Библиотечный каталог авторефератов Украины

Луганський  державний  медичний  університет

К р а с н о в а

Світлана Павлівна

УДК    502.7.681.: 613.632.4 + 616.32 – 002

СИНДРОМ ПІДВИЩЕНОЇ СТОМЛЕНОСТІ  У ХВОРИХ                       З  ПОЄДНАНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ                       ТА ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЇ ЗОН                                                                       (клініко-патогенетична характеристика, лікування, реабілітація)

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному               університеті МОЗ  України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

                      ХАРЧЕНКО  Наталія  В’ячеславівна,

                   Київська медична академія післядипломної

                      освіти ім. П.Л.Шупика,

                      завідуюча кафедри гастроентерології та дієтології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

                      РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович,

                           Запорізький державний інститут удосконалення

                      лікарів, завідувач кафедри гастроентерології

                      доктор медичних наук, професор

                      ДРАННІК Георгій Миколайович,

                   Національний медичний університет

                      ім. О.О.Богомольця,

                      завідувач кафедри клінічної імунології та

                      алергології

Провідна установа:  Інститут терапії, відділ гастроентеро-

                      логії, АМН України (Харків)

     Захист відбудеться “_30_” жовтня ____________________ 2003 р. о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01        в Луганському державному медичному універ­си­те­ті  МОЗ України (91045, м.Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1)

     З дисертацією  можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного універ­си­те­ту (91045, м.Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1)

Автореферат розісланий “_27__” вересня_ 2003 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор        ______  В.І.Коломієць 

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останнє десятиріччя в Украї­ні простежується ріст захворюваності та поширеності хво­роб органів травлення, в тому числі на хронічний гастрит та гаст­родуоденіт (ХГД), пептичну виразку 12-ти палої кишки (ПВ ДПК), хронічний холецистит, хронічні гепатити (ХГ), причому поширеність цих захворювань серед осіб моло­до­го, найбільш працездатного віку зросла за цей період в 2,12,3 рази (М.В. Голубчиков, 2000). Суттєво підвищилася та­кож питома вага сполучної хронічної пато­ло­гії органів трав­лен­ня, коли в однієї і тієї ж особи діагностується од­но­час­но 2-3 та більше хвороб, наприклад хронічний некаль­ку­льоз­ний холецистит (ХНХ) та ПВ ДПК, ХНХ та ХГД (Н.В.Хар­­чен­ко, 1998; Г.Ф.Фадєєнко, 1999). Особливо часто зус­трі­ча­єть­ся сполучна патологія гепатобіліарної системи та гаст­родуоде­наль­ної зони­, що пов’язано зі щільними анатомо­мор­фоло­гіч­ними і функціональ­ними взаємозв’язками шлун­ка, ДПК, жов­чо­вивідних шля­хів та печінки (Л.М.Пасієшвілі, 1997; О.Я.Бабак, 1999; Н.В.Хар­ченко, 2003). При по­єднаній патології органів травлення можливе взаєм­­не обтяжен­ня цих патологічних станів, що пов’я­зано з посиленням негативного впливу як екзогенних, так і ендогенних факторів на стан регулюючих сис­тем, у тому числі імунної, нервової та ендокринної (О.В. Кокуєва та співавт., 1997; Л.М.Па­сієшвілі, 1997; О.Я.Бабак, 1999; Н.Б.Гу­бер­гриць, 2001; Н.В.Хар­­ченко, 2003).

Однак детально патологічні особ­ливості пооєднаних хро­нічних захво­рювань органів трав­лення вивченні ще недостатньо. У цьому плані нашу увагу привернула частота зуст­річання при сполучних хронічних патологіч­них про­цесах у дигестивній системі астенічних або астено-нев­­ро­тич­них станів, що констатується в окремих роботах, однак деталь­но це питання як у клінічному, так і патогенетичному плані не ана­лі­зу­єть­ся. Тому є доцільним вивчити можливу наявність у хворих на поєд­нану хронічну патологію гепатобіліарної та гастродуоденальної зон так званого синдрому підвищеної стомленості (СПС), вперше описаного акад. А.Ф. Во­­зіановим, проф. Г.М.Дран­ніком та співавт. (1991). СПС – хронічний пато­ло­гічний стан, що характеризується зни­женням праце­здат­ності, підвищеною стомленістю, апатією, погіршенням пам’я­ті, періо­дич­ним субфебрилітетом, бо­лем та першінням у горлі, підвище­ною захво­рю­ваність на ГРВІ та рецидиви герп­етичної інфекції (А.Ф.Во­зіанов, Г.М.Дран­нік та співавт., 1991, 1999). Проведені епі­де­міологічні та клініко-іму­но­ло­гіч­ні дослід­жен­ня доз­волили встановити, що СПС часто зустрі­ча­ється серед осіб, які пос­тій­но меш­ка­ють в регіонах з високим рівнем забруд­нення дов­кілля ксе­но­біо­тиками або радіонуклідами, у тому числі у Київській, Жи­то­мир­ській, Чернігівській областях та промис­ло­вому регіоні Донбасу (Г.М.Дран­нік, В.М.Фролов, 1996, 1998, 2002). Однак поширеність СПС та його клініко-патоге­не­тичні особ­­ли­вос­ті при хроніч­них захворюваннях органів травлення ра­ні­ше не вив­чалися. У патогенетичному плані СПС пов’язаний з форму­ван­ням вторинних імуно­дефіцитних станів, що підвищує мож­ливість його виникнення та прогресування при хроні­чних захворюваннях різ­ного генезу (В.М.Фролов, Г.М.Драннік, 1998; Г.М. Дра­ннік, 1999).

