|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
БІЛОУС СВІТЛАНА БОГДАНІВНА
УДК 615.262.012.014.22.07
РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ
ТА БІОФАРМАЦЕВТИЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ МІСЦЕВОЇ ДІЇ
15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Львів-2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор
ГРОШОВИЙ Тарас Андрійович
Тернопільська державна медична
академія імені І.Я.Горбачевського,
завідувач кафедри фармацевтичних
дисциплін з курсом клінічної фармації
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор
ДМИТРІЄВСЬКИЙ Дмитро Іванович
Національний фармацевтичний університет,
завідувач кафедри організації та економіки фармації
кандидат фармацевтичних наук, доцент
ЯЦКОВА Галина Юріївна
Львівський національний медичний
університет імені Данила Галицького,
доцент кафедри організації та економіки фармації
з курсом технології ліків
факультету післядипломної освіти
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної
освіти імені П.Л.Шупика, кафедра технології
ліків та клінічної фармації (м. Київ)
Захист відбудеться 27.04.2004 року о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6).
Автореферат розісланий 25.03. 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Гасюк Г.Д.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема розширення номенклатури м’яких лікарських засобів, які використовуються для лікування грибкових захворювань, є важливою для сучасної фармації. За даними ВООЗ кожний четвертий житель планети страждає тим чи іншим грибковим захворюванням. Тенденція росту мікозних захворювань і частоти розвитку зумовлених ними ускладнень (вторинні інфекції, алергічні висипання, свербіж, екзема) спостерігаються і в Україні.
Питання розробки нових ефективних лікарських засобів у вигляді м’яких лікарських форм відображені у роботах Головкіна В.О., Дмитрієвського Д.І., Ляпунова М.О., Перцева І.М., Чуєшова В.І. та їх учнів, дослідження яких були направлені на створення і вдосконалення технології протизапальних, ранозагоюючих та протигрибкових препаратів. Однак, на фармацевтичному ринку України м’які лікарські засоби закордонного виробництва переважають над вітчизняними за номенклатурою та різноманітністю лікарських форм практично у всіх фармакологічних групах. Субстанції для вітчизняних м’яких лікарських засобів протигрибкової дії, до яких належать клотримазол, ністатин, біфоназол, еконазол та інші, поступають із-за кордону. Вказані лікарські засоби мають суттєву конкуренцію на фармацевтичному ринку України зі сторони закордонних виробників. Ефективних вітчизняних лікарських засобів для лікування грибкових захворювань на основі вітчизняних субстанцій немає. Для лікування ускладнень грибкових захворювань використовують протизапальні та протисвербіжні засоби, які на ринку України представлені переважно стероїдами, а лікарські засоби десенсибілізуючої дії у формі мазей, кремів, гелів, нестероїдної природи, практично відсутні.
Тому розробка і впровадження в практику нових м’яких лікарських засобів, які мають високу протигрибкову активність і одночасно діють на супутню бактеріальну мікрофлору, а також лікарських засобів, які мають десенсибілізуючу дію, усувають свербіння і запобігають розвитку вторинної інфекції є актуальним і буде сприяти підвищенню ефективності лікування зазначених хвороб.
На підставі маркетингових досліджень встановлено, що для створення м’якої лікарської форми з протигрибковою і антибактеріальною дією як біологічно активну речовину доцільно використовувати есулан, який синтезований в НУ “Львівська політехніка”. Для профілактики вторинних інфекцій шкіри, лікування алергічних захворювань і корости, зняття свербіння доцільно використати кротамітон, лікарські форми якого відсутні на фармацевтичному ринку України.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (шифр теми ІН. 10.06.0001.01) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.
