Библиотечный каталог авторефератов Украины

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

Шемякіна Наталя Миколаївна

УДК 618.3+616.523-022.6-036.65]-085

Сучасні методи лікування вагітних з рецидивуючим

генітальним герпесом

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Чайка Володимир Кирилович,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Сімрок Василь Васильович,

Луганський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства і гінекології та дерматовенерології медичного факультету

доктор медичних наук, професор

Грищенко Ольга Валентинівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри перинатології та гінекології

Провідна установа

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Київ

Захист відбудеться 22 лютого 2006 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, просп. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, просп. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий 19 січня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент        О.М. Рогова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Інфекція, збудником якої є вірус простого герпесу (ВПГ), є одним з найбільш розповсюджених захворювань, що передаються статевим шляхом, і в Європі посідає друге місце після трихомоніазу. В наш час в світі спостерігається стійке збільшення кількості випадків ВПГ-інфекції. В порівнянні з 80и роками до кінця сторіччя число зареєстрованих випадків генітального герпесу (ГГ) збільшилося в Сполучених Штатах Америки на 13–40 %, в Європі — на 4–16 %, а в Росії за 5 років (з 1994 по 1998 рік) захворюваність збільшилася в 2 рази (Т.Б. Семенова, 2001; WHO, 1996; R. Patel, 2000; R. Pebody et al., 2004). Про розповсюдженість ВПГ-інфекції в Україні є окремі повідомлення: в 1997–2000 роках за результатами серологічного типуван­ня хронічне інфікування ВПГ 1 і 2 виявлено у 92 % жінок фертильного віку, зокрема, вагітних (И.С. Марков и соавт, 2004). Найбільш поширеною та агресивною формою ВПГ-інфекції як фактору інфікування плода під час вагітності та в пологах, на думку більшості дослідників, є рецидивуючий генітальний герпес (РГГ), який спостерігається у 2–56 % вагітних (С.Н. Толкач, А.А. Писарев, 2002; И.С. Марков и соавт, 2004; Г.Б. Матейко, 2004; Н.В. Орджоникидзе, Н.Г. Агаронян, 2005) і в 30–50 % випадків визначає частоту самовільних абортів, завмерлої вагітності, передчасних пологів, внутрішньо­утробної загибелі плода або його інфікування (Б.М. Венцківський та співавт., 1997; Л.Г. Назаренко, В.В. Грабарь, 2002; І.С. Глазков, 2004).

Під час вагітності вибір лікарських препаратів, зокрема ациклічних ну­клеозидів, надто обмежений внаслідок можливого негативного впливу на фето­плацентарну систему. Багато дослідників для лікування вагітних з РГГ застосо­вують різні методи імунокорекції. Однак відсутні чіткі діагностичні критерії ви­значення ступеня імунних розладів (СІР), вимагають уточнення принципи вибо­ру методу імунокорекції та чітке обґрунтування доцільності його застосування.

В сучасній медицині велику увагу приділяють використанню методів екстракорпоральної імунокорекції, зокрема, плазмаферезу. В акушерстві такий метод також знайшов застосування, доведена його ефективність і безпека для плода (В.И. Кулаков и соавт, 1998; В.В. Ветров, 2001). Однак у вагітних з РГГ плазмаферез застосовується невиправдано рідко, не розроблено критерії щодо його використання, недостатньо вивчені ефекти впливу на гомеостаз вагітної та її плід.

Таким чином, залишається актуальним пошук нових методів діагностики і лікування вагітних з РГГ, що дозволять знизити частоту ускладнень гестаційного процесу та репродуктивні втрати.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідницьких робіт Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України “Розробка та впровадження комплексу заходів, спрямованих на зниження частоти пологових ускладнень, перинатальної захворюваності та смертності у вагітних з наявністю інфекції” (№ держ. реєстрації 0100U066368, шифр теми МК 01.06.02) і “Розробити та впровадити протоколи використання методів екстракорпоральної гемокорекції в комплексному лікуванні патологічних станів, що супровод­жуються синдромом ендогенної інтоксикації в акушерстві та гінекології” (№ держ. реєстрації 0102U006769, шифр теми МК 03.06.08). Автор є співвиконавцем тем.

Мета дослідження. Знизити частоту ускладнень вагітності та пологів у жінок з рецидивуючим генітальним герпесом шляхом удосконалення методич­ного підходу до вибору метода лікування.

Завдання дослідження

1. Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз історій пологів у жінок з ГГ для виявлення частоти РГГ. Проаналізувати перебіг і завершення вагітності у жінок з РГГ.
2. Вивчити основні параметри імунної системи та вивести типову для вагітних з РГГ формулу розладу імунної системи.
3. Визначити кореляційну залежність між ступенем розладу імунної системи та тяжкістю РГГ.
4. З’ясувати особливості системи гемостазу у вагітних з РГГ.
5. Розробити та впровадити комплексний патогенетично обґрунтований метод лікування вагітних з РГГ.
6. Оцінити ефективність розробленого комплексного метода терапії в порівнянні з традиційним медикаментозним.

Об’єкт дослідження — рецидивуючий генітальний герпес у вагітних.

Предмет дослідження — стан імунної системи, показники системи гемостазу, особливості перебігу гестаційного процесу та клінічних проявів РГГ у вагітних, ефективність діагностичних і лікувальних методів.

Методи дослідження: клінічні, імунологічні, гемостазіологічні, біофізичні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Вперше у вагітних використано метод визначення СІР за відхиленням індивідуальних імунологічних показників від контрольних.

