|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ
ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО
Ляшок Ольга Василівна
УДК 616.32-002-08 : 578.245
ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛАФЕРОНУ
В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ
НА ГОСТРИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ В
14.01.13 – інфекційні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ-1999
Дисертація є рукопис.
Робота виконана в Київському науково-дослідному інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського
Науковий керівник – доктор медичних наук Алла Дмитрівна ВОВК,
Київський НДІ епідеміології та
інфекційних хвороб, завідувач клініки
вірусного гепатиту з блоком СНІДу
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Дмитро Федорович КИРИЧЕНКО, Вінницький
державний медичний університет, ім. М.І. Пирогова,
завідувач кафедри інфекційних хвороб;
доктор медичних наук, професор
Євген Васильович НІКІТІН, Одеський державний
медичний університет,
завідувач кафедри інфекційних хвороб
Провідна установа – Харківський державний медичний
університет МОЗ України, Харків
Захист дисертації відбудеться: 27 січня 2000 року о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.614.01 при Київському науково-дослідному інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім Л.В. Громашевського (252015, м. Київ-15, вул. Січневого повстання, 23. Київський науково-дослідний Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського).
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київського науково-дослідного інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського.
Автореферат розісланий 25 грудня 1999 р.
Виконуючий обов’язки вченого секретаря
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук А.О. Руденко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Останнє десятиріччя відзначається прогресуючим інтересом до проблеми вірусних гепатитів, значними досягненнями в її вивченні. Вірусні гепатити (ГВ) є важкою глобальною проблемою, все ще далекою від свого вирішення.
Найбільшу увагу привертають вірусні гепатити з парентеральним шляхом передачі, які мають високий хронічний потенціал. Саме тому HBV-, HCV-, HDV-інфекції в основному формують всю групу хронічних захворювань печінки – хронічні гепатити, цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному (Угрюмов Б.Л., 1988; Андрейчин М.А., 1990, 1999; Возіанова Ж.І., 1997; Alter M.J., Mast E.E., 1996).
За даними ВООЗ в різних країнах світу вірусними гепатитами інфіковано більше одного млрд. населення, що значно перевищує розповсюдження ВІЛ-інфекції та більше третини населення світу вже було інфіковано і зараз 5% з них (350 млн. чоловік) є носіями цієї інфекції. Кожного року в світі від патологій, пов’язаних з цією хворобою, помирає біля 2 млн. чоловік (Van Damme, 1995).
На відміну від багатьох інфекцій, що перебігають циклічно, ГВ нерідко набуває хронічного перебігу. У 5-10 % гострий гепатит В трансформується в хронічний.
Територія України належить до регіонів з високим рівнем розповсюдження ГВ. Так, у 1992 р. загальна захворюваність на ГВ складала 23,10, у 1993 р. – 24,82, в 1994 р. – 24,88, у 1995 р. – 25,21, у 1996 р. – 23,40, у 1997 р. – 19,67, у 1998 р. – 17,80 на 100 тис. населення. Реальна кількість захворювань на ГВ в Україні у 5-6 разів перевищує дані офіційної статистики. Частота виявлення носіїв HBsAg серед різних груп дорослого населення в середньому становить 2,2 %, а серед донорів – 1,2 % (Гураль А.Л. з співавт., 1999).
Хронічна форма вірусного гепатиту В оцінюється багатьма авторами як найрозповсюдженіша хронічна вірусна інфекція в світі (Угрюмов Б.Л., Громашевська Л.Л. з співавт., 1994; Вовк А.Д., Татьянко Н.В., 1999; Соринсон С.Н., 1997; Sherlock S., Doodly, 1997).
Серед найбільш складних і до кінця не вирішених питань цієї багатогранної проблеми є лікування хворих на ГВ.
Клінічний досвід показує, що використання загальноприйнятого лікування не завжди забезпечує надійний терапевтичний ефект. Більшість медикаментів, які використовувалися раніше, сьогодні представляють лише історичний інтерес, інші – скоріше традиційні.
З метою підвищення ефективності лікування хворих на вірусні гепатити створюються різні препарати, що можуть бути використані як засоби етіотропної та патогенетичної терапії.
Одним з найзначніших досягнень сучасної гепатології слід вважати противірусну терапію (Андрейчин М.А., 1996; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 1997; Гебеш В.В., 1998).