Мета і завдання дослідження. Метою роботи було наукове обгрунтування складу, опрацювання технології та біофармацевтичне дослідження м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- вивчити антимікробну активність есулану для вибору оптимальної концентрації діючого компоненту в лікарській формі;
- обґрунтувати вибір допоміжних речовин (основи-носія, ПАР та ін.) при опрацюванні складу і технології лікарських засобів з есуланом та кротамітоном;
- вивчити вплив допоміжних речовин на структурно-механічні властивості лікарських засобів;
- визначити фармацевтичну доступність есулану і кротамітону в опрацьованих лікарських формах;
- дослідити антимікробну активність мазі есуланової в порівнянні з препаратами, які найчастіше застосовуються для лікування грибкових захворювань шкіри;
- розробити технологічні схеми виготовлення лікарських засобів, вивчити їх стабільність в процесі зберігання і встановити терміни придатності;
- вивчити специфічну активність та безпечність опрацьованих лікарських засобів в дослідах in vivo;
- розробити АНД на запропоновані лікарські форми.
Об’єктами дослідження були джерела інформації про м’які лікарські засоби, біологічно активні речовини – есулан та кротамітон, допоміжні речовини, які застосовуються в технології м’яких лікарських засобів, м’які лікарські форми з есуланом і кротамітоном.
Предметом дослідження стали розробка складу і технології м’яких лікарських форм з есуланом і кротамітоном та показники їх якості.
Методи дослідження. Дослідження інформаційних аспектів з питання технології і застосування м’яких лікарських засобів проводили методами безпосереднього вивчення, спостереження та порівняльного аналізу. Ідентифікацію та кількісний аналіз мазі есуланової та гелю кротамітону проводили методами якісних реакцій, потенціометричного визначення значення рН, вивчення структурно-механічних властивостей опрацьованих лікарських засобів та спектрофотометричного аналізу. Для визначення антимікробної активності мазі есуланової використовували мікробіологічний метод дифузії в агар, для визначення мікробіологічної чистоти опрацьованих лікарських засобів – метод мембранної фільтрації. Вивчення токсичності, алергізуючої та місцево подразнюючої дії на шкіру та слизові оболонки проводили біологічними методами. Обробку експериментальних даних здійснювали за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше теоретично та експериментально на основі технологічних, фізико-хімічних та мікробіологічних досліджень обґрунтовано раціональний склад та технологію лікарського засобу для лікування грибкових захворювань, що містить есулан – вітчизняну лікарську субстанцію, та склад і технологію гелю з кротамітоном для лікування інфекційних захворювань шкіри з метою попередження вторинних інфекцій, десенсибілізуючої дії та усунення свербіння.
Вивчено фізико-хімічні, реологічні властивості опрацьованих лікарських засобів, досліджено вплив допоміжних речовин на фармацевтичну доступність есулану та кротамітону, опрацьовано методики контролю якості мазі есуланової і гелю кротамітону та встановлено терміни їх придатності.
В експерименті на лабораторних тваринах досліджена токсичність субстанції есулану, мазі есуланової та гелю кротамітону, підтверджена їх специфічна активність при трихофітії і мікроспорії. Біологічними дослідженнями доведено відсутність алергізуючої та місцево подразнюючої дії при застосуванні опрацьованих лікарських засобів
Практичне значення отриманих результатів. Розробка м’яких лікарських засобів з есуланом і кротамітоном сприятиме розширенню номенклатури вітчизняних антимікробних засобів, дасть можливість забезпечити охорону здоров’я України ефективними лікарськими препаратами, значно дешевшими від закордонних аналогів. За результатами досліджень розроблені проекти АНД на субстанцію есулану, мазь есуланову та гель кротамітону. Лабораторний регламент синтезу есулану та проект АНД на субстанцію есулану апробовані в умовах дослідного виробництва ВАТ “Бориславський НДІ “Синтез”(акт апробації від 20 жовтня 2003 р.). Лабораторний регламент виготовлення 1% мазі есуланової та проект АНД апробовані в Центральній лабораторії ВАТ “Галичфарм” (акт апробації від 27 серпня 2003 р.). Опрацьовані склади 1% мазі есуланової та 10% гелю кротамітону досліджені на токсичність та специфічну активність (акти і звіт Державного науково-дослідного контрольного інституту ветпрепаратів та кормових добавок від 23 грудня 2003р). Проведено порівняльні дослідження антимікробної активності 1% мазі есуланової та 10% гелю кротамітону з широковживаними м’якими лікарськими засобами і доведена їх висока ефективність (акт дослідження Тернопільської дослідної станції Інституту ветеринарної медицини УААН від 12 грудня 2003 р.). На ВАТ “Тернофарм” проведена апробація лабораторного технологічного регламенту та АНД на гель кротамітону 10% (акт апробації від 11 грудня 2003 р.). Підготовлені матеріали прийняті для впровадження у виробництво. Розроблено проект технологічного регламенту на виробництво гелю кротамітону 10% у промислових умовах. Фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського, Національний фармацевтичний університет, НУ “Львівська політехніка” (акти впровадження від 12 вересня 2003 р., 22 жовтня 2003 р. та 2 грудня 2003 р. відповідно).
