|
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЛАПШИНА Лариса Андріївна
УДК 616.12 – 008.331.1 – 037-08:616.78
РОЛЬ ДИСФУНКЦІЇ ГУМОРАЛЬНИХ І ГЕМОДИНАМІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ В РЕАЛІЗАЦІЇ ФАКТОРІВ РИЗИКУ, ПРОГНОЗІ ТА ЛІКУВАННІ
АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ
14.01.11 – Кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
ХАРКІВ-2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий консультант – академік НАН і АМН України, РАМН, доктор медичних наук, професор МАЛА Любов Трохимівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології.
Офіційні опоненти:
- доктор медичних наук, професор КОВАЛЬОВА Ольга Миколаївна, Харківський державний медичний університет, МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1;
- доктор медичних наук, професор СВІЩЕНКО Євгенія Петрівна, Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, завідувач відділом есенціальної гіпертензії;
- доктор медичних наук, НІКОЛЕНКО Євген Якович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри загальної практики – сімейної медицини.
Провідна установа – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб.
Захист відбудеться: "_28__" _лютого_ 2002 р. о _13-30_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна. 4)
Автореферат розісланий "_24__" __січня__ 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доцент Л.І.Овчаренко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Проблема артеріальної гіпертензії (АГ) є однією з найбільш актуальних у кардіології і перспективних з погляду первинної і вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень. Державний масштаб організації допомоги хворим АГ забезпечується "Програмою профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні". За результатами епідеміологічного дослідження, АГ у нашій країні страждає біля 13 млн. чоловік, у половини з них зареєстрована погранична артеріальна гіпертензія (ПАГ) (І.П.Смірнова, І.М.Горбась, О.О.Кваша, 1998). ПАГ є головним чинником ризику АГ і відрізняється від стабільної не тільки рівнем артеріального тиску (АТ), але і можливістю зворотнього розвитку (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; М.С.Кушаковский; Р.Г.Оганов, 1999; S.Julius, 1999; M.Stimpel, 1996; ВООЗ/МТАГ, 1999). У зв'язку з цим у структурі первинної профілактики АГ основна роль приділяється своєчасному виявленню ПАГ і попередженню її еволюції в АГ. Основний контингент хворих із стабільною гіпертензією складають хворі з м'якою гіпертензією, що характеризується "далеко не м'яким" ризиком серцево-судинних ускладнень (Е.Н.Амосова, 1998, Є.Я.Ніколенко, 1998; Г.Г.Арабидзе, Ю.Б.Белоусов, Ю.А.Карпов, 1999; Л.Т.Мала та співавт., 1999; О.П.Свіщенко, В.М.Коваленко, 2001; ВООЗ/МТАГ, 1999; О.М.Ковальова, 2000; T.Kurtz, 1994; J.Menard et al., 1995). У цій групі основу вторинної профілактики складає визначення тактики ведення хворих, тобто своєчасне вирішення питання про доцільність і своєчасність диференційованої медикаментозної терапії. Найбільш популярним підходом до рішення цієї проблеми є аналіз і урахування чинників судинного ризику, серед яких можна виділити епідеміологічні, клінічні, патогенетичні чинники ризику, разом з цим, взаємовідносини між ними вивчені недостатньо.
Актуальність теми. Нейрогуморальна регуляція судинного тонусу і водно-сольового балансу при АГ характеризується десинхронізацією вазоконстрикторних і вазорелаксуючих систем-антагоністів, разом з цим, їх роль у реалізації чинників ризику АГ і найбільш верифікованого чинника ризику – обтяженої спадковості (ОС) – вивчена недостатньо. Поряд з установленими генетичними дефектами при АГ (M.Stimpel, 1996), обговорюються визначені фенотипичні риси, які властиві нейрогуморальним системам: гіперкатехоламінемія, дефіцит калікреїну, ПГЕ1, ПНУЧ, ЕДПЧ (O.Carretero, A.Scicli, 1995; F.Haddy, V. Buckalew, 1995; S. Julius, S. Nesbitt, 1996; J. Quilley et al., 1995). Співвідношенню цих та інших вазопресорних і вазодилататорних систем з ОС при ранніх стадіях артеріальної гіпертензії (РСАГ) присвячені поодинокі роботи, разом з цим, знання цього питання необхідно не тільки для розуміння патогенезу АГ, але, також, в аспекті планування лікувально-профілактичних заходів.
Останні роки наявність гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ГЛШ) при АГ, як чинника серцево-судинного ризику, стала предметом активного обговорення (Е.Н.Амосова, 1997; П.В.Бигар, 1995; А.И.Дядык с соавт., 1995; Г.В.Дзяк, Л.И.Васильева, 1998; R.Devereux, M.Roman, 1995). Водночас, при ПАГ у 20-38 % випадків визначається ГЛШ. Недостатньо вивчені нейрогуморальні та гемодинамічні детермінанти варіанта перебігу РСАГ з ГЛШ, при якому ще відсутні такі причини гіпертонічного ремоделювання міокарду, як його перевантаження тиском і обсягом.
Різноманітність функцій нейрогуморальних систем, численні прямі і зворотні зв'язки між ними, можливість екзогенних впливів обмежують оцінку їх прогностичної значимості. Нечисленні проспективні дослідження показують значення гіперфункції симпато-адреналової системи для еволюції ПАГ у гіпертонічну хворобу (ГХ) (R.Victor, A.Mark, 1995), існують спостереження про більш високу частоту ускладнень АГ при високоренінній гіпертензії (J.Laragh, 1995; K.Allikmets et al., 1999). Визначення ролі дисфункції гуморальних систем як патогенетичних чинників ризику для прогнозу ПАГ розкриває нові можливості первинної профілактики АГ.
Велике значення в оцінці ступеня дисфункції гемодинамічних і нейрогуморальних регуляторних механізмів набула система навантажувальних тестів, яка більш яскраво виявляє відхилення від норми при ПАГ і ГХ гемодинамічних, вазоконстрикторних, вазодилататорних, натрійуретичних ланок регуляції (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; Д.М.Аронов, В.П.Лупанов, 1995; И.Г.Березняков, 1999; H.Janasek-Sitkowska, 1994). Кожний вид навантаження моделює певний екзогенний вплив і включення відповідних гомеостатичних реакцій, роль навантажувальних тестів полягає у визначенні головної ланки патогенезу АГ у кожному конкретному випадку, що, безсумнівно, може мати практичний вихід у первинну і вторинну профілактику АГ. Лікування АГ в обов'язковому порядку включає боротьбу з чинниками ризику, що складають базову основу при усіх формах і стадіях АГ. Разом з тим, є контингент хворих з ПАГ і РСАГ, якому, незважаючи на помірне підвищення АТ, повинна проводитися медикаментозна терапія. Лише деякі повідомлення присвячені використанню показників навантажувальних тестів для вибору виду медикаментозної терапії РСАГ (Р.В.Бузунов, Ю.В.Зимін, 1992).
У зв'язку з вищевикладеним, поглиблене вивчення патогенетичних характеристик чинників ризику, порушень адаптаційної функції гуморальних систем, прогностичних маркерів ПАГ має наукове і практичне значення для удосконалення первинної і вторинної профілактики артеріальної гіпертензії.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисерації є фрагментом наукових досліджень по проблемі "Артеріальна гіпертонія, атеросклероз, ішемічна (коронарна) хвороба серця" Харківського державного медичного університету в рамках планових наукових праць, що виконувалися на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології протягом 1995-2000 рр. (№ держреєстрації 01990001775). Автор є відповідальним виконавцем теми.
Мета роботи і завдання дослідження. Мета роботи полягає в обгрунтуванні ролі дисфункції гемодинамічних і гуморальних гомеостатичних механізмів у реалізації чинників ризику, адаптаційних реакцій на модельовані стреси, прогнозі ранніх стадій артеріальної гипертензії та удосконаленні на цій основі індивідуальних методів її лікування.
Завдання дослідження:
1. Вивчити стан гемодинамічних, морфофункціональних показників міокарду, симпато-адреналової, ренін-ангіотензинової, калікреїн-кінінової систем, ейкозаноїдів, β-ендорфіну, передсердного натрійуретичного чинника, ендогенного дигіталісоподібного чинника при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії в залежності від обтяженої спадковості.
2. Дослідити стан гемодинаміки, вазодилататорних і вазоконстрикторних механізмів при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії в залежності від наявності гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.
3. Визначити характер і вираженість реакції гемодинаміки і гормональних систем на функціональні тести: пробу з дозованим фізичним навантаженням (велоергометрічна проба – ВЕМ), психоемоційним навантаженням ("інформаційна проба"), гострі медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії.
4. За результатами 2-річного спостереження вивчити можливість використання характеристик гемодинаміки, морфофункціональних і гормональних показників, отриманих у базальних умовах і при проведенні навантажувальних тестів, для прогнозування переходу пограничної артеріальної гіпертензії в гіпертонічну хворобу.
5. Розробити і впровадити показання і методи диференційованої терапії ранніх стадій АГ за результатами навантажувальних функціональних тестів.
Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.
Предмет дослідження: дисфункція вазоконстрикторних і вазодилататорних систем, натрійуретичних чинників, центральної і периферичної гемодинаміки при артеріальній гіпертензії, її співвідношення з чинниками ризику (обтяжена спадковість, гіпертрофія міокарду лівого шлуночка), маркери прогнозу пограничної артеріальної гіпертензії.
Методи дослідження:
для вивчення стану гуморальних пресорних систем проведене визначення активності реніну, концентрації альдостерону, простагландіну Ф2б, тромбоксану В2, в-ендорфіну радіоімунними методами; ендотеліну-1 – імуноферментним методом, активності карбоксипептидази-N, добової екскреції катехоламінів – спектрофлюорометричними методами;
для вивчення стану гуморальних депрессорних систем проводилося визначення простагландіну Е1, 6-кето-ПГФ1б радіоімунними методами, цГМФ імуноферментним методом, активності калікреїну спектрофотометричним методом;
дослідження натрійуретичних чинників включало визначення рівня ПНУЧ радіоімунним методом, ЕДПЧ ферментативним методом по ступеню інгібування стандартного препарату Na+-K+-АТФази;
з метою визначення стану гемодинаміки і структури міокарду проведені ехокардіографія, тетраполярна грудна реографія, венозна оклюзійна плетизмографія;
оцінка дисфункції гуморальних систем при пограничній і стабільній гіпертензії проведена по визначенню відповіді на фізичне, психоемоційне навантаження, медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом;
з метою визначення ролі клінічних і патогенетичних критеріїв ризику прогресування пограничної артеріальної гіпертензії в стабільну проведене 2-річне спостереження за пацієнтами з ПАГ з дослідженням вихідних показників методом аналізу функції розподілу щільності імовірності.