В останні роки з’явилося багато публікацій вітчизняних та іноземних авторів про застосування в комплексній терапії вірусного гепатиту В препаратів ІФН, які мають такі важливі властивості, як противірусна та імуномодулююча. Ці властивості є підставою для використання його в комплексній терапії ГВ як етіопатогенетичного засобу.
Незважаючи на велику кількість публікацій, присвячених інтерферонотерапії, однозначної думки щодо застосування противірусних препаратів немає, кардинальні питання цієї проблеми потребують ще подальшого вивчення. Не з’ясовані показання для призначення, строки, дози та тривалість ІФН-терапії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Робота виконана в плані загальної програми досліджень по проблемі “Вірусні гепатити”, є частиною планових науково-дослідних робіт, які виконувались у Київському НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського МОЗ України.
Мета і завдання дослідження
Підвищення ефективності лікування хворих на ГВ та попередження несприятливих наслідків з урахуванням клінічних, біохімічних, серологічних даних та показників інтерфероногенезу.
Згідно з метою вирішувалися наступні задачі:
1. Визначити клінічну ефективність лаферону у хворих на ГВ із груп ризику хронізації в залежності від форми важкості, перебігу хвороби, дози та тривалості призначення препарату.
2. Вивчити біохімічні показники, що характеризують синдром цитолізу (активність АлАТ в цільній та розведеній сироватках крові), порушення обміну жовчних пігментів (показники загального та прямого білірубіну), а також тривалість HBs-антигенемії та інших маркерів ГВ у хворих, яким призначався лаферон.
3. Дослідити в динаміці показники клітинного імунітету та стан інтерфероногенезу у хворих на ГВ, які отримували лаферон.
4. Вивчити близькі та віддалені наслідки гепатиту В у хворих, яким призначався лаферон.
Наукова новизна одержаних результатів. В роботі науково обгрунтована доцільність використання лаферону з метою попередження несприятливих наслідків ГВ.
Вивчена терапевтична ефективність вітчизняного генноінженерного альфа-2b-інтерферону при різних формах важкості ГВ у хворих з груп ризику хронізації, вивчені схеми його застосування.
Досліджений вплив лаферону на показники інтерфероногенезу у хворих на ГВ.
Отримані нові дані щодо наслідків ГВ у хворих, які отримували лаферон.
Практичне значення одержаних результатів. В роботі показано, що застосування лаферону в комплексному лікуванні хворих на ГВ з груп ризику хронізації приводить до більш швидкої регресії клінічних симптомів, прискорює відновлення порушених в процесі захворювання функцій печінки, що проявляється у зниженні біохімічних показників (активності АлАТ, загального та прямого білірубіну), тривалості HBs-антигенемії; позитивно впливає на стан імунної системи та стимулює інтерфероногенез, зменшує кількість затяжних форм ГВ, запобігає трансформації гострого ГВ у хронічний.
Розроблені клінічні показники та схеми лікування першим вітчизняним препаратом – лафероном – хворих на гострий ГВ з груп ризику хронізації патологічного процесу.
Особистий внесок здобувача. Всі етапи дослідження дисертант здійснила самостійно. Автором персонально проаналізована наукова література з проблеми, яка досліджувалася, проведений інформаційний пошук, самостійно виконане клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка результатів дослідження, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Основні положення дисертаційної роботи використовуються в практичній роботі при лікуванні хворих на ГВ.
Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертаційної роботи обговорювались на наукових конференціях клінічного відділу КНДІЕІХ, доповідались на науково-практичних конференціях в мм. Києві (1993 р.), Хмельницькому (1993, 1996 рр.), Полтаві (1994 р.), Рівному (1995 р.), Львові (1995 р.), Ялті (1996 р.), Сумах (1997 р.), на IV Українському З’їзді інфекціоністів України (Тернопіль, 1998).
Отримані результати роботи включені до “Методичних основ клінічного застосування лаферону (рекомбінантного a-2b ІФН) “(ТФС-42 V-82-112-95), Рівне 1996 р. Апробація дисертації відбулася 27.10.99 р. на засіданні апробаційної Ради клінічного відділу КНДІЕІХ.
За темою дисертації опубліковано 13 наукових робіт, з яких 5 у виданнях, які визначені ВАКом України у якості таких, де можуть бути опубліковані матеріали кандидатських та докторських дисертацій, та 2 інформаційних листа.