Вперше отримано об’єктивне підтвердження наявності у здорових вагітних фізіологічної імуносупресії, яка відповідає I СІР (за 67,6 % показників клітинного імунітету, 54,2 % — гуморального імунітету, 46,2 % — неспецифіч­ного захисту організму), що не потребує імунокорекції.

Вперше у вагітних з РГГ метод визначення СІР адаптовано для системи неспецифічного захисту організму.

Вперше встановлено найбільш інформативні показники клітинного, гуморального імунітету та неспецифічного захисту організму, які достовірно змінюються у вагітних з РГГ, на підставі чого виведена формула розладу імунної системи, типова для вагітних з РГГ, і розроблені критерії показання щодо проведення специфічної імунокоригуючої терапії.

Доповнено дані про гемостазіологічні порушення у вагітних з РГГ, які характеризуються як хронічний синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, що вимагає коригуючої терапії.

На підставі кореляційного аналізу підтверджено наявність тісного взаємо­зв’язку між ступенем тяжкості РГГ і відхиленням імунологічних показників.

Об’єктивно доведено, що розроблений науково обґрунтований комплекс лікувальних заходів з використанням плазмаферезу, імуноглобуліну для вну­трішньовенного введення, інтерферону (віферону) у вигляді свічок, анти­агрегантів або антикоагулянтів, антивірусних засобів місцевого призначення при наявності локальних вражень дозволяє покра­щити стан імунної системи та гемостазу у вагітних з РГГ, що сприяє поліпшенню перебігу вагітності та зниженню репродуктивних втрат.

Практичне значення одержаних результатів. Визначена типова для вагітних з РГГ формула розладу імунної системи, що включає тільки чотири найбільш інформативних показника, використання якої дозволяє виявити наяв­ність і ступінь розладу імунної системи, виділити вагітних, які потребують про­ведення імунокоригуючої терапії та знизити економічні витрати на обстеження.

Розроблений комплексний метод лікування вагітних з РГГ із застосуван­ням плазмаферезу, імуноглобуліну нормального людини для внутрішньовенного введення, інтерферону (віферону) у вигляді свічок, антиагрегантів або анти­коагулянтів, антивірусних засобів місцевого призначення при наявності локаль­них вражень дозволяє покращити стан імунної системи, усунути гемостазіоло­гічні порушення і таким чином, забезпечити ефективну профілакти­ку тяжких ускладнень гестаційного процесу, знизити частоту репродуктивних втрат.

Результати дослідження впроваджені в Донецькому регіональному центрі охорони материнства та дитинства, НДІ медичних проблем сім’ї, Донецькому обласному клінічному територіальному медичному об’єднанні. Результати нау­кових досліджень за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післяди­пломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно складений та викона­ний план досліджень, проведений аналіз літературних джерел, зроблені виснов­ки. Дисертантом самостійно проводилося загальне клінічне обстеження жінок з РГГ, спостереження за перебігом вагітності, ведення пологів, виконання всіх маніпуляцій та оперативних втручань. Забір матеріалу для лабораторних досліджень автор виконував самостійно. Значна частина лабораторних дослід­жень проводилася за особистою участю дисертанта. Самостійно розроблено та проведено комплексне лікування вагітних з РГГ, а також впровадження методу в клінічну практику. Кількісна, статистична обробка і аналіз отриманих даних здійснено автором.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлено на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Фарма­цевтична опіка в перинатології” (Харків, 2003), науково-практичній конференції, присвяченій 80річчю санітарних органів України “Актуальні питання профілактичної медицини XXI століття” (Донецьк, 2003), Міжнародній науково-практичній конференції “Экстракорпоральные методы гемокоррекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии” (Донецьк, 2004), Всеукраїнській конференції з міжнародною участю “Критические состояния: патогенез, диагностика, совре­менные методы лечения” (Запоріжжя, 2005), науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України “Актуальні питання перинатології” (Львів, 2005), Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 75річчю Донецького державного медичного університету ім. М. Горького “Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке” (Донецьк, 2005) та на об’єднаному засіданні вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї і кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО ДонДМУ (Донецьк, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з них: 7 статей у часопи­сах, затверджених ВАК України, 2 тези, отримано патент України 6903 А на винахід в 2005 р.

Обсяг та структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 137 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження та лікування, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практич­них рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 136 українсько- та російськомовних, а також 50 іноземних авторів. Дисертація ілюстрована 29 таблицями та 5 рисунками.

Основний зміст РоБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для досягнення мети та вирішення поставлених задач проведено ретроспективний клініко-статистичний аналіз 832 історій пологів, що відбулися у жінок з ГГ, діагноз яким встановлено на підставі імуноферментного аналізу. Від загальної кількості породіль (7571) жінки з ГГ склали 11,0 %.

Проведено поглиблене клініко-лабораторне обстеження 103 вагітних із РГГ, які були розподілені на дві групи. Основну групу склали 53 вагітних, лікування яким проводилося за розробленим нами комплексним методом, до групи порівняння увійшли 50 вагітних, які отримували лікування за традицій­ною методикою згідно наказу № 503 МОЗ України “Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні” від 28.12.2002 р. Контрольна група — 30 жінок без обтяженого соматичного анамнезу, з фізіологічним перебігом теперішньої вагітності.

