Библиотечный каталог авторефератов Украины

Міністерство охорони здоров’я україни

Національний фармацевтичний університет

Гладух Євгеній Володимирович

УДК 615.012:615.322:615.453.6:615.454.1:678.746.47.

Теоретичне та експериментальне

ОБҐРУНТУВАННЯ складу і технології таблеток і мазі з поліфенольними сполуками рослин роду вільха

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Харків 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Захист відбудеться “ 28 ” ___травня__ 2004 року о _ 10 _ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01. при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002. м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “25” квітня  2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук, професор                                Л.М. Малоштан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розширення асортименту готових лікарських засобів (ГЛЗ) має першорядне значення у справі медичного забезпечення населення високоефективними препаратами для лікування ряду захворювань. Вирішенню цієї проблеми сприяє пошук і впровадження нових оригінальних лікарських засобів, науково-обґрунтована технологія їх виготовлення на підставі останніх досягнень науки і техніки.

Незважаючи на достатню кількість сучасних високоефективних лікарських засобів синтетичного походження, не зменшується інтерес до рослинних препаратів. Для України проблема створення власних готових лікарських засобів на основі рослинних субстанцій, які за своєю технологічністю були б простими та вільними від тих вад, які характерні для синтетичних препаратів, що використовуються у сучасній гастроентерологічній практиці та для лікування гнійно-запальних процесів шкіри є, безперечно, актуальною, оскільки захворюваність українського населення на вищезазначені хвороби з кожним роком зростають.

Хвороби органів травлення займають одне з провідних місць в загальній структурі захворювань та госпіталізації населення. Останнім часом прогнозується подальший ріст числа гастроентерологічних захворювань, переважно тих, у розвитку яких головну роль відіграють стресові, дискінетичні, імуноалергійні та метаболічні фактори.

Досить важливою задачею сучасної фармації та медицини є створення ранозагоюючих засобів. Це обумовлено різними факторами, серед яких основними є зростання інфікованих післяопераційних ускладнень і виникнення антибіотикорезистентних штамів, що ускладнює ефективне лікування ранового процесу, призводить до підвищення алергізації населення і поганої переносимості антибіотикотерапії. Одним з шляхів вирішення даної проблеми є створення нових ефективних ранозагоючих засобів, які не виявляють побічних ефектів. Засобами, що позбавлені зазначених недоліків, є препарати рослинного походження.

Серед лікарських форм для лікування і профілактики вищезазначених захворювань привертають увагу тверді та м’які лікарські засоби у формі таблеток і мазей. На сьогодні це найрозповсюдженіші форми, які не потребують складного технологічного обладнання (на відміну від ін’єкційних), а головне – мають найбільшу терапевтичну активність.

Дослідженнями вітчизняних і закордонних вчених на великому експериментальному та клінічному матеріалі доведена антимікробна, кровоспинна, протизапальна, противиразкова дія поліфенольних сполук рослинного походження.

Співробітниками НФаУ спільно з ДНЦЛЗ розроблена технологія одержання субстанції поліфенольної природи – похідних елаготанінів із шишок вільхи клейкої або сірої – альтан, який при попередньому доклінічному вивченні показав широкий спектр фармакологічної активності: гемостатичну, протизапальну, антиоксидантну, антимікробну, мембраностабілізуючу.

Враховуючи полівалентний спектр дії поліфенолів альтану, а також досвід застосування препаратів вільхи в народній медицині та доступність сировинної бази, які безперечно свідчать про актуальність розробки лікарських форм для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту і гнійних ран.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є продовженням досліджень, що проводяться співробітниками кафедри заводської технології ліків НФаУ в напрямку розробки нових готових лікарських засобів з різними природними та синтетичними субстанціями.

Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету (“Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних речовин, встановлення зв’язку “структура-дія”, створення нових лікарських препаратів”, № державної реєстрації 0198U007011) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є вивчення технологічних, фізико-хімічних та біофармацевтичних властивостей поліфенольного комплексу з вільхи сірої або клейкої – альтану і створення на його основі науково обґрунтованих складів твердої та м’якої лікарських форм, які мають високу біодоступність, достатню стійкість, стабільність при зберіганні, а також впровадження їх в ринок лікарських засобів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

• теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки лікарських препаратів у вигляді таблеток і мазей на основі поліфенольних сполук рослинного походження.
• провести комплекс технологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень поліфенольних комплексів рослинного походження з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарських препаратів;
• розробити склади та технології таблеток альтану, покритих оболонкою, та мазі альтанової і вивчити вплив допоміжних речовин на властивості цих препаратів;
• провести біофармацевтичні дослідження розроблених лікарських форм;
• розробити методи аналізу лікарських форм;
• вивчити термін та умови зберігання, стабільність фізико-хімічних властивостей альтану, таблеток та мазі з метою розробки АНД;
• розробити технологічні промислові регламенти на виробництво таблеток і мазі з альтаном;
• організувати доклінічні дослідження і клінічні випробування лікарських форм запропонованих препаратів.

