|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
ім. П.Л. ШУПИКА
Панасенко Олександр Іванович
УДК 547.292:547.831:577.157.17 07
СИНТЕЗ, ПЕРЕТВОРЕННЯ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АМІНО- І ТІОПОХІДНИХ 1,2,4-ТРИАЗОЛУ
15.00.02 — фармацевтична хімія та фармакогнозія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора фармацевтичних наук
Київ — 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі неорганічної хімії з курсом токсикологічної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор Книш Євгеній Григорович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри управління та економіки фармації
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, старший науковий
співробітник Кривенчук Володимир Євдокимович, Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя МОЗ України, провідний науковий співробітник відділу гігієни полімерів і токсичних відходів
доктор фармацевтичних наук Даниленко Георгій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник лабораторії біологічно активних сполук
доктор фармацевтичних наук, професор Демченко Анатолій Михайлович, Чернігівський державний педагогічний університет ім. Тараса Шевченка МОН України, професор кафедри хімії
Провідна установа: Національний фармацевтичний університет Міністерства
охорони здоров’я України, кафедра фармацевтичної хімії, м. Харків
Захист відбудеться 12.05. 2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
Автореферат розісланий 07.04. 2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Пилипчук Л.Б.ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Впровадження в практику нових вітчизняних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами — одне з найважливіших соціальних та економічних завдань фармацевтичної галузі. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських препаратів для боротьби з такими поширеними захворюваннями, як патології серцево-судинної системи, щитовидної залози, нервової системи, туберкульоз, запальні процеси та ін., є цілеспрямований синтез біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та низькою токсичністю.
Аналіз науково-технічної літератури за останні десятиріччя показав, що великі синтетичні можливості в напрямку створення нових ефективних лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема похідні 1,2,4-триазолу. Ядро 1,2,4-триазолу є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів. Запропоновано, наприклад, новий оригінальний лікарський препарат тіотриазолін, який має гепатопротекторну, кардіопротекторну, ранозагоюючу та противірусну активність.
Особливу зацікавленість викликають похідні 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазоліл-5-ілтіонів, як потенційні біологічно активні сполуки, серед яких можуть бути знайдені високоефективні лікарські засоби.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету з проблеми МОЗ України (номер державної реєстрації 196U13916, шифр теми 1Н 15000596).
Мета і задачі дослідження. Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, протигрибковою, противірусною, депримуючою, діуретичною, протизапальною, анаболічною, токолітичною, аналептичною, ранозагоюючою, антиішемічною та іншими видами фармакологічної активності серед похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, встановлення закономірностей зв’язку між хімічною будовою і біологічною дією та впровадження в практику нових ефективних лікарських засобів на основі похідних 1,2,4-триазолу.
Для реалізації поставленої мети вирішувалися такі завдання:
1. На основі квантово-механічних розрахунків 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу і вивчення тіон-тіольної таутомерії похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів визначити направленість реакцій алкілування цих сполук.
2. Дослідити реакції похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів, 1,4,1ґ,4ґ-тетрагідро-(3,3΄)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5΄-дитіону та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу з галогеналканами, α-галогенкислотами, їх естерами та α-галогенкетонами.
3. Для вияснення взаємозв’язку “структура—дія” в біологічно активних сполуках катіонно-аніонної дії отримати стійкі солі 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот з неорганічними і органічними основами.
4. Вивчити взаємодію 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів з концернтрованою сульфатною, поліфосфатною кислотами, а також з ацилюючими агентами.
5. Розробити оптимальний метод і здійснити синтез іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот, взаємодією гідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з аліфатичними, ароматичними альдегідами і кетонами.
6. Дослідити циклізацію 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот та їх естерів з ароматичними альдегідами в присутності ангідриду ацетатної кислоти.
7. Вивчити умови перегрупування 4-аміно-1-алкіл-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів у водно-лужному середовищі.
8. Запропонувати найбільш економічний спосіб одержання 4-іліденаміно-1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.
9. Методами інструментального аналізу вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.
10. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та зробити певні висновки відносно залежності фармакологічної активності цих сполук від їх будови.
11. Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки та передати їх на поглиблені фармакологічні дослідження як потенційні лікарські субстанції.
12. Для найбільш активної сполуки провести доклінічні дослідження на нешкідливість та специфічну активність.
13. Розробити технічні умови та лабораторні методики синтезу для найбільш активної сполуки.
14. Розробити АНД на субстанцію та лікарські форми для найбільш активної сполуки.