Нами була розроблена схема комплексного обстеження пацієнток, яка включала вивчення анамнестичних даних та клініко-лабораторне дослідження. Для підтвердження клінічного діагнозу ГГ антигени ВПГ 1 і 2 типів виявляли в цервікальному слизу методом імуноферментного аналізу за допомогою стрипо­вої тест-системи герпес-скрин фірми “НИАРМЕДИК” (Росія). Абсолют­ну та відносну кількість Т і Влімфоцитів та їх основні субпопуляції досліджу­вали за допомогою наборів відповідних моноклональних антитіл виробництва інсти­туту експериментальної патології, онкології та радіології ім. Р.Є. Кавецько­го НАН України із застосуванням методу люмінісцент­ного мікроскопування. Ідентифікували лімфоцити з фенотипами CD3 (загальна популяція Тклітин), CD4 (Тхелпери/індуктори), CD8 (Тсупресори/цитотоксич­ні клітини), CD16 (на­туральні кілери), CD20 (Влімфо­цити). Розраховували імунорегуляторний індекс (CD4/CD8). Концентрацію імуноглобулінів (Ig) класів А, М і G досліджено методом радіальної імунодифузії за G. Mancini (1965), специфічні Ig М і G визначали в сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізу з вико­ристанням тест системи “Вектор ВПГ-Ig M-стрип” и “Вектор ВПГ-Ig G-стрип” ЗАТ “Вектор-Бест” (Росія). Вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали у сироватці крові та цервікальному слизу за допомогою поліетилен­гліколю молекулярною масою 6 000 дальтон. Систему фагоцитозу оцінювали за фагоцитарною активністю нейтрофілів (відсоток фагоцитозу (Ф%)), інтенсивні­стю фагоцитозу (фагоцитарне число (ФЧ)), показником завер­шення фагоцитозу (ФЗ)) за методом Е.А. Коста, М.И. Стенко (1975). Бактери­цид­ну активність нейтрофілів досліджували в тесті відновлення нітросинього тетразолія (НСТ) вільним внутрішньоклітинним киснем за методом В.С. Нагоева, М.Г. Шубича (1985). Кількість C3 і C4 компонентів комплементу в сироватці крові визначали методом радіальної дифузії в гелі за G. Mancini (1965). Вміст лізоциму в цервікальному слизу вивчали за методом В.Д. Дорофейчук в модифікації О.В. Бухарина (1974) згідно стандартизованому методу нефелометрії.

Для виявлення характеру та СІР використали формулу, що застосовується в клінічній імунології (А.М. Земсков, В.М. Земсков, 1994):

Якщо розрахована величина знаходилася в інтервалі 1–33 % — це розцінювали як I СІР, від 34 до 66 % — II СІР, понад 66 % — III СІР. Якщо отримане значення має знак “мінус”, це означало, що у пацієнтки є певний ступінь імунної недостатності, знак “+” — гіперфункція імунної системи.

Використання такої формули дозволило нам визначити СІР кожної індивідуальної імунограми. Типову для вагітних з РГГ формулу розладу імунної системи (ФРІС) встановили шляхом вибору зі всіх вивчених параметрів чотирьох, які найбільш відрізняються від норми.

Систему гемостазу оцінювали за визначенням кількості тромбоцитів і часу їхньої агрегації, часу згортання крові за Лі-Уайтом, протромбінового індексу (ПІ), тромбінового часу згортання, активованого часткового тромбопластино­вого часу (АЧТЧ), концентрації фібриногену та розчинних фібрин-мономірних комплексів (РФМК), активності антитромбіну III (АТ III), етанолового тесту.

Для оцінки піхвового біоценозу у вагітних проводили відповідні мікроскопічні та бактеріологічні дослідження.

Ультразвуковий скринінг стану плода та доплерометрію матково-плодового кровообігу проводили на апараті Pro-sound SSD-3500 фірми ALOKA (Японія). Вивчення функціонального стану плода доповнювалося зовнішньою кардіотокографією на апараті Feta Safe 6 фірмы Kranzbühler (Німеччина).

Статистичну обробку отриманих даних проводили методами варіаційної статистики й кореляційного аналізу за допомогою пакету прикладних програм “Microsoft Excel for Windows 2000” на персональному комп’ютері “Pentium 4”. Статистичний аналіз проводили за стандартними методами з використанням критеріїв Фішера та Ст’юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведений ретроспектив­ний аналіз 832 історій пологів у жінок з ГГ дозволив встановити, що найчастішою формою у них був РГГ — 760 (91,3 %). З урахуванням високої частоти та ступеня впливу на перебіг і завершення вагітності ці жінки склали клінічну групу, яка має найбільший науковий та практичний інтерес.

При клініко-анамнестичному обстеженні груп вагітних з РГГ, що знаходились під нашим наглядом, різниці за віком, соціальним станом, груповою та резус-приналежністю крові не спостерігалося. Всі вагітні основної групи та групи порівняння мали герпетологічний анамнез з різною давністю захворювання. Тільки 14 (13,6 %) вагітних перші прояви ГГ відзначили біля року тому. Це підтверджує той факт, що жінки переносять первинне інфікуван­ня з початком статевого життя, а більшість вагітних має вже рецидивуючу форму ГГ. Навіть у тих жінок, які отримали противірусну терапію до настання теперішньої вагітності, частота загострень ГГ залишалася колишньою. Будь-яких відмінностей перебігу РГГ під час вагітності більшість пацієнток не відзначала, але кожна 10-а скаржилася на почастішання рецидивів та їх більш затяжний характер саме під час вагітності. Як і більшість дослідників (И.Ф. Баринский и соавт., 1986; Т.Г. Сухих и соавт., 1997; В.И. Кузьмин, 2000; В.Л. Тютюнник и соавт., 2003; Н.В. Орджоникидзе, Н.Г. Агаронян, 2005), ми відзначали значну частоту атипового перебігу РГГ — у 59 (57,3 %) жінок, діагноз яким був встановлений тільки при цілеспрямованому специфічному обстеженні. Легкий ступінь тяжкості РГГ мали 34 (33,0 %) вагітних, тяжкий — 26 (25,2 %), а середній ступінь — більшість вагітних (43 (41,7 %)).