Об’єкт дослідження. Об’єктами дослідження є поліфенольні сполуки рослинного походження, таблеткові маси, мазеві основи, альтан, таблетки і мазь з альтаном.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складів і технології лікарських препаратів на основі поліфенольного комплексу альтану у формі таблеток для лікування виразкової хвороби шлунку і мазі для дерматологічної практики.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані наступні технологічні, фізичні, фізико-хімічні, методи:

• методи оцінки технологічних властивостей порошків (плинність, насипна маса, пресуємість, вологовміст);
• потенціометричний метод визначення показника рН мазей;
• методи математичного планування експерименту (оптимізація складу таблеток, визначення оптимальних режимів виробництва мазі);
• метод вимірювання структурної в’язкості мазевих основ і мазей на Reotest-2;
• методи оцінки структурно-механічних властивостей (намазування, екструзійна спроможність);
• метод вимірювання осмотичної властивості мазей;
• фармакопейні методи дослідження показників якості таблеток і мазей (розпадання, міцність на роздавлювання, стираність таблеток, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса і т.д.).

Для вивчення антимікробної активності препаратів використовували мікробіологічний метод дифузії в агар.

Дослідження специфічної активності таблеток і мазі проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано науково-методичні підходи до розробки складів та технологій таблеток і мазей з поліфенолами рослин роду вільха.

На підставі вивчення фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження обґрунтовано теоретичні та експериментальні підходи до створення оптимальних складів та технологій твердих та м’яких лікарських форм.

Вперше на основі альтану розроблені склади таблеток, покритих оболонкою та мазі. Вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості субстанції та таблеток-ядер, а також залежність якості таблеток від застосованого зволожувача, що має велике значення в промислових умовах.

Експериментально встановлена і теоретично обґрунтована залежність стабільності, дисперсності та структурно-механічних властивостей емульсій типу м/в від концентрації та природи емульгаторів, природи та кількості масляної фази, домішок неводних гідрофільних розчинників, швидкості змішування та кількості мазі.

На моделях математичного статистичного аналізу рекомендовано підходи до оптимізації складу таблеток із рослинними поліфенольними комплексами, що показало можливість керування цим процесом.

Вперше методом математичного планування експерименту розроблена модель оптимізації виготовлення мазі на основі емульсії першого роду, яка просліджує вплив температурних режимів виробництва і швидкості гомогенізації на дисперсність часток масляної фази, що дозволяє чітко регулювати параметри технологічного процесу.

Методом електронного парамагнітного резонансу вивчено вплив поліетиленоксиду-400 на властивості емульсії вазелінового масла.

Новизна досліджень захищена патентами (Пат. 44321 Україна, 7А61К35/87, С07Н3/02. Спосіб отримання суми поліфенолів; Пат. 56771 Україна, 7А61К35/87. Спосіб отримання протимікробного, кровоспинного та цитотоксичного засобу).

Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень по розробці складу та технологій таблеток і мазі використані при розробці лікарських препаратів та впроваджені у виробництво НВЦ “БХФЗ“, м. Київ (акт впровадження від 14.11.2002 р.).

Розроблені і впроваджені в промисловість технології виробництва таблеток альтану, покритих оболонкою (реєстраційне посвідчення № Р.11.99/01159, ТФС 42У-4/42/37-1120-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-166-99 від 31 серпня 1999 р.); мазі альтанової 2 % (реєстраційне посвідчення № Р.04.00/01605, ТФС 42У-4/42-1298-99, технологічний тимчасовий регламент затверджено технологічною комісією Коммедбіопрому ТТР 64-23518596-200-2000 від 22 лютого 2000 р.).

