в І групі, 17 (63,0 %) – в ІІ групі, та по 19 (63,3 %) в ІІІ та ІV контрольній групі.
У вагітних I групи середня тривалість захворювання на цукровий діабет типу 1 склала – 7,3 ± 1,4 роки, в II групі ― 7,7± 1,1, в III – 7,8 ± 1,3 роки. Причому, чим більшою була тривалість захворювання, тим більше вираженими були ангіопатії у вагітних жінок. Діабетична ангіоретинопатія мала місце у 84,4 % (27) жінок в I групі, у 88,9% (24) вагітних в II групі й у 73,3% (22) – в III; діабетична нефропатія – у 43,7 % (14) I групи, в 40,7% (11) пацієнток II групи й у 43,3% (13) в III групі, діабетична полінейропатія – у 28,1 % (9) вагітних в I групі, у 25,9 % (7) вагітних II групи й в 26,7% (8) пацієнток в III групі, діабетична ангіопатія нижніх кінцівок – у 40,6 % (13) вагітних в I групі, у 40,7% (11) пацієнток II групи й у 43,3% (13) – в III групі, діабетична енцефалопатія – у 18,8 % (6) жінок в I групі, у 14,8% (4) – в II групі й у 16,7 % (5) – в III групі, хронічним пієлонефритом страждали 37,5 % (12) вагітних I групи, 33,3 % (9) – в II групі й 36,7% (11) – в III групі.
Перебіг даної вагітності ускладнився загрозою переривання вагітності в різні терміни у 34,4 (11) пацієнток I групи, 33,3% (9) — II групи й в 33,3% (10) ― у III групі, ранній токсикоз легкого ступеня відзначався лише у 9,4 % (3) вагітних I групи, у 7,4% (2) ― в II групі й у 13,3% (4) ― в III групі. Перебіг ІІ й ІІІ триместрів вагітності у 53,1 % (17) вагітних в I групі та у 50% (15) вагітних III групи ускладнилися прееклампсією, яка відрізнялася раннім початком в 20-24 тижні вагітності, сполученням 2-х і більше симптомів (моносимптомних форм не спостерігалося), резистентністю до проведеної терапії. Причому однаково часто зустрічалися прееклампсія середнього й важкого ступеня 12,5 % та 13,3% (по 4 випадки) і легкого ступеня ― 21,9 % та 23,3% (7).
Таким чином, групи за віком, перебігом ЦД і його ускладненнями, перебігом вагітності були репрезентативними.
Необхідно підкреслити, що першою й неодмінною умовою профілактики ускладнень вагітності при цукровому діабеті є максимальна компенсація порушень обміну речовин у матері.
Нам вдалося виявити деякі патогенетичні предиктори розвитку ускладнень вагітності на тлі ЦД типу 1. Встановлено, що розвитку прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1 сприяє наявність ендотеліальної дисфункції, яка прогресує по мірі зростання терміну гестації. Як маркери дисфункції ендотелію нами були використані ендотелін-1, фактор Віллєбрандта та оксид азоту.
У жінок із ЦД типу 1 концентрація ендотеліну-1 під час вагітності у сироватці крові виявилася вірогідно вищою, ніж у здорових вагітних. Вона становила в I триместрі 10,26±1,41 нг/мл, що на 87,2 % (р < 0,05) більше, ніж у здорових вагітних (5,48±1,18 нг/мл), в II триместрі концентрація ендотеліну-1 була на 140,4 % (р < 0,05) більше, ніж у здорових вагітних, склавши 13,8 ± 1,27 нг/мл. В III триместрі вагітності відзначалось збільшення концентрації ендотеліну-1 у сироватці крові вагітних жінок із цукровим діабетом типу 1 у порівнянні з II триместром в 1,2 рази. Вона склала 16,13 ± 1,02 нг/мл, що на 174,32 % (р < 0,05) більше, ніж у здорових вагітних. Було виявлено позитивний кореляційний зв'язок між вмістом ендотеліну-1 та рівнем глікемії (r = + 0,53, р < 0,05). Тобто, чим більш вираженою була гіперглікемія, тим вищим був вміст ендотеліну-1 в крові. Ось чому саме під час декомпенсації ЦД виникають та прогресують ускладнення вагітності, такі як прееклампсія та ПН.