У плані розробки раціональних способів лікування та імунореабілі­та­ції хворих з СПС на тлі хронічної сполученої па­тології органів дигестивної системи, нашу увагу привер­ну­ли імуноактивні препарати природного походження, а саме ербісол, про­тефлазид, манакс та екстракт елеутерококу. Ербісол – новий імуноактивний препарат, який містить біологічно ак­тивні речовини з екст­ракту ембріонів курей, що воло­діють широким спектром фармакологічної дії, зокрема гепа­то­­про­тек­торною, антиоксидантною активністю, нормалізує мета­болічні процеси та відновлює імунологічний гомеостаз (М.І. Дземан та спів­­авт., 2001; І.П.Ме­те­ліцина, О.М. Панько, 1998; А.С.Свін­ціць­кий та спі­в­авт., 1996; В.М.Фро­лов та співавт., 2002). Про­теф­ла­зид та манакс – пре­па­рати рослинного походження, що во­ло­діють імуномодулюючою, адапто­ген­ною дією, проти­вірус­ною активністю (В.П.Атаманюк та співавт., 2002; В.Н.Клейн, 2003). Екстракт елеу­те­ро­ко­ку володіє адаптогенною дією, посилює природну анти­ін­фек­ційну резис­тентність, ліквідує прояви астенії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Ди­сер­та­ція виконана у відповідності до основного плану НДР Луганського дер­жав­ного медичного універ­си­тету і є фрагментом НДР “Синдроми хронічної втоми та підвищеної стомленості в умовах вели­кого промислового регіону: епіде­міо­логія, патогенез, клініка, діагнос­тика, лікування і профі­лак­тика ” (№ держ­реєстрації 0102U003362).

Метою роботи було вивчення клініко-патогене­тич­них особливостей син­д­рому підвищеної стомленості у хворих з поєднаною патологією гепа­то­бі­ліар­ної системи та гастро­дуо­денальної зони і розробка патогенетично обг­рунто­ва­них способів лікування і медичної реабілітації хворих з даною патологією.

Для досягнення вказаної мети були поставлені такі конкретні задачі:

1. Встановити частоту зустрічання та проаналізувати клі­ніч­ні особ­ливості СПС серед осіб і поєднаною пато­ло­гією ге­пат­о­бі­лі­ар­ної сис­теми та гастродуоденальної зони невірусного гене­зу.
2. Вивчити характер та вираженість зсувів імуноло­гіч­них показників у таких хворих.
3. Проаналізувати зміни з боку деяких біохімічних по­каз­­ників у крові хворих з СПС на тлі поєднаної патології ор­ганів травлення.
4. Вивчити ефективність ербісолу в  комплексній терапії хворих з по­єдна­ною па­то­логією гепа­то­біліарної системи та гастродуоденальної зони з на­яв­­ністю СПС та його вплив на імунологічні і біохімічні показ­ники.
5. Встановити доцільність включення до комплексу ліку­­вання хво­рих з СПС  на тлі поєднаної патології гепатобіліар­ної системи та гастро­дуо­денальної зони ербісолу в комбінації з адапто­ге­нами рослинного походження – протеф­лази­дом або екстрактом елеутеро­ко­ку, а з метою імунореа­бі­літації пацієнтів даної групи - манаксу.

Об’єкт дослідження – вплив комбінації ербісолу та протефлазиду, або екстракту елеутерокока на клінічні та ла­бо­раторні (імунологічні і біо­хі­мічні) показники у хворих з СПС на тлі сполучної патології гепатобіліарної та гастро­дуо­денальної зон невірусного генезу.

Предмет дослідження – 182 хворих з наявністю СПС на тлі сполучної хронічної патології органів травлення у фазі помірного загострення або нес­тійкої ремісії. Клінічні показники СПС, стан імунітету, ПОЛ, активність фер­­­мен­тів системи АОЗ та рівень СМ у крові обстежених хворих, оцін­ка ефек­тив­ності лікування хворих із СПС на тлі сполучної хронічної патології гепа­то­біліарної та гастродуоденальної зон з використанням ербісолу з екст­рак­том елеутерококу (при переважанні астено-невротичних проявів), або з про­теф­лазидом (переважно при ознаках хронічної персис­тую­чої інфекції); розробка медичної реабілітації хворих із за­лиш­ковими явищами СПС за допомогою імуноактивного препарату рослинного походження манаксу.

Методи дослідження – клінічні, біохімічні, імуно­ло­гічні, імуно­фер­мент­ний аналіз (ІФА), інcтрументальні (УЗД органів черевної порожнини, ФГДС), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вста­новлені кліні­ко-патогенетичні особливості СПС на тлі сполучної хронічної патології гаст­ро­дуоденальної та гепа­тобіліарної зон. Виділені два клінічних варіанти пе­ре­бі­гу СПС – з перевагою астено-невротичних проявів та з ознаками хро­нічної пер­систуючої вірусної (герпетичної) інфекції при помірній вираженості ас­тенічного синд­рому. Встановлена патогенетична значу­щість так званого синдрому “мета­бо­лічної інтоксикації” (СМІ), імунних зсувів, підвищення процесів ПОЛ та приг­ні­чення активності ферментів АОЗ у патогенезі СПС на тлі хро­нічної па­тології органів травлення. Патогенетично обг­рун­товано доцільність вико­рис­тання комбінації ербісолу та екстракту елеутерококу при лікуванні хворих з астено-не­в­ро­тичним варіантом перебігу СПС та ербісолу і протеф­ла­зи­ду у хворих на СПС, що мали переважно ознаками пер­сис­туючої вірусної (герпетичної) ін­фек­ції та помірно ви­ра­­жений астенічний синд­ром, а також манаксу при про­ве­денні медичної реа­бі­лі­тації хво­рих із залишковими явищами СПС та наявністю вторинного імунодефіциту. Встанов­лено, що да­ні пре­па­рати позитивно впливають на імунологічні і біохі­міч­ні по­казники у хворих із СПС на тлі сполучної хронічної па­то­ло­гії органів трав­лення, а саме обумовлює ліквідацію вто­рин­ного імунодефіциту та порушень метаболічного го­мео­­с­тазу.