У більшості пацієнток з РГГ був обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез, причому переважали запальні захворювання репродуктивного тракту — у 57 (55,3 %) вагітних, що вказує на доцільність обстеження таких жінок на ВПГ-інфекцію, особливо у випадках стійкого перебігу захворювання та не­ефективності антибактеріальної терапії. Кожна 3-я бажана вагітність у жінок з РГГ закінчилася самовільним абортом, і загальні репродуктивні втрати склали 82 (47,4 %) випадки. Розродження шляхом операції кесарева розтину відбулося у 10 (9,0 %) жінок з РГГ.

Первинне обстеження вагітних проводилося під час взяття під наш нагляд: в Iму триместрі — 11 (10,7 %) жінок, в IIму — 92 (89,3 %), тобто у переважної більшості вагітних обстеження, лікування та динамічне спостереження про­водилося з II-го триместру вагітності. Найчастішим ускладненням теперішньої вагітності була загроза її переривання — у 59 (57,3 %) жінок з РГГ. Рецидив ГГ на час первинного огляду мали 29 (28,2 %) вагітних. Також зареєстровано блювоту вагітних у 47 (45,6 %), анемію — 21 (20,4 %), гостру респіраторну вірусну інфекцію — 9 (8,7 %).

За результатами мікроскопічної картини виділення піхви встановлено, що нормоценоз у вагітних з РГГ зустрічався в 5,8 рази рідше, ніж у жінок з фізіологічним перебігом вагітності, бактеріальний вагіноз мали більш ніж половина вагітних з РГГ, а вагініт — кожна четверта.

Згідно положенням сучасної науки, ВПГ розглядається як захворювання імунної системи (В.И. Кулаков и соавт., 1997; А.В. Александровский, Н.И. Кудашов, 2001; Т.Г. Сухих, Л.В. Ванько, 2003). При вивченні стану імунної системи у вагітних з РГГ в порівнянні з контролем відзначено достовірне (p<0,05) зниження (в 1,4 рази) абсолютної кількості CD3 та CD4 з одночасним підвищенням абсолютного вмісту CD8, що пояснює достовірне зниження (в 1,5 рази) у цих вагітних імунорегуляторного індексу (CD4/CD8). Достовірним було також зменшення абсолютної кількості CD20 (в 1,5 рази), що, можливо, зумовлено процесами антитілоутворення при тривалому впливі ВПГ. Концентрація основних класів імуноглобулінів у вагітних з РГГ була під­вищеною (p<0,05), а вміст ЦІК в сироватці крові був вищим в 1,7 рази (p<0,05).

Вилучення з організму ЦІК здебільшого здійснюється фагоцитарною системою, але усі показники неспецифічного захисту організму у вагітних з РГГ були достовірно зниженими (p<0,05), причому найбільш пригніченою виявилася фагоцитарна активність (Ф%) — в 1,5 рази. При таких обставинах фагоцитарна система не здатна вилучати ЦІК, а надлишкова їх концентрація не сприяє поліпшенню функціонування системи фагоцитозу та призводить до ряду функціональних порушень, в першу чергу — гемостазіологічних. Результати наших досліджень імунітету та неспецифічного захисту організму співпадають з даними інших авторів (В.И. Кулаков и соавт., 1997; Т.Г. Сухих и соавт., 1997; І.С. Глазков, 2004).

Дослідження цервікального слизу у вагітних з РГГ виявило достовірне (p<0,05) підвищення вмісту ЦІК в 1,4 рази та зменшення лізоциму в 1,3 рази в порівнянні із здоровими вагітними.

При оцінці імунного статусу звичайно використовуються середньо­статистичні значення, за якими клініцисту важко визначити наявність і ступінь імунологічних порушень. Це спонукало нас застосувати методику з використан­ням формули, яка дозволяє визначити не тільки факт розладу імунної системи, але й ступінь її виразності. Згідно імунологічних правил, показниками реаль­ного розладу імунної системи є тільки високі ступені — ІІ та ІІІ СІР (А.М. Земсков, В.М. Земсков, 1994).

Порівняння індивідуальних показників імунограм здорових вагітних з середніми показниками здорових жінок поза вагітністю (на етапі планування) виявило наявність у 26 (86,7 %) з них розладу імунної системи тільки I ступеня, якому відповідали 223 (67,6 %) із 330 вивчених показників клітинного імуніте­ту, 65 (54,2 %) із 120 вивчених показників гуморального імунітету і 97 (46,2 %) із 210 показників неспецифічного захисту організму, що об’єктивно підтверд­жує фізіологічну імуносупресію вагітних, яка не потребує імунокорекції, непра­вомірне призначення якої може призвести до зриву адаптаційних механізмів.

При порівнянні індивідуальних показників вагітних з РГГ із середніми значеннями відповідних показників вагітних контрольної групи виявлено ступінь безпосереднього впливу ВПГ на імунну систему. За параметрами клітинного імунітету в основній групі та групі порівняння II СІР зареєстровано відповідно за 203 (34,8 %) і 191 (34,8 %), а III — за 113 (19,4 %) і 99 (18,0 %) показниками. За параметрами гуморального імунітету II СІР встановлений за 74 (34,9 %) показниками в основній групі та 64 (32,0 %) — в групі порівняння, а III СІР — відповідно за 26 (12,3 %) і 21 (10,5 %). За показниками неспецифічного захисту організму II ступінь виявлено за 86 (23,2 %) показниками в основній групі і 79 (22,6 %) в групі порівняння, а III ступінь — за 45 (12,1 %) і 40 (11,4 %) відповід­но. Таким чином, в найбільший мірі супресивна дія ВПГ спрямована на клітин­ний імунітет, а в найменшій — на систему неспецифічного захисту організму.