Структура і обсяг дисертації. Робота викладена на 156 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, розділу загальноклінічних та спеціальних методів дослідження хворих, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновків, списку використаної літератури, який включає 269 джерел. Дисертація містить 23 таблиць, 15 рисунків, 3 витягів із історій хвороб.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження
Робота виконувалася у Київському НДІ епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського. Для виконання поставлених задач обстежено 217 хворих на ГВ віком від 15 до 62 років – 106 чоловіків (48,1 %) та 111 жінок (51,9 %). 137 хворих отримували лаферон в комплексному лікуванні (основна група), з них 69 чоловік отримували лаферон по 2 млн. ОД внутрішньом’язово протягом 14-20 днів (I група), 68 осіб – по 3 млн. ОД через день протягом 15-21 дня (II група). 80 хворих отримували загльноприйняту базисну терапію (контрольна група).
Всі обстежені хворі мали супутню патологію. За наявністю супутньої патології групи хворих, які досліджувалися, були однорідними.
Лаферон, який використовувався для лікування хворих на ГВ – перший вітчизняний рекомбінантний a-2b інтерферон, технологія синтезу якого розроблена в Інституті молекулярної біології та генетики НАН України. Цей препарат синтезований клітинами E. coli на основі гену, який кодує продукт, ідентичний a-2 інтерферону людини, з використанням фагозалежної генно-інженерної біотехнології.
Аналіз ефективності лаферону в комплексному лікуванні хворих на ГВ проведений на підставі клінічних, біохімічних, серологічних, імунологічних показників та стану інтерфероногенезу.
Спостереження за хворими проводились у відділенні вірусних гепатитів, а після виписки з стаціонару через 1, 3, 6 та 12 місяців в диспансерно-поліклінічному відділенні КНДІЕІХ.
У всіх хворих діагноз ГВ був веріфікований виділенням HBsAg методами РНГА та ІФА на тест-системах НДІЕМ м. Нижній Новгород; у 54 хворих також наявністю HBeAg, анти-HBe та анти-HBcIg М та G; у 50 хворих – HBV-ДНК на тест-системах фірми Abbott (USA) та Sanofi Diagnostic Pasteur (Франція).
Форма важкості хвороби визначалися, виходячи з оцінки ступеня загальної інтоксикації, інтенсивності жовтяниці, рівня гіперферментемії, збільшення розмірів печінки.
Концентрація білірубіну та його фракцій в сироватці визначали методом L. Gendrasiek,P. Grof, 1938; активність аланінамінотрансферази (АлАТ) в цільній та розведеній сироватці (1:10 фізіологічним розчином) методом S. Reitman, F. Frankel, 1967 у модифікації Л.Л. Громашевської, 1970; тимолову пробу, холестерин, білкові фракції, протромбіновий індекс виконували уніфікованими методами. Біохімічні показники виражалися у Міжнародній системі одиниць СІ (1978 р.).
Стан клінічного імунітету визначали за допомогою методу комбінованого розеткоутворення (N. Mendes, 1974; S. Limatibul, 1976).
Активність ІФН в сироватці крові досліджували загальноприйнятим пробірочним методом по пригніченню цитопатичної дії вірусу везикулярного стоматиту (штам Індіана) в культурі людських клітин Л-41. Для визначення інтерферонової реакції лейкоцитів (ІРЛ) використовували метод Соловйова В.Д., Бектемирова Т.А., 1979 р.
Статистична обробка отриманих результатів здійснювалася за допомогою пакету статистичної обробки інформації “Statpac” фірми “Microsoft” на ІВМ-сумісному комп’ютері.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
При дослідженні епідеміологічного анамнезу встановлено, що протягом останніх 2-12 місяців до захворювання, 40 пацієнтів (18,4%) отримували внутрішньовенні або внутрішньом’язові ін’єкції; 25 (11,5%) – лікувалися у гінеколога; 24 (11,1%) – у стоматолога; 62 (28,6%) – вживали парентерально наркотики; 3 (1,4%) – здавали кров як донори; 20 (9,2%)_– захворіли після проведення операційних втручань або діагностичних маніпуляцій; 18 (8,3%) – інфікувалися статевим шляхом; 22 (10,1 %) склали медпрацівники, які мали контакт з кров’ю хворих; у 3 хворих (1,4%) шлях зараження встановити не вдалося.
