Библиотечный каталог авторефератов Украины

ЯНЧЕНКО Віктор Олексійович

УДК 547.792.9

Синтез та властивості похідних

4-аміно-3-меркапто-4Н-1,2,4-триазолу

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі хімії Чернігівського державного педагогічного університету імені Т.Г.Шевченка.

Захист відбудеться “22” квітня 2005 р. о 10 00 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4)

Автореферат розісланий “ 19” березня 2005 року

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми визначається важливою проблемою сучасної фармації – пошук нових лікарських препаратів із широким спектром дії.

Хімія триазоловмістних сполук за останній час інтенсивно розвива­лась і була добре вивчена. Знайдено і впроваджено у медичну практику багато лікарських засобів, одним із фрагментів молекули яких є 1,2,4-триазольне ядро. Так препарати фурозалон і фуракрил  виявляють анти­­бактеріальну дію, небідразин – гіпотензивну. До триазоловмістних препа­ратів відноситься цілий ряд протигрибкових препаратів серед яких найбільш відомі діфлюкам та кетоназол. Однак хімічні властивості похідних 4-аміно-5-арил(алкіл)-4Н-триазол-3-ілтіолів до цього часу все ще залишаються недостатньо вивченими.

Природно, що розробка методів і синтез нових похідних 1,2,4-три-­ азолу та триазоловмістних гетероциклічних систем, які виявляли б яскраво вира­же­ну хіміотерапевтичну дію на фоні незначної токсичності і простоті синтезу є актуальним питанням сьогодення.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у відповідності до проекту науково-дослідних робіт Інституту фармакології і токсикології  АМН України “Синтез та вивчення нових неопіоїдних анальгетиків та нестероїдних протизапальних засобів в ряду похідних азотистих гетероциклів та сірковмісних сполук” (№ держ­реєстрації 0100U000297).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала в розро­бці методів синтезу похідних 4-аміно-5-арил(алкіл)-4Н-триазол-3-ілтіолу та вивченні фармакологічних властивостей синтезованих сполук для вияву закономірностей “структура – біологічна активність”.

       Для досягнення поставленої мети в роботі були поставлені такі зав­дання:

       - вивчити поведінку 4-аміно-5-R-4Н-триазол-3-ілтіолів у реакціях  із замішеними б-галогенкарбонільними та дикарбонільними сполуками;

       - розробити препаративні методи синтезу конденсованих 1,2,4-триазо­­ло[3,4-b][1,3,4]тіадиазинів;

- визначити загальні закономірності хімічної поведінки N-аміногрупи 5-R-4Н-триазол-3-ілтіолів в реакціях з біфункціональними сполуками;

       - вивчити хімічні, спектральні та фармакологічні  властивості синтезованих сполук і встановити закономірності “структура – біологічна актив­ність”.

Об’єкт дослідження – синтетичні похідні 4-аміно-5-арил(алкіл)-4Н-триазол-3-ілтіолу.

Предмет дослідження –  методи синтезу, фізико-хімічні та біоло­гічні властивості циклічних та ациклічних похідних 4-аміно-5-арил(алкіл)-4Н-триазол-3-ілтіолу і продуктів їх хімічних перетворень.

Методи дослідження – синтез сполук з використанням різноманітних хімічних реакцій (алкілування, ацилювання, конденсації, гетероциклізації, гідролізу та ін.); доведення структури та індивідуальності синтезованих сполук фізико-хімічними методами аналізу (ІЧ, ПМР-спектроскопії, мас-спектрометрії, рентгеноструктурного аналізу та ін.); вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз отриманих результатів та їх узагальнення.

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчені умови одержання N1-арил-2-(5-алкіл-4-аміно-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідів та показана можливість їх циклізації в 6-ариламіно-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]­[1,3,4]тіади­азини.

Встановлено можливість синтезу заміщених [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазинів циклоконденсацією похідних 4Н-триазол-3-ілтіолу з ацетилацетоном.

Досліджена будова продуктів конденсації 4-арилметиліденаміно-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіолів з біфункціональними сполуками.

Доведена можливість переходу подвійного зв’язку азометинової групи в 6-арил-7H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадиазинах з утворенням ізомерних 5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадиазинів.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено препаративні методи синтезу конденсованих 1,2,4-триазо­ло[3,4-b][1,3,4]тіадиазинів та [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазинів.