Результати наукових досліджень впроваджені в навчальний процес кафедри аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 18.09.2002 р.), кафедри технології ліків та клінічної фармації Київської академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (акт впровадження від 10.12.2002 р.), кафедри військової фармації Української військово-медичної академії (акт впровадження від 17.12.2002 р.), кафедри аптечної та промислової технології ліків Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (акт впровадження від 05.11.2002 р.), курсу аптечної технології ліків Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 14.11.2002 р.).

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над якими працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом проведено експериментальну роботу за темою дисертації.

• експериментальна частина роботи, викладена у дисертації, проведена особисто автором;
• експериментальна частина по встановленню фізико-хімічних та технологічних параметрів поліфенольних сполук рослинного походження;
• дисертантом розроблено склади та технології таблеток і мазі з полі-фенольним комплексом вільхи;
• на підставі біофармацевтичних досліджень встановлено вплив допо-міжних речовин на біологічну доступність альтану у м’якій лікарській формі;
• тимчасові фармакопейні статі та технологічні регламенти на виробництво таблеток і мазі альтану розроблено при безпосередній участі автора дисертації;
• результати фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичних конференціях “Актуальные вопросы фармацевтической науки и практики” (Курськ, 1991), “Лекарственные средства Украины. Синтез, научные исследования, производство, реализация” (Харків, 1992), на науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА “Досягнення сучасної фармації – в медичну практику”, (Харків, 1996), на Міжнародній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження проф. Сало Д.П. “Теорія і практика створення лікарських препаратів” (Харків, 1998), на V національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені України – сучасній фармації” (Харків, 2000), на науковій конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001), на IX Конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Луганськ, 2002), на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фармація ХХІ століття” (Харків, 2002), на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003)

Публікації. За матеріалами дисертації одержано 2 патенти, опубліковано 26 статей у фахових наукових журналах та у збірниках праць, 10 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 259 сторінках машинопису, складається зі вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, який містить 388 джерел, серед яких 96 іноземних. Робота ілюстрована 37 таблицями, 60 рисунками.

основний зміст роботи

Проведений аналіз літературних джерел по використанню поліфенольних сполук рослинного походження показав перспективність створення високоефективних лікарських форм завдяки їх широкого спектру фармакологічної активності – в’яжучої, спазмолітичної, мембраностабілізуючої, протизапальної, антиоксидантної, репаративної, антимікробної, протипухлинної.

Обґрунтування загальної концепції і методів досліджень та вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей поліфенольних комплексів рослинного походження

Застосування поліфенолів як біологічно активних речовин в значній мірі визначається особливостями їх будови та фізико-хімічними властивостями, які впливають на процеси всмоктування в організмі з лікарської форми. Вивільнення лікарських речовин з лікарських форм включає процеси розчинення, десорбції, дифузії, фільтрації, осмосу та ін. Насамперед це відноситься до м’яких та твердих лікарських форм – мазі, пасти, таблетки, капсули і т.д.

Серед факторів, які суттєво впливають на вивільнення та фармакокінетику речовин з вищеназваних лікарських форм чільне місце відводиться фармацевтичним (технологічним) факторам – природа допоміжних речовин, вміст ПАР, технологія виробництва, тощо.

Для розробки оптимального складу таблеток та мазі з поліфенолами рослинного походження вивчали їх фізико-хімічні та технологічні властивості.

Для вирішення поставленої мети – створення на основі поліфенолів рослинного походження науково обґрунтованих складів лікарських форм, нами, як основний об’єкт дослідження використовували альтан.

Фармакологічними дослідженнями, які проводились на базі ЦНДЛ НФаУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлевої, встановлено, що субстанція альтан виявляє репаративні, протизапальні, антимікробні та кровоспинні властивості, що обумовило перспективність розробки твердої та м’якої лікарської форми.

Для обґрунтування методичних (теоретичних та експериментальних) підходів розробки складу та технології таблеток і мазі із поліфенольними сполуками рослинного походження, та встановлення закономірностей введення рослинних поліфенолів нами, крім альтану, були використані танін, поліфенольні комплекси скумпії та сумаху.

Досліджувані препарати – альтан, танін, кислота елагова, поліфенольні екстракти скумпії та сумаху являють собою полідисперсні аморфні порошки з частинками ізодіаметричної форми у вигляді безформних брилок та їх осколків. Поверхня часток слабо шершава. Лінійні розміри від 5 до 400 мкм.