Практичне значення отриманих результатів. Роз­роб­лені способи лі­ку­вання та медичної реабілітації хворих із СПС на тлі сполучної хронічної патології органів травлення з використанням нових імуноактивних пре­па­ра­тів природ­ного походження – ербісолу, протефлазиду, манаксу, а та­кож екст­ракту елеутерококу, які впровад­жені до клінічної практики. Створено методичні рекомендації щодо диспансер­но­го обсте­ження та медичної реабілітації хворих із СПС на тлі сполучної патології органів травлення. Основні результати проведених досліджень впровад­жені в лікувальну пратику терапевтичних та гастроентеро­ло­гічних відділень лікувальних ус­та­нов мм. Ал­чев­ська, Кре­міної, Луган­ська, Донецька, Хар­кова, а також вико­рис­­то­ву­ють у нав­чаль­ному процесі на кафедрах внутрішніх хвороб у 5 ме­дич­них вузах України.

Особистий внесок здобувача. Дисертантка самостійно про­вела у повному обсязі клінічні дослідження по темі ди­сер­та­ції, а також дослід­­ження щодо ефективності запропо­но­­­ваного способу лікування та медичної реабі­лі­та­ції хворих. Безпосередньо брала участь в іму­но­ло­­гіч­­ному та біохімічному обстеженні хво­рих, що були під на­г­лядом. Здійс­нила ста­тис­тичну обробку отриманих результа­тів, сформулював ви­с­нов­ки роботи. Про­вела впровадження рекомендацій у клінічну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положен­ня дисертації докладалися та обго­ворювалися на таких нау­кових конференціях і сим­по­зіу­мах: V Російському гастро­енте­рологічному тижні (Москва, 1999); “Сучасні проб­­леми діагностики та лікування гепатитів” (Харків, 2002);  “Нове в клі­ніч­­ній фармакології і фармакотерапії захворювань внут­ріш­ніх органів” (Хар­ків, 2001); засіданнях науково-медич­ного товариства терапевтів та гаст­ро­ентерологів м. Луган­ська  (2000-2003); IX конгресі СФУЛТ (Луганськ, 2002).

Публікації.  Результати дисертації опубліковані у 14 стат­­тях у фахо­вих виданнях, затверджених ВАК України (всі з них одноосібні); 8 тезах до­по­ві­дей; вклю­чені до реєстру галузевих нововведень.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 174 сто­рін­ках ма­ши­но­пи­су; вклю­чає вступ, ог­ляд лі­те­ра­ту­ри, 4 роз­ді­ли вла­с­них до­слі­джень, аналіз та узагальнення отриманих ре­зуль­татів, ви­сновки та практичні рекомендації. Спи­сок ви­ко­ри­с­та­них дже­рел скла­дають 169 робіт з країн СНД та 79 іно­зе­м­них лі­те­ра­ту­р­них по­си­лань. Ма­те­рі­а­ли ди­сер­та­ції ілю­с­т­ро­ва­но 47 таб­ли­ця­ми та 2 клінічними спосте­ре­­женнями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом зна­ходилося 182 хворих (62 чоловіки та 120 жінок) віком від 28 до 50 років, у яких за критеріями, запропонованими проф. Г.М.Дранніком (1999), встановлено наявність СПС. У всіх обстежених в якості основного діагнозу був ХНХ у фазі нестійкої ремісії, у 63 (34,6%) встановлено також наяв­ність хронічного неспецифічного реактивного гепатиту (ХНРГ), 25 (13,7%) – хро­нічного токсичного гепатиту (ХТГ), 20 (11%) – жиро­во­го гепатозу. З уражень гастро­дуоденальної зони у 26 (14,3%) обстежених була ПВ ДПК у стадії рубцювання після ерадикації H.pylori, 156 (85,7%) – помірно виражений ХГД. Крім того, в якості супутньої патології у 21 (11,5%) пацієнта встановлений хронічний рецидивуючий панкреа­тит у стадії ремісії. Більшість обстежених (112 - 61,5%) знаходилися на диспансерному обліку у Луган­сь­кому обласному гепатологічному центрі. Переважна біль­шість з числа обстеже­них постійно мешкали в умовах ве­ли­кого промислового регіону Донбасу зі значним рівнем заб­руд­нен­ня дов­кілля ксенобіотиками. До конт­роль­ної групи увійшли 50 хворих з поєднаною хронічною патологією гепатобіліарної системи та гастродуоденальної зони, однак без ознак СПС (20  чо­ло­віків - 40,0% та 30 жінок - 60,0%).

Для виключення специфічної патології печінки, викликаної  вірусами гепатитів В, С або D, у всіх обстеже­них обов’язково було вивчено наявність маркерів вірусів цих гепатитів за допомогою  ІФА. Якщо були виявлені маркери вірусних гепатитів (HBsAg, антиHВe, анти-НВс, анти-HCV та інші), такі хворі з подальшого обстеження виключалися. Дослідження проводили на обладнанні Sanofi Paster (Франція) за допомогою сертифікованих в Україні тест систем вироб­ниц­тва НПО “Діагнос­тичні системи” (Росія - Нижній Новгород). Діагноз хво­роб органів трав­лення виставлявся на підставі даних анамнезу, клініко-інст­ру­ментального (УЗД ор­ганів черевної порожнини, ФГДС, коло­но­скопія) та біо­хімічного (функціональні проби печінки) обстеження. При необхідності використовували також дані рН-метрії шлун­кового секрету, дуоденального зондування, рентгено­ло­гіч­но­го обстеження.

Обстежені хворі були розподілені на дві групи, ран­до­мі­зо­вані за віком, статтю та клінічним діагнозом, з яких ос­нов­на (102 особи) поряд із загальноприйнятим лікуванням, що відповідало діагнозу та фазі патологічного процесу, одер­­­жувала додаткове введення ербісолу по 2 мл 1–2 рази на добу протягом 30 днів поспіль та екстракту елеутерококу (при переважанні астено-невротичної симптоматики) або протефлазиду (при ознаках персистуючої герпетичної інфекції про­цесу на тлі помірно вираженої астенії). Група зіставлення (80 осіб) одержувала лише загальноприйняте лікування хро­нічної па­то­логії органів травлення. У періоді диспан­сер­ного нагляду 80 хворим з числа обстежених проводили ме­дич­ну реабілі­та­цію за допомогою імуно­ак­тив­ного препа­рату рослинного походження манаксу, який приз­начали по 90 мг тричі на добу усередину протягом 14ти або 21-ї доби пос­піль залежно до вираженості зсувів лабора­тор­них показни­ків.