Початок захворювання був повільним у 112 хворих (51,6%), гострим у 105 (48,4%). У переджовтяничному періоді частіше всього спостерігалися загальноінфекційний (91,2%), артралгічний (23,5%), диспептичний (25,3%) синдроми. Аналізуючи отримані дані, можна відзначити, що у всіх хворих була збільшена печінка, у 30,6 % хворих з середньоважкою формою ГВ та у 34,9% осіб з важкою формою ГВ була збільшена селезінка і в клінічній картині переважали загльноінфекційний, артралгічний, диспептичний синдроми в періоді розпалу жовтяниці як при важкій, так і при середньоважкій формі ГВ.
Дослідження показали, що лікування лафероном хворих на ГВ як з середньоважкою, так із важкою формою ГВ приводить до скорочення тривалості всіх клінічних симптомів, порівняно з показниками контрольної групи. При цьому виявлені більш виражені позитивні зміни клінічного перебігу при використанні препарату по 2 млн. ОД в/м кожного дня, ніж по 3 млн. ОД через день.
Клінічну оцінку лікування хворих на ГВ, зокрема лафероном, доповнюють біохімічні показники. Аналізуючі отримані дані, виявлено, у хворих на ГВ з важкою формою на 14-20 день вміст загального білірубіну зменшився на 59% у хворих, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м щоденно, на 71% у хворих, які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день і лише на 35% у хворих контрольної групи; вміст прямого білірубіну зменшився на 59, 74 та 31 %; активність АлАТ в цільній сироватці – на 63%, 54%, 35% відповідно, порівнюючи з рівнем на момент госпіталізації.
У хворих з середньоважкою формою ГВ, яким призначали лаферон, показники спаду вмісту загального та прямого білірубіну достовірно відрізнялися від показників хворих контрольної групи. Так, на 14-20 день лікування у хворих основних груп, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м щоденно, вміст загального та прямого білірубіну зменшився на 69% та 90%; у хворих, які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день – на 66% та 79%, а у хворих контрольної групи – лише на 53% та 66% відповідно. Слід відмітити, що у хворих основних груп з важкою та середньоважкою формами ГВ спостерігалося повільне зниження вмісту загального, прямого білірубіну, АлАТ в цільній та розведеній сироватках крові під час лаферонотерапії на першій декаді лікування та більш стрімке – в другій декаді інтерферонотерапії.
Відомо, що побічні дії зростають прямо пропорційно дозі препарату, але, оскільки ми застосовували невеликі дози лаферону, то в цілому хворі його переносили добре.
У 65,7 % пацієнтів побічних реакцій не було. У 47 (34,3 %) хворих спостерігався грипоподібний синдром.
Найчастішою побічною дією була пірогенна реакція, яка виникала на 1-3 введення через 6-8 годин після ін’єкції препарату.
Для вивчення показників клітинного імунітету нами було обстежено 116 хворих середньоважкою та важкою формами ГВ, з яких 39 осіб отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м щоденно, 36 – по 3 млн. ОД в/м через день, 41 хворий, які отримували базисну терапію, склали контрольну групу. Диференційоване вивчення розеткоутворюючих Т-лімфоцитів виявило у хворих з середньоважкою формою ГВ перш за все достовірне зменшення загальних Е-РУК, та “активних” Е-РУК-Т-клітин з високою афінністю, яким приписується роль індукторних клітин.
Найбільш суттєві зміни в імунологічному стані виявлені у хворих на важку форму ГВ, яка характеризувалася зниженням всіх показників, особливо Е-РУК та Тфр.
Застосування лаферону у хворих на середньоважку форму ГВ як в дозі 2 млн. ОД щоденно, так і 3 млн. ОД через день, призводило до підвищення показників Е-РУК та Е-РУК-акт (P<0,05) в порівнянні з показниками контрольної групи.
При застосуванні лаферону при важкій формі ГВ як в дозі 2 млн. ОД щоденно, так і 3 млн. ОД через день, достовірно (P<0,05) зростала кількість Е-РУК, Е-РУК-акт, Тфр. Кількість Тфр-лімфоцитів достовірно (P<0,05) зростала тільки при використанні 2 млн. ОД в/м щоденно. При лікуванні хворих на важку форму ГВ відмічалось достовірне (P<0,05) зростання показників Е-РУК, Е-РУК-акт. та В-лімфоцитів в першій та другій основних групах в співставленні з показниками контрольної групи.