Встановлено, що у вагітних з РГГ найбільший ступінь відхилення за клітинним імунітетом мали абсолютні показники CD4 та CD20. За CD4 II СІР виявлено більш ніж у половини — 56 (54,4 %) жінок з РГГ, III — у кожної 4ї — 27 (26,2 %). Подібну тенденцію (53 (51,5 %) і 24 (23,3 %) відповідно) відзначено за значеннями CD20. Найбільш виражені СІР виявлено за показниками ЦІК в сироватці крові: II СІР — у 67 (65,0 %) і III — 29 (28,2 %). З параметрів неспецифічної резистентності організму найбільші відхилення виявив показник активності фагоцитозу — у 41 (39,8 %) і 22 (21,4 %) відповідно (табл. 1).

Таким чином, найбільший ступінь відхилення за клітинним імунітетом мають абсолютні показники CD4 і CD20 (зі знаком “–”); за гуморальним імуні­тетом — надлишкова концентрація ЦІК в сироватці крові (зі знаком “+”), за не­специфічним захистом організму — активність фагоцитозу (Ф%) (зі знаком “–”).

На підставі отриманих даних нами визначено типову для вагітних з РГГ ФРІС: Тх (–)В(–)ЦІКсироватки крові(+)Ф%(-).

Використання в клінічній практиці такої формули має велику перевагу. По-перше, визначення тільки 4х параметрів дає уявлення про наявність і ступінь вираженості імунних розладів і визначає показання до призначення імунокоригуючої терапії. По-друге, спрощується та здешевлюється обстеження, що робить його більш доступним: у порівнянні з вартістю обстеження за 23 параметрами економічний ефект складає біля 67 %.

Проведений кореляційний аналіз свідчить про сильну пряму залежність між показниками ФРІС та тяжкістю перебігу РГГ: за CD4 (r=0,66, p<0,05), за CD20 (r=0,59, p<0,05), за фагоцитарною активністю (r=0,73, p<0,05), за ЦІК (r=0,64, p<0,05)

Поряд з імунологічним обстеженням вивчалися основні параметри систе­ми гемостазу. Через виявлені зсуви показників у бік гіпер- або гіпокоагуляції вагітні були розподілені за типами гемостазіограм. Рівень гіперкоагуляції, властивий в нормі здоровим вагітним, оцінювався як нормокоагуляція. Так, у кожної другої вагітної з РГГ показники гемостазіограми не мали різниці з контролем і відповідали нормокоагуляції. В той же час у 37 (35,9 %) виявлено патологічну гіперкоагуляцію, при якій мало місце зменшення кількості тромбо­цитів в 1,4 рази, скорочення часу згортання крові в 2,2 рази, збільшення ПІ в 1,3 рази, фібриногену — в 1,6 рази, АТ III — в 1,2 рази, РФМК — в 1,9 рази, зни­ження показників АЧТЧ в 1,2 рази, часу агрегації тромбоцитів — в 1,2 рази та тромбінового часу — в 1,4 рази, що свідчило про наявність I ступеня хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ). У 18 (17,5 %) вагітних показники мали зсуви в бік гіпокоагуляції (зниження ПІ в 1,2 рази і фібриногену — в 1,6 рази, підвищення вмісту АТ III — в 1,4 рази, кон­центрації РФМК — в 2,5 рази з одночасним збільшенням часу згортання крові в 1,4 рази, часу агрегації тромбоцитів — в 1,3 рази, АЧТЧ — в 1,4 рази, тромбінового часу — в 1,4 рази, підвищення концентрації продуктів деградації фібриногену/ фібрину), що характеризує перехід хронічного ДВЗ-синдрому в II стадію.

Таблиця 1

Ступені імунного розладу за деякими вивченими показниками у жінок обстежених груп

Примітки:

1 — різниця достовірна (p<0,05) з показниками контрольної групи;

2 — різниця достовірна (p<0,05) між показниками основної групи та групи порівняння;

3 — різниця достовірна (p<0,05) між показниками до та після лікування.

Таким чином, для значної кількості вагітних з РГГ характерна наявність початкових ступенів хронічного ДВЗ синдрому, який спричиняє високий ризик тромботичних і геморагічних ускладнень.

Отримані особисті дані та вивчені літературні джерела стали підставою для розробки та впровадження патогенетично обґрунтованого лікувального комплексу (на спосіб отримано патент України 6903 А), який включав плазма­ферез, імуноглобулін нормальний людини для внутрішньовенного введення, інтерферон (віферон) у вигляді свічок, антиагреганти або антикоагулянти, анти­вірусні засоби місцевого призначення при наявності локальних вражень.