Лабораторне обстеження, крім загальноприйнятого (за­галь­ний аналіз крові і сечі, глюкоза крові і цукор сечі, амі­лази крові, функціональні проби печінки – білірубін, ак­тив­ність амінотрасфераз, лужної фосфатази, гамаглутамілтранспеп­ти­дази (ГГТП), лактатдегідрогенази (ЛДГ), тимо­лова проба, холестерин крові), яке виконувалося за допо­мо­гою уніфікованих методів обстеження, включало також низ­ку імунологічних та біохімічних тестів. З імунологічних показників вивчали загальну кількість Т(CD3+)-, В(CD22+)-лімфоцитів, суб­по­­пуляцій Тхелпе­рів/ін­дукторів (CD4+) і Т-супре­со­­рів/кі­ле­рів  (CD8+) у цитоток­сич­ному тесті з мо­но­кло­наль­ними антитілами (МКАТ). У роботі використовували комерційні МКАТ класів CD3+, CD4+, CD8+ і CD22+ фір­ми Ortho Diag­nostic Systems Inc (США). Функціональну активність Т-лімфоцитів вив­чали за допомогою реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) при її постановці мікрометодом з використанням в якості нес­пецифічного мі­тогену фіто­гем­аг­лютиніну (ФГА). Концентрацію цирку­люю­чих імун­них комплексів (ЦІК) вивчали методом преци­пі­тації в розчині поліети­лен­гліколю (ПЕГ) з молекулярною масою 6000 дальтон; молекулярний склад ЦІК – шляхом диференційованої преципітації в 2%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ (В.М.Фролов та співавт., 1990). Фагоцитарну ак­тив­ність моноцитів (ФАМ) досліджували чашечковим методом з вивченням фагоцитарного числа (ФЧ), фагоцитарного індексу (ФІ), індексу атракції (ІА) та індексу перетравлення (ІП). В якості тест-об’єкту фагоцитозу використовували живу добову культуру Staph. aureus (штам 505). З гумо­раль­них факторів природної антиінфекційної резистентності вивчали рівень про­пер­дину, комплементу, бета-лізінів в сироватці крові за загально­прийнятими методиками. Дослід­жу­вали бактерицидну актив­ність сироватки (БАС) за допомогою фотонефело­ме­т­рич­ного методу та бакте­рицидну актив­ність шкіри (БАШ) методом бакпе­чаток.

Для оцінки вираженості синдрому “метаболічної інток­сикації” (СМІ) вивчали концентрацію СМ у сироватці крові (В.В.Ніколайчик та співавт., 1991). Інтен­сив­ність перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оці­ню­вали за вмістом у крові малонового діальдегиду (МДА) та дієнових кон’югатів (ДК) спектрофо­томет­рично. Вивчали активність ферментів сис­теми антиоксидантного захисту (АОЗ) – ката­ла­зи (КТ) та супероксиддисмутази (СОД) спектрофотомет­рично. Обчислювали інтегральний індекс Ф як співвід­но­шен­­ня СОД·КТ/МДА (С. Чеварі та співавт., 1991). Вивчали також вміст природніх вітамінів (А,С,Е) з антиокси­дант­ними властивостями та рівень глутатіону і його відновленої та окис­­ле­ної фракції за загальноприйнятими властивостями. Для характеристики стану ­енергетичного метаболізму вив­чалась загаль­на активність ключового ферменту анаеробного глі­колізу - ЛДГ та її ізо­фер­ментний спектр (ЛДГ1-5) електрофоретич­ним засо­бом. Вираховували рівень анодних (“аеробних”) фрак­­­­цій ізо­­фер­ментів ЛДГ1+2, про­міжної (ЛДГ3) та катодних (“анаероб­них”) фрак­цій ЛДГ4+5. Рівень простагландинів (ПГ) класів Е2 і F2α у плазмі вив­­чали радіо­­імун­ним спо­собом з викори­стан­ням ко­мер­­цій­них наборів "Amer­sham" (Ве­ли­кобри­та­нія). Вміст циклічних нуклеотидів (ЦН) в плаз­мі крові вивчався радіоімун­ним способом з використанням стан­дарт­них комер­ційних наборів "Cylcik AMP RIA KIT" та "Cyclik GMP RIA KIT" ("Amer­sham", Велико­бри­та­нія). Оцінка енер­­гетичного мета­бо­лізму про­ве­де­на за рів­нем мак­роергічних сполук в гемо­лі­заті відмитої сус­пензії еритро­ци­тів хворих мето­дом тонкошарової хрома­то­графії, при цьому виз­­на­чали вміст АТФ, АДФ і АМФ в ммоль/л; з одно­ча­совим обчис­ленням енерге­­тич­ного заряду еритрону як співвід­ношен­ня АТФ/(АДФ+АМФ).

Статистичну обробку одержаних результатів здійсню­вали на базі обчислюваль­но­го центру Східно-Україн­ського Національ­ного університету ім. В. Даля на персокомп’ютері Intel Pen­tium ІІІ 800 за допомогою багатофакторного дис­пер­сійного аналізу з використанням пакетів ліцензійних про­грам Micro­soft Office 97, Microsoft Exel Stadia 6.1/ propf та Statistіca, а також “нейронних мереж” для прогнозування.