Вивчені протизапальні, анальгетичні, протигрибкові, антимікробні, антиоксидантні та противірусні властивості синтезованих сполук.

Встановлені закономірності залежності “структура - активність”, які можуть бути використані для цілеспрямованого синтезу біологічно активних  сполук.

Відпрацьовано препа­ративний метод синтезу арилізотіоціанатів на основі ароматичних амінів та тетраметилтіурамдисульфіду (ТМТД).

За результатами досліджень найбільш перспективну сполуку етил 2-(4-аміно-5-трифторметил-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіометил­карбоксамідо)-5,6-дигідро-4H-циклопента[b]тіофен-3-карбоксилат запропоновано для пог­либ­леного фармакологічного вивчення. На зазначену субстанцію розроблено проект АНД.

Отримані при виконанні дисертаційної роботи результати впроваджено в науково-дослідний та навчальний процес ряду навчальних закладів України.

Особистий внесок автора є визначальним на всіх етапах роботи і по­ля­гає у визначенні мети й об’єктів дослідження, загальній постановці завдань і шляхів їх реалізації, планування і виконання синтетичної частини експериментальної роботи, в інтерпретації та узагальненні експеримент­тальних даних, формулюванні наукових висновків.

       Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на 4-ому міжнародному сим­позіумі з хімії та використанню фосфор-, сірка- та кремнійорганічних сполук  “Петербургские встречи” (ISPM-IV)” (С.Петербург, 2002 р.), міжнародному симпозіумі присвяченому 100-річчю академіка А.В. Кір­санова (Київ, 2002 р.), всеукраїнській науково-практичній конференції „Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003р), міжнародній конференції "Кислород- и серосодержащие гетеро­циклы" (Москва, 2003), міжнародній конференції “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки та освіти” (Запоріжжя, 2004 р).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 6 статтях та 4 тезах доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, 4 розділів, додатку, висновків, списку літературних джерел що включає   164   найменування. Робота проілюстрована 32 схемами, 28 малюнками і 28 таблицями.

У вступі до дисертації обґрунтована актуальність проблеми та сформульована мета роботи.        У першому розділі детально проаналізовано література, що стосується методів синтезу та біологічних властивостей  похідних 1,2,4-триазолу із зверненням особливої уваги 4-аміно-5-арил(алкіл)-4Н-триазол-3-ілтіолам. У наступних трьох розділах та додатку розглянуті власні експериментальні дослідження.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.

Синтез та властивості похідних 4-аміно-4-Н-1,2,4-триазол-3-тіолу.

       Вихідні 4-аміно-5-алкіл-4Н-триазол-3-ілтіоли (1 R=Alkyl) були одержані кип’ятінням тіокарбогідразиду в надлишку відповідної карбо­нової кислоти, тоді як 5-арилзаміщенні (1 R=Aryl) утворюються при обробці 2-меркапто-­[1,3,4]оксадіазолів надлишком гідразингідрату.

Схема 1

а H, б CH3, в CF3, г C2H5, д н-C3H7, е н-С4Н9, ж трет-С4Н9, з н-С5Н11, і C6H5,

к 4-CH3C6H4, л 4-BrC6H4, м 3-BrC6H4, н 4-ClC6H4, о4 трет-С4Н9C6H4.

S-Заміщені похідні 4Н-1,2,4-триазолу (2) були одержані алкілуван­ням 4-аміно-5-R-4Н-триазоліл-3-тіолів (1) N-заміщеними α-хлорацет­амідами. Показано, що алкілування тіогрупи N-амінотриазолу дуже добре проходить у водно-спиртовому середовищі в присутності еквімолярних кількостей КOH або K2CO3.

Схема 2

R= CH3, CF3, C2H5, н-C3H7, н-С4Н9, н-С5Н11, трет-С4Н9, H, 4-CH3C6H4, 4-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-ClC6H4, трет-С4Н9C6H4.

NXR1=

R2= а Н; б 4-CH3; в  3-CF3; г 4-OCH3; д 4-COOCH3; е 4-F; ж 4-Cl; з 4-Br; і 3,4-(Cl)2; к 2,6-(Cl)2; л 4-OC2H5; м 4-OC6H5; н 2,3-(CH3)2;.о 3-Cl, 2-CH3; п 2,4,6-(Cl)3.