З огляду на збільшення концентрації вазоконстрикторів у сироватці крові вагітних із ЦД типу 1 в динаміці вагітності, було проведене визначення вмісту вазодилятаторів, зокрема, оксиду азоту.
В I триместрі вагітності у жінок із цукровим діабетом типу 1 відзначався вірогідно більше низький вміст у крові кінцевих метаболітів оксиду азоту в порівнянні із здоровими вагітними (р < 0,05): 17,60±2,01 мкмоль/л проти 25,18±4,02 мкмоль/л. В II триместрі відзначалося подальше зниження концентрації кінцевих метаболітів оксиду азоту до 14,89±1,62 мкмоль/л, що на 23,0 % менше, ніж у здорових вагітних. В III триместрі концентрація кінцевих метаболітів окису азоту в крові склала 11,45±1,12 мкмоль/л у вагітних із ЦД типу 1, що на 37,5 % менше, ніж у здорових вагітних (р < 0,05). Концентрація ендотеліну-1 у сироватці крові вагітних із цукровим діабетом обернено пропорційна вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту. Підвищення концентрації ендотеліну-1 супроводжувалося зниженням вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові. Нами встановлені кореляційні зв'язки між цими факторами у вагітних із ЦД. В I триместрі вагітності коефіцієнт кореляції був r = - 0,321, р < 0,05; в II триместрі вагітності він становив
r = - 0,345, р < 0,05; й у III триместрі, відповідно, r = - 0,352, р < 0,05.
Концентрація фактора Віллєбрандта у вагітних жінок із ЦД типу 1 була вірогідно вищою, ніж у здорових вагітних (р < 0,05). Так, в I триместрі концентрація ФВ в сироватці крові практично не відрізнялася від показника у здорових вагітних, склавши 104,20 ± 13,4 % і 96,7 ± 4,08 % відповідно (р > 0,05). В II триместрі концентрація ФВ складала 121,48 ± 14,43 % у вагітних із цукровим діабетом, що на 19,9 % більше, ніж у здорових вагітних, в III триместрі вона досягла 151,18 ± 6,87 %, що вірогідно вище ніж в контролі (р < 0,05).
Ретроспективний аналіз вмісту факторів ДЕ (Е-1 й ФВ) у сироватці крові вагітних із ЦД типу 1 показав, що розвитку прееклампсії вже с І триместру передувала вірогідно більш висока їх концентрація, порівняно з вагітними, у яких в майбутньому не розвилася прееклампсія (таб.1).
Збільшення концентрації ендотеліну-1 в крові більше 11,6 нг/мл в I триместрі вагітності та більше 16,7 нг/мл в II триместрі та концентрації фактора Віллєбрандта більше 132,1 % в II триместрі свідчать про високий ризик розвитку прееклампсії в майбутньому.
Отже, у вагітних жінок із ЦД типу 1 має місце дисфункція ендотелію, яка прогресує по мірі збільшення строку гестації і виступає пусковим механізмом у розвитку таких ускладнень вагітності, як прееклампсія та ПН.
Таблиця 1
Вміст факторів ендотеліальної дисфункції у вагітних з цукровим діабетом
типу 1 в залежності від наявності ознак прееклампсії (М ± m)
* - вірогідність відмінностей показників із групою здорових вагітних, при
р < 0,05
** - вірогідність відмінностей показників із групою вагітних із ЦД типу 1 без прееклампсії, при р < 0,05
Вивчення функціонального стану інсулярного апарату підшлункової залози показало, що у вагітних із ЦД типу 1 концентрація базального С-пептиду в сироватці крові була вірогідно нижчою, ніж у здорових вагітних.