Отримані результати та їх обговорення. Для вивчення розпов­сюд­­женості СПС серед осіб з поєднаною патологією органів травлення на­ми було проведено анкетування осіб, що знаходилися на диспансерно­му обліку у Луганському гепатологічному центрі з патологією жовчного міхура (ХНХ) та печінки невірусного  генезу (хронічний токсич­ний гепатит), в яких при додатковому обстеженні було встановлено наявність також хронічної патології шлунка або ДПК (пептична виразка у фазі рубцювання або хронічний гастродуоденіт). При наявності згідно з даними анкетування у хворих з поєднаною патологією гепатобі­ліарної системи та гастродуоденальної зони ознак, характерних для СПС (за­гальна слабкість, підвищена стомленість, субфебрилітет, порушення сну, часте виникнення повторних РГВІ, ангіни, рецидивуючого гер­пе­су), такі хворі підлягали детальному клініко-імунологічному обсте­жен­ню. При прове­денні даних досліджень протягом низки  років з 540 анке­то­ваних хворих з хронічною поєднаною патологією гепатобіліарної сис­теми та гастродуоденальної зони невірусного генезу наявність СПС встановлена у 182, що склало 33,7%.           

Клінічне обс­теження показало, що основна симптоматика СПС у всіх хво­рих, які були під наглідом, була однотиповою і характе­ри­зу­ва­лася за­галь­ною слабкістю, нездужанням, підвищеною стомленістю, яка не ліквідувалася після відпочинку, знижен­ням пам’яті, недос­татньою кон­центрацією уваги, у частини хворих також підвищеною дратівли­віс­тю, емоційною ла­біль­­ністю, наявністю сонливості у денний час. Пер­шін­ня в гор­лі було у 116 (63,7%) хворих, несприємне відчуття у горлі – у 66 (36,3%), періодично виникаючий біль у горлі – у 49 (26,9%). Неста­біль­ність пульсу та артеріального тиску ви­яв­ле­но у 129 (70,9%) обс­тежених, чітко виражена ди­хальна арит­мія – у 162 (86,2%). Періодично виникаючий суб­феб­ри­літет зареєстрований у 122 (67,0%) обстежених.

В анамнезі у 138 (75,8%) хворих за останні роки підви­щи­лася частота ГРВІ (до 4-6 раз на рік), у 98 (53,8%) були випадки h.labialis et nasalis, 23 (12,6%) - h.genitalis. При ЛОР-огляді у 56 (30,8%) встановлено наявність хронічного компенсованого або субкомпенсованого тонзиліту (ХТ), 89 (48,9%) - атрофічного або субатрофічного фарингіту, у 39 (21,4%) - раніше була проведена тонзил­ектомія з приводу ХТ. Збільшення та чутливість або помірна болючість задньо­­ший­них лімфовузлів виявлено у 59 (30,8%) хворих, передньо­шийних - у 42 (23,1%), підщелепних - у 102 (56,6%). При додатковому обстеженні за допомогою ІФА на­явність антитіл до вірусу простого герпесу (ВПГ) класа IgM у діагнос­тичних титрах виявлено у 56 (30,8%) хворих, до цитомегаловірусу (антиCMV) - у 22 (12,1%).

Клінічна картина патології органів травлення у обс­те­же­­них характеризувалася наявністю почуття тяжкості (109 осіб, 59,9%) або помірного болю в епігастрії (73 хворих, 40,1%) у правому підребір’ї (86 осіб, 47,3%) та біля пупка (29 осіб, 15,9%), обложеності язика жовтуватим (76 осіб, 41,8%), білим брудним (84 особи, 46,2%) або брунатним (22 особи, 12%) нальотом. Жовтяниця в обстежених хворих була відсутня, лише у 36 (19,8%) пацієнтів відмічалася субіктеричність склер. Пооди­но­кі телеангіоектазії виявлені у 18 (9,9%) хворих, симптом Туголукова – у 21 (11,5%), помірно виражена пальмарна еритема - у 21 (11,5%). Чутливість при пальпації товстої кишки виявлена у 29 хворих (15,9%). У 51 (28,0%) відмічено збільшення печінки, яка виступала з-під реберного краю на 12 см (47 осіб; 25,8%) або 3-4 см (14 осіб, 7,7%). Підвищення щіль­нос­ті печінки відмічено у 94 (51,6%) обстежених, чутливість пе­чінкового краю при пальпації – у 88 (48,4%). Позитивний симп­том Кера був виявлений у 108 (59,3%) хворих, Ортнера – у 36 (19,8%), Раухбе – у 82 (45,1%).

За даними УЗД органів черевної порожнини по­тов­щен­ня стінки жовчного міхура було у всіх обстежених частіше в межах 3-5 мм, наявність перетинок або спайок – у 135 (74,2%) хворих, детриту (“замазки”) у порожнині міхура – у 169 (92,9%), мікролітів – у 108 (59,3%). Збільшення печінки виявлено при УЗД у 61 (33,5%) з числа обстежених, підвищення її ехощільності  - у 68 (37,4%), не­рів­номірність ехоструктури у 52 (28,6%). У 26 (14,3%) хво­рих мало місце помірне роз­ши­рення внутрішньопечінкових жовчних протоків. Під­ви­щення ехощільності підшлункової залози та нечіт­кість її контура виявлена у 21 (11,5%) хворих.