Особистий внесок дисертанта. Особисто автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літератури з поставлених завдань. Проведені фізико-хімічні та технологічні дослідження модельних зразків м’яких лікарських засобів. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено ефективність запропонованих складів мазі есуланової та гелю кротамітону. Результати досліджень статистично оброблені та проаналізовані здобувачем. У наукових працях, опублікованих із співавторами, дисертантом висвітлені питання теоретичного та експериментального обґрунтування складу, технології та досліджень опрацьованих лікарських засобів. Розроблено проекти технологічних регламентів та АНД на мазь есуланову та гель кротамітону. Узагальнено результати експериментальних досліджень та сформульовано висновки.
Апробація результатів роботи. Основні результати досліджень за темою дисертації викладені та обговорені на науково-практичній конференції “Актуальні питання медицини і біології (Дніпропетровськ, 1995 р.), науково-практичній конференції “Актуальні питання фармацевтичної науки та практики” (Запоріжжя, 1995 р.), республіканській науковій конференції “Наукові напрямки в створенні лікарських засобів у фармацевтичному секторі України” (Харків, 2000 р.), III Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003 р.); VII Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2003 р.), Міжнародній науковій конференції “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки та освіти” (Запоріжжя, 2004 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 5 робіт у фахових наукових виданнях, 1 навчально-методичний посібник та 5 тез доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 173 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об’єктів і методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків та списку літератури, який включає 195 джерел. Робота ілюстрована 18 рисунками ( 12 с.), 25 таблицями (14 с.) і містить 12 додатків (21 с.).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
У вступі обговорюється актуальність теми, формулюються основні завдання досліджень, відзначається наукова новизна і практична цінність отриманих результатів.
У першому розділі наведені результати вивчення ринку м’яких лікарських засобів, які використовуються у вітчизняній медичній практиці та охарактеризовані основні напрямки наукових досліджень у галузі технології м’яких лікарських форм місцевої дії.
Фармацевтичний ринок м'яких лікарських засобів формується за рахунок лікарських засобів, які випускаються вітчизняними підприємствами, та імпортних препаратів. При цьому велика питома вага припадає на імпортні лікарські засоби майже у всіх фармакологічних групах (рис.1). За останні роки робота по створенню і випуску вітчизняних м’яких лікарських засобів та реєстрація в Україні закордонними виробниками препаратів у вигляді м’яких лікарських форм значно активізувалась. Для характеристики динаміки лікарських засобів у формі мазей, кремів та гелів використовували показники оновлення та стабільності. Серед лікарських засобів м’які лікарські форми за коефіцієнтом оновлення займають провідне місце. Насичення ринку проходить як шляхом пропозиції нових оригінальних препаратів, так і за рахунок впровадження у виробництво препаратів-генериків на основі імпортних субстанцій. Встановлено, що важливою умовою стабільного становища лікарських препаратів на ринку є їх цінова доступність широкому колу населення. У зв’язку з цим велике значення при прийнятті рішення щодо випуску лікарських препаратів має цінова конкурентноспроможність пропонованих ліків порівняно з іншими. На вітчизняному фармацевтичному ринку найсприйнятливішими є препарати українського виробництва, завдяки їх низькій ціні, далі - препарати виробництва Росії, країн Прибалтики, Центральної і Східної Європи (фармацевтичні фірми “Польфа”, “Лек”, “Гедеон Ріхтер”, “КРКА” та інші).