Наукова новизна отриманих результатів.
1. У роботі одержали подальший розвиток уявлення про гемодинамічну і нейрогуморальну неоднорідність РСАГ, у тому числі ПАГ, з перевагою надлишкових характеристик, які свідчать про перенапругу компенсаторних механізмів.
2. Показано, що в процесі еволюції АГ від ПАГ до ГХ при наявності ОС швидше прогресують гіпертонічні зміни структури міокарду і гемодинаміки: від переваги гіперкінетичного типу при ПАГ з ОС до більш яскраво вираженого гіпокінетичного типу при ГХ II стадії з ОС; більш високі показники гіпертрофії міокарда лівого шлуночку, більш швидке прогресування зниження інотропної функції і збільшення камер лівого шлуночку при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадій з ОС.
3. Вперше показано, що виразніше фенотипичні дефекти нейрогуморальних систем виявляються при функціональних пробах. При цьому найбільше схильна до генетичних впливів при АГ реактивність локальних гормонів (кініни, ейкозаноїди), при деяких модельованих стресах виявлялися генетичні особливості ренін-ангіотензинової системи, β-ендорфіну, ПНУЧ.
4. Обгрунтовано положення про те, що АГ з ОС є варіантом прискореного розвитку хвороби, що виявляється в більш глибоких порушеннях гемодинаміки і гуморальних адаптаційних механізмів.
5. Встановлено, що дозоване фізичне навантаження є найбільш демонстративним тестом, при якому найбільшою мірою проявилася еволюція компенсаторних нейрогуморальних механізмів у міру стабілізації АГ. Максимальна реактивність пресорних вазоактивних субстанцій, натрійуретичних чинників, β-ендорфіну проявилася при ПАГ, зниження ступеня відповіді спостерігалося при ГХ II стадії. Для депресорних систем характерно пригнічення відповіді на велоергометрію, що прогресує від ПАГ до ГХ II стадії.
6. Вперше виявлені нові особливості реакції гуморальних систем на проведення психоемоційного навантаження "інформаційна проба": на відміну від здорових, у яких відбувалася активація гуморальних систем, при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадії спостерігалася депресія або відсутність реакції вазоконстрикторних і вазодилататорних систем з одночасним збільшенням рівня β-ендорфіну. Можна вважати, що цілеспрямований вплив на емоціогенні структури супроводжується надлишковим викидом ендогенних опіоїдних пептидів, у тому числі β-ендорфіну, який за допомогою пригнічення симпато-адреналової системи викликає астенічні реакції інших супідрядних катехоламінам гуморальних систем.
7. Показано, що вже при ПАГ з ОС є порушення гомеостатичної функції нейрогуморальних систем у відповідь на гостру деплецію хлористого натрію, прогресування АГ супроводжується закріпленням об'єм-натрій-залежних механізмів гіпертензії. Підставою для цього явилася гостра проба з фуросемідом, що викликала відмінну від контролю реакцію адаптогенних гормонів при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадії.
8. Виявлено чіткий зв'язок між збільшенням маси міокарда лівого шлуночка, і ангіоспастичними змінами судин сітківки, гіперфільтрацією, гіперкінетичним типом циркуляції, підвищеною реакцією систолічного артеріального тиску (САТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС) при велоергомерії, САТ при психоемоційному навантаженні, збільшенням добової екскреції адреналіну, норадреналіну, рівнів альдостерону, ПГЕ1, ПГФ2α, активності калікреїну в плазмі крові. Вищевикладене показує, що гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) при ранніх стадіях АГ асоціюється з гіперергічним станом регуляторних систем.
9. За результатами 2-річного спостереження обгрунтовано уявлення про патогенетичні чинники ризику переходу ПАГ у ГХ, до числа яких віднесені гіперкінетичний тип циркуляції, гіперактивність симпато-адреналової системи, високі або низькі рівні ПГЕ1, активності реніну, калікреїну, високі показники ПГФ2α, тромбоксану В2, 6-кето-ПГФ1α, ряд показників функціональних тестів і клінічних чинників ризику, таких як гіперфільтрація, ГЛШ, ангіопатія сітківки, тахікардія.
10. Удосконалено рекомендації по лікуванню РСАГ, у тому числі ПАГ, β-адреноблокаторами, дигідропіридинами, α-β-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ у залежності від показників функціональних проб і наявності чинників ризику.
Практична значимість отриманих результатів.
1. Показано, що нейрогуморальні і гемодинамічні характеристики ПАГ в умовах спокою і при навантажувальних тестах відрізняються від контрольної групи і наближаються до артеріальної гіпертензії, що підтверджує необхідність проведення лікувально-профілактичних заходів у цій групі.
2. Виділено особливості перебігу РСАГ з ОС: гемодинамічні і морфофункціональні порушення в цій групі випереджають такі порушення в групі без ОС; знайдені відмітні фенотипічні особливості нейрогуморальних систем в умовах спокою, що збільшуються при функціональних тестах. Ці результати послужили підставою для концепції про більш швидке прогресування АГ у хворих з ОС, чим і обгрунтоване раннє призначення медикаментозної терапії при РСАГ з ОС.
3. Обгрунтовано необхідність медикаментозної терапії РСАГ з наявністю ГЛШ як чинника судинного ризику і показника гіперергічного стану систем регуляції.
4. Визначено чинники ризику прогресування ПАГ у ГХ, що підтверджені результатами 2-річного спостереження і математичного аналізу вихідних показників за допомогою функції розподілу щільності імовірності (ФРЩІ), при наявності маркерів трансформації ПАГ у ГХ доцільно проведення медикаментозної терапії.
5. Апробовані і впроваджені в практику показання до індивідуального вибору антигіпертензивної терапії РСАГ β-адреноблокаторами, α-β-адреноблокаторами, дигідропіридинами, інгібіторами АПФ, діуретиками в залежності від показників функціональних (дозоване фізичне, психоемоційне навантаження) і медикаментозних тестів з фуросемідом і каптоприлом .
Результати дослідження впроваджені та використані у роботі клініки Інституту терапії АМН України (м.Харків), Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України (м.Харків), лікувальних закладів м.Харкова та області: 28-ї клінічної лікарні м.Харкова, студентської лікарні №20, Харківської обласної клінічної лікарні, Красноградської, Зачепилівської, Ізюмської, Чугуївської, Куп'янської центральних районних лікарень, Харківської обласної поліклініки Південної Залізниці, лікувальних закладів Сумської, Полтавської, Львівської, Донецької областей, що підтверджено актами впровадження.
Матеріали дисертації впроваджені і використовуються у педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, у лекціях на курсах стажування та інформації в Інституті терапії АМН України (м.Харків).
За матеріалами дисертації існує 2 рішення на видачу патенту України. Результати дисертації відображені у навчальному посібнику МОЗ України для студентів і інтернів медичних вузів та інститутів удосконалення лікарів "Клінічна фармакологія" (1995), методичних вказівках для студентів старших курсів та лікарів-інтернів.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний увесь клінічний етап обстеження (371 хворий), що включає вибір контингенту обстежених, огляд, фізикальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у хворих і в контрольній групі (52 чоловік). Особисто розроблена схема спеціального обстеження, що відповідає меті та завданню дисертації, із застосуванням методів дослідження нейрогуморальних систем, центральної, периферичної гемодинаміки, морфофункціональних показників. Самостійно виконаний аналіз патогенетичних характеристик РСАГ у залежності від ОС, наявності ГЛШ, функціональні проби з ВЕМ і психоемоційним навантаженням (ПЕН), медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом, вивчений варіант терапії АГ у залежності від показників функціональних проб, здійснене 2-річне проспективне спостереження за хворими з ПАГ. Особисто визначені мета і завдання дисертації, розроблені і заповнені карти обстеження хворих, сформована і проаналізована комп'ютерна база даних, розроблена програма проспективного спостереження з метою прогнозу виходу ПАГ, апробований і впроваджений у практику метод лікування АГ у залежності від показників ВЕМ, ПЕН, проб з фуросемідом і каптоприлом. Радіоімунні, імуноферментні і біохімічні дослідження проведені в проблемній лабораторії кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету. Математичну обробку результатів проведено у відділі ядерної фізики Національного наукового центру фізико-технічного інститута. Самостійно здійснений науковий аналіз результатів на підставі статистичної і математичної обробки отриманих даних у зіставленні з даними вітчизняної та іноземної літератури, сформульована концепція про роль нейрогуморальних і гемодинамічних порушень у реалізації патогенетичних чинників ризику прогресування ПАГ. 26 друкованих праць виконано у співавторстві, роль автора полягає в плануванні дослідження, проведенні клінічного, функціонального обстеження, медикаментозних тестів, аналізі результатів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідалися і обговорювалися на: VI З'їзді фармакологів УРСР (м. Харків, 1990); V Міжнародній конференції "Проблеми клінічної й експериментальної фармакології і побічної дії лікарських засобів" (Тбілісі, 1990); I З'їзді кардіологів Казахстану (м.Алма-Ата, 1991); XIII З'їзді терапевтів України (м.Тернопіль, 1992); IV з'їзді кардіологів України (м.Дніпропетровськ, 1993); Республіканській науковій конференції "Актуальні питання патогенезу, діагностики і лікування атеросклерозу і ішемічної хвороби серця" (м.Харків, 1994); XVII Європейському конгресі товариства кардіологів (Амстердам, Нідерланд, 1995); 1 Конгресі Асоціації кардіологів СНД (Москва, 1997); V Конгресі кардіологів України (м.Київ, 1997); Республіканській науково-практичній конференції "Роль загально-практикуючого лікаря в розв'язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань" (м.Харків, 1997); V Національному з΄їзді фармацевтів України (м.Харків, 1999); III Республиканскій науково-практичній конференції "Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів" (м.Харків, 2000); VI З'їзді кардіологів України (м.Київ, 2000); Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів" (м.Київ, 2000); Науково-практичній республіканській конференції "Роль первинної і вторинної профілактики основних терапевтичних захворювань у поліпшенні якості життя" (м.Харків, 2001); Міжнародній науково-практичній конференції "Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини" (м. Ужгород, 2001); III Національному з'їзді фармакологів України "Фармакологія 2001 – крок у майбутнє" (м. Дніпропетровськ, 2001); обласних науково-практичних конференціях, а також науково-практичних конференціях Харківського державного медичного університету, Інституту терапії АМН України (м.Харків), засіданнях Харківського наукового медичного товариства.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 39 наукових праць, у тому числі 20 статей у журналах за фахом, рекомендованих ВАК України, 11 статей в інших виданнях, 6 тез у матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій, у тому числі 4 – з міжнародною участю, отримано 2 патенти України.
Структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 415 сторінках комп'ютерного тексту і складається з вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали і методи", 5 розділів власних досліджень, аналізу й обговорення власних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 491 найменування, із них 230 джерел – кирилицею, і 261 – латиницею (45 повних сторінок). Робота ілюстрована 44 малюнками і 54 таблицями, що займають 75 повних сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Для рішення поставлених завдань обстежений 371 хворий АГ (279 чоловіків і 92 жінки) у віці від 18 до 42 років, із них у 162 пацієнтів діагностована ПАГ, у 125 хворих ГХ I ст., у 84 хворих ГХ II ст. У роботі використана класифікація ВООЗ/МТАГ (1999) у модифікації робочої групи Українського наукового товариства кардіологів (О.П.Свіщенко, В.М.Коваленко, 2001). Контрольну групу склали 52 практично здорові особи того ж віку. Обстеження хворих проводилося в стаціонарі спеціалізованого відділення АГ Інституту терапії АМН України (м.Харків), подальше амбулаторно-поліклінічне спостереження проводилося в консультативній поліклініці того ж інституту і студентській поліклініці м.Харкова. У всіх обстежених хворих була виключена вторинна артеріальна гіпертензія. З цією метою проводилося обстеження відповідно до рекомендацій ВООЗ, із глибоким аналізом анамнезу, фізикальних даних, клініко-інструментальних і лабораторних методів дослідження: тесту на толерантність до глюкози, визначення глюкози крові, рівня сечової кислоти, ліпідного спектру, електролітів, катехоламінів у добовій сечі, дослідження сечового осадку і функціональних ниркових тестів. Інструментальні методи включали рентгенографію, електрокардіографію, ехокардіографію, ехосонографію, радіонуклидні методи, за показаннями – екскреторну урографію, ангіографію.
Спостереження за пацієнтами з ПАГ протягом 2-х років дозволило виділити 3 групи: 1-у групу склали 55 (34,6 %) пацієнтів у яких АТ нормалізувалося, 2-у групу – 68 (41,9 %) пацієнтів, у яких АТ залишилося на рівні ПАГ, у 3-ю групу ввійшли 37 (23,5 %) хворих з підвищенням АТ до гіпертензивного рівню.
Дослідження центральної і периферичної гемодинаміки проводилося методами тетраполярної грудної реографії (Ю.Т.Пушкарь і соавт., 1977) на реоплетизмографі РПГ2-02 із визначенням таких показників: серцевий індекс, питомий периферичний опір (ППО), потужність міокарда лівого шлуночка, витрата енергії на переміщення 1 літра крові, об'ємна швидкість викиду. Вивчення регіонарного периферичного кровообігу проведено методом венозної оклюзіонної плетизмографії на апараті "Fluvoscript-forte" із підрахунком об'ємної швидкості кровотока в умовах спокою і реактивної гіперемії, опору в умовах спокою і реактивної гіперемії. Морфофункціональні показники міокарду визначали методом ехокардіографії на ехокардіографі "Aloka" з аналізом показників гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ТЗСЛШД, ТМШПД, ММЛШ), і скорочувальної спроможності міокарду (швидкість циркуляторного скорочення волокон міокарду, фракція викиду), розмірів камер серця.
Радіоімунними методами проводилися визначення таких нейрогуморальних показників: активності реніну плазми (Renk, "CIS-international"), концентрації альдостерону ("Aldost", "CIS-international"), рівнів ПГЕ1, ПГФ2α ("Clinical Assay", США), ТхВ2 і 6-кето-ПГФ1α, ("К-16" і "К-17", Угорщина), β-ендорфіну ("Immuno Nuclear Corporat", США), ПНУЧ ("Amersham", США). Добова екскреція адреналіну і норадреналіну визначалася спектрофлюорометричним методом (Э.Ш.Матлина, З.И.Киселева, И.Э.Софиева, 1976), активність калікреїна – спектрофотометричним методом (Т.С.Пасхина, А.В.Кринская, 1974), активність карбоксипептидази-N – спектрофлюорометричним методом (Л.В.Павлихина, Ю.Е.Елисеева, В.Ф.Позднев, В. Н.Орехович, 1977), рівень ЕДПЧ – ферментативним методом по ступеню інгібування стандартного препарату Na+-K+-АТФази (Э.А.Федотов, 1984). Імуноферментними методами проведене визначення ендотеліна-1 ("Endothelin-1 ELISA system, "Amersham Pharmacia BIOTECH", Англія) і цГМФ ("ІФА-АФ-цГМФ", Росія), ліпідного спектру ("Human").
У роботі використані функціональні навантажувальні проби (велоергометрія, психоемоційне навантаження) і медикаментозні тести з фуросемідом і каптоприлом. Усі тести проводилися в умовах стаціонару на 3-й день контрольного періоду, протягом якого відмінялися усі види лікування. ВЕМ виконувалася по стандартній методиці (Д.М.Аронов, В.П.Лупанов, Т.Г.Михєєва, 1995) на велоергометрі фірми "Elema" (Швеція) у положенні хворого сидячи до досягнення субмаксимальної частоти серцевих скорочень. Для психоемоційного навантаження виконувався тест "інформаційна проба" (И.И.Сидоренко, Т.А.Нечесова, А.И.Павлова, А.В. Фролова, 1984), при якому використана телегра "Тренування" за допомогою електронної приставки "Електроніка ЕКСІ-відео-01". Проби крові бралися до і після проведення навантажувальних тестів. Медикаментозна проба з фуросемідом виконувалася в такий спосіб: до і через 1 і 2 години після прийому 40 мг фуросеміду проводилися вимірювання АТ, ЧСС, бралась кров для дослідження гуморальних показників. За 1 годину і протягом 2-х годин після прийому фуросеміду визначали діурез і натрійурез. При пробі з каптоприлом показники гемодинаміки і гуморальних систем визначалися до і через 2 години після прийому 25 мг капотену ("Bistol-Mayers Squibb Company").
Лікування хворих АГ проводилося β-адреноблокаторами (обзидан, атенолол), α-β-адреноблокаторами (лабетолол), дигідропіридинами (корінфар, адалат SL), інгібіторами АПФ (еналаприла малеат).
Статистична обробка отриманих результатів проведена методами варіаційної статистики з використанням t-критеріїв Ст'юдента, кореляційного аналізу й аналізу функції розподілу щільності імовірності з застосуванням пакетів прикладних програм для статистичної обробки медичної інформації (М.П.Дикий, О.П.Медведєва, М.А.Шляхов, 1994).
Результати дослідження. Аналіз фенотипічних ознак при РСАГ включав вивчення клінічних особливостей, центральної і периферичної гемодинаміки, морфофункціональних показників міокарда, нейрогуморальних систем, реакції на функціональні проби.
При ПАГ ОС виявлена в 59 (36,4 %) пацієнтів, при ГХ I ст. – у 66 (52,8 %), при ГХ II – у 51 (60,7 %) хворих. Ангіопатія судин сітківки при ПАГ з ОС визначена в 28,9 %, при ПАГ без ОС – у 10,6 % випадків, при ГХ I ст. і ОС – у 34,2 % випадків, при ГХ I ст. без ОС – у 15,1 % випадків; при ГХ II ст. із ОС – у 58,7 %, при ГХ без ОС – у 35,3 % випадків. Рівень клубочкової фільтрації при ПАГ з ОС склав (169,6+12,8) мл/хв, при ПАГ без ОС – (155,3+10,2) мл/хв (р<0,05); у хворих ГХ I і II ст. клубочкова фільтрація не залежала від ОС. Подані результати свідчать про те, що генералізоване залучення судинної системи, у тому числі нирок, у дисрегуляторний процес є характерною рисою РСАГ з ОС.
Визначено, що структура гемодинаміки, в залежності від ОС, відрізнялася розподілом типів гемоциркуляції і темпами прогресування гіпертонічної перебудови судинної системи. Так, при ПАГ з ОС гіперкінетичний тип діагностований у 44,1 %, еукінетичний тип – у 37,2 %, гіпокінетичний тип – у 18,6 % пацієнтів, при ПАГ без ОС – 24,3 %, 56,8 %, 18,9 % відповідно. Швидкість кровотоку в спокої у пацієнтів ПАГ при наявності ОС виявилася вірогідно вище, ніж без ОС (р<0,05). ПАГ з ОС відрізнялася більш високими показниками інотропної функції серця (p<0,001) з адекватним зниженням ППО і функціональними змінами регіонарного судинного опору. При ГХ I ст. з ОС гіперкінетичний тип встановлений у 28,2 % хворих, еукінетичний тип – у 65 %, гіпокінетичний тип – у 21,8 % випадків; при ГХ I ст. без ОС – 42,8 %, 47,6 % та 9,6 % відповідно. Регіонарний судинний опір у спокої та в умовах реактивної гіперемії виявився вірогідно вище при ГХ I ст. з ОС, ніж без ОС (p<0,05). Звертає увагу, що поряд з перерозподілом співвідношення типів циркуляції, при ГХ I ст. з ОС і без ОС спостерігається тенденція до зрівнювання показників центральної гемодинаміки, проте при цьому рівень ППО у хворих з ОС вірогідно перевищує такий у групі без ОС (p<0,001). При ГХ II ст., незалежно від ОС, переважає гіпокінетичний тип циркуляції, проте, при наявності ОС його характеристики були яскравіше, зокрема, більш виражене зниження інотропної функції (p<0,05) і енергетичних витрат серця (p<0,05) і вірогідно більш високі значення ППО (p<0,001) і регіонарного периферичного опору (p<0,05).
Аналіз сукупності отриманих даних дозволяє вважати, що еволюція порушень гемодинаміки при РСАГ відрізняється в залежності від ОС: при ПАГ з ОС переважає гіперкінетичний тип із зниженим ППО, що при ГХ I ст. з ОС заміняється еукінетичним типом із зростаючим ППО, надалі при ГХ II ст. з ОС спостерігається більш яскраво виражений гіпокінетичний тип із збільшеним ППО у порівнянні з ГХ II ст. без ОС. З іншого боку, ПАГ без ОС відрізняється переважанням еукінетичного типу з нормальним ППО, ГХ I ст. без ОС відрізняється переважно гіперкінетичним типом із зниженим ППО, для ГХ II ст. без ОС характерний гіпокінетичний тип із збільшеним ППО, але з меншими значеннями серцевого індексу та ППО, ніж при ГХ II ст. з ОС. Виходить, що при ПАГ з ОС зароджується початкова гіпертонічна структура гемодинаміки з гіперкінетичного типу, що в силу більш швидкого зношування або "надмірної компенсації", переходить з гіпертензії серцевого викиду в гіпертензію опору, що асоціюється з прискореною, у порівнянні з групами без ОС, трансформацією функціональних у структурні судинні порушення і прогресуючим розвитком АГ. Підтвердженням того, що гіперкінетичний тип є чинником ризику прогресуванния ПАГ у ГХ, є результати 2-річного спостереження: для групи ПАГ, у якої надалі розвилася ГХ, ФРЩІ показала більш високі значення серцевого індексу, низькі значення ППО, високу швидкість кровотоку з більш низькими показниками регіонарного периферічного опору в умовах реактивної гіперемії, що характеризує переважання гіперкінетичного типу в цій прогностично несприятливій групі.