При біохімічному обстеженні підвищення рівня за­гального білірубіну в межах 21-29 мкмоль/л виявлено лише у 28 (15,4%) хворих, у той час вірогідне збільшення фракції прямого зв’язаного білірубіну в межах 6,3-9,9 мкмоль/л було у 56 осіб (30,8%) та в межах 10-19,6 мкмоль/л – у 4 (2,2%). Активність АлАТ в межах  1,0-1,3 ммоль/год·л була у 49 (26,9%) та 1,05-1,6 ммоль/год·л – у 8 (4,4%) обстежених, АсАТ в межах 0,8-1,0 ммоль/год·л – у 25 (13,7%), 1,1–1,3 ммоль/год·л – 8 (4,4%), 1,35-1,6 ммоль/год·л у 24 (13,2%). Тимолова проба була підвищеною в межах 6-9 од. у 46 (25,3%) та 10-12 од. – у 40  (22%) хворих. Загальна актив­ність ЛФ була вище норми (6,9-8,3 од.) у 32 (17,6%) хворих, ГГТП (понад 2950 нмоль/л) – у 26  (14,3%), Вірогідне підви­щен­ня вмісту “пе­чін­кових” ізоферментів ЛДГ4+5 відмічено в 59,3% спостереженнях (P<0,01). Щодо активності “катодних” фракцій ЛДГ1+2, то  їх активність у хворих з СПС перевищувала норму у середньому в 2,4 рази (досягаючи значення 2,01±0,32 ммоль/год·л; Р<0,01), а показник контрольної групи - в 2,0 рази (де даний показник склав 0,99±0,02 ммоль/год·л; Р<0,01). Як правило, при зростанні тяжкості СПС більш значним був дис­ба­ланс ізоферментного спектру ЛДГ на тлі більш істотного зростан­ня загальної активності даного ферменту. У тих хворих, у яких мало міс­це подальше зростання даного показника, незважаючи на загально­прийняте лікування, відмічалося посилення вираженості симпто­ма­тики СПС, а в низці випадків - загострення дигестивної патології.

Поряд з цим у 99 пацієнтів з наявним СПС відмічено знижений рівень АТФ (в 1,54 рази при нормі  645,1±8,5 ммоль/л; Р<0,05), тоді як в 76,0% випадках при відсут­нос­ті ознак даного синдрому цей біохімічний показник від норми не відрізнявся (P>0,1). Рівень АМФ у осіб зі зни­женим рівнем АТФ мав тенденцію до під­вищення, але ж вірогідно від норми не відрізнявся. Лише у 15 (15,2%) хворих з наявністю СПС відмічено його зростання в середньо­му в 1,3 рази (Р<0,05). У той же час у хворих без ознак даного синдрому рівень АМФ був вірогідно підвищеним у 20 (40,0%), причому у 3-х з них поряд з цим рівень АТФ був у межах норми. У тих пацієнтів, у ко­го відмічалося подаль­ше зниження рівня АТФ та підвищення АМФ на тлі відсутності ознак загострення дигес­тив­ної патології, виявлялося посилення симпто­матики СПС. У пацієнтів з наявністю СПС на тлі хронічної патології шлунково-киш­ково­го тракту разом із зсувами макроергічних сполук відбувалося зменшення показ­ника енергетичного заряду електрона (ЕЗЕ), що вка­зу­ва­ло на зни­жен­ня енер­го­за­без­пе­че­нос­ті організму. Найбільші зсуви даного показника зареєст­ро­вані при вира­же­ній симп­то­матиці СПС. Поряд з цим у у 37 (74,0%) хворих без ознак СПС значення ЕЗЕ вірогідно від норми не відрізнялося (P>0,05). Це свідчило про роз'єднан­ня окисного фосфори­лю­вання і переклю­чення енергетич­но­го метаболізму на менш ефективний шлях анаеробного глі­колізу. Зсуви з боку ейкозаноїдів, які було виявлено у 81,8% випадків, полягали, як правило, у зростанні рівня простаг­лан­ди­нів Е2 і F2α, внас­лі­док чого мала місце тенденція до зниження коефіцієнту Е2/F2α. На час першого обстеження у більшості спостерігаємих па­цієн­тів були також підвищеними рівні цАМФ та цГМФ, а значення коефіцієнту цАМФ/цГМФ набувало тенденцію до зростання.

Імунні зсуви у всіх обстежених характеризувалися Тлім­­фо­пе­нією, а у більшості також дисбалансом субпопу­ля­­ційного складу Т-лім­­фоцитів. За допомогою методу “іму­но­ло­гічного компасу” встановлено, що мав місце деякий па­­ралелізм з клінічною картиною захворювання: при  пере­важ­­но астено-невротичних проявах імунорегуляторний індекс CD4/CD8 був зниженим у 76 (61,8%), підвищеним – у 22 (17,9%), в межах норми - у 25 (20,3%). У хворих з ознаками персистуючої інфекції індекс CD4/CD8 був зни­жений у 42 (71,2%) пацієнтів, підвищений – у 11 (18,6), в межах норми – у 6 (10,2%). Кількість Вклітин (CD22) в більшості випадків була в межах норми і зниженою лише у 19 (10,4%) хворих, переважно з тяжким перебігом хвороби.

Загальна концентрація ЦІК була збільшеною у всіх обс­те­жених і дорівнювала 2,4-3,6 г/л, при цьому у 82 (45,1%), переважно з клінічними ознаками персистуючої інфекції, був суттєво підвищений вміст найбільш пато­ген­них середньомолекулярних (11S-19S) ЦІК – 51,6±2,3% (1,6±0,07 г/л; Р<0,001). З показників ФАМ вірогідне зни­жен­ня фагоцитарного індексу було у 126 (69,2%), по­мірне підвищення – у 23 (12,6%), зниження фагоцитарного чис­ла  – у 105 (57,7%), підвищення – у 8 (4,4%); зниження індексу атракції виявлено у 96  (52,7%) осіб, підвищення – у 16 (8,8%). Найбільш значні зсуви відмічені з боку індексу перет­рав­лен­ня (ІП), який був знижений у 142 (78%) обсте­жених, в межах норми – у 29 (15,9%) та підвищений лише у 11 (6,1%) хворих з СПС. Щодо концентрації сироваткових імуноглобулінів, то вона змінювалася  також різноспрямо­ва­но. Зниження вмісту IgM виявлено у 69 (37,9%) хво­рих, підвищення - у 72 (39,6%), в межах норми – у 41 (22,5%). Рівень IgA був знижений у 82 (45,1%) хворих, в межах норми у 52 (28,6%) та підвищений у 48 (26,3%). Концентрація IgG була, як правило, помірно зниженою і знаходилася у межах 8,2–9,9 г/л) у 102 (56%) хворих, підвищеною -  у 23 (12,6%) та в межах норми - у 57 (31,4%) хворих.