В спектрах ПМР сполук 2 інформативними являються сигнали двохпротонного синглету метиленової групи S-CH2CO в області 3,64-4,23 м.ч. та двохпротонного синглету N-аміногрупи в області 5,68-6,42 м.ч. Сигнал NH-амідного протону спостерігається в вигляді розширеного сингле­ту в інтервалі 9,59 – 10,7 м.ч. У всіх синтезованих сполуках 2 сигнали ароматичних протонів та протонів замісників зареєстровані в характерис­тичних областях спектру.

Використовуючи відомий метод конденсації N-амінотриазолів 1 з ароматичними альдегідами нами були напрацьовані відповідні 5-R-4-(1-арилметиліденаміно)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіоли (3). Виявлено, що при наявності в п’ятому положенні системи трифторметильного замісника реакція протікає при короткочасному нагрі­ванні в о-ксилолі без каталізатора, що пояснюється високими електроно­акцептор­ними власти­востями CF3-групи.

На основі 4-ариліденаміно-1,2,4-триазолів 3 в умовах реакції Манніха синтезовано ряд 1-морфолінометил-4-аріліденаміно-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-три­азол-5-ілтіонів (4). Будова синтезованих сполук була підтверд­жена даними ПМР спектроско­пії. Так, для сполук 4 характерною особ­ливістю являється наявність сигналів морфолінового фрагменту молекули у вигляді двох триплетів при 2,68 – 2,75 м.ч. та 3,55 – 3,59 м.ч., двопротон­ного синглету NCH2N-групи в області 5,02-5,17 м.ч. та отнопротонного cинглету CH-групи в області 9,63-9,91 м.ч.  Протони арильних та інших замісників резонують з відповідною мультиплетністю в характеристичних ділянках спектра.

Схема 3

3 R= CF3; R= CH3; R= C2H5;

4a  R=CH3, Ar=4-MeOC6H4; б R=CF3, Ar=4-MeOC6H4; в R=CF3, Ar=4-FC6H4; г R=CF3, Ar=С6Н5.

Продовжуючи вивчення хімічних властивостей N-аміногрупи сполук 2 нами було здійснено синтез похідних 4-(1H-пірол-1-іл)-4H-1,2,4-триазолу 5 кип’ятінням еквімолярних кількостей 4-амінотриазолів 2 з 2,5-ди­метокси­тетрагідрофураном в оцтовій кислоті. Слід зазначити, що при R = CF3 продукти реакції виділити не вдалося.

Схема 4

R = CH3, C6H5; Х = ОС2Н5, NHAryl

Ar = C6H5; 4-CH3C6H4; 4-FC6H4; 4-ClC6H4; 3,4-(Cl)2C6H3;  3-Cl 2-CH3C6H3.

В спектрах ПМР утворення сполук 5 супроводжується зникненням двопротонного синглету синглету N-аміногрупи при 5,8 – 6,3 м.ч., і появою дублету дублетів пірольного фрагменту в області 6,30 і 7,15 м.ч.

Короткочасним нагріванням еквімолярних кількостей відповідних N-амінотіолів (1 R=CH3) з ароматичними ізотіоціанатами в бензолі нами були отримані N-арил-N1-3-метил-5-меркапто-4Н-1,2,4-триазол-4-ілтіо­сечовини 6. В спектрах ПМР останніх, сигнали обох NH-груп зареєстровані в області 9,9 – 10,2 м.ч., а однопротонний синглет SH-групи - в області 13,3– 13,4 м.ч.

Схема 5

Ar = С6Н5, 2-CH3С6Н4, 3-CH3С6Н4, 4-CH3OС6Н4, 4-BrС6Н4.

Довготривале нагрівання тіосечовин 6 в ДМФА супроводжується виділенням сірководню та призводить до утворення 6-ариламіно-3-метил-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадиазолу 7. У випадку нагрівання N,N-диметил-N1-(4-бромфеніл)тіосечовини (8) з 5-метил-4-аміно-4H-1,2,4-триазол-3-тіолом  в ДМФА за тих же умов був виділений 6-(4-бромфеніл­аміно)-3-метил­[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіа­диазол (7), котрий повністю ідентич­ний продукту взаємодії 5-метил-4-аміно-4H-1,2,4-триазол-3-тіолу з 4-бромфенілізотіоціанатом (9). В спектрі ПМР амідину 7 трьох­протон­ний синглет метильної групи про­являється в області 2,05 м.ч., а амідино­вий протон зареєстровананий в області 10,1 м.ч. в вигляді однопротонного синглету.