Встановлено, що реакція АТ на функціональні тести при ПАГ і ГХ I ст. у залежності від ОС відрізнялася, у хворих ГХ II ст. з ОС і без ОС розходжень не було виявлено. За результатами ВЕМ при ПАГ з ОС в момент найбільшого навантаження САТ, ДАТ і СДТ вірогідно перевищували такі у групі без ОС (p<0,01, p<0,05, p<0,05); ЧСС і подвійне множення мали тенденцію до підвищення. У хворих ГХ I ст. з ОС вірогідно відрізнялися САТ, ДАТ, СДТ, ЧСС (p<0,05, p<0,01, p<0,05, p<0,05), невірогідно – подвійне множення у порівнянні з групою ГХ I ст. без ОС. Аналіз ПЕН у залежності від ОС показав тенденцію до більш високих показників САТ, ДАТ під час ПЕН у хворих ПАГ, ГХ I ст., ГХ II ст. з ОС, вірогідними виявилися відмінності САТ під час навантаження у всіх групах (p<0,05, p<0,05, p<0,05) і САТ після навантаження при ГХ II ст. (p<0,05). Проба з фуросемідом виявила відмінності в ступені зниження АТ: при ПАГ з ОС амплітуда зниження АТ була вірогідно більше, ніж при ПАГ без ОС (p<0,05), і по своєму значенню наближалася до ГХ I ст. У хворих ГХ I ст. відмінностей реакції АТ в залежності від ОС не виявлено. Ступінь зниження АТ при пробі з каптоприлом у залежності від ОС не відрізнялася. Подані результати свідчать про більш виражену реактивність серцево-судинної системи на екзогенні впливи при АГ з ОС: при ВЕМ це пов'язано з перерозподілом кровообігу і системною нейрогуморальною відповіддю, при ПЕН – з посиленим емоціогенним подразненням β1-адренергічних структур, при пробі з фуросемідом – наявністю латентних натрій-залежних механізмів АГ. Звертає увагу подібність показників реактивності АТ при ПАГ з ОС з їх відповіддю при стабільній ГХ.
Знайдено залежність між ОС і ехокардіографічними морфофункціональними показниками міокарду. При ПАГ з ОС у порівнянні з ПАГ без ОС визначено вірогідне збільшення таких показників, як ТЗСЛШД (p<0,01), ТМШПД (p<0,001), АЗСЛШ (p<0,05), АМШП (p<0,05), ММЛШ (p<0,05), фракції викиду (p<0,05) і вірогідне зниження КДД (p<0,05 ). При ГХ I ст. з ОС у порівнянні з групою без ОС були вірогідно більш високими ТЗСЛШД (p<0,01), ТМЖПД (p<0,01), ММЛШ (p<0,05), КДД (p<0,001) і були відсутні відмінності АЗСЛШ, АМШП, фракції викиду, швидкісті циркуляторного скорочення. У хворих ГХ II ст з ОС визначено вірогідне збільшення ММЛШ (p<0,05), ТМШПД (p<0,01), КДД (p<0,001) і зниження фракції викиду (p<0,05)у порівнянні з ГХ II ст. без ОС. Подані результати показують, що ПАГ з ОС на відміну від ПАГ без ОС характеризується початком процесу гіпертонічного ремоделювання міокарду, що поєднується зі збільшенням інотропізму серця і гіперкінетичним його станом. Стабільна АГ (ГХ I і ГХ II ст.) з ОС відрізняється більш високими показниками, а, отже, і більш швидкими темпами розвитку гіпертрофічних змін, збільшенням камери лівого шлуночка, а також зниженням скоротності міокарду, тобто гіпертонічною зміною геометрії серця в порівнянні з групою без ОС.
Аналіз відмінностей нейрогуморальних систем у хворих АГ у залежності від ОС, показав такі результати. При ПАГ і ГХ I ст. з ОС визначено вірогідне збільшення добової екскреції адреналіну (p<0,01, p<0,05) і норадреналіну (p<0,01, p<0,05) у порівнянні з хворими без ОС; при ГХ II ст. такі відмінності відсутні. Отримані результати підтверджують зв'язок ОС із гіперфункцією симпато-адреналової системи при РСАГ, що, незважаючи на існуючі протиріччя, було показано більшістю авторів (А.Б.Бахшалиев и соавт., 1990; И.Г.Березняков, 1995; И.Ш.Штеренталь и соавт., 1995; C.Mancia, 1997). Позитивна кореляція при ПАГ із ОС між серцевим індексом, об'ємною швидкістю викиду і екскрецією адреналіну (r=+0,53; r=+0,61), серцевим індексом і екскрецією норадреналіну (r=+0,68) свідчить про те, що катехоламіни беруть участь у формуванні гіперкінетичного типу циркуляції, властивого ПАГ із ОС. При ПАГ без ОС, а також ГХ I і ГХ II ст. кореляція між катехоламінами і серцевим індексом була відсутня. У зв'язку з цим збільшення добової екскреції катехоламінів (адреналіну і норадреналіну), як інтегральних показників функціонування симпато-адреналової системи, у пацієнтів з ПАГ у цілому може бути несприятливим показником її еволюції у стабільну гіпертензію. Підтвердженням цьому є аналіз ФРЩІ вихідних показників адреналіну і норадреналіну і результати 2-річного спостереження, які показали, що в групі пацієнтів ПАГ, що надалі прогресувала в ГХ, визначався зсув кривої ФРЩІ вправо убік більш високих значень, що показує прогностичне значення симпато-адреналової гіперфункції як маркера переходу ПАГ у ГХ.
Результати дослідження стану РАС у залежності від ОС проведені по визначенню АРП, рівня карбоксипетидази-N, концентрації альдостерону. При ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС АРП виявилася нижче, ніж у групах без ОС, різниця вірогідна при ГХ I ст. (р<0,05) і ГХ II ст. (р<0,01). Паралельно з цією особливістю знайдене вірогідне зниження натрійурезу при ГХ I ст. (p<0,05) і ГХ II ст. (p<0,05) з ОС і тенденція до його зниження при ПАГ з ОС. Тобто, більш низькі рівні АРП при АГ з ОС у сполученні зі зниженням натрійурезу свідчать про більш виражене функціонування об'єм-натрій-залежних механізмів при АГ з ОС, чим при АГ без ОС. Не знайдено відмінностей показників карбоксипептидази-N і альдостерону в залежності від ОС у всіх групах. Цей факт показує, що поряд із викидом реніну, що є початковою ланкою каскаду реакції РАС, інші її компоненти можуть змінюватися автономно, незалежно від пускового чинника за рахунок функціонування інших стимулюючих та пригнічуючих механізмів. Деякі відмінності РАС у залежності від ОС виявлені при функціональних пробах. За результатами ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. амплітуда реакції АРП, альдостерону в залежності від ОС не відрізнялися, можна відзначити невірогідну тенденцію до зниження реакції карбоксипептидази-N при наявності ОС. ПЕН викликала зниження АРП при ПАГ з ОС у 2 рази менше, ніж при ПАГ без ОС (13,7 % і 27,4 %, p<0,05), що може бути пов'язане зі зниженням інгібування симпатичних впливів на синтез реніна через ослаблення впливу стрес-лімітуючого β-ендорфіну. Амплітуда рівнів альдостерону і карбоксипептидази-N при ПЕН не відрізнялася в залежності від ОС. За результатами проби з фуросемідом, при ПАГ і ГХ I ст. з ОС приріст АРП (p<0,05), альдостерону (p<0,05), після прийому фуросеміду був вірогідно вище, чим без ОС, що при ПАГ з ОС поєднувалося з підвищенним діурезом (p<0,05) і натрійурезом (p<0,05). Значні відмінності реакції РАС на фуросемід при ПАГ і ГХ I ст. із ОС підтверджують наявність при АГ з ОС латентних натрійзатримуючих механізмів. Якщо вважати, що ПАГ з ОС є прототипом наступного розвитку АГ, то низькі значення АРП варто трактувати як чинник ризику прогресування ПАГ. Водночас, більшість авторів показали, що на фоні високоренінної гіпертензії більш активно реалізуються метаболічні проатерогенні порушення і відповідно частіше зустрічаються судинні ускладнення АГ (J.Laragh, 1995; M.Alderman et al., 1991; K.Alliknents et al., 1999). Відповідь на питання – що є чинником ризику прогресування ПАГ, висока або низька АРП, дає аналіз ФРЩІ вихідних розмірів АРП у порівнянні з результатами 2-річного спостереження. Група пацієнтів з ПАГ, у якій відбулося прогресування в ГХ, характеризувалася двома максимумами значень значеннями кривої ФРЩІ – в зонах низьких і високих значень АРП. Можна думати, що високоренінна АГ відбиває переважно вазоконстрикторний варіант початку АГ, низькоренінна – натрій-залежний, і обидва варіанти можуть вважатися предикторами прогресування ПАГ.
Активність калікреїну при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС виявилася нижче, чим у групах без ОС, при цьому різниця була вірогідною при ПАГ і ГХ II ст. (р<0,05, р<0,05). Отримані результати підтверджують існуючі уявлення про генетичну дефектність калікреїн-кінінової системи при АГ (K. Ando, T. Fujita, 1993; B.Schoelkens, 1996), особливо слід зазначити її наявність у стадії "передхвороби". При проведенні ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. з ОС відбувалося зниження активності калікреїну (на 11,2 % і на 15,7 % відповідно), у пацієнтів без ОС активність калікреїну при ПАГ збільшувалася на 1,9 %, при ГХ I ст. - на 9,2 %. У хворих ГХ II ст. з ОС амплітуда зниження активності калікреїну при ВЕМ виявилася більше (25,2 %), ніж при ГХ II ст. без ОС (19,6 %). За результатами ПЕН визначена тенденція до більш вираженого зниження активності калікреїну у всіх групах хворих з ОС у порівнянні з групами без ОС, вірогідними ці зміни були тільки при ГХ II ст. Проба з фуросемідом викликала збільшення активності калікреїну, проте, при ПАГ і ГХ I ст. з ОС амплітуда цієї реакції була вірогідно менше, ніж у хворих без ОС. Результати аналізу активності калікреїну при функціональних пробах поглиблюють уявлення про генетичну неспроможність калікреїн-кінінової системи, яка проявилася не тільки в умовах спокою, але й у зниженні її реактивності при стресових ситуаціях. На підставі цих даних можна думати, що низька активність калікреїну і зниження реактивності калікреїн-кінінової системи при ПАГ може бути чинником ризику прогресування ПАГ у ГХ.