Об’єкт дослідження: похідні 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіони та продукти їх хімічних перетворень.
Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень.
Методи дослідження: у роботі використані хімічні методи (реакції алкілування, етерифікації, гідразинолізу, нуклеофільного приєднання, циклізації), біохімічні методи (при дослідженні енергетичного стану міокарду білих щурів), фізико-хімічні методи (елементний аналіз, тонкошарова хроматографія, ІЧ-, УФ-спектроскопія, ПМР-, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), біологічні методи (вивчення протимікробної, протигрибкової, противірусної, депримуючої, діуретичної, протизапальної, ранозагоюючої і антиішемічної активності), математичної статистики (при вивченні біологічної активності синтезованих сполук), критичний аналіз одержаних результатів та їх узагальнення.
Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний науковий напрямок в синтезі біологічно активних структур на основі похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазол-5-ілтіону при цьому одержано більш як 260 нових сполук.
Розроблено ефективні методи одержання 5-алкілтіо-, 5-гетерилтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо- 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазолів, а також похідних 6-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-3-R-1,2,4-триазоло-
(3,2-в)-тіазолу і 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-2-іліден-1,2,4-триазоло(3,2-в)-тіазол-3(2H)-онів, зазначені методи мають препаративне значення.
Вивчена тіон-тіольна таутомерія для, 3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазол-5-тіону та 3-(2-фенілхіноліл-4-іл)-1,2,4-триазол-5-тіону.
На основі квантово-механічних розрахунків визначено направленість реакцій алкілування 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно(алкіламіно)-1,2,4-триазолів.
Вперше визначені константи pKa та pKb для 5-карбоксиалкілтіо-1,2,4-триазолів.
Наведено ймовірні механізми замикання тіазолового циклу при внутрішньо молекулярній конденсації 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів та 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот під дією циклізуючих агентів та ацилюючих засобів.
Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу остаточно встановлено будову продуктів циклізації 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів та 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот під дією циклізуючих агентів та ацилюючих засобів.
Проведено науково обґрунтований цілеспрямований синтез більш як 300 сполук похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень, для яких вивчено гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну, Анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки. Вперше серед похідних 1,2,4-триазолу виявлені не відомі раніше види біологічної активності (вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки), що свідчить про новизну та пріоритет досліджень. Наукова новизна роботи підтверджена 3 патентами України.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбоніл метилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також
1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, які мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу.
Результати дослідження на гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну, анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки надали змогу встановити закономірності впливу структурних змін похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень на фармакологічний ефект.
Встановлено, що морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, виявляє високу кардіопротективну активність і низьку токсичність.
Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфолінію 3-(піридин-
4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол), при цьому досліджувалась антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому числі і на моделі відновлення серцевої діяльності. Вивчена нешкідливість морфолінію 3-(піридин-
4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол).
Порівняльне вивчення впливу на мозковий кровообіг тіотриазоліну, пірацетаму і морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосолу) дозволило запропонувати новий ноотропний лікарський засіб, який захищено патентом України.
Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол) та напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі “Реактив”.
Розроблена для подання до Державного фармакологічного центру МОЗ України аналітично-нормативна документація на субстанцію морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в ампулах.
Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та навчальний процес вищих навчальних закладів України.
Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією особисто автором визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, планування та виконання експериментальної частини роботи, проведена статистична обробка та узагальнення одержаних результатів, формування основних положень та висновків, які захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та біологічних досліджень похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазол-5-ілтіону. Співавторами наукових праць є науковий консультант, а також науковці разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.
Апробація результатів дисертації. Основні фрагменти результатів дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях по створенню та апробації нових лікарських засобів “Лекарства — человеку” (Харків, 1996, 1998, 1999, 2000, 2002, 2003, Каунас, 1997, Москва, 1997), науково-практичній конференції “Досягнення сучасної фармації — в медичну практику” (Харків, 1996), науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української фармацевтичної академії “Досягнення сучасної фармації” (Харків, 1996), науково-практичній конференції, присвяченій 15-й річниці фармацевтичному факультету Ярославської державної медичної академії “Состояние и перспективы современного лекарствоведения” (Ярославль, 1997), республіканській науковій конференції “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000), V національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999), IХ російському національному конгресі “Человек и лекарство” (Москва, 2002), Х російському національному конгресі “Человек и лекарство” (Москва, 2003), всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені України — вітчизняній фармації” (Харків, 2000), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000), (Харків, 2000), міжкафедральному засіданні фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету (Запоріжжя, 2004).