Схема 6

R=H, 2-CH3, 3-CH3, 4-CH3, 4-ОCH3, 3-Cl-2CH3, 4-Br.

Нами відпрацьований однореакторний метод отримання арилізотіо­цианатів із відповідних ароматичних амінів та 80% порошку ТМТД. Слід відзначити, що попереднє виділення та очищення діючої речовини із не­кондиційного фунгіциду ТМТД не приводить до значного підвищення ви­ходу кінцевого продукту. Тому тіокарбамоілювання ароматичних амінів проводили при кип’ятінні еквимолярних кількостей вихідних реагентів в розчині етанолу разом з наповнювачем. Розроблений метод дозволяє виді­ляти в індивідуальному стані як проміжні тіосечовини 8, так і арилізотіо­ціанати 9.

При заміні в даній реакції ароматичних амінів на 5-етил-4-аміно-4H-1,2,4-триазол-3-тіол (схема 7) ми сподівалися одержати тіосечовину 10. Проте було встановлено, що замість очікуваного приєднання диметил­амінометилтіонової групи по N-аміногрупі гетероциклу тіокарбомоілю­ван­ня проходить по другому положенню системи з утворенням 4-аміно-3-етил-5-тіоксо-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-1-диметиламінометантіону 11.

Схема 7

       Так в спектрі ПМР сполуки 11 чітко прослідковується двохпротон-ний синглет N-аміногрупи в області 5,52 м.ч., два синглети диметиламіно­групи зареєстровані при 3,50 м.ч. та 3,59 м.ч., а протони метильної і ме­ти­ленової груп резонують відповідно своєї мультиплетності при 1,86 м.ч., та 2,65 м.ч.

Відомо, що дегідрооцтова кислота при взаємодії з N-нуклеофілами утворює відповідні похідні 3-ацетил-6-метил-2-(R-аміно)-4H-4-піранону. Нами була здійснена спроба конденсації дегідрооцтової кислоти з 4-аміно-5-R-4H-1,2,4-триазол-3-тіолами, але у всіх випадках, крім R=CF3, були виділені вихідні сполуки.

Схема 8

Дані мас-спектрометрії та ПМР-спектроскопії свідчать про те, що замість очікуваного 3-ацетил-6-метил-2-(3-меркапто-5-трифторметил-4H-1,2,4-триазол-4-іл­аміно)-4H-4-піранону (13) було отримано N1,N2-ди(3-ацетил-6-метил-4-оксо-4H-2-піраніл)гідразин (14). На користь цього лаконічно вказує іон m/z: 332 [M+], якому відповідає молекулярна маса сполуки 14 та іон m/z: 166 [M+], який відповідає молекулярній масі іону після симетричного розриву молекули по зв’язку N-N гідразинового фрагменту, а також іони, стандартні для розпаду подібного типу сполук.

Синтез та властивості конденсованих гетероциклічних систем на основі 4-аміно-4-Н-1,2,4-триазол-3-тіолу.

       Похідні 1,2,4-триазоло[3,4-b][1,3,4]тіа­діазину (15) були отримані по відомому методу алкілуванням 4-аміно-5-R-4Н-триазол-3-ілтіолів (1) замі­щеними фенацилбромідами в нашій модифікації.

Схема 9

15 R = H,CH3, CF3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, C(CH3)3.

Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-OCH3C6H4, 4-OCH2CH3C6H4, 4-NO2 C6H4, 3-NO2C6H4, 3,4-(OCH3)2C6H3,

3,4-(OCH2CH2O)C6H3, 4- ClC6H4, 3,4-( Cl)2C6H3, 4-FC6H4, 4-ВrC6H4, 4-CH2CH3C6H4, 2,4-( Cl)2C6H3,

4-PhC6H4, 4-С(CH3)3C6H4, 2,4-(CH3)2C6H3.

Альтернативним методом синтезу сполук 16 є внутрішньомолеку­лярна циклізація S-фенацилоксадиазолів (18) (отриманих за стандартними методами з 2-меркапто-5R-1,3,4-оксадиазолів) під дією надлишку гід­разин-гідрату. 

Схема 10

R = 3-BrС6Н4; 4-BrС6Н4, R = 4-CH3OС6Н4; R=4-Py;

Аr = 4-NO2С6Н4; 4-ClС6Н4; 3,4-(OCH2CH2O)С6Н3;  3,4-(OCH3)2С6Н3.