 Вітчизняні Закордонні
Рис. 1. Порівняльний аналіз м’яких лікарських засобів вітчизняного та закордонного виробництва, зареєстрованих в Україні станом на 2003 р.
Узагальнено дані літератури, які характеризують стан і перспективи розвитку технології м’яких лікарських засобів і свідчать про актуальність розробки м’яких лікарських засобів на основі вітчизняних субстанцій.
У другому розділі описані характеристики діючих та допоміжних речовин, які визначають спосіб приготування лікарських засобів.
При опрацюванні складу м’якого лікарського засобу протигрибкової дії як активна субстанція був використаний есулан (етиловий ефір тіосульфанілової кислоти). Есулан був синтезований у проблемній лабораторії Львівського політехнічного інституту (Б.Г.Болдирєв, Л.Є.Колмакова). У проведених мікробіологічних дослідженнях есулан показав широкий спектр протимікробної (протигрибкової та антибактеріальної) активності на грампозитивні і грамнегативні бактерії і різні види грибів. Однак, дослідження з впровадження есулану і його лікарських форм у виробництво були призупинені через невідпрацьованість технології синтезу біологічно активної речовини у промислових умовах.
У НУ “Львівська політехніка” (доц. Лубенець В.І., проф. Новіков В.П.) опрацьована принципово нова схема синтезу есулану. Проект лабораторного регламенту на синтез есулану переданий в НДІ “Синтез” (м. Борислав), де в умовах дослідного виробництва була відтворена методика одержання есулану та перевірена аналітична нормативна документація. На даний час ведуться роботи з розробки дослідно-промислового регламенту та монтажу дослідно-промислової установки синтезу есулану.
Наші дослідження проводились з есуланом, синтезованим у НДЛ-28 при кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології НУ “Львівська політехніка” (зав. лабораторією, проф. Новіков В.П.).
При опрацюванні складу лікарського засобу для лікування шкірних захворювань, що супроводжуються свербінням, та для профілактики розвитку вторинних інфекцій використовували кротамітон виробництва китайської фірми “Nortes General Pharmaceutical Factore”. Лікарські форми кротамітону в Україні поки що не зареєстровані.
В процесі визначення оптимальних складів застосовували допоміжні речовини, які широко використовуються у фармацевтичній технології.
Обгрунтовано вибір методик, що використані для проведення досліджень. Описані методики органолептичного, фізико-хімічного, реологічного та аналітичного досліджень. Для контролю стабільності лікарських засобів і дослідження фармацевтичної доступності нами опрацьовані методики кількісного спектрофотометричного визначення есулану та кротамітону у лікарських формах. Відносна похибка визначення есулану в мазі спектрофотометричним методом у видимій ділянці спектру на основі реакції утворення азобарвника з β-нафтолом становить 1,59%. При визначенні кількісного вмісту кротамітону в лікарській формі методом УФ-спектрофотометрії відносна похибка становить 2,71%. Обґрунтовані і описані методики мікробіологічних та біологічних досліджень, які підтверджують специфічну активність і нешкідливість опрацьованих лікарських засобів, і є важливим етапом доклінічного дослідження м’яких лікарських засобів.
У третьому розділі наведені результати біофармацевтичного обґрунтування складу, технології та досліджень мазі з есуланом. Розраховано ліпофільність есулану, яка характеризується Log P 1,56, що підтверджує пенетруючу здатність есулану і свідчить про можливість застосування його у вигляді м’якої лікарської форми локальної дії.