Повнота опублікування основних положень дисертації. За матеріалами дисертації опубліковано 81 робота, які в повній мірі відображають її зміст, із них 25 статей у наукових фахових виданнях, в тому числі 5 одноосібних, 3 патенти України, 32 тези доповідей та 21 робота в інших виданнях.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 412 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, п’яти розділів експериментальних досліджень, висновків, списку літератури (33 стор.) та 9 додатків (79 стор.). Робота проілюстрована 74 таблицями (47 стор.), 13 рисунками та 81 схемами. Бібліографія включає 294 назви джерел літератури, в тому числі 166 іноземних авторів.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
1. Алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів
галогеналканами
Вибір похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу як об’єкту для синтезу біологічно активних речовин зумовлений результатами аналізу літературних джерел, котрі свідчили про високу біологічну активність в даному ряді сполук. Синтез похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу 5 здійснено циклізацією ацилтіосемікарбазидів або взаємодією гідразину з карбоновими кислотами відповідно (схема 1).
4 а R=Н; б R=СН3; в R=C3Н7-н; г R=С6Н5; д R= С6Н4Br-о; е R= 4-піридил;
ж R= фенілхінолін-4-іл; з R=3-(3-метил-1,2,4-триазол)-5-тіометил; і R=3-(4-піридил)-1,2,4-триазол-5-тіометил; к R=R1=феніл; л R=4-піридил; R1=феніл
5 а R=H; б R=CH3
Схема 1. Синтез 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів
Будову синтезованих сполук підтверджено за допомогою мас-спектрометрії.
Для 5-тіопохідних 1,2,4-триазолу необхідно припустити існування п’яти таутомерних форм, дві з яких мають форму тіону, а три — тіолу А-Д (схема 2). Таким чином, теоретично алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів може проходити як по атому нітрогену, так і по атому сірки з утворенням п’яти індивідуальних сполук або їх суміші.
Схема 2. Таутомерія 5-тіопохідних 1,2,4-триазолу
Для прогнозування напрямку алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 були вивченні УФ-спектри поглинання сполук 4 д, є, при цьому було встановлено, що ці сполуки у лужних розчинах існують переважно у тіольній формі.
Квантово-механічні розрахунки молекул свідчать, що найбільшу електронну густину в 1,2,4-триазол-5-тіонах має атом сірки (-0,778 — -0,622).
Таким чином, дані теоретичних розрахунків 1,2,4-триазол-5-тіонів дозволяють припустити, що алкілування цих сполук повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних.
Алкілування тіонів 4 галоїдними алканами (пропілбромід, ізопропілхлорид, пентилбромід, гептилбромід, нонілбромід, децилхлорид, циклогептилхлорид), проводилось нами в середовищі етанолу в присутності лугу. Після двогодинного нагрівання реакційну суміш фільтрують, розчинник випаровують, отримують сполуки 6—7 (схема 3).
4 R=2-бромфеніл, або 2-фенілхінолін-4-іл; 6 а R1=С3Н7-н; б R1=С3Н7-і; в R1=С5Н11-н;
г R1=С9Н19-н; 7 а R1=С5Н11-н; б R1=С10Н21-н в R1=циклогексил; г R1=4-нітрофеніл;
Схема 3. Синтез 3-R-5-алкілтіо-1,2,4-триазолів
Алкілування 1,4,1΄,4ґ-тетрагідро-3,3΄-бі-1,2,4-триазоліл-5,5΄-дитіону (8) галоїдними алканами (бромистий пентил, хлористий ноніл, хлористий бензил) та хлороцтовою кислотою проходить в середовищі етанолу подвійною кількістю алкілуючого агенту в присутності подвійної кількості лугу. Цільові продукти реакції 9 а—г отримують шляхом випаровування розчинника (схема 4).
9 а R=С5Н11-н; б R=С9Н19-н; в R=СН2-С6Н5; г R=СН2СООН
Схема 4. Синтез 3-R-5-(3-R-1,2,4-триазол-5-іл)-1,2,4-триазолів
Молекула 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 а), а також 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 б) теоретично може вступати в реакцію с галогеналканами по
N1-, N2-атому або по аміногрупі. Тому, приступаючи до вивчення взаємодії сполук
5 а, б з галогеналканами, нами проведені квантово-механічні розрахунки молекул.
Враховуючи квантово-механічні розрахунки, слід припустити, що алкілування сполук 5 а, б повинно протікати по N1-атому з утворенням відповідних солей
10 а—ж.