Індивідуальний аналіз імунограм дозволив вста­новити, що найбільш виражені ознаки вторинного іму­но­дефіциту, які характеризувалися значною Т-лімфопе­нією (CD3<46%), суттєвим зниженням кількості Т-хелперів (CD4<28%) і коефіцієнту CD4/CD8 (<1,5), а також ІП ФАМ (<12%) при значному підвищенні концентрації ЦІК (>3,0 г/л), переважно за рахунок середньомолекулярної фракції (11S-19S >50%, тобто >1,5 г/л) та зниженні Ig G <8,6 г/л відмічається у пацієнтів з найбільш вираженими клінічними проявами СПС і ознаками персистуючої герпетичної інфекції (ГІ).

У обстежених хворих з СПС відмічається підвищення кон­цент­ра­ції СМ у межах 0,9– 3,2 г/л (в середньому 1,96±0,11 г/л) при нормі 0,52±0,03 г/л, що свідчить про роз­виток СМІ. Одночасно виявлено підвищення концентрації метаболітів ПОЛ – МДА та ДК, що дає підставу вважати про активацію процесів пероксидації ліпідів. Активність КТ була збільше­ною у 39 (21,4%) хворих, зниженою у 108 (59,3%) та в ме­жах норми у 35 (19,3%). Активність СОД була підвище­ною у 26 (14,3%) хворих, зниженою - у 141 (77,5%), у межах нор­ми - у 15 (8,2%). Інтегральний по­казник Ф був знижений у всіх обстежених, що свідчило про недостатність системи АОЗ, і складав у середньому 438,7±11  при нормі 2808±36 (Р<0,001).

У результаті проведених дослід­жень встановлено також, що рівень відновленого глутатіону, який під­три­мує високу ак­­­тивність тіолвмі­щую­чих фер­мен­тів та чи­нить стабілі­зую­чий вплив на вміст високоре­ак­ційних SHгруп в мембранах ерит­ро­цитів, у 66 з 82-х обстежених щодо цього з наявністю СПС (80,5%) був зниженим і складав у се­ред­ньо­му 0,88±0,08 ммоль/л (при нормі 1,0±0,07 ммоль/л; P<0,01). Поряд з цим вміст окис­леного глутатіону у крові був підвищеним у середньому в 2,2 рази відповідно до норми (P<0,01). У обстежених хворих з наявністю СПС встановлено також певний де­фі­цит вітамінів з антиоксидант­ни­ми властивостями. Так, концентрація аскорбінової ки­с­ло­ти у них була меншою від норми у середньому у 3,4 рази, альфа-токоферолу - в 2,3 ра­зи, ретінолу - в 1,8 рази. У той же час у пацієнтів, у яких по­єд­нана патологія дигестивної системи у фазі нестійкої ремісії не сполучалася з СПС, рівень при­­род­ніх вітамінів з антиоксидантними властивостями був майже у межах норми. Ін­диві­дуальний аналіз показав, що по­мір­не зростання активності окисленого глу­та­­тіону супровод­жу­валося чіткою тенденцією до змен­шен­ня рівня природніх ві­тамінів з антиоксидантними властивос­тями. Так, зокрема, вміст ретінолу у цих випадках дорівнював 15,5±0,4 мкг/мл (при ви­хід­ному зна­чен­ня 18,9±1,2 мкг/мл; P>0,1); аскорбату - 34,1±0,7 мкмоль/л (при по­чат­ко­­вому рів­ні 48,2±1,6 мкг/мл; P<0,01); токоферолу - 13,2±0,6 нмоль/л (у порів­нян­ні з 18,2±0,3 нмоль/л; P<0,01). Таке відмічалося, як правило, також за 1-2 тижня до поя­ви оз­нак СПС. На нашу думку, виявлений дефі­цит речовин з антиоксидантними властивостями можна пов’я­­за­ти як зі збіль­шен­ням їх споживання під час нейт­ралізації вільних ради­калів, які утворю­ють­ся внас­лідок активації пероксидації ліпідів, так і, мабуть, вихідно низьким їх рівнем. Ос­таннє, ймо­вірно, може відігравати патогенетичну роль у формуванні СПС.

Виходячи з клініко-патогенетичних особливостей СПС, нами було запропоновано, крім загальноприйнятого лікування па­тології органів травлення, призначення ербісолу 102 хво­рим, з них 69 – в комбінації з екстрактом елеутерококу і 33 – з протефлазидом. Проведене лікування сприяло поступо­вому покращенню загального стану хворих, зменшенню, а потім зникненню астено-невротичного синдрому, стом­ле­нос­ті, підвищенню працездатності. Одночасно за даними кл­і­ніко-біохімічного обстеження відмічено досягнення стій­кої ремісії патології гепатобіліарної системи, а саме змен­шення розмірів печінки, нормалізація активності аміно­трансфераз, показника тимолової проби, рівня прямого біл­ірубіну, ізоферментного спектру ЛДГ.

На час закінчення лікування в основній групі осіб з ос­та­точними яви­ща­ми ком­пен­сованої стадії СПС було 59,8%, тобто в 2,4 рази більше, ніж у групі зіс­тав­лення; стадія суб­ком­пенсації встановлена у решти 40,2%, тоді як деком­пен­сованої взагалі не було (при показнику у групі зіставлення - 13,7%).  Поряд з цим виявлено чітку тенден­цію до поліпшення і в більшості ви­падків нормалізацію іму­но­ло­гічних та біохімічних показників, що прояв­и­лося зник­ненням проявів синдрому імунотоксикозу та синдрому “ме­та­бо­ліч­ної інтоксикації”, зниженням активності ауто­імун­них реакцій, зростанням рів­­ня Т-лімфоцитів і Т-хелпе­рів/ін­дук­торів, показників ФАМ та функції мак­ро­фагальної фаго­ци­туючої системи, поліпшенням активності системи АОЗ і показ­ників енергетичного метаболізму. Нормалі­за­ція іму­нологічних показ­ників відмічалася у середньому на 8,2±0,2 доби швидше у порівнянні з гру­пою  зіставлення. Дина­міч­ний аналіз показав, що в ос­новній групі в 1,9 рази було мен­ше осіб (11,8%), у яких через 3-4 місяці після закінчення лік­ування імунні показники мали тенденцію до погіршення, що в клінічному аспекті проявлялося загостренням СПС.