Аналіз системи ейкозаноїдів у залежності від ОС при РСАГ показав такі результати. У базальних умовах при ПАГ з ОС у порівнянні з ПАГ без ОС спостерігалося вірогідне зниження рівня ПГЕ1 (р<0,01), тенденція до зниження 6-кето-ПГФ1α, при цьому рівні ПГФ2α і ТхВ2 не відрізнялися. При ГХ I ст. з ОС також визначалося достовірне зниження рівня ПГЕ1 (р<0,05) у порівнянні з ГХ I ст. без ОС, відмінності інших ейкозаноїдів були несуттєві. При ГХ II ст. з ОС визначені більш низькі значення ПГЕ1 (р<0,05) і ПГФ2α (р<0,05), у той час як рівні 6-кето-ПГФ1α і ТхВ2 у залежності від ОС не відрізнялися. Таким чином, визначається спадкова дефектність утворення ПГЕ1, рівень якого, по-перше, знижується в міру прогресування АГ, по-друге, у всіх стадіях АГ має більш низькі значення при ОС. За результатами ВЕМ при ПАГ з ОС спостерігався менший ступінь приросту ПГЕ1, (5,8 % проти 13,3 % без ОС) при ГХ I ст. з ОС – більший ступінь зниження його рівня (на 35,3 % проти 24,2 % без ОС), у хворих ГХ II ст. не знайдено відмінностей реакції ПГЕ1 на ВЕМ. Зміни рівня ПГФ2α у результаті ВЕМ показали тенденцію до зниження амплітуди реакції у всіх групах з ОС. Динаміка рівня 6-кето-ПГФ1α за результатами ВЕМ характеризувалася при ПАГ і ГХ I ст. з ОС меншою амплітудою приросту, при ГХ II ст. з ОС – більшим ступенем зниження. Рівень ТхВ2 у всіх групах з ОС відрізнявся більшим ступенем реакції в результаті ВЕМ. У результаті ПЕН при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС спостерігалося більш виражене зниження рівнів ПГЕ1 і ПГФ2α у порівнянні з групами без ОС, при цьому в пацієнтів з ПАГ було вірогідне зниження ПГЕ1, розходження в реакції ПГФ2α були вірогідними у всіх стадіях АГ. Проба з фуросемідом відрізнялася в хворих з ОС більш низькими базальними і постнавантажувальними рівнями ПГЕ1 і, водночас, великим приростом рівня ПГЕ1 (на 112 % при наявності ОС, на 87,3 % – без ОС) у тих же групах у відповідь на гостру втрату натрію і рідини, що свідчить про збереження адаптаційної реакції цього, власне, натрійуретичного ейкозаноїда при РСАГ.
Таким чином, із досліджуваних ейкозаноїдів найбільші фенотипичні відмінності участі в компенсаторно-пристосувальних реакціях при РСАГ має ПГЕ1. Поряд із спадковою дефектністю, що виявляється в спокої, у пацієнтів з ОС зменшена його ступінь реакції при тестах, що провокують підвищення АТ (ВЕМ, ПЕН), збільшена відповідна реакція на форсований натрійурез, викликаний прийомом фуросеміду. Фенотипічною особливістю ПГФ2α можна вважати зниження відповідної реакції на проби, які моделюють гіпертензивну стресову реакцію. Показники простациклін-тромбоксанової системи, визначені в базальних умовах, при РСАГ у залежності від ОС нічим не відрізнялися. При ВЕМ проявився великий ступінь відповіді ТхВ2 із паралельною меншою амплітудою реакції стабільного метаболіту простацикліна при РСАГ з ОС, що свідчить про дискоординацію реакції вазоконстриктора ТхВ2 і вазодилататора 6-кето-ПГФ1α, яка сприяє у пацієнтів з ОС посиленій гіпертензивній реакції.
Отримані результати свідчать про існування певних фенотипичних ознак локальних гормонів калікреїн-кінінової системи і ейкозаноїдів, які для активності калікреїну і рівня ПГЕ1 виявлялися в базальних умовах і збільшувалися при функціональних тестах, для ПГФ2α, ТхВ2 і 6-кето-ПГФ1α ці відмінності проявилися тільки при ВЕМ. Наявність цих ознак може бути з одного боку – відбитком генетичної дефектності, з іншого боку – явитися результатом взаємодії з іншими адаптаційними системами. Що б не було головною причиною, головна особливість полягає в тому, що при ПАГ з ОС і при стабільній гіпертензії з ОС спрямованість цих порушень аналогічна. Якщо вважати АГ з ОС моделлю прогресуючого розвитку АГ, то чинниками ризику трансформації ПАГ у ГХ може бути зниження рівнів калікреїну, ПГЕ1, 6-кето-ПГФ1α, збільшення викиду ПГФ2α і ТхВ2, які ми спостерігали в хворих ГХ з ОС.
Додаткову інформацію про роль тканинних гормонів як предикторів ГХ при ПАГ надав аналіз ФРЩІ, що показав подібні криві вихідних показників активності калікреїну і рівня ПГЕ1 у групі ПАГ, у якій через 2 роки спостереження розвилася ГХ. Криві активності калікреїну і рівня ПГЕ1 з двома максимумами значень – в області низьких величин у більшості хворих, і в області високих – у меншої частини пацієнтів свідчить про те, що прогресування ПАГ у ГХ частіше асоціюється з низькими їх рівнями, пов'язаними з генетичною особливістю, і рідше – з високими їх значеннями на загальному фоні перенапруги гуморальних систем при РСАГ. ФРЩІ рівнів 6-кето-ПГФ1α, ПГФ2α, ТхВ2 показала зсув у область більш високих значень, що можна трактувати, як ознаки схильності до прогресування ПАГ. Поряд з позитивним збігом прогностичної оцінки основних показників кініно-простагландинової системи при порівнянні групи АГ з ОС і аналізу ФРЩІ, рівень 6-кето-ПГФ1б не вписується у цю схему. Всі варіанти обстеження груп з ОС свідчать про депресію функції стабільного метаболіту простацикліна в цій групі, у той час як ФРЩІ показала зсув 6-кето-ПГФ1б убік більш високих значень при ПАГ з переходом у ГХ. Ця особливість потребує подальшого вивчення.
Визначення рівня натрійуретичних чинників у базальних умовах показало, що при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС рівень ЕДПЧ мав тенденцію до підвищення у порівнянні з групами без ОС, вірогідною ця різниця була тільки при ПАГ (р<0,05). Виявлена особливість може бути однією із ланок численних механізмів затримки натрію у пацієнтів з ОС, пов'язаних з дією ЕДПЧ як потужного інгібітору Na+-K+-АТФази. При проведенні ВЕМ і ПЕН рівень ЕДПЧ у хворих з ОС і без ОС не відрізнявся. Рівень ПНУЧ у залежності від ОС у всіх групах не змінювався, проте, при функціональних пробах знайдені такі особливості: у результаті ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. з ОС знайдено зниження амплітуди приросту ПНУЧ (на 72,3 %) у порівнянні з групою без ОС (на 91,7 %), для ПЕН більш характерною виявилася невірогідна тенденція до більшого приросту ПНУЧ при ПАГ з ОС. Ці відмінності можуть бути обумовлені переважанням різних механізмів адаптаційної реакції ПНУЧ: при ПЕН – ефектом нейрогенної адренергічної передсердної стимуляції, при ВЕМ – змінами внутрішньосерцевої гемодинаміки і ниркового кровотоку.
Рівень β-ендорфіна в умовах спокою, його зміни в результаті ВЕМ не відрізнялися в залежності від ОС. При виконанні ПЕН привернуло увагу зниження приросту β-ендорфіна у пацієнтів з ОС, вірогідною ця відмінність виявилася при ГХ II ст. (p<0,05).
Отже, РСАГ з ОС відрізняються від РСАГ без ОС широким спектром патогенетичних, гемодинамічних і гуморальних порушень у статичних умовах і при модельованих стресах, що якісно і кількісно наближаються до стабільної гіпертензії. Стабільна гіпертензія з ОС відрізняється більш вираженою гіпертонічною перебудовою структури і функції міокарду й адаптаційних гомеостатичних механізмів, чим АГ без ОС. Вищевикладене дозволяє сформулювати положення про те, що АГ з ОС на всіх стадіях хвороби є класичною моделлю прогресуючого її розвитку, що визначає значення ОС як головного чинника ризику виникнення, прогресування АГ та її ускладнень.