В I триместрі концентрація С-пептиду натщесерце у вагітних жінок із ЦД типу 1 виявилася в 2,4 рази менше, ніж у здорових вагітних (р < 0,05), склавши 154,7 ± 34,3 пмоль/л. В II триместрі у жінок тієї ж групи базальний рівень С-пептиду склав 159,4 ± 31,7 пмоль/л, що було в 2,2 рази менше, ніж у здорових вагітних (р < 0,05). В III триместрі у вагітних, хворих на ЦД типу 1 вміст С-пептиду натщесерце становив 164,3± 24,6 пмоль/л, що виявилося вірогідно нижче, ніж у здорових вагітних в 4,3 рази (р < 0,05). Вірогідна різниця у вмісті базального С-пептиду в сироватці крові вагітних із ЦД типу 1 залежно від ступеня тяжкості діабету була відзначена тільки в I триместрі.
З огляду на біологічну роль С-пептиду, як стимулятору активності Na-K+-залежної АТФ-ази й ендотеліальної NO-синтетази (R. Rigler, 1999), можна припустити, що дефіцит С-пептиду збільшує наявну недостатність оксиду азоту у вагітних жінок із ЦД типу 1 та сприяє прогресуванню ДЕ в них.
Відомо, що підвищення потреби в інсуліні при ЦД під час вагітності пов'язано з дією контрінсулярних гормонів, що виробляються фетоплацентарним комплексом. Серед них велика роль відводиться кортизолу. Він впливає на всі види обміну речовин, має виражену діабетогенну дію, виступає як стимулятор синтезу та секреції ендотеліну-1. У вагітних із ЦД типу 1 нами було виявлено високий рівень кортизолу в крові – на 47,5 % більше, ніж у здорових вагітних в I триместрі (р < 0,05), на 49,0 % більше – в II триместрі вагітності (р < 0,05) і на 10,2 % більше – в III триместрі. Високий вміст кортизолу у вагітних, хворих на ЦД типу 1, з одного боку, сприяє підвищенню потреби в інсуліні, а з іншого – призводить до зростання концентрації ендотеліну-1 та проявів дисфункції ендотелію. Коефіцієнт кореляції між рівнем кортизолу та ендотеліну-1 становить r = + 0,42 (р< 0,05).
Одним з основних ланцюгів регуляції вуглеводного обміну є нормальне функціонування обміну мікроелементів. Результати вивчення рівнів мікроелементів в крові вагітних, хворих на ЦД типу 1, показали, що в них є дефіцит цинку, марганцю, хрому та надлишок міді та олова.
При вагітності у жінок із ЦД типу 1 нами було виявлено дефіцит мікроелементів: цинку — в 1,7 рази менше в порівнянні зі здоровими вагітними в I триместрі вагітності (р < 0,05), в 1,5 рази менше в II триместрі (р < 0,05) й в 1,3 рази менше в III триместрі (р < 0,05); марганцю — відповідно менше в 1,6 рази в I триместрі (р < 0,05), в 3,8 рази — в II триместрі (р < 0,05) й в 1,8 рази — в III триместрі (р < 0,05) і хрому, відповідно, в 1,7 рази менше, ніж у здорових вагітних в
I триместрі (р < 0,05), в 1,8 рази — в II триместрі (р < 0,05) й в 2,2 рази — в III триместрі (р< 0,05), які відіграють важливу роль у процесах вуглеводного обміну. Це приводить до погіршення перебігу цукрового діабету. Оскільки цинк, марганець та хром входять до складу металопротеїназ, котрі забезпечують цілість судин, то дефіцит цих мікроелементів погіршує стан судинної стінки й створює умови для прогресування ангіопатій та розвитку ускладнень вагітності.
Доплерометричне дослідження стану кровообігу у вагітних із ЦД показало, що в терміні 24-25 тижнів у 91,3 % пацієнток вже існують гемодинамічні порушення: у 28,2 % мали місце ізольовані порушення кровообігу в маткових артеріях (I А ступеня), у 31,5 % жінок був порушений тільки плодовий кровообіг (I В ступінь), а у 32,3 % пацієнток відзначалися порушення й матково-плацентарного й плодового кровообігу (II ступінь). Це свідчить про необхідність раннього початку патогенетичної терапії ПН у вагітних із ЦД типу 1, починаючи з 13-14 тижнів вагітності.
Патогенез прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1, з урахуванням виявлених в процесі дослідження предикторів, представлений на рис. 1.
Рис.1. Патогенез ускладнень вагітності при цукровому діабеті типу 1.
|