Діагноз гострого ГВ був веріфікований наявністю HBsAg у 217 хворих, а також HBeAg, анти-HBe, анти-HBcJgM та G – у 54 хворих та HBV-ДНК – у 50 хворих. Контроль за динамікою маркерів HBV дозволив найбільш повно та надійно охарактеризувати перебіг інфекційного процесу, визначити серологічний профіль хворого, а при проведенні противірусної терапії – об’єктивно оцінити її ефективність.
При використанні лаферону в комплексній терапії хворих на ГВ в дозі 2 млн. ОД в/м кожного дня та 3 млн. ОД в/м через день як при важкій, так і при середньоважкій формах ГВ сероконверсія HBeAg на анти-HBe відбувалася у всіх хворих основних груп на момент виписки з стаціонару, а також не визначалась HBV-ДНК в ПЛР. HBsAg при виписці реєструвався у 30,3% хворих з важкою формою ГВ, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня та у 36,4% пацієнтів, які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день; у 13,9% хворих з середньоважкою формою ГВ, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня та у 31,4% пацієнтів, які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день. У хворих контрольної групи з середньоважкою формою ГВ на момент виписки сероконверсія HBeAg на анти-HBe спостерігалась у 75% хворих, HBV-ДНК позитивна продовжувала реєструватися у 25% пацієнтів, а повна елімінація HBsAg відбулася лише у 40% хворих. Серед пацієнтів контрольної групи з важкою формою ГВ лише у 45% зареєстровано зникнення HBsAg з крові, у 70% хворих спостерігалася сероконверсія HBeAg на анти-HBe та у 80% пацієнтів перестала виявлятися HBV-ДНК в ПЛР.
Кращі дані серологічного профілю ГВ отримані при застосуванні противірусного препарату – лаферону в дозі 2 млн. ОД в/м кожного дня у хворих з середньоважкою та важкою формами ГВ. Найменший відсоток хворих, у яких продовжувався реєструватися HBsAg при виписці склали хворі з середньоважкою формою ГВ, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня.
Одним з об’єктивних критеріїв оцінки ефективності лікування є вивчення інтерфероногенезу: вміст ІФН в сироватці крові та спроможність лейкоцитів до утворення ІФН. Інтерфероновий статус визначали у 121 пацієнта, з яких у 60 була важка форма ГВ, у 61 – середньоважка. 43 хворим з середньоважкою формою ГВ призначався лаферон, причому 24 пацієнта (I група) отримували його по 2 млн. ОД в/м кожного дня, 19 хворих (II група) – по 3 млн. ОД в/м через день. 40 пацієнтів з важкою формою отримували лаферон: 20 з них – по 2 млн. ОД в/м кожного дня (I група) та 20 хворих – по 3 млн. ОД в/м через день (II група). Контрольну групу склали 20 пацієнтів з важкою формою та 18 – з середньоважкою формою ГВ.
Показники інтерферонового статусу досліджувалися в динаміці тричі: в розпал хвороби до початку лікування, на 7-10 день від початку лікування та перед випискою із стаціонару.
Порівнюючи титри сироваткового ІФН, ІРЛ та темпи їх зростання в основних групах між собою слід відмітити, що при середньоважкій формі ГВ у хворих, які отримували лаферон по 2 млн. ОД кожного дня, темпи зростання титрів циркулюючого ІФН, ІРЛ були достовірно швидшими (P<0,05), а титри ІФН та ІРЛ були достовірно вищими (P<0,05) в усі періоди хвороби, ніж у пацієнтів, які отримували лаферон по 3 млн. ОД через день (рис. 1). У хворих I групи з важкою формою ГВ така ж закономірність спостерігалась лише через 7-10 днів від початку лікування, а після всього курсу інтерферонотерапії в період ранньої реконвалесценції титр циркулюючого ІФН та ІРЛ у хворих з важкою формою ГВ I та II груп достовірно не відрізнялись (P>0,05) (рис. 2).
З метою оцінки ефективності лікування лафероном необхідне було вивчення близьких та віддалених наслідків, що вимагала спостереження за хворими з динамічним контролем за клінічним перебігом, біохімічними показниками та маркерами HBV-інфекції протягом 1 року. Тільки в такий строк можливо повніше оцінити наслідки гострого гепатиту В – одужання чи трансформацію в хронічний гепатит.