Середній розмір часток домінуючої фракції всіх субстанцій що досліджували складає 5-100 мкм, формфактор К≈0,65, що вказує на їх ізодіаметричність. Частки оптично непрозорі в прохідному світлі.

Із всіх параметрів, що визначають властивості матеріалу для таблетування, найбільш повно відображають його поведінку при пресуванні насипна маса, плинність, ступінь ущільнення та пресуємість. В таблиці 1 наведені технологічні властивості поліфенольних комплексів.

Таблиця 1

Технологічні властивості поліфенольних сполук рослинного походження

Рослинні поліфенольні комплекси мають приблизно рівні технологічні параметри, хоча альтан та кислота елагова значно відрізняються за своєю плинністю, яка в півтора рази більша, ніж у останніх субстанцій. За вологовмістом альтан також має певні переваги. Всі досліджувані рослинні поліфеноли мають низькі показники пресуємості, і як наслідок високі значення сили виштовхування таблеток. Це дає змогу обґрунтувати склад допоміжних речовин при розробці таблеток. Кристалографічні характеристики, також свідчать про те, що навіть при високому тиску поліфеноли пресуються з утворенням слабких систем, і відповідно потребують введення зв’язуючих речовин.

Незначна пресуємість усіх поліфенолів вказує на недоцільність введення до складу таблеткової лікарської форми значної кількості розпушувачів з метою своєчасного розпадання таблеток. Для усунення швидкого зношення прес-інструменту таблеткових машин, а також одержання таблеток без механічних дефектів (відколи, фаски, задирки і т.д.) в зв’язку з тим що поліфеноли мають високі значення сили виштовхування таблеток з матриць, до їх складу необхідно вводити ковзні і змащувальні речовини.

Із всіх поліфенольних комплексів для подальшого вивчення був вибраний альтан, який при попередніх доклінічних дослідження виявив значні протизапальні та репаративні властивості.

Порівнюючи технологічні властивості альтану, одержаного в лабораторних і в промислових умовах (ЗАТ НВЦ “Борщагівский ХФЗ” м. Київ), встановлено деякі розбіжності у деяких фізико-хімічних та технологічних показниках, що обумовлює необхідність корекції при виборі складу допоміжних речовин в таблетках та удосконалення технології їх виготовлення. Результати наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Порівняльна характеристика технологічних властивостей альтану, одержаного різними способами

Альтан, одержаний в промислових умовах, має в 2,7 разів більшу плинність, в 2 рази більшу насипну масу і об’ємну густину. Також збільшився в 2 рази вологовміст субстанції. Практично не змінилися пресуємість і сила виштовхування таблеток з матриці.

Підвищення вологовмісту альтану може свідчити про можливе цементування таблеток в процесі зберігання, що збільшить час розпадання таблеток в шлунково-кишковому тракті. Тому постала задача визначити вологовміст при різній відносній вологості повітря (рис. 1).

Результати показують, що на відміну від лабораторного зразка альтан, одержаний в промисловий умовах, має здатність до сорбції вологи з повітря набагато вищу.

З рисунка видно, що через 1 годину при 100 % вологості повітря вологовміст альтану збільшився до 5 % і через 5 годин вийшов на постійне значення 7,2 %. Витримування субстанції в умовах підвищеної вологості протягом декількох діб не приводить до зростання вологості альтану більше ніж 8 % при 100 % відносній вологості повітря і 6 % при 75 % відносній вологості повітря.

Дані водопоглинання, а також колір субстанції та таблеток вказують на необхідність покриття таблеток оболонкою, хоча субстанція і не відноситься до гігроскопічних речовин.

Таким чином, проведені дослідження по вивченню технологічних властивостей поліфенолів дозволяють прогнозувати для таблеток введення групи допоміжних речовин, зокрема – зв’язуючих (для збільшення міцності таблеток) і антифрикційних (для поліпшення плинності маси). Крім того, низькі значення плинності і пресуємості поліфенолів, в тому числі і альтану, може свідчити про неможливість одержання таблеток прямим пресуванням.

розробка складу і технології таблеток альтану, покритих оболонкою

Властивості альтану, який має високі вологосорбційні властивості, погану сипкість і слабу пресуємість, зумовили вибір допоміжних речовин для одержання маси для таблетування. В якості зв’язувальних речовин використовували найрозповсюдженіші допоміжні речовини крохмаль картопляний, лактозу, цукор, глюкозу і метилцелюлозу. Співвідношення альтану та допоміжних речовин в попередніх дослідах, враховуючи незначну дозу альтану (10 мг на одну таблетку) в лікарській формі, було обрано 1:4 відповідно. Таблетки одержували методом прямого пресування, середньою масою 0,5 г та діаметром 9 мм. Склади сумішей наведені в таблиці 3.