За останні роки переконливо показано, що ГЛШ є чинником серцево-судинного ризику. З іншого боку, не менш важливим є констатація факту наявності ГЛШ у пацієнтів з ПАГ і ювенільною гіпертензією (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; П.В.Бигар, 1995; С.В.Гургенян и соавт., 1995; Е.А.Лящева, Л.Ф.Богмат, 1998; S. Julius, 1999; R. Devereux, M. Roman, 1995). У зв'язку з цим у роботі проведений аналіз чинників, які впливають на формування ГЛШ при РСАГ і вивчена роль ГЛШ як предиктора прогресування ПАГ. ГЛШ виявлена в 31,4 % пацієнтів з ПАГ, 46,8 % хворих ГХ I ст, 69,6 % хворих ГХ II ст. Критеріями ГЛШ явилися ехокардіографічні показники: збільшення ТЗСЛШД і/або ТМШПД ≥ 1,1см, ММЛШ>134 г/м2. Встановлено, що вік хворих і тривалість гіпертонічного анамнезу не мають значення для ГЛШ при РСАГ. ОС, як чинник ризику ГЛШ, частіше зустрічалася саме при РСАГ: при ПАГ з ГЛШ ОС відзначена в 58,9 %, при ПАГ без ГЛШ – у 31,7 %, при ГХ I ст. з ГЛШ ОС відзначалася в 60,0 % випадків , при ГХ I ст. без ГЛШ – у 41,1 % хворих, при ГХ II ст. з ГЛШ і без ГЛШ ОС зустрічалася з однаковою частотою (69,6 % і 68,2 % відповідно). При ПАГ з ГЛШ ангіопатія сітківки діагностована в 35,8 % пацієнтів, при ПАГ без ГЛШ – у 14,9 %, при ГХ I ст. з ГЛШ – 46,6 %, при ГХ I ст. без ГЛШ – у 23,5 %. Рівень клубочкової фільтрації при ПАГ з ГЛШ склав (176+9,8) мл/хв, при ПАГ без ГЛШ – (147,8+8,1) мл/хв (p<0,05). Пряма залежність між ГЛШ, частотою ангіопатії сітківки і гіперфільтрацією підтверджує зв'язок між гіпертрофічними змінами серця і залученням судинної системи, у тому числі нирок, у дисрегуляторний процес при РСАГ. Аналіз показників ліпідного обміну виявив початкові проатерогенні порушення ліпідного спектра при ГХ I ст. із ГЛШ: вірогідне збільшення загального холестеріну, тригліцеридів, зниження холестеріну ліпопротеїдів високої щільності, що свідчить про початок дисрегуляторно-метаболічних порушень паралельно з ГЛШ. Аналіз морфофункціональних показників міокарду дозволив установити, що поряд із закономірними відмінностями ММЛШ при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з наявністю ГЛШ і без ГЛШ, відзначалася вірогідна відмінність товщини стінок лівого шлуночка. Одночасно звертає увагу тенденція до збільшення КДД у групах ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ, що відбиває тенденцію до перебудови камер серця. При аналізі інотропної функції серця двома методами – ехокардіографії і тетраполярної реографії, при ПАГ з ГЛШ і ГХ I ст. з ГЛШ визначена тенденція до більш високих показників фракції викиду, серцевого індексу, позитивна кореляція між ММЛШ і серцевим індексом (при ПАГ r=+0,62, при ГХ I ст. r=+0,58), при ГХ II ст. така різниця була відсутня. Ці дані свідчать про участь збільшеної скорочувальної активності міокарду у формуванні його структурних змін саме при РСАГ. Периферична і регіонарна гемодинаміка також дещо відрізнялася в пацієнтів з ГЛШ: при ПАГ з ГЛШ знайдена негативна кореляція між ММЛШ і ППО (r= -0,81), у хворих ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ визначені більш високі рівні ППО (p<0,05, p<0,05), що свідчить про паралельний розвиток і прогресування серцевої і судинної гіпертрофії при стабільній гіпертензії. Результати оклюзійної плетизмографії підтверджують це положення: швидкість кровотоку в умовах реактивної гіперемії в хворих з ГЛШ була вище, ніж без ГЛШ, відмінності були вірогідні при ПАГ (p<0,05); регіонарний судинний опір в умовах реактивної гіперемії при ГХ I ст. з ГЛШ і ГХ II ст. з ГЛШ було вірогідно вище, ніж без ГЛШ (p<0,05, p<0,05, p<0,05 відповідно); у пацієнтів з ПАГ відмінностей не знайдено. Отримані дані відображають функціональний характер судинних порушень при ПАГ з ГЛШ, поява структурних уражень при ГХ I ст., їх збільшення і закріплення при ГХ II ст., більш виражене в хворих з наявністю ГЛШ.
Ступінь відповідної реакції на провокаційні тести має велике значення у формуванні ГЛШ. На висоті ВЕМ значення САТ, ДАТ, СДТ у хворих ПАГ, ГХ I ст., ГХ II ст. з ГЛШ були вище, чим у підгрупах без ГЛШ, при цьому приріст цих показників, а також ЧСС при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ виявився більше, ніж у групах без ГЛШ. Так, при ПАГ з ГЛШ рівень САТ збільшувався на 47,7 %, ДАТ – на 7,8 %, ЧСС – на 112,3 %, при ПАГ без ГЛШ САТ – на 40,5 %, ЧСС – на 90,7 %, ДАТ не змінювався. Проведення кореляційного аналізу при ГХ I ст. з ГЛШ показало позитивну кореляцію між приростом ЧСС і ТЗСЛШД (r=+0,64), ММЛШ (r=+0,80) і негативну – з різницею між регіонарним кровотоком спокою і реактивної гіперемії (r= -0,61). Кореляційний аналіз між приростом показників ВЕМ і змінами регіонарного судинного кровообігу свідчить про те, що при ПАГ з ГЛШ є структурно-функціональна перебудова судинного русла, ПАГ без ГЛШ характеризується переважанням функціональних змін регіонарного кровообігу. Таким чином, головними показниками, що мають переважний приріст при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ, є САТ, СДТ і ЧСС, що відображають більш високий рівень симпатичної реактивності та участь симпато-адреналової системи у кардіоваскулярному синдромі. Відсутність реакції ДАТ на ВЕМ при ПАГ без ГЛШ можна трактувати як відповідь судинного тонусу, наближений до реакції здорових.
У результаті ПЕН підвищення АТ на висоті навантаження і після нього при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ виявилося вище, чим у групах без ГЛШ, розходження вірогідно при ПАГ за рівнями САТ (p<0,01), СДТ (p<0,05), при ГХ II ст. – за САТ (p<0,05) і СДТ (p<0,05), що також відображає збільшену реактивність симпато-адреналової системи. Звертає увагу, що приріст показників ДАТ у залежності від ГЛШ у всіх групах обстежених не відрізнявся. Отримані результати підтверджують положення про те, що реакція АТ на фізичне й емоційне навантаження при РСАГ з ГЛШ більш виражена, ніж у групах без ГЛШ, і при цьому немаловажну роль виконує симпато-адреналова система.
З метою з'ясовування залежності між ГЛШ та її негемодинамічними детермінантами при РСАГ проведене зіставлення активності гуморальних чинників у групах з ГЛШ і без ГЛШ у базальних умовах і при проведенні ВЕМ. При порівнянні добової екскреції адреналіну і норадреналіну в пацієнтів з ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ знайдене вірогідне збільшення рівнів цих катехоламінів у порівнянні з групами без ГЛШ (при ПАГ і ГХ I ст. p<0,01 за рівнем адреналіну і p<0,05, p<0,01 – адреналіну і норадреналіну відповідно) з позитивною кореляцією при ПАГ між ММЛШ і норадреналіном (r=+0,56), при ГХ I ст. – між ММЛШ, адреналіном (r=+0,65) і норадреналіном (r=+0,53). При ГХ II ст. такої залежності не знайдено. При аналізі стану РАС отримані такі результати: не знайдено відмінностей між базальними і стимульованими ВЕМ рівнями АРП і карбоксипептидази-N у хворих з ГЛШ і без ГЛШ. Проте, при ГХ II ст. з ГЛШ визначена позитивна кореляція між ММЛШ і постнавантажувальною АРП (r=+0,57). Відрізняються результати аналізу рівня альдостерону, який у хворих ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ГЛШ виявився вірогідно більш високим, ніж у групах без ГЛШ (p<0,01, p<0,01, p<0,05 відповідно). Знайдено позитивні кореляції між ММЛШ, базальними і стимульованими ВЕМ рівнями альдостерону при ПАГ (r=+0,71 і r=+0,52), ГХ I ст. (r=+0,92 і r=+0,66), ГХ II ст. (r=+0,76 і r=+0,86). З даних літератури відомо, що альдостерон спроможний стимулювати патологічну трансформацію сполучної тканини, сприяє розвитку гіперплазії неміоцитичних клітин і міокардіальному фіброзу (B. Waeber, R. Weber, H. Brenner, 1995), можлива його участь у гіпертрофічному процесі за допомогою електролітних порушень. Особливістю, виявленої в представленій роботі, є участь альдостерону в процесі ГЛШ не тільки при стабільній АГ, але й у пацієнтів з ПАГ.
Встановлено, що активність калікреїну при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ виявилася більш високою, ніж без ГЛШ, розходження були вірогідними при ПАГ (p<0,05). Отримано позитивні коефіцієнти кореляції між ММЛШ і активністю калікреїну при ПАГ (r=+0,58), ГХ I ст. (r=+0,67), ГХ II ст. (r=+0,92), що відображає участь цієї системи у формуванні ГЛШ. На відміну від "гормонів міокардіальної гіпертрофії", брадикінін має антипроліферативний і антифібротичний ефекти (W. Linz et al., 1995), у зв'язку з цим роль підвищення функції калікреїн-кінінової системи при РСАГ з ГЛШ може бути компенсаторною, спрямованою на уповільнення гіпертрофічних змін серця і судинних м'язів.
Рівень ПГЕ1, ПГФ2α при ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ вірогідно перевищував такий у групах без ГЛШ (p<0,01 при ПАГ і p<0,05 при ГХ I ст.), при ГХ II ст. із ГЛШ визначена невірогідна тенденція до збільшення вихідного і стимульованого рівня ПГФ2α; при ГХ II ст. концентрація ПГЕ1 у залежності від ГЛШ не відрізнялася. Отримані результати підтверджують дані літератури про участь ПГЕ1 і ПГФ2α у розвитку гіпертонічної гіпертрофії міокарда (Е.П.Свищенко и соавт., 1994; В.Л.Шкапо, Л.В.Масляева, Т.Г.Старченко, 1998; J.Quilley et al., 1995), у представленій роботі показана така особливість для пацієнтів з РСАГ.
Можливий зв'язок натрійуретичних чинників і гіпертрофічного ремоделювання міокарду, вивчений по визначенню рівнів ПНУЧ і ЕДПЧ, показав, що при ПАГ і ГХ I ст. з наявністю ГЛШ рівні цих чинників не відрізнялися від групи без ГЛШ. У хворих ГХ II ст. із ГЛШ рівні ПНУЧ і ЕДПЧ вірогідно перевищували такі у хворих ГХ II ст. без ГЛШ (p<0,05, p<0,05). Участь цих чинників у формуванні ГЛШ безсумнівно відрізняється, проте, обидва чинники впливають на натрійзатримувальні електролітні порушення, які більш характерні для ГХ II ст., ніж для РСАГ, і можуть сприяти збільшенню об'єму міокарда і ММЛШ.
Аналіз ФРЩІ по вихідних показниках ММЛШ, ТЗСЛШД, ТМШПД, проведений у пацієнтів ПАГ у порівнянні з результатами 2-річного спостереження показав, що в групі ПАГ, що трансформувалася в ГХ, спостерігався зсув кривої розподілу вбік великих значень, що свідчить про значення збільшених показників міокардіальної гіпертрофії як чинника ризику перехода ПАГ у ГХ.