Аналіз близьких наслідків ГВ показав, що у хворих, які отримували лаферон, відмічалось більш сприятливе завершення гострого періоду хвороби та реконвалесценти частіше виписувалися без залишкових явищ (табл.). Динаміка клінічних та біохімічних показників свідчила про те, що процес репарації затягувався на довший строк у реконвалесцентів контрольної групи (рис. 3).
Таблиця. Частота близьких наслідків гепатиту В у залежності від форм важкості та схеми лікування
Частота носійства HBsAg виявилася у 4 рази меншою в основній групі – 2,2% – порівняно з контрольною – 8,8%. Протягом 6-12 місяців у 11 хворих контрольної групи (13,8%), у 1 пацієнта I основної групи (2,8%) та у 3 хворих II групи (4,4%) спостерігалася трансформація в хронічний гепатит (рис. 4).
Аналізуючи отримані дані можна зробити висновок щодо більш вдалої схеми призначення лаферону в дозі 2 млн. ОД кожного дня порівняно зі схемою – 3 млн. ОД через день. Всі показники близьких та віддалених наслідків після застосування лаферону в дозі 2 млн. ОД кожного дня у хворих на ГВ середньоважкою та важкою формами кращі порівняно з показниками після лаферонотерапії в дозі 3 млн. ОД через день.
Наведені матеріали свідчать, що застосування інтерферону в терапії хворих на гострий вірусний гепатит В при правильно встановлених показаннях та адекватній методиці лікування у багатьох хворих дозволяє попередити хронізацію процесу. Важливо підкреслити переважний успіх при початку лікування зразу при встановленні підвищеного ризику хронізації за даними первинного обстеження хворих.
ВИСНОВКИ
1. Застосування лаферону в комплексній терапії вірусного гепатиту В суттєво впливало на клінічні прояви та біохімічні показники – покращувався загальний стан хворих, прискорювалася регресія клінічних та біохімічних проявів (скорочувалася тривалість інтоксикації, жовтяничного періоду, строків настання жовчного кризу, перебування в стаціонарі, швидше зменшувалися вміст білірубіну та активність аланінамінотрансферази).
2. Моніторинг маркерів вірусного гепатиту В в динаміці показав, що при використанні лаферону в комплексній терапії хворих на ГВ скоріше спочтерігалась елімінація HBsAg та на момент виписки у всіх хворих ставала негативною HBV-ДНК в ПЛР і відбувалася сероконверсія HBeAg на анти-HBe.
3. При гепатиті В виявлена імунологічна недостатність по Т-клітинному типу, що проявилася зниженням загальних Е-РУК та основних регуляторних ланцюгів Т-системи імунітету. Терапія лафероном призводила до нормалізації імунної відповіді.
4. Використання лаферону в комплексній терапії гепатиту В стимулювало інтерфероногенез – призводило до підвищення показників сироваткового інтерферону та інтерферонової реакції лейкоцитів.
5. Довготривале диспансерне спостереження виявило зменшення частоти носійства HBsAg, затяжних форм та хронізації процесу у хворих, які отримували лаферон; застосування α2-ІФН сприяло попередженню трансформації ГВ в хронічні форми.
6. Отримані результати дозволили запропонувати оптимальний алгоритм застосування лаферону у хворих з груп ризику хронізації.
Перелік робіт, що опубліковані за темою дисертації
1. Клініко-імунологічні аспекти вірусного гепатиту В // Інфекційні хвороби. – 1995. – № 3. – С. 17-20 (у співавт. з Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Федорченко С.В.).
2. Течение и исход вирусного гепатита В у больных наркоманией // Врачебное дело. – 1996. – № 5-6. – С. 119-123 (в соавт. с Татьянко Н.В., Громашевской Л.Л., Вовк А.Д. и др.).
3. Интрон А в лечении больных вирусными гепатитами // Современные аспекты военной медицины. Сборник научных трудов. – Киев, 1998. – С. 141-142 (в соавт. с Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Клименко Ж.Б.).
4. Клінічні варіанти дельта-інфекції // Інфекційні хвороби. – 1996. – № 2. – С. 44-48 (у співавт. з Вовк А.Д., Федорченко С.В., Татьянко Н.В.).