Нами опрацьовано ряд складів гідрофобних та гідрофільних мазей, кремів, гелів. Приготування основ проводили за загальноприйнятими технологіями. До складу лікарських форм есулан вводили у вигляді порошку, розтираючи його з невеликою кількістю рідини, спорідненої з основою. Концентрація есулану в кожній композиції становила 1% і була встановлена за результатами мікробіологічного дослідження.
Для обґрунтування вибору основи для лікарської форми досліджували кінетику вивільнення есулану з різних основ. Кращий результат отримали при використанні поліетиленоксидної основи. Кінетика вивільнення есулану з свіжовиготовленої мазі на основі ПЕО та мазі, яка зберігалась протягом 24 місяців, представлена на рис.2
Рис. 2. Кінетика вивільнення есулану з мазі на поліетиленоксидній основі.
Як видно з рис. 2, спостерігається рівномірність та пролонгування вивільнення есулану з мазі на поліетиленоксидній основі незалежно від часу зберігання мазі.
Для кількісного визначення есулану в субстанції та лікарській формі використовували реакцію утворення азобарвника з β-нафтолом. Спектр отриманого азобарвника у видимій області характеризується максимумом поглинання при довжині хвилі 497 нм. Дану довжину хвилі використано як аналітичну для визначення есулану у субстанції та лікарських формах.
Отримана 1% мазь есуланова на поліетиленоксидній основі характеризувалась значенням рН 5,88-5,95. Результати кількісного визначення есулану показали, що в процесі зберігання мазі проходить зниження вмісту діючої речовини, зміна зовнішнього вигляду лікарської форми, і довели необхідність введення до складу мазі есуланової стабілізуючої речовини – 0,1% кислоти лимонної для забезпечення значення рН в межах 4,5-4,9. Оскільки есулан належить до речовин гідрофобної природи, то до складу поліетиленоксидної основи вводили есулан попередньо гідрофілізований твіном-80.
Проведено дослідження структурно-механічних властивостей опрацьованої мазі. Одним з основних чинників, що впливають на структурно-механічні властивості м’яких лікарських форм на основі поліетиленоксидів є співвідношення ПЕО 400 і ПЕО 1500. Ця залежність для кожного складу лікарської форми носить індивідуальний характер. Встановлено, що із зменшенням кількості ПЕО 400 і відповідно збільшенням кількості ПЕО 1500 у дослідних зразках мазі есуланової напруга зсуву зменшувалась, що свідчило про повільне руйнування структури мазі. При зменшенні деформаційних сил в’язкість досліджуваних зразків постійно відновлювалась з деяким запізненням, що свідчить про наявність тиксотропних властивостей у м’якій лікарській формі і відповідно зумовлює зручність і легкість її нанесення на шкіру, фасування і екструзію з туб. Оптимальні реологічні показники і добру здатність до намазування виявляла мазь з співвідношенням ПЕО 400 і ПЕО 15000 - 8,5:1,5.
У процесі проведених біофармацевтичних досліджень запропоновано оптимальний склад мазі есуланової:
Есулану 1,0
Твіну-80 1,5
Кислоти лимонної 0,1
ПЕО 400 82,8
ПЕО 1500 14,6
Запропонована мазь есуланова характеризується стабільністю фізико-хімічних та реологічних властивостей, має значення рН 4,6 – 4,8, кількісний вміст есулану знаходиться в межах 0,9 - 1,1 %.
Технологічну схему одержання мазі есуланової 1% на поліетиленоксидній основі представлено на рис.3
Рис. 3. Технологічна схема виробництва мазі есуланової.
Нами проведено дослідження стабільності мазі есуланової при зберіганні. Досліджувані зразки зберігали в двох видах упакувань: у банках з темного скла та в тубах алюмінієвих при кімнатній температурі. Визначались основні показники якості лікарського засобу – зовнішній вигляд, кількісний вміст есулану, значення рН, мікробіологічна чистота. Одержані результати представлені у табл.1.