Нами при взаємодії сполук 5 а, б з галогеналканами (пропілбромід, пентил-бромід, октилбромід, нонілйодид, децилйодид, бензилхлорид) в етанолі у всіх випадках отримані індивідуальні кристалічні речовини, водні розчини яких мають нейтральну реакцію (схема 5).
10 a R1=C9H19-н, X=Cl; б R1=C3H7-н, X=Br; в R1=C5H11-н, X=Br; г R1=C7H15-н, X=Br; д R1=C9H19-н, X=J;
е R1=C10H21-н, X=J; ж R1=CH2-C6H5, X=Cl.
Схема 5. Алкілування 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу
Квантово-механічні розрахунки аміну 5 б показують, що синтезувати прямим алкілуванням 4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазоли неможливо. Тому для синтезу цих сполук нами було використано перегрупування. Зазначене перегрупування протікає при нагріванні водних розчинів галогенідів 10 а—ж з еквівалентною кількістю лугів при температурі 70°С. Можна припустити, що на першій стадії перегрупування відбувається атака гідроксильних іонів по 5 положенню 1,2,4-триазольного циклу. В подальшому здійснюється розкриття триазольного циклу з утворенням відповідного ацетилгідразину. На наступних стадіях відбувається переацетилювання та замикання 1,2,4-триазольного циклу з утворенням відповідних 1,2,4-триазолів
11 а—е (схема 6).
11 a R=C3H7-н; б R=C5H11-н; в R=C7H15-н; г R=C9H19-н; д R=C10H21-н;
е R=CH2-C6H5
Схема 6. Перегрупування 3,5-диметил-4-аміно-1-алкіл-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів
Як свідчать квантово-механічні розрахунки молекул 4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів (11 а—е), незважаючи на наявність замісника по аміногрупі, атоми нітрогену в положенні 1 і 2 мають найбільший негативний заряд, тому алкілування сполук 11 а—е повинно проходити по N1 або N2 атомах нітрогену ядра 1,2,4-триазолу.
Вказана реакція проводилась нами нагріванням сполук 11 б, г з октилйодидом, нонілйодидом, децилйодидом або бензилхлоридом в середовищі етанолу на протязі 6 годин.
Після закінчення реакції суміш випаровували, а залишок перекристалізовували. Таким чином, були отримані галогеніди 12 а-е, які являють собою білі або жовтуваті кристалічні речовини важко розчинні у воді, розчинні в органічних розчинниках (схема 7).
12 a R=C7H15-н, R1= C8H17-н, X= I; б R=C7H15-н, R1=C9H19-н, X= I;
в R=C7H15-н, R1=C10H21-н, X=I; г R=C7H15-н, R1=CH2C6H5, X=Cl;
д R=C9H19-н, R1=C9H19-н, X=I; е R=C9H19-н, R1=C10H21-н, X=I.
Схема 7. Алкілування 3,5-диметил-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів галогеналканами
Бензиліденпохідні 13—16 синтезовані нами взаємодією відповідних амінів з ароматичними альдегідами в середовищі ацетатної кислоти (схема 8).
10 а R=H, R1=C9H19-н; X=Cl; б R=CH3, R1=C3H7-н; X=Br; в R=CH3, R1=C5H11-н; X=Br; г R=CH3, R1=CH2C6H5; X=Cl; 13 R завжди Н, R1 завжди C9H19-н; X завжди Cl;
а R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4-ОН-о; в R2=С6Н4ОСН3-о; г R2=С6Н4ОСН3-м;
д R2=С6Н4ОСН3-п; е R2=С6Н4NO2-о; ж R2=С6Н4NO2-м; з R2=С6Н4N(СН3)2-п;
і R2=С6Н3Cl2-2,4; к R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; л R2=С6Н3-ОН-2-Br-5; м R2=нафтил-2-ол 14 R завжди CН3, R1 завжди C3H7-н; X завжди Br; а R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4-ОН-о;
в R2=С6Н4ОСН3-м; г R2=С6Н4ОСН3-п; д R2=С6Н4NO2-о; е R2=С6Н4NO2-м;
ж R2=С6Н4N(СН3)2-п; з R2=С6Н3Cl2-2,4; і R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; к R2=С6Н3-ОН-2-Br-5; л R2=С6Н3-ОН-2-NO2-5; 15 R зажди CН3, R1 завжди C5H11-н; X завжди Br;
а R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4-ОН-о; в R2=С6Н4ОСН3-м; г R2=С6Н4ОСН3-п;
д R2=С6Н4NO2-о; е R2=С6Н4NO2-м; ж R2=С6Н4N(СН3)2-п; з R2=С6Н3Cl2-2,4; і R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; к R2=С6Н3-ОН-2-Br-5; л R2=С6Н3-ОН-2-NO2-5; 16 R завжди CН3, R1 завжди C H2-C6H5; X завжди Cl; а R2=С6Н4Br-п; б R2=С6Н4ОСН3-о; в R2=С6Н4ОСН3-п;
г R2=С6Н4NO2-м; д R2=С6Н4N(СН3)2-п; е R2=С6Н3-(ОСН3)2-2,4; ж R2=С6Н3-ОН-2-Br-5;
з R2=С6Н3-ОН-2-NO2-5.