5. Интерфероновый статус у больных вирусным гепатитом В, леченных лафероном // Современные аспекты военной медицины. Сборник научных трудов. – Киев, 1998. – С. 258-260.
6. Лаферон в комплексном лечении больных вирусным гепатитом В // Лаферон в лікуванні онкологічних та інфекційних захворювань (матеріали науково-практичної конференції 15-16 листопада 1995 р. м. Рівне, обласний онкологічний диспансер). – 1996. – С. 36-38 (в соавт. с Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Маричевым И.Л. и др.).
7. Десятирічний досвід застосування рекомбінантних генноінженерних альфа-інтерферонів при вірусних гепатитах // Матеріали V з’їзду інфекціоністів України. – Тернопіль, 1998. – С. 28-30 (у співавт. з Вовк В.Д., Татьянко Н.В., Федорченко С.В. та ін.).
8. Метод применения рекомбинантного интерферона альфа-2в (Интрона А) при хроническом вирусном гепатите С // Информационное письмо № 18-98 о нововведениях в ситеме здравоохранения. Вып. 2. – Киев. – 1998. – 2 с. (в соавт. с Вовк А.Д., Антоненко С.В., Клименко Ж.Б. и др.).
9. Применение лаферона при ВГВ // Информационное письмо № 95. – Киев. – 1997. – 2 с. (в соавт. с Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Громашевской Л.Л. и др.).
10. Генноінженерний альфа-2в-рекомбінантний інтерферон (лаферон) у комплексному лікуванні хворих на гострий вірусний гепатит В // Нове у діагностиці та лікуванні хворих на гострий вірусних хвороб (матеріали науково-практичної конференції і Пленуму Асоціації інфекціоністів України). – Суми-Тернопіль, 1997. – С. 6-7 (в співавт. з Вовк А.Д., Татьянко Н.В.).
11. Лаферон в комплексному лікуванні гепатиту В // Інфекційні хвороби: Зб. наук. пр. Вип. V. – Львів: “Ескулап”, 1997. – С. 24-25.
12. Вірусний гепатит у хворих на наркоманію // І нфекційні хвороби: Зб. наук. пр. Вип. I. – Львів: “Ескулап”, 1994. – С.18-19 (в співавт. з Татьянко Н.В., Вовк А.Д., Громашевською Л.Л. та ін.).
13. Клінічні особливості дельта-гепатиту // І нфекційні хвороби: Зб. наук. пр. Вип. I. – Львів: “Ескулап”, 1994. – С. 7-8 (в співавт. з Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Громашевською Л.Л. та ін.).
14. Застосування альфа-2в рекомбінантного інтерферону (лаферону) при вірусному гепатиті В // Інфекційні хвороби: Зб. наук. пр. Вип. III. – Львів: “Ескулап”, 1995. – С. С. 14-15 (в співавт. з Вовк А.Д., Татьянко_Н.В., Громашевською Л.Л. та ін.).
15. Immunopathology of virus Hepatitis Type B // Materials of 7 International Congress for Infectious Diseases. – Hong Kong, 1996. – P. 253-254 (with Vovk A.D., Fedorchenko S.V., Tatyanko N.V. et al.).
АНОТАЦІЇ
Ляшок О.В. Терапевтическая эффективность лаферона в комплексном лечении больных острым вирусным гепатитом В. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.13 – инфекционные болезни. – Киевский НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского, Киев, 1999.
В диссертации изложены данные исследования терапевтической эффективности лаферона по результатам клинических, биохимических, серологических, иммунологических исследований, показателей интерфероногенеза у 217 больных острым гепатитом В. Наблюдения проводились в динамике – во время лечения – в отделении вирусных гепатитов, после выписки в течении года – в диспансерно-поликлиническом отделении КНИИЭИБ.
Исследования показали, что в период разгара желтухи в клинической картине как при тяжелой, так и при среднетяжелой формах ГВ, преобладали общеинфекционный, артралгический, диспептический синдромы и лечение лафероном больных ГВ проводили к сокращению длительности перечисленных клинических симптомов в сравнении с показателями контрольной групы. При этом выявлены более выраженные изменения клинического течения при использовании лаферона по 2 млн. ЕД в/м через день как при тяжелой, так и при среднетяжелой форме ГВ.