Таблиця 1
Результати вивчення стабільності мазі есуланової 1%
Зазначені в таблиці показники якості незначно змінюються при зберіганні (протягом часу спостереження), що свідчить про стабільність лікарського засобу протягом 2 років і можливість зберігання при кімнатній температурі.
У четвертому розділі наведені результати біофармацевтичного обґрунтування складу, технології та досліджень гелю з кротамітоном.
Для вивчення впливу носія м’якої лікарської форми на властивості кротамітону були досліджені основи різної природи. Концентрація кротамітону в кожній композиції становила 10%, що відповідає концентрації кротамітону в брендових препаратах. Кращі результати за сукупністю показників (вивільнення, стабільність, кількісний вміст діючої речовини) були отримані при використанні гелю карбополу. Одержані гелеві композиції на основі карбополу нейтралізували 10% водним розчином амонію гідрооксиду, який застосовували в кількості 2,2 мл на 100 г гелю з метою отримання в’язкого гелю з значенням рН близьким до 6,0.
Для стабілізації лікарської форми з кротамітоном використовували твін-80. Встановлено, що на вивільнення кротамітону з лікарської форми впливає концентрація вказаної стабілізуючої речовини. Кінетика вивільнення кротамітону з лікарських форм на основі гелю карбополу з різною кількістю твіну-80 представлена на рис.4.
Рис.4. Залежність вивільнення кротамітону від концентрації твіну-80.
Оптимальним при виготовленні гелю кротамітону є застосування 1,5% твіну-80, оскільки збільшення концентрації твіну-80 до 2% майже не змінює вивільнення діючої речовини, а збільшення концентрації до 3% спричиняє утримання діючої речовини основою.
Опрацьована методика УФ-спектрофотометричного кількісного визначення кротамітону в м’якій лікарській формі. Як розчинник використовували циклогексан. Максимум поглинання розчину кротамітону у циклогексані спостерігається при довжині хвилі 241±2 нм.
З метою визначення оптимальної концентрації карбополу як структуроутворювача проводили дослідження структурно-механічних властивостей опрацьованого гелю з концентрацією карбополу: 0,4; 0,6; 0,8, 1,0; 1,2%. Консистенція гелів з концентрацією карбополу 0,4; 0,6 та 0,8% була задовільною, оскільки криві залежності швидкості зсуву від напруги зсуву повністю вкладалися в ділянку реологічного оптимуму для м’яких лікарських форм на гідрофільних основах. Для більш об’єктивної оцінки споживчих властивостей гелів досліджували криві плину в діапазоні швидкостей зсуву від 125с-1 до 275с-1 (рис. 5).
Концентрація карбополу у досліджуваних зразках гелів:
1) 0,4% 2) 0,6% 3) 0,8% 4) 1% 5) 1,2%
Рис. 5. Обмежена реограма плину зразків гелів з кротамітоном.
Як видно з рис. 5 оптимальна концентрація карбополу становить 0,6% (зразок № 2), оскільки обмежена крива плину даного зразка найкраще вкладається в ділянку реологічного оптимуму.
Оскільки отриманий лікарський засіб має високий вміст водної фази і може бути сприятливим середовищем для розвитку мікроорганізмів, які можуть спричинити гнійничкові захворювання шкіри і слизових оболонок або псування готової продукції, для попередження зазначених процесів застосовували консервант - кислоту сорбінову в концентрації 0,1%. Правильність такого вибору підтверджено результатами визначення мікробіологічної чистоти гелю.
Після проведених біофармацевтичних досліджень нами запропонований наступний склад лікарського засобу:
Кротамітону 10, 0
Карбополу 0,6
Розчину аміаку 10% 2,2
Твіну-80 1,5
Кислоти сорбінової 0,1
Води очищеної до 100,0
| 