Аналіз результатів лікування виявив високу ефективність запропоновано­го методу терапії. Середньостатистичні показники клітинного імунітету в жінок основної групи наблизились до показників контролю, в той час, як в групі порівняння вони залишилися практично на тому ж рівні та мали достовірну (p<0,05) різницю не тільки з контрольною групою, але й з основною. Показники імуноглобулінів досягли норми (p>0,05) в обох групах вагітних з РГГ. Вміст ЦІК в сироватці крові після лікування в обох групах вагітних з РГГ достовірно відрізнявся від контролю, але у жінок основної групи відбулося його зниження в 1,5 рази, в той час як після традиційної терапії змін практично не відбулося. Як відомо, утворення ЦІК є кінцевою ланкою імунологічного про­цесу та головним способом виведення антигену з організму, і вони не повинні накопичуватися в значній кількості. Концентрація ЦІК є інтегральним показни­ком ефективності функціонування імунної системи. Одним з позитивних моментів запропонованої терапії є виведення ЦІК з організму, зменшення на­вантаження на фагоцитарну систему, про що свідчить її активізація: збільшення Ф%, ФЧ, ФЗ і НСТ, чого не спостерігалося в групі порівняння. Вміст ЦІК у слизу цервікального каналу після лікування достовірно збільшився як в основ­ній групі — в 2,4 рази, так і в групі порівняння — в 2,0 рази. Також зареєстро­вано збільшення рівня лізоциму в 1,3 рази в обох групах вагітних з РГГ.

За показниками, які мали найбільш виражену СІР до лікування та увійшли до ФРІС, виявлено, що комплексний метод в порівнянні з традиційним сприяв більш значному зменшенню кількості ІІ і ІІІ СІР за показниками CD4 — в 1,5 рази, CD20 — в 1,7 рази, ЦІК — в 2,1 рази, фагоцитарної активності — в 1,8 рази (табл. 1).

Згідно ФРІС, до лікування II і III СІР мали 51 (96,2 %) жінка основної групи та 45 (90,0 %) — групи порівняння. Після лікування відповідно зберегли II і III СІР 22 (41,5 %) жінки основної групи (зниження в 2,3 рази) і 44 (88,0 %) жінки групи порівняння (зниження тільки на 2 %), причому така різниця здебільшого зумовлена показниками ЦІК.

Відмічено позитивні зміни й у системі гемостазу. Кількість вагітних основ­ної групи з патологічною гіперкоагуляцією знизилася на 35,8 %, а гіпо­коагуляція не зафіксована, в той час, як у групі порівняння кількість жінок з такими типами гемостазіограми знизилася лише на 18,0 і 4,0 % відповідно. Аналіз отриманих результатів показав, що позитивний ефект запропонованого комплексного лікування здебільшого зумовлений спроможністю плазмаферезу виводити з організму продукти деградації фібриногену/фібрину, рівень яких значно збільшується при переході хронічного ДВЗ-синдрому в II стадію. При лікуванні традиційним медикаментозним методом елімінація продуктів деградації фібриноген/фібрину здійснюється тільки фагоцитарною системою, яка у даної категорії вагітних занадто навантажена та неспроможна забезпечити цей процес.

Щодо клінічного перебігу захворювання, то запропонована терапія дозво­лила досягти стійкої ремісії РГГ до часу розродження у 48 (90,6 %) вагітних, в той час як після традиційного лікування — у 34 (68,0 %) жінок, відповідно загострення клінічних проявів РГГ у жінок основної групи відзначено в 3,4 рази менше — у 5 (9,4 %), ніж в групі порівняння — у 16 (32,0 %).

Інтегральним показником ефективності метода лікування є завершення вагітності. Проведена терапія не виявила належного ефекту тільки у 1 (1,9 %) вагітної основної групи (відбувся викидень у 18-тижневому терміні), в той час як в групі порівняння самовільний аборт в II триместрі гестації відбувся у 5 (10,0 %) жінок, що в 5,3 рази частіше.

Клінічний ефект проведеної терапії оцінено у 52 (98,1 %) жінок основної групи і 45 (90,0 %) групи порівняння, що були під нашим спостереженням до розродження. Ці вагітні мали ряд ускладнень перебігу гестаційного процесу. Явища загрози переривання вагітності зберігалися у 8 (15,4 %) жінок основної групи, що було в 2,3 рази рідше, ніж в групі порівняння (16 (35,6 %)). Прееклампсію легкого ступеня спостерігали у 2 (3,8 %) жінок основної групи, а в групі порівняння в 3,5 рази частіше — у 6 (13,3 %). Прееклампсії середнього та тяжкого ступеня у жодної жінки не було. Не мав місця у вагітних обох груп з РГГ і тяжкий ступінь хронічної фетоплацентарної недостатності, в той же час I ступінь (компенсований) у вагітних основної групи виявлявся в 2,5 рази рідше, ніж у жінок групи порівняння. Відповідно була меншою кількість жінок, у яких зафіксовано деструктивні зміни в плаценті: в основній групі у 4 (7,7 %), а в групі порівняння — у 9 (20,0 %) (табл. 2).

Пологи були своєчасними у 51 (98,1 %) жінки основної групи та у 41 (91,1 %) групи порівняння, відповідно передчасні пологи у жінок основної групи відбулися в 4,7 рази рідше, ніж в групі порівняння. Природним шляхом народили 43 (82,7 %) жінки основної групи і 30 (66,7 %) — групи порівняння. Найчастішим ускладненням пологів було несвоєчасне відходження навколо­плідних вод. На значну частоту такого ускладнення вказують багато дослідни­ків, пояснюючи спроможністю ВПГ призводити до запального процесу та некрозу плідних оболонок (В.И. Кулаков и соавт., 1999; Т.М. Дрінь, 2003; Е.К. Ушницкая, Н.В. Орджоникидзе, 2004).

Таблиця 2

Гестаційні та перинатальні ускладнення у жінок обстежених груп

Примітки:

1 — різниця достовірна (p<0,05) з показниками контрольної групи;

2 — різниця достовірна (p<0,05) між показниками основної групи та групи порівняння.