Схема 8. Бензиліденпохідні 1-алкіл-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів
та 1-алкіл-3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів
Відомо, що перша стадія цієї реакції — приєднання по карбонілу проходить швидко, після чого наступає друга стадія — дегідратація, яка каталізується кислотами.
У зв’язку з тим, що ми проводили реакцію в розчині концентрованої ацетатної кислоти, додавання каталізатору було непотрібним.
2. Взаємодія 1,2,4-триазол-5-тіонів і 4H-1,2,4-триазол-4-іламінів з αгалогенкислотами, їх похідними та α-галогенкетонами
З метою пошуку біологічно активних речовин нами синтезовані 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатні кислоти взаємодією тіонів 4 з хлорацетатною кислотою. При нагріванні вихідних у воді утворюються хлороводневі солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот (17). Відповідні кислоти 18 а—з отримують після додавання до реакційної суміші еквівалентної кількості натрію ацетату (схема 9).
18 a R=R1=H; б R=H, R1=C3H7-н; в R=C6H5, R1=H; г R=C6H4-Br-o, R1=H;
д R=2-фенілхінолін-4-iл, R1=H; e R=3-(3-метил-1,2,4-триазол-5-ілтіометил)-, R1=H;
ж R=3-(3-піридил-4-iл)-1,2,4-триазол-5-ілтіометил)-, R1=H; з R=R1=C6H5;
і R=C6H5, R1=4-піридил.
Схема 9. Синтез 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот
Естери 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот (19) синтезовані нами з метою зменшення кислих властивостей у цих сполук та пролонгації біологічної дії. Естери вказаних вище кислот 19 а—з отримано нами двома методами. Перший метод передбачає взаємодію відповідних тіонів 4 з естерами галогенацетатних кислот у присутності еквімолекулярної кількості лугу.
Другий метод передбачає етерифікацію вказаних вище кислот 18 (метиловим, етиловим, ізопропіловим, бутиловим, ізобутиловим та ізоаміловим спиртами при наявності каталітичної кількості концентрованої сульфатної кислоти (схема 10).
4 а R=С6Н5Br-o; б R=2-фенілхінолін-4-іл; 18 а R=С6Н5Br-o; б R=2-фенілхінолін-4-іл; 19 а R=С6Н5Br-o; R1=CH3; б R=С6Н5Br-o; R1=C2H5; в R=С6Н5Br-o; R1=C3H7-н;
г R=С6Н5Br-o; R1=C4H9-н; д R=С6Н5Br-o; R1=C4H9-і; е R=С6Н5Br-o; R1=C5H11-н;
ж R=С6Н5Br-o; R1=C5H11-і; з R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C2H5; і R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C3H7-і; к R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C4H9-н; л R=2-фенілхінолін-4-іл; R1=C4H9-і;
Схема 10. Синтез естерів 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот
Висока біологічна активність багатьох гетерилкарбонових кислот, а також та важлива роль, яку вони відіграють в біохімічних процесах живих організмів приваблюють до цих сполук увагу багатьох вчених, які працюють в галузі створення лікарських препаратів.
Більшість гетерилкарбонових кислот у тому числі і 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатні кислоти важко розчинні у воді, тому для синтезу водорозчинних сполук, синтезовані солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот.
Для біологічних досліджень нами синтезовані солі 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот як з органічними, так і неорганічними основами.
Солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот 20 а-і, 21 а,б, 22 а,б, 23 а,б з органічними основами (диметиламін, диетиламін, моноетаноламін, диетаноламін, синтезовані нами нагріванням вихідних кислот 18 з амінами в середовищі етанолу і подальшому випаровуванні розчиннику (схема 11).
Солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот з морфоліном 23 а,б та піперидином 24 а—в, отримані нами нагріванням вихідних кислот 18 в бутанолі, після охолодження реакційної суміші цільові продукти відфільтровували (схема 11).
|