       При взаємодії 4-аміно-5-метил-4Н-триазол-3-ілтіолу (1) з α-бром­пропіофеноном одержано 3,7-диметил-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b] [1,3,4]тіадиазин (19). Показано, що обробка останнього ангідридами аліфатичних кислот приводить до N-ацилпохідних 20. В спектрах ПМР перехід до сполуки 20 супроводжується зникненням трьохпротоного дублету метильної групи при 1,39 м.ч., та однопротоного квартету СН3СН-групи при 4,99 м.ч., характерної для сполуки 19 і появою трьохпротонного синглету метильної групи в сьомому положенні системи.

Схема 11

R = CH3, C2H5, н-C3H7

       У випадку ацилювання ангідридами аліфатичних кислот біциклів 16 утворюються диацильні похідні 21, про що свідчать дані мас-спектрометрії та ПМР-спектроскопії.

Схема 12

21 R = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3. R1 = H, CH3, CF3.

Ar = C6H5, 4-CH3C6H4; 3-NO2C6H4; 4-NO2C6H4; 4-ClC6H4; 3,4-(Cl)2C6H3.

22 Ar = C6H5, 4-CH3C6H4; 4-ClC6H4.

       Нами доведено, що довготривале кип’ятіння сполук 21 в мінеральних кислотах приводить до деацильованих продуктів 22 із збереженням подвійного зв’язку між шостим та сьомим атомами вуглецю системи. В спектрах ПМР сполук 22 однопротонний синглет атому водню в сьомому положенню системі спостерігається в області 6,18 м.ч.

Відновлення 3-R-6-(4-нітрофеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]­ тіади­азинів (16) (R=CH3 та CF3, Ar=4-NO2C6H4) в кислому середовищі залізом приводить до амінів 23.

Схема 13

R = СH3, CF3.R1 = СH3, CH2CH3.

       Взаємодією 3-трифторметил-6-(4-амінофеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло­[3,4-b]­[1,3,4]тіадиазину (23) з 2,5-диметокситетрагід­рофураном отримано 3-трифтор­метил-6-[4-(1Н-1-піроліл)феніл]-7Н[1,2,4]триазоло[3,4-b]­[1,3,4]­­тіадиазин (24). Короткочасне нагрівання аміну 23 (R=CH3) з ангідридами аліфатичних кислот призводить до ацилювання по аміногрупі з утворенням амідів 25. Було відмічено, що довготривале кип’ятіння біциклу 23 (R=CH3) в оцтовому ангідриді призводить до утворення тетраацильного похідного 26.

В останній час значно виросла зацікавленість гетероциклічними N-ариламідинами, що зв’язано з отриманням на їх основі анальгетиків ново­го покоління. Нами розроблено метод отримання N-ариламідинів 27 з 1,2,4-триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазиновим ядром внутрішньомолекулярною циклі­за­цією N1-арил-2-(4-аміно-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)­ацетамі­дів 2 під дією хлорокису фосфору.

Схема 14

R=4-OCH2CH3; 3,4-(OCH2CH2O); 4-Cl; 3,4-Cl2; 3-Cl, 2-CH3; 3-OCH3; 4-Br; 2,5-(CH3)2.

Відмінність спектрів ПМР амідинових структур 27 від S-ацетанілі­дів 2 полягає в зникненні двохпротонного синглету N-аміногрупи при  5,3 – 6,4 м.ч. та сигналу ацетамідного протону при 10,1 – 10,7 м.ч. (харак­терних для 2) та появою розширеного синглету NH-групи в шостому положенні системи при 8,9 – 9,7 м.ч.

Схема 15

3.29  R=CH3; 3.30 R=CF3.

а R1=4-CH3, б R1=4-ОН, в R1=4-F, г R1=4-Cl, д R1=4-OEt, е R1=3,4(OCH3)2, ж R1=3,4(OCH2O), з R1=4-iPr, і R1=4-N(CH3)2, к R1=OCH3, л R1=Н.