Таким чином, ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ характеризується "надлишковими показниками" регуляторних систем, що являють єдину суцільну систему адаптації і можуть бути визначені як "сильний тип адаптації". ПАГ і ГХ I ст. без ГЛШ з меншим ступенем включення гомеостатичних систем у процес регулювання АТ можна назвати "слабким типом адаптації", при якому встановлюється більш ощадливий режим функціонування регуляторних систем. Можна думати, що при сильному типі адаптації, із гіперергічними реакціями гомеостатичних систем раніш, ніж при другому варіанті відбувається зрив компенсаторних механізмів і наступає "надмірна" компенсація. Так, при ГХ I ст. з ГЛШ знайдені проатерогенні порушення обміну ліпідів, яких ще немає в групі ПАГ і при ГХ I ст. без ГЛШ. У хворих ГХ II ст. з ГЛШ у порівнянні з хворими без ГЛШ більш виражені зміни камер серця, визначаються більш високі рівні ППО, регіонарного судинного опору, тобто раніше наступає гіпертонічна перебудова центральної і периферичної гемодинаміки. При ГХ II ст. з ГЛШ визначалися більш високі показники АТ і ЧСС на висоті ВЕМ, САТ і ДАТ на висоті ПЕН, а також відбувався більш значний ступінь зниження активності депресорних систем (калікреїну, ПГЕ1). Подані результати підтверджують положення про те, що ПАГ і ГХ I ст. з ГЛШ представляють гіперергічно-гіпертрофічний варіант початку АГ, є групою судинного ризику і потребують медикаментозної терапії антигіпертензивними препаратами, які по'єднують у собі спроможність зменшувати надлишкові гемодинамічні, нейрогуморальні реакції та кардіопроліферативні процеси.
У роботі використана система навантажувальних тестів, що моделюють екзогенні стресові впливи.
ВЕМ проведена по стандартній методиці 79 пацієнтам з ПАГ, 43 хворим ГХ I ст. і 24 хворим ГХ II ст., 15 особам контрольної групи. Інотропний резерв (приріст САД) у всіх групах був однаковим (37,2 %, 36,7 %, 36,6 %), що свідчить про зберігання адаптаційних механізмів його регуляції. Хронотропний резерв (приріст ЧСС) у всіх групах був нижче, ніж у контролі, при ГХ I ст. і ГХ II ст. ця різниця була вірогідною (p<0,01, p<0,05), проте, вихідні і постнвантажувальні значення ЧСС у хворих були вище, ніж у контролі. При ПАГ знайдено три варіанти динаміки ДАТ: його зниження (31,0 %), відсутність реакції (28,1 %) і збільшення (40,9 %). При ГХ I ст. і ГХ II ст. у результаті ВЕМ ДАТ збільшувався (p<0,001, p<0,01). За результатами 2-річного спостереження за пацієнтами ПАГ визначено, що група з прогресуванням ПАГ у ГХ відрізнялася гіпертензивною реакцією САТ, збільшенням ЧСС більш ніж у 2 рази, збільшенням ДАТ, що дозволяє ці ознаки вважати критеріями трансформації ПАГ у ГХ. Динаміка реакції АРП на ВЕМ показала, що при ПАГ і ГХ I ст. ступінь приросту АРП склала 69,4 % і 71 %, що практично не відрізнялося від контролю (74 %), проте, спостерігалися більш високі до- і постнавантажувальні рівні, що свідчить про збереження високої реактивності системи. При ГХ II ст. відзначалося зниження до- і постнавантажувальних рівнів і амплітуди приросту АРП (60,0 %), що відображає зниження реактивності РАС при стабільній гіпертензії. Дещо інакше поводилася карбоксипептидаза-N при ВЕМ: поряд з вихідним збільшенням активності при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. у порівнянні з контролем (p<0,01, р<0,01, p<0,05), у результаті ВЕМ при ПАГ амплітуда відповіді складала 24,6 %, що в 5 разів було нижче у порівнянні з нормою (113,0 %), при ГХ I ст. спостерігалося зниження відповіді карбоксипептидази-N на навантаження (3,2 %) до негативних значень при ГХ II ст. (на 23,2 %). Рівень альдостерону був також збільшений у всіх групах хворих, у результаті ВЕМ його приріст прогресивно знижувався в міру збільшення ступеню важкості АГ з 69,2 % у здорових до 45 % при ПАГ, 33 % при ГХ I ст. і 11,4 % ГХ II ст. Таким чином, поряд із збільшенням активності РАС при РСАГ, можна відзначити зниження ступеня її реакції на ВЕМ по мірі прогресування АГ. Звертає увагу відсутність паралелізму між складовими РАС, що свідчить про існування різних механізмів включення компонентів РАС у реакцію на ВЕМ. Активність калікреїну на фоні вихідної гіперфункції системи в результаті ВЕМ при ПАГ, ГХ I ст. мала тенденцію до зниження (на 7 % і 7,1 %) у порівнянні з контролем (збільшення на 59,6 %), при ГХ II ст. це зниження було вірогідним (17,8 %, p<0,05), тобто повторилася закономірність зниження реактивності системи по мірі прогресування АГ. Аналогічно змінювалися вазодилататорні простаноїди: приріст ПГЕ1 при ПАГ (7,2 %) вірогідно нижче приросту в контрольній групі (52,0 %), при ГХ I і ГХ II ст. поряд із прогресуючою депресією системи відбувалося зниження рівня ПГЕ1 у результаті ВЕМ (на 20,8 % і 13,0 % відповідно). Для рівня 6-кето-ПГФ1α поряд із більш високими донавантажувальними рівнями в порівнянні з контролем, у процесі ВЕМ було характерно зниження амплітуди приросту (70,8 % у контролі, 53,0 % при ПАГ, 16,4 % при ГХ I ст. і зниження на 11,0 % при ГХ II ст.). Дещо відрізнялася реакція пресорних ейкозаноїдів, їх до- і постнавантажувальні рівні при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. вірогідно перевищували контрольні значення, проте ступінь приросту ПГФ2α знижувалася від ПАГ до ГХ I ст., амплітуда реакції ТхВ2 збільшувалася. Рівень ендотеліну-1 і цГМФ у результаті ВЕМ максимально збільшувалися в групі здорових (25,2 % і 12,7 %), при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. поряд із збільшеними до- і постнавантажувальними значеннями ендотеліну-1 і цГМФ, ступінь їх реактивності знижувалася при ПАГ (на 23,8 % і 24,4 %) і ГХ I ст. (26,5 % і 27,2 % ) і відповідь практично була відсутня при ГХ II ст. (9,3 % і 16,2 %). Зниження відповіді на ВЕМ по мірі прогресування АГ виявилося характерним для ПНУЧ, ЕДПЧ, β-ендорфіну.
Таким чином, нейрогуморальна гіперфункція при ПАГ проявляється не тільки збільшенням активності, але і реактивності вазоконстрикторних механізмів, поряд із якими відбувається зниження реактивності вазодилататорних систем. По мірі прогресування АГ, поряд із зниженням фонової активності нейрогуморальних чинників, відбувалося зниження їх реактивності на ВЕМ, за винятком рівня ТхВ2. За результатами 2-річного спостереження, для групи ПАГ, що трансформувалася в ГХ, була характерна збільшена реактивність вазопресорних чинників: збільшення АРП більш ніж на 55 %, ПГФ2α і ТхВ2 більш ніж на 100 %, і виражена депресія вазодилататорів (активності калікреїну, ПГЕ1, 6-кето-ПГФ1α) у відповідь на ВЕМ, що можна вважати маркерами прогресування ПАГ у ГХ.
Психоемоційне навантаження "інформаційна проба" було виконане 33 пацієнтам з ПАГ, 30 хворим ГХ I ст., 25 ГХ II ст. і 13 особам контрольної групи. Кількісні зміни САТ, ДАТ, СДТ наростали в міру прогресування ГХ, це стосується вихідних показників, максимальних значень під час ПЕН, рівня АТ у періоді відновлення, ступеня приросту показників АТ, що свідчить про зберігання адаптаційної спроможності реакції на емоційний стрес. Реакція нейрогуморальних систем на ПЕН у здорових характеризувалася збільшенням АРП (p<0,05), активності калікреїну (p<0,05), рівнів ПГЕ1 (p<0,01), ПГФ2α (p<0,05), ТхВ2 (p<0,05), β-ендорфіну (p<0,05), тенденцією до підвищення концентрації ПНУЧ, альдостерону, рівня 6-кето-ПГФ1α, тобто одночасною активацією пресорних і депресорних чинників. Для ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. характерні зміни направленості нейрогуморальних показників, що при порівнянні стадій АГ відрізнялися тільки кількісно. Можна виділити такі групи показників: 1 група показники, що у результаті ПЕН при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. практично не змінювалися: концентрація альдостерону, ЕДПЧ; 2 група – що мали невірогідну тенденцію до зниження: ТхВ2, карбоксипептидаза-N; 3 група показники, що змінювалися вірогідно: вбік збільшення – β-ендорфін (p<0,01), ПНУЧ (p<0,001), і вбік зниження – АРП (p<0,05), активність калікреїну (p<0,05), ПГЕ1 (p<0,05), ПГФ2α (p<0,05), 6-кето-ПГФ1α(p<0,05). Звертає увагу невідповідність між підвищенням АТ і зниженням активності або відсутністю реакції вазопресорів. Це можна назвати астенічним типом нейрогуморальної відповіді на ПЕН, властивим АГ, що раніше був описаний для симпато-адреналової системи (В.Н.Васильев, В.С.Чугунов, 1985; Е.В.Белова, 1991; В.А.Визир, А.Е.Березин, 2001). Отримані результати можна пояснити емоціогенним надлишковим викидом β-ендорфіну, який має спроможність обмежувати ефекти норадреналіну і знижувати реакцію тих нейрогуморальних систем, які стимулюються норадреналіном. Таким чином, значне збільшення рівня β-ендорфіну при емоційному стресі може бути основним маркером реакції на ПЕН і причиною астенічної відповіді інших нейрогуморальних систем.
За результатами 2-річного спостереження за пацієнтами з ПАГ у групі з переходом у ГХ у результаті ПЕН були визначені збільшення САТ > 20 %, ДАТ > 19 %, вірогідне збільшення рівня β-ендорфіну, приріст якого склав більш 40 %, і астенічний тип реакції вазодепресорних і вазодилататорних систем. Зазначені гемодинамічні і гуморальні типи реакції при ПЕН можна оцінити як маркери прогресування ПАГ у ГХ.
Проба з фуросемідом виконана 35 пацієнтам з ПАГ, 26 хворим ГХ I ст., 13 хворим II ст., 13 особам контрольної групи. У групі контролю визначена невірогідна тенденція до зниження АТ через 1 і 2 години після прийому фуросеміда. При ПАГ і ГХ I ст. зниження СДТ у гострому періоді дії фуросеміду було однотипним з вірогідним зниженням через 2 години проби (8,8 %, p<0,05 і 10,4 %, p<0,05) і однаковою амплітудою відповіді. При ГХ II ст. ступінь зниження АТ була значно більше, ніж при ПАГ і ГХ I ст. (13,3 %, p<0,01), що свідчить про більш глибокі механізми затримки натрію в цій групі. Підтвердженням цього є вірогідне збільшення діуреза (p<0,05) і натрійуреза (p<0,05) після прийому фуросеміду саме при ГХ II ст.