Таблиця 3

Вологовміст таблеткових мас і показники якості таблеток-ядер,

виготовлених з них

З даних табл. 3 видно, що протягом 30 діб спостережень приріст вологи в досліджуваних зразках склав від 0,3 до 1,8 %, що відбилось на показниках якості таблеток, одержаних з них. Агрегатний стан сумішей не змінювався.

Таблетки одержані із наведених сумішей задовольняють вимогам ДФУ за показником час розпаду (не більше 900 с), причому для всіх допоміжних речовин, що вивчалися. Стійкість таблеток до роздавлювання також була задовільна, крім складу в якому застосовувався крохмаль в якості допоміжної речовини – міцність була нижче за 10 Н. І всі наведені склади не витримували випробування на стираність.

Враховуючи одержані дані доцільно включати до складу таблеток цукор та метилцелюлозу, які значно поліпшують фізико-хімічні та технологічні властивості альтану, зокрема – міцність та стираність таблеток. У зв’язку з цим в подальших дослідах готували суміші з різним використанням цукру та метилцелюлози. Крім зазначених речовин в складі таблеткових мас використовували глюкозу, крохмаль і як антифрикційну речовину – кальцію стеарат. Таблетки одержували методом прямого пресування. У таблиці 4 наведені склади таблеткових мас, і представлені їх технологічні характеристики.

Таблиця 4

Технологічні характеристики мас для таблетування з альтаном

Аналіз даних показав, що найперспективнішим є пропис другого складу, але він включає тальк. А так як призначення препарату передбачено в гастроентерології, то використання тальку матиме певний вплив на зниження фармакологічної активності препарату в цілому.

Враховуючи цю обставину, нами введений до складу маси напівсинтетичний наповнювач – метилцелюлозу. Але це не призвело до поліпшення технологічних властивостей. Всі склади, що вивчалися, мають приблизно однакові значення плинності і пресуємості. Введення глюкози та метилцелюлози до складу дещо підвищило пресуємість маси, але добитися значного збільшення одночасно пресуємості та сипкості не змогли. Таким чином, для таблеток альтану неможливо застосування методу прямого пресування.

З наведених складів перспективним слід вважати склад № 1, який в порівнянні з іншими складами, має більш вищі значення пресуємості.

Для розробки якісних таблеток з альтаном в подальшому використовували метод попередньої вологої грануляції.

З метою вибору співвідношення допоміжних речовин та встановлення оптимальних умов таблетування був використаний 23 факторний план (три фактори, кожний має два різних рівня), за допомогою якого отримана математична модель технологічного процесу. Для математичного планування експерименту була застосована графічна система STAGRAPHICS.

При проведенні вибору допоміжних речовин у складі таблеток альтану нами були вибрані наступні фактори (Х):

Х1 – кількість цукрової пудри, %;

Х2 – кількість крохмалю картопляного, %;

Х2 – кількість кальцію стеарату, %.

В якості функцій відгуку (Y) брали:

Y1 – сила виштовхування таблеток із матриць, Н;

Y2 – стійкість таблеток до роздавлювання, Н;

Y3 – розпадання таблеток, с;

Y4 – стираність таблеток, %.

В таблиці 5 наведені ці фактори та інтервал їх варіювання.

Таблиця 5

План експерименту

В результаті математичної обробки запланованого експерименту одержано регресивні рівняння к вигляді:

• сила виштовхування таблеток із матриць:

Y1 = 3,1625 – 0,475Х1 – 2,385Х2 – 6,025Х3 + 0,095Х1Х2 + 0,575Х1Х3 + 2,265Х2Х3

• стійкість таблеток до роздавлювання:

Y2 = 21,36 + 11,95Х1 + 16,51Х2 + 0,0Х3 + 7,98Х1Х2 + 0,57Х1Х3 + 0,17Х2Х3

• розпадання таблеток:

Y3 = 673 – 504,0Х1 – 189,0Х2 + 15,0Х3 – 39,0Х1Х2 + 5,0Х1Х3 – 20,0Х2Х3

• стираність таблеток:

Y4 = 5,15 – 1,62Х1 – 7,49Х2 + 0,25Х3 – 0,19Х1Х2 – 0,16Х1Х3 – 0,20Х2Х3

Математичне планування складу показало, що більшість якісних характеристик таблеток залежать від кількості цукрової пудри та крохмалю картопляного. Кількість кальцію стеарату впливає лише на силу виштовхування таблеток із матриць, тому для подальших досліджень кількість його залишали постійною 1 %.