Через 2-3 місяці після завершення лікування в основній групі нами ви­яв­­лено лише 34 (33,3%) пацієнта з ознаками СПС, що було в 2,89 рази рідше у порівнянні з групою зіс­тав­лення, тоді як у решти 69 (66,7%) хворих діаг­нос­тована стійка ремісія захворювання і відсутність ознак СПС. При цьому стадія компенсації виявлена у 20 (58,8%), субком­пен­сації - у 12 (35,3%) та декомпенсації лише у 2 (5,9%). Тобто, в основній групі в 2,2 рази зросла частота хворих з оста­точ­ними явищами СПС I стадії, тоді як в 5,3 рази мен­шою стала кількість осіб з декомпенсованою стадією даного син­д­рому. Це да­­вало підставу вважати доцільним та пато­ге­не­тично обгрунтованим вклю­чен­­ня комбінації ербісолу з адап­тогенами рослинного походження до комп­лек­су лікування СПС у хворих з поєднаною патологією органів травлення.

Застосування манаксу у хворих з СПС на тлі хронічної поєднаної патології органів травлен­ня з наявністю вторинних імунодефіцитних станів сприяло подаль­шій чітко вираженій динаміці клініко-ла­бора­тор­них показників та досягненню стійкої і тривалої ремісії хвороби. При цьому на 17,6±1,2 діб скоріше відбува­ла­ся лікві­да­ція імун­них порушень, а в клінічному аспекті вже на другому тиж­ні імунореабілітації у біль­шості пацієн­тів (69 - 86,3%) реєструвалася ремісія хвороби (порівнянно з хворими, які не отримували манаксу - 57 осіб - 55,9%).  Вклю­чення ма­наксу до реабілітаційних заходів даного кон­тин­генту хворих ви­я­вилося в 6,4 рази більш ефективним в плані ліквідації симптоматики СПС. З 80-ти осіб, які одер­жали манакс, через один рік після завершення прийому пре­парату у 78 (97,5%) зберігалася стійка клінічна ремісія ди­гес­тивної патології (що було в 2,3 рази частіше, ніж у хво­рих, які манакс не отримували); а СПС сумарно відмічений лише у 20 (25,0%) з них (тобто в 2,2 рази менше), причому він мав, переважно, легкий перебіг.

Динамічний аналіз дозволив ви­ділити найбільш значущі клінічні та лабораторні показ­ни­ки, які можна ви­користо­ву­вати для оцінки ефективності лі­кування хворих з хроніч­ною поєднаною дигестивною патологією та прогнозу­вати ймо­вір­ність розвитку у таких осіб СПС. Так, для цього доцільно враховувати такі клінічні показники, як часті загост­рен­ня поєднаної ди­ге­с­тив­ної патології, постійний контакт з хімічно шкідливими ре­чо­­вина­ми на виробництві й у побуті або мешкання поблизу дже­рел інтенсивного екологічного забруднення, за­го­ст­рен­­ня хронічної гепато­бі­­лі­ар­ної патології. З лабора­тор­них показників більш інформативними можна вва­жати рі­вень CD3+-лім­фо­цитів (загальна популяція Тклітин), імунорегуляторний індекс CD4/CD8 (співвідношення Т-хелперів та Тсупресорів), вміст середньо­мо­ле­кулярної фракції циркулюючих імунних комплексів та “середніх молекул” у сироватці крові.

ВИСНОВКИ

1. Синдром підвищеної стомленості (СПС) виявлений у 33,7% хворих із поєд­на­ною патологією гепатобіліарної системи та гастродуоденальної зони неві­рус­ного генезу, причому він зустрічається частіше у жінок (65,9%) віком 30-45 років, та характеризується водночас наявністю астенічної або астено-нев­ротичної симптоматики і загальноток­сич­них проявів.
2. У клінічному плані можливо виділити два основних ва­рі­ан­ти синд­рому підвищеної стомленості на тлі хро­нічної сполученої патології ди­гес­тив­ної системи – з переважанням астенічних або астено-невро­тич­них про­явів (69,2%) та переважно із симптоматикою хронічної пер­сис­­туючої герпетичної ін­фек­ції (загально­ток­сич­ний синдром, рецидивуючий герпес, часті пов­торні ангі­ни, лімфаденопатія) при помірно вираженій астенії (30,8%). Пер­ший з цих варіантів перебігу синдрому під­ви­щеної стомленості в 3,7 рази частіше зуст­річався у жінок, другий – в 1,6 рази час­ті­ше у чоловіків.
3. У патогенетичному плані для СПС на тлі поєднаної па­­тології гепа­то­біліарної та гастродуоденальної зон харак­тер­на наявність вторинного іму­но­де­фіциту, який прояв­ляється Т-лімфопе­нією, дисбалансом субпо­пу­л­я­ційного скла­ду Т-лімфоцитів, зниженням фа­го­ци­тарної активності моноцитів та під­ви­щенням кон­цент­рації циркулюю­чих імунних комплексів у крові, переважно за ра­ху­нок найбільш токси­ген­ної середньо­мо­лекулярної (11S19S) фракції.
4. У хворих зі сполучною патологією дигестивної сис­теми та наявніс­тю СПС виявлені суттєві порушення метабо­ліч­ного гомеостазу, а саме підвищення концентрації “серед­ніх молекул” у крові, посилення процесів перекисного окис­лення ліпідів, зни­жен­­ня ак­тив­ності ферментів системи антиоксидантного за­хис­ту, концентрації відновленого глу­та­тіо­ну, а та­кож вмісту у крові вітамінів з анти­оксидантними властивос­тя­ми.
5. Включення ербісолу до комплексу лікування хворих з СПС на тлі поєднаної хронічної патології гепатобілі­