Рівень АРП вихідний, через 1 і 2 години після навантаження був більш високим при ПАГ, деяке зниження вихідного і постнавантажувального рівнів відбувалося при ГХ I ст. і найбільш низькі значення визначені при ГХ II ст. Проте, амплітуда приросту АРП найбільш високою виявилася при ГХ II ст. (при ПАГ АРП через 2 години збільшилася на 55,9 %, при ГХ I ст. – на 92 %, при ГХ II ст. – на 162,5 %). Аналогічно змінювалася концентрація альдо-стерону: поряд із прогресуючим зниженням вихідного і постнавантажувального рівнів по стадіях АГ, його реактивність навпаки, збільшувалася від ПАГ до ГХ II ст. (26,7 %, 61,7 %, 73,6 %). Активація РАС на прийом фуросеміду є адаптаційною реакцією у відповідь на гостру деплецію натрію, що сприяє зберіганню електролітного гомеостазу і АТ на нормальному рівні. Вважається, що активація РАС є важливим, але не єдиним захисним механізмом. У реакцію включаються й інші натрійзберігаючи системи. Динаміка активності калікреїну при ПАГ не відрізнялася від контролю і вірогідно збільшувалася через 1 і 2 години після прийому фуросеміда (на 8,2 % і 33,6 %), у той час як ГХ I ст. і ГХ II ст. характеризувалися депресією реакції активності калікреїну на фуросемід. Ці результати можуть свідчити про те, що при ПАГ ще не закріпилися стійкі натрійзалежні механізми АГ і зберігається збалансованість активації РАС і кінінів. При ГХ I ст. і ГХ II ст. така рівновага порушується. Реакція системи ейкозаноїдів на прийом фуросеміду в здорових полягала в збільшенні рівня вазоконстриктора ПГФ2α на 83,9 % і зниженні вазодилататорного натрійуретичного ПГЕ1 на 37,8 %, що є фізіологічною реакцією, спрямованою на припинення втрати натрію і зберігання АТ. Найбільш високі до- і постнавантажувальні значення ПГЕ1 і ПГФ2α і велика амплітуда їх приросту при пробі з фуросемідом визначені при ПАГ (90,2 % і 20,6 % відповідно); у хворих ГХ I ст. і ГХ II ст. відбувалося прогресуюче зниження рівнів цих ейкозаноїдів і амплітуди їх змін з негативними значеннями для ПГФ2α, тобто по мірі стабілізації АГ відбувається астенізація реактивності ейкозаноїдів на стимуляцію натрійурезом. При цьому на всіх етапах переважає рівень натрійуретичного ПГЕ1 над ПГФ2α. Тромбоксан і простациклін також включалися в реакцію на фуросемід, в контрольній групі рівень ТхВ2 через 1 годину після прийому фуросеміду збільшився на 32,3 %, через 2 години – на 4,4 % в порівнянні з вихідним. Амплітуда відхилень рівня ТхВ2 була вірогідно більшою при ПАГ (114,3 % і 69,6 %), знижувалася при ГХ I ст. (60,2 % і 41,02 %) і при ГХ II ст. (14,8 % і 1,3 %). Дещо відрізнялася динаміка рівня 6-кето-ПГФ1α, у здорових рівень цього ейкозаноїду через 1 годину підвищувався на 5,9 %, через 2 години – на 9,8 %, при ПАГ та ГХ зміни були невірогідними. Можна думати, що включення тромбоксану і простацикліну, які не виконують самостійної ролі в балансі рідини й електролітів, є результатом взаємодії з іншими гуморальними чинниками. Натрійуретичні чинники – ПНУЧ і ЕДПЧ, реагували на прийом фуросеміду зменшенням рівня, по мірі прогресування АГ амплітуда їх зниження збільшувалася. Рівень ПНУЧ в контролі знизився на 8,0 %, при ПАГ – на 4,8 %, ГХ І ст. – на 13,5 %, ГБ ІІ ст. – на 31,8 %. Рівень ЕДПЧ знизився після прийому фуросеміду на 8,0 %, 6,8 %, 12,8 % і 21,9 % відповідно. Найбільш вираженою реакція ПНУЧ і ЕДПЧ на форсовану втрату натрію і рідини була при стабільній гіпертензії. Представлені результати свідчать про те, що при ПАГ порівняно з нормою є відхилення реакції нейрогуморальних систем на модельований водно-сольовий стрес, взаємодія цих систем виглядає збалансованою, у зв'язку з чим у результаті проби зміни АТ і натрійурезу незначні. Прогресування АГ супроводжується накопиченням ушкоджених функцій систем регуляції обміну натрію і рідини з закріпленням залежних від цих чинників механізмів АГ. Аналіз, проведений у результаті 2-річного спостереження за хворими з ПАГ, показав, що в групі, що прогресувала в ГХ, спостерігалися слідуючи відмітні ознаки реакції на фуросемід: зниження СДТ більш ніж на 10 % від вихідного, натрійурез більш 130 ммоль/л, діурез більш 1000 мл протягом 2 годин після прийому фуросеміда, збільшення АРП більш ніж на 100 %, ПГЕ1 більш ніж на 70 %, відсутність реакції калікреїну до 1 години після прийому фуросеміду. Вищенаведені показники можуть розглядатися як ознаки прогресування ПАГ у ГХ.
Проба з каптоприлом була виконана 15 пацієнтам з ПАГ, 26 хворим ГХ I ст., 22 хворим ГХ II ст. і 11 особам контрольної групи. При ПАГ і ГХ I ст. ступінь зниження САТ, ДАТ на прийом каптоприла перевищував реакцію АТ в групі контролю, що підтверджує положення про патогенетичну значимість гіперфункції нейрогуморальних систем при РСАГ. При ГХ II ст. при більш високих початкових показниках АТ амплітуда його зниження виявилася менше, ніж при РСАГ, що може бути пов'язане з іншими механізмами АГ, які не піддаються дії каптоприлу, зокрема, затримкою натрію. Реакція нейрогуморальних систем на каптоприл відрізнялася однаковим приростом АРП в контролі на 103 %, при ПАГ, ГХ I ст. на 105-115 %, незважаючи на різні вихідні його рівні; зниженням концентрації альдостерону, амплітуда якого при АГ перевищувала таку в контролі (28,5 %), зі значно більш вираженим зниженням при ГХ II ст. (46,3 %) у порівнянні з ПАГ (38,9 %) і ГХ I ст. (34, 4 %); зниженням активності карбоксипептидази-N в контролі на 22,6 %, при ПАГ до норми (на 48,5 %) і зменшенням реактивності при ГХ I і ГХ II ст (на 38,7 % і 36,4 % відповідно). Отже, ступінь збільшення АРП не має значення в реалізації ефектів каптоприлу, у той час як відповіді карбоксипептидази-N і альдостерону, що відрізнялися при ПАГ, ГХ I і ГХ II ст., відображають включення цих механізмів у реакцію на інгібітори АПФ. Активність калікреїну, що вірогідно збільшувалася в групі контролю (на 27,7 %), при ПАГ, ГХ I і ГХ II ст. після прийому каптоприла знижувалася в однаковому ступені (24,7 %, 29,7 % і 26,6 %). У відповіді ейкозаноїдів переважала реакція вазодилататорних серій над вазопресорними. Представлені результати підтверджують, що в гемодинамічному ефекті інгібітора АПФ каптоприла задіяні всі нейрогуморальні системи, у зв'язку з чим виправдано вважати, що каптоприл викликає “нейрогуморальну” стресовую реакцію. Особливу увагу привертає група пацієнтів з ПАГ, у якій реакція нейрогуморальних систем на каптоприл була порівняна з реакцією у хворих із стабільною гіпертензією.
Таким чином, функціональні проби представили особливості нейрогуморальної і гемодинамічної реакції на цілеспрямовані види навантаження. ВЕМ є найбільш інформативним і глибоким тестом, при якому відбувається генералізоване включення більшості органів і систем: серця, периферичного судинного русла, печінки, нирок, поперечно-смугастих м'язів, що дозволяє одержати найбільш повний спектр нейрогуморальних адаптаційних реакцій. Гемодинамічна реакція на ПЕН обумовлена цілеспрямованим емоціогенним впливом, тому при ПЕН визначається своєрідна нейрогуморальна реакція, опосередкована центральними механізмами включення. Проба з фуросемідом є стресом, що моделює участь нейрогуморальних систем у натрійзалежних механізмах АГ. Проба з каптоприлом у силу бінарної функції АПФ може бути представлена як "нейрогуморальний" стрес. Інформація, отримана за допомогою функціональних проб, підтверджує, що ПАГ за своєю патогенетичною сутністю має багато спільного зі стабільною гіпертензією, ряд нейрогуморальних реакцій при ПАГ можуть служити маркерами прогресування ПАГ у ГХ.
Результати проб були використані для патогенетичної терапії АГ. За результатами ВЕМ при РСАГ доцільно диференційоване призначення антигіпертензивної терапії: при збільшенні САТ до гіпертензивного рівня і вище показані β-адреноблокатори, при переважному підвищенні ДАТ - α-β-адреноблокатор лабеталол, при гіпертензивній реакції САТ і ДАТ - антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду. У хворих РСАГ із гіпертензивною реакцією на ПЕН, що обумовлена в основному β1адренергічною реакцією і підвищенням рівня β-ендорфіну, при переважному збільшенні САТ показані β-адреноблокатори, при гіпертензивній реакції САТ і ДАТ – α-β-адреноблокатори. Проба з каптоприлом виявилася інформативним критерієм для виявлення хворих, чутливих до інгібіторів АПФ: зниження СДТ більш 10 мм рт.ст. через 2 години після прийому каптоприла свідчить про добру індивідуальну чутливість до інгібіторів АПФ і доцільності їх призначення. Пацієнтів із РСАГ і зниженням СДТ більш ніж на 10 % через 2 години після прийому фуросеміда можна вважати сіль-чутливими і рекомендувати їм у якості обов'язкової немедикаментозної терапії обмеження хлористого натрію, а хворим із стабільною гіпертензією – включення антигіпертензивних діуретиків.
Отримані результати дозволяють вважати, що АГ з ОС, як найбільш веріфікованний епідеміологічний чинник ризику, має патогенетичні відмінності в структурі і функції серцево-судинної системи, реактивності гуморальних адаптаційних систем, які створюють умови до прискореного перебігу АГ при наявності сімейного анамнезу хвороби. ГЛШ, яку можна вважати "клінічним" чинником ризику |