Для визначення оптимальних кількостей допоміжних речовин будували трьохмірний графік експериментальної поверхні з урахуванням критеріїв розпадання таблеток та стійкості таблеток до роздавлювання. Встановлено, що максимум стійкості таблеток до роздавлювання і мінімум часу розпадання таблеток приходиться на співвідношення цукрової пудри і крохмалю картопляного 49 % до 30 % відповідно.

Таким чином, на підставі проведеного математичного моделювання складу таблеткової маси альтану визначено кількісний вміст допоміжних речовин і встановлено, що за всіма показниками якості таблеток найкращі результати одержані при наступній кількості допоміжних речовин:

альтану                                20% або, на одну таблетку        0,0100 г

цукрової пудри                        49 %                                 0,0245 г

крохмалю картопляного        30 %                                        0,0150 г

кальцію стеарату                        1 %                                        0,0005 г

Теоретично обґрунтований склад таблеткової маси в подальших дослідженнях був випробуваний на одержання таблеток методом вологої грануляції. Для порівняння якісних характеристик таблеткової маси, таблетки одержували прямим пресуванням і вологою грануляцією.

Таблеткову масу одержували для прямого пресування просіюванням і змішуванням інгредієнтів, а при вологій грануляції таблеткову суміш зволожували водою очищеною в кількості 8 % (кількість встановлена експериментальним шляхом) по відношенню до кількості сухих компонентів. Гранули після сушки опудрювали кальцію стеаратом.

З одержаної таблеткової маси пресували таблетки-ядра середньою масою 0,05 г, діаметром 6 мм на таблетковому пресі НТМ-2 і визначали параметри їх якості. Дані наведені в таблиці 6.

Таблиця 6

Порівняння значень технологічних характеристик таблеткових мас

Аналізуючи параметри технологічних характеристик таблеткової суміші та грануляту, які наведені в таблиці 6, слід відзначити, що вдалось поліпшити об’ємні характеристики суміші для таблетування порівняно з їх значеннями альтану субстанції.

Порівнюючи параметри якості таблеток-ядер одержаних прямим пресуванням (табл. 7), поряд із задовільними значеннями розпадання таблеток-ядер і стійкості до роздавлювання, відзначена недостатня їх стираність. Хоча для таблеток покритих оболонкою цей показник не застосовується, але ми вважаємо, що при розробці якісних таблеток стираність має першорядне значення, яке дозволяє прогнозувати поведінку таблеток-ядер у дражирувальному котлі (ДФУ вимагає до цього показника – не більше 1 %). Тому подальші дослідження були спрямовані на поліпшення цього важливого критерію якості таблеток.

З цією метою досліджували таблетки-ядра одержані за допомогою методу попередньої вологої грануляції.

Таблиця 7

Порівняльні параметри якості таблеток-ядер, одержаних прямим пресуванням і вологою грануляцією

Використання води очищеної при гранулюванні не призвело до поліпшення стираності, тому подальші дослідження були направлені на вибір зв’язуючої речовини. Згідно з даними літератури, як зв’язуючу речовину при вологому гранулюванні для гідрофобних, гігроскопічних і нестійких препаратів, а також тих, що містять рослинні порошки та екстракти, використовують спирт етиловий різної концентрації, крохмальний клейстер та інші зволожувачі.

Для вивчення впливу зв’язуючих речовин на фізико-хімічні властивості грануляту і показників якості таблеток нами використовувались як зволожуючі агенти розчин желатину 5 %, 3 і 5 % розчини метилцелюлози, 5 % крохмальний клейстер і 95 % спирт етиловий.

Результати досліджень показали (табл. 8), що використання 5 % розчину желатину виключає одержання якісного грануляту (в цьому випадку спостерігається прилипання маси до прес-інструменту). Застосування спирту етилового 95 % не поліпшило якості грануляту.

Таблиця 8

Залежність основних технологічних властивостей гранулятів

від виду зволожувача