Розродження шляхом операції кесаревого розтину відбулося у 9 (17,3 %) жінок основної групи і 15 (33,3 %) — групи порівняння, що склало основну кількість патологічних пологів і спричинило патологічну крововтрату в пологах. Найчастішим показанням до операції була поєднана акушерська патологія, в той час як загострення РГГ з’явилося головним показанням до абдомінального розродження тільки у 1 (11,1 %) вагітної основної групи і 3 (20,0 %) — групи порівняння. Ми, як і більшість дослідників (В.Н. Кузьмин, 2000; С.Н. Толкач, А.А. Писарев, 2002; І.С. Глазков, 2004; В.Л. Тютюнник, 2004), вважаємо, що при РГГ показанням до абдомінального розродження є не сама інфекція, а поєднання ряду факторів.

Пологи у всіх жінок завершилися народженням живого немовляти, причому недоношеною в основній групі народилася 1 (1,9 %) дитина, тоді як в групі порівняння їх було 4 (8,9 %).

У 2 (3,8 %) новонароджених основної групи в пологах зафіксовано асфіксію легкого ступеня, тоді як у групі порівняння у 6 (13,3 %) немовлят мала місце асфіксія легкого ступеня, а у 2 (4,4 %) — середнього ступеня. Синдром дихальних розладів у новонароджених від матерів основної групи мав місце в 2,7 разі рідше, ніж у групі порівняння, а синдром затримки розвитку плода — в 3,5 рази. Гіпоксичне ураження центральної нервової системи зареєстровано в 1 (1,9 %) новонародженого від матері основної групи та в 5 (11,1 %) — з групи порівняння, відповідно кон’югаційна жовтяниця — у 6 (11,5 %) і 10 (22,2 %) (табл. 2).

Внутрішньоутробне інфікування плода за даними пренатального обстеження запідозрили в 2 (4,4 %) жінок групи порівняння. У жодного з цих новонароджених клінічних проявів інфікування не було, однак під час дослідження методом полімеразної ланцюгової реакції в слині був виділений антиген ВПГ, в зв’язку з чим було проведено профілактичне лікування.

Випадків перинатальної смертності в основній групі не було, в той час як в групі порівняння 2 (4,4 %) дітей, які народилися на 30 і 32 тижні гестації, померли в ранньому неонатальному періоді (причиною смерті був синдром дихальних розладів).

В основній групі загальні репродуктивні втрати спостерігалися в 1 (1,9 %) випадку, що на 12,1 % менше, ніж в групі порівняння — 7 (14,0 %).

Проведені дослідження дозволили зробити такі висновки.

Висновки

У дисертації наведено нове рішення однієї з наукових задач сучасного акушерства — удосконалення діагностики та підвищення ефективності лікування вагітних з РГГ. На підставі вивчення клініко-анамнестичних даних, визначення ступеня імунного розладу та гемостазіологічних зсувів розроблено діагностичні критерії для використання запропонованого комплексного методу лікування вагітних з РГГ, що сприяло зниженню гестаційних ускладнень і репродуктивних втрат.

1. Виявлено, що у вагітних з генітальним герпесом найчастішою формою є рецидивуюча, яка складає 91,3 %. Перебіг вагітності в жінок з РГГ характеризується високою частотою загрози переривання вагітності (57,3 %), загостренням процесу (герпетичні висипання) (28,2 %), гестаційною анемією (20,4 %), гострою респіраторною вірусною інфекцією (8,7 %).
2. Доведено, що імунний стан у вагітних з РГГ характеризується найбільшим дефіцитом Тклітинної ланки за CD4 — у 80,6 % вагітних, Влімфоцитів (CD20) — у 74,8 %, активності фагоцитозу — у 61,2 % і збільшенням концентрації ЦІК у сироватці крові — у 93,2 %, на підставі чого виведена формула розладу імунної системи, типова для вагітних з РГГ: Тх(-)В(-)ЦІКсироватки крові(+)Ф%(-).
3. Встановлено сильний прямий кореляційний зв’язок між ступенем тяжкості РГГ і ступенем імунних розладів за CD4 (r=0,66, p<0,05), за CD20 (r=0,59, p<0,05), за фагоцитарною активністю (r=0,73, p<0,05), за ЦІК (r=0,64, p<0,05).
4. Підтверджена наявність гемостазіологічних зрушень у вагітних з РГГ як ознак хронічного ДВЗ-синдрому: I стадії (гіперкоагуляція) — у 35,9 % (збіль­шення ПІ в 1,3 рази, фібриногену — в 1,6 рази, зниження кількості тромбо­цитів в 1,4 рази, скорочення часу згортання крові в 2,2 рази) та переходу в II стадію (гіпокоагуляція) — у 17,5 % жінок (зниження ПІ в 1,2 рази, фібриногену — в 1,6 рази, підвищення АТ III — в 1,4 рази, РФМК — в 2,5 рази).
5. Встановлено, що розроблений комплексний метод лікування вагітних з РГГ, який включає плазмаферез, імуноглобулін нормальний людини для вну­трішньовенного введення, інтерферон (віферон) у вигляді свічок, анти­агреганти або антикоагулянти, антивірусні засоби для місцевого призначен­ня при наявності локальних вражень, в порівнянні з традиційною терапією сприяв зменшенню кількості показників з високим ступенем імунних розла­дів (CD4 — в 1,5 рази, CD20 — в 1,7 рази, ЦІК — в 2,1 рази, фагоцитарної активності — в 1,8 рази) та нормалізації гемостазіограми (в 1,4 рази).
6. Доведено, що запропонований комплексний метод терапії знижує частоту загрози переривання вагітності в 2,3 рази, хронічної фетоплацентарної недостатності — в 2,5 рази, передчасних пологів — в 4,7 рази, синдрому затримки розвитку плода — в 3,5 рази, асфіксії новонароджених — в 4,7 рази, синдрому дихальних розладів — в 2,7 рази та загальних репродуктив­них втрат — на 12,1 %, а також попереджає випадки інфікування плода.