Следует отметить, что у больных основных групп с тяжелой и среднетяжелой формой ГВ на первой декаде интерферонотерапии наблюдалось постепенное снижение количества билирубина и активности аланинаминотрансферазы, а на второй декаде лечения лафероном – более стремительно.
Дифференцированное изучение розеткообразующих Т-лимфоцитов выявило у больных со среднетяжолой формой ГВ достоверное снижение общих – Е-РОК и активных Е-РОК-Т-клеток с высокой афинностью, которым приписывалась роль индукторных клеток.
Более существенные изменения выявлены у больных с тяжелой формой ГВ, которая характеризовалась снижением всех показателей, особенно Е-РОК и ТФР.
Применение лаферона у больных со среднетяжелой формой ГВ как в дозе 2 млн., так и 3 млн. ЕД в/м, приводило к достоверному повышению показателей Е-РОК и Е-РОК-акт, сравнивнительно с данными контрольной группы. При лечении больных тяжелой формой ГВ отмечалось достоверное увеличение показателей Е-РОК. Е-РОК-акт. и В-лимфоцитов в обеих основных группах, сравнительно с данными контрольной группы.
Лучшие результаты серологического профиля получены при использовании лаферона в дозе 2 млн. ЕД в/м каждый день.
Показатели интерферонового статуса исследовались в динамике трижды: в разгар болезни, на 7-10 день лечения и перед выпиской из стационара. У больных со среднетяжелой ГВ, леченных лафероном по 2 млн. ЕД в/м ежедневно, темпы роста и титры ИРЛ и циркулирующего ИФН были достоверно более быстрыми и высокими во все периоды болезни по сравнению с показателями II основной и контрольной групп, а у больных тяжелой формой ГВ такая же закономерность наблюдалась только на 7-10 день лечения.
Данные о близких и отдаленных исходах ГВ позволили определить более удачную схему применения лаферона в дозе 2 млн. ЕД в/м ежедневно.
Ключевые слова: гепатит В, лаферон, лечение, эффективность, интерфероногенез, маркеры, иммунный статус.
Ляшок О.В. Терапевтична ефективність лаферону в комплексній терапії хворих на гострий вірусний гепатит В. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – Київський НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського, Київ, 1999.
В дисертації викладені результати клінічних, біохімічних, серологічних, імунологічних досліджень, дані інтерферонотерапії у 217 хворих на гостру форму вірусного гепатиту В.
Спостереження проводилися в динаміці – під час лікування в відділенні вірусних гепатитів; після виписки з стаціонару в диспансерно-поліклінічному відділенні КНДІЕІХ.
Застосування лаферону в комплексній терапії хворих на ГВ позитивно впливало на клінічні прояви та біохімічні показники. При використанні лаферону швидше відбувалась елімінація HBsAg, нормалізувалися показники імунної відповід за даними Т-клітинної реакції. Лаферон стимулює інтерфероногенез.
Диспансерне спостереження виявило зменшення частоти носійство HBsAg, затяжних форм та хронізації процесу у хворих, які отримували лаферон.
Ключові слова: гепатит В, лаферон, лікування, ефективність, інтерфероногенез, маркери, імунний статус.
Ljashok O.V. Therapeutic effectivity of laferon on complex treatment of patients on acute virus Hepatits type B. — Manuscript.
Thesis for candidate’s degree by speciality 14.01.13 — infections diseases. — Kiev Scientific and Research Institute of epidemiology and infectious diseases named by L.V. Gromashevsky, Kiev, 1999.
The dissertation shows aspects of clinical, biochemical, serological, immunological investigations, interferonstatus of 217 patients on acute virus Hepatitis type B.
Investigations were provided during one year after check-out from the hospital in the Kiev Scientific and Research Institute of epidemiology and infections diseases.
Using interferon therapy improve clinical end biochemical results. To the end of interferon course more early eliminate HBsAg and normalize immunity response, according T-cells reaction.
Interferon therapy stimulates of interferonogenesis.
Outcome during one year shows patients treated by interferon have more low HBsAg-carriers and transformate to chronically.
Key words: hepatitis type B, laferon, treatment, effectivity, interferonogenesis, markers, immune status.
Висловлюю щиру подяку доктору медичних наук, професору, Заслуженому діячеві науки і техніки України Любові Леонтіївні Громашевській за постійну допомогу при виконанні дисертаційної роботи.
| 