Взаємодією основ Шиффа 3 з α-хлорацетанілідами та етил хлорацетатом в присутності надлишку триетиламіну нами одержані насичені похідні 5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадиазину (28 та 29). Слід відмітити, що при наявності двох асиметричних атомів вуглецю в структурах 28 та 29 теоретично можливо утворення чотирьох сте­реоізомерів. Відсутність в спектрах ПМР дублювання сигналів дало змо- гу зробити припущення про утворення одного ізомеру. В спектрах ПМР амідів 28 однопротонний дублет SCH-групи резонує в

області 4,57 – 4,59 м.ч., а однопро­тон­ний триплет NHCH-групи в області  4,79-4,82 м.ч. Однопротонний дублет NHCH-групи зареєстровано при 6,93 – 6,97 м.ч. Для естерів 29 однопротон­ний дублет SCH-групи проявляється в області 4,47-5,04 м.ч., а одно­про­тонний триплет NHCH-групи в області 4,41-5,00 м.ч. Одно­протонний дублет NHCH-групи зареєстровано при 6,73 – 7,52 м.ч. Слід також відмітити що в випадках наявності трифторметильної групи в третьому поло­женні системи спостерігається змі­щення сигналів в область слабкого поля.

Даними рентгено­структурного аналізу на прикладі сполуки 30г однозначно доведено, що утворюється лише транс-ізомер (рис. 1).

В зв’язку з тим, що загальна картина сигналів протонів тріади SCH-, СН- та NH- як для естерів 29 так і для амідів 28 схожа, можна зробити висновок, що замісники при шостому і сьомому атомах вуглецю мають транс-орієнтацію в просторі.

При використанні в якості алкілюючих агентів фенацилбромідів в ряді випадків в спектрах ПМР фіксується наявність двох ізомерів.

Схема 16

R=CH3, а R1=OCH3, Ar=4-ClC6H4; б R1=Cl, Ar=4-ClC6H4; в R1=Cl, Ar=4-BrC6H4; г R1=Cl, Ar=4-CH3C6H4; д R1=OH, Ar=4-ClC6H4.

Так в випадку (30б) для мажорної сполуки однопротонний дублет SCH-групи фіксується при 5,72 м.ч., (J=5,1 Гц), а однопротонний триплет NHCH-групи в області 5,16 м.ч., (JCHCH=5,1 Гц JNHCH=4,5 Гц). Однопротон- ний дублет

NHCH-групи зареєстровано при 7,09 м.ч., (J=5,7 Гц). Для мі­нор­ної сполуки одно­про­тон­ний дублет SCH-групи про­являється при 5,82 м.ч., ( J=2,4 Гц), протон NHCH-групи про­являєть­ся у вигляді дублету дуб­летів в області 5,04 м.ч, (JCHCH =2,1 Гц JNHCH =11,1 Гц). Одно­протонний дуб­лет NHCH-групи фік­суєть­­ся при 7,22 м.ч., (J=11,4 Гц) (мал. 2). При співвід­ношенні загальної кар­тини сиг­налів прото­нів тріади SCH, СН- та NH- можна зроби­ти вис­новок, що в мажор­ної структури, як і в попе­редніх ви­падках радикали у шостому та сьомому положенні гетеро­циклу знаходяться в транс-по­ложенні один відносно одного, тоді як мінорній сполуці буде відповідати цис-конфігурація. При повторній реєстрації спектру з додаванням D2O відмічається зник­нення сигналів SCH та NH груп, а сигнал про­то­ну NHCH-групи для ма­жорної та мінорної сполуки фіксується у вигляді синглетів при 5,14 м.ч., та 5,04 м.ч., відповідно в тому ж співвідношенні (10 до 3) (рис. 3).

Спроби отримати відповідну карбонову кислоту 31 лужним гідро­лізом естеру 29д несподівано привели до утворення 4-[1-(4-етоксифеніл)­етиліденаміно]-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-тіолу (32). Будова останньої дове­дена за допомогою фізико-хімічних методів аналізу та зустрічним синтезом шляхом конденсації 3-метил-4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіолу з 4-етоксиацето­феноном.

Схема 17

       Обробка естеру (29д) оцтовим ангідридом призводить до ацилювання як по п’ятому, так і сьомому положенню системи. Ацилювання останнього обумовлено кислими властивостями протону в сьомому положенні, що під­тверджується зникненням дублету SCH - групи при повторній реєстра­ції спектра в присутності D2O. В спектрі ПМР сполуки 33 зникають сигна­ли тріади SCH-, С(6)Н- та N(5)H- (характерні для сполук 29), натомість з’яв­ляється однопротонний синглет С(6)Н-групи в області 8,20 м.ч., а також фіксується шестипротонний синглет при 2,32 м.ч.

Схема 18