Практичні рекомендації

1. На етапі планування вагітності жінкам з обтяженим акушерським анамнезом, а також з наявністю запальних захворювань геніталій, особливо у випадках їх стійкого перебігу та неефективного лікування, показано обстеження на ВПГ-інфекцію.
2. У вагітних з РГГ необхідно досліджувати: абсолютні значення Тхелперів (CD4) і Влімфоцитів (CD20), ЦІК у сироватці крові та Ф%, які складають формулу розладу імунної системи, типову для вагітних з такою патологією: Тх(-)В(-)ЦІКсироватки крові(+)Ф%(-).

СІР за цими показникам слід розраховувати за формулою:

Коли розрахована величина дорівнює від 34 до 66 % — це II СІР, понад 66 % — III СІР.

3. Якщо хоча б один показник із 4х відповідає II або III СІР, вагітна потребує проведення імунокоригуючої терапії: плазмаферез 2–3 курси по 3 сеанси із наступним внутрішньовенним введенням імуноглобуліну нормального люди­ни (25 мл на 150 мл фізіологічного розчину), імуномодулюючу терапію у ви­гляді ректальних свічок, що містять інтерферон (віферон) на протязі 10 днів (після 16 тижнів вагітності) та при наявності локальних вражень місцеву про­тивірусну — з використанням аплікацій 5 % крему віролекс 5 разів на добу.
4. З метою ранньої діагностики ДВЗ-синдрому необхідний контроль гемо­стазіограми не рідше 1го разу на місяць. В разі патологічного зрушення гемостазіологічних показників в бік гіперкоагуляції до схеми лікування слід додавати антиагреганти (трентал, аспірин чи інші), а при більш значних тромбофілічних станах — антикоагулянти (фраксипарин — 0,3 мг підшкірно в припупкову ділянку 1 раз на добу).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Демина Т.Н., Говоруха И.Т., Чермных С.В., Шемякина Н.Н. Реабилитация пациенток с цитомегаловирусной и герпетической инфекцией на этапе планирования беременности // Медико-социальные проблемы семьи. — 2001. — Т. 6, № 3. — С. 70–74 (Провела підбір пацієнток, провела їх обстеження, взяла участь у підведенні підсумків результатів дослідження).
2. Чайка В.К., Демина Т.Н., Шемякина Н.Н. Разработка и применение нового комплекса превентивного лечения с использованием центрифужного плазма­фереза при хронической герпетической инфекции у беременных // Вестник гигиены и эпидемиологии. — 2002. — Т. 6, № 2. — С. 193–197 (Зробила огляд літератури та привнесла дані власних спостережень щодо розробки лікувального комплексу для вагітних з герпетичною інфекцією, про­аналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку).
3. Шемякина Н.Н. Иммунограмма нормально протекающей беременности — зеркало окружающей среды и прогноз на будущее // Вестник гигиены и эпидемиологии. — 2002. — Т. 6, № 2 (додаток). — С. 48–51 (Виконала самостійно).
4. Дьоміна Т.М., Говоруха І.Т., Шемякіна Н.М., Чермних С.В. Застосування інтра­венозного імуноглобуліну в комплексному лікуванні вагітних, які стражда­ють на герпетичну інфекцію // Клінічна фармація. — 2003. — Т. 7, № 3. — С. 67–69 (Обрала напрямок лікування, провела дослідження та ста­тистичну обробку матеріалу, сформулювала висновки, підготувала до друку).
5. Чайка В.К., Шемякина Н.Н. Применение дискретного плазмафереза для лечения беременных с рецидивирующим генитальным герпесом // Медико-социальные проблемы семьи. — 2004. — Т. 9, № 2. — С. 33–37 (Провела обстеження та лікування пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
6. Шемякіна Н.М. Стан системи гемостазу у вагітних з рецидивуючим генітальним герпесом // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2005. — № 5. — С. 89–92 (Виконала самостійно).
7. Шемякина Н.Н. Дифференцированный подход к оценке общего иммуно­логического статуса у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. — К.: Інтермед, 2005. — С. 447–451 (Виконала самостійно).
8. Чайка В.К., Дьоміна Т.М., Шемякіна Н.М. Патент України 6903 А, МПК7: A61B17/42, A61M1/38, 5/00. Спосіб лікування рецидивуючого генітального герпесу у вагітних жінок. — № 20041210808; Заявл. 27.12.2004; Опубл. 16.05.2005. — Бюл. 5 (Розробила та впровадила комплексний метод лікування на підставі визначення імунних порушень у вагітних з рецидивуючим генітальним герпесом, взяла участь у дискусії, разом зі співавторами оформила заявку на патент).
9. Шемякина Н.Н. Риск тромбогеморрагических осложнений у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом // Патологія. — 2005. — Т. 2, № 3. — С. 43 (Виконала самостійно).
10. Шемякина Н.Н. Профилактика перинатальной патологии у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом // Материалы международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького. — 2005. —С. 168–169 (Виконала самостійно).