|
УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ
КІСЕЛЬОВА НАТАЛІЯ ПЕТРІВНА
УДК 663.837:663.424:615.243
РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ НАСТОЙКИ
ЛИСТЯ ГОРІХУ ГРЕЦЬКОГО
15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків – 1998
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі косметології і аромології Української фармацевтичної академії, Міністерство охорони здоров'я України.
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук
БАІІІУРА ОЛЕКСАНДР ГЕНАДІЙОВИЧ,
Українська фармацевтична академія,
завідуючий кафедрою косметології і аромології.
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук , професор
ЯРНИХ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА,
Українська фармацевтична академія,
професор кафедри аптечної технології ліків.
кандидат фармацевтичних наук
ВЄТРОВ ПЕТРО ПРОКОПОВИЧ,
Державний науковий центр лікарських засобів,
завідуючий лабораторією фітохімічних
виробництв.
Провідна установа: кафедра промислової фармації Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. Шупика Л.П.,
Міністерство охорони здоров’я України
Захист відбудеться 15 січня 1999 року о 12оо годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
3 дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий 14 грудня 1998 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Гриценко І.С.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Фармакотерапія гастроентерологічних захворювань є актуальною проблемою сучасної медицини. Поширеність захворювань шлунково-кишкового тракту (ІІІКТ), різноманітність форм патологій, складність їх клінічного прояву і лікування, обмежений набір лікарських засобів, особливо вітчизняного виробництва, обумовлюють актуальність пошуку нових ефективних лікарських препаратів противиразкової дії.
Проблема медикаментозної алергізації населення, поширення лікарської резистентності до ряду противиразкових препаратів синтетичного походження робить актуальним пошук нових засобів лікування гастроентерологічних захворювань. Значну роль в фармакотерапії захворювань ІІІКТ відіграють препарати рослинного походження, які мають особливі переваги при терапії хронічних форм захворювання, проведенні комплексного лікування на стадіях гострих і підгострих патологічних процесів, а також під час ремісії. Номенклатура фітопрепаратів для терапії патологій ІІІКТ, які випускаються фармацевтичною промисловістю України, досить обмежена. Вона представлена таблетками "Калефлон", "Ліквіритон", "Алантон", комплексними препаратами "Вікалін", "Вікаір", гранулами "Плантаглюцид", "Флакарбін", соком подорожника, обліпиховою олією та деякими іншими. Проте повністю забезпечити потреби практичної медицини для терапії вказаної патології вони не можуть, що зумовило доцільність пошуку нової біологічно-активної субстанції рослинного походження.
Досвід застосування в народній медицині, доступність сировинної бази та полівалентний спектр дії вегетативних органів горіху грецького (вираженої антимікробної, протизапальної, ранозагоюючої та ін. фармакологічних активностей) свідчать про перспективність наукового дослідження вилучень з листя горіху грецького з метою подальшого впровадження в медичну практику.
ЗВ'ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Української фармацевтичної академії (№ держреєстрації 01.91.0002385) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.
МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою роботи є вивчення хімічного складу, розробка науково обгрунтованої технології та методик контролю якості настойки листя горіху грецького (НЛГГ). Для досягнення поставленої мети потрібно було вирішити наступні завдання:
- зібрати, проаналізувати і узагальнити літературні дані стосовно фармакотерапії виразкової хвороби шлунку, зокрема використання лікарських препаратів рослинного походження;
- вивчити фізико-хімічні та технологічні властивості листя горіху грецького; теоретично та експериментально обгрунтувати технологію настойки листя горіху грецького;
- розробити промисловий регламент виробництва настойки листя горіху грецького та апробувати його в умовах заводу;
- провести дослідження по встановленню основних показників якості настойки, обгрунтувати термін придатності; провести біологічні дослідження запропонованої лікарської форми;
- розробити та представити до Фармакологічного Комітету Міністерства охорони здоров'я України нормативно-технічну документацію на настойку листя горіху грецького з метою одержання дозволу на проведення клінічних досліджень.
НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Вперше використано листя горіху грецького як перспективну лікарську сировину рослинного походження. На підставі вивчення технологічних та фізико-хімічних властивостей, експериментально обгрунтовано склад та технологію настойки листя горіху грецького.
Вивчені фізико-хімічні властивості препарату, стабільність в процесі зберігання та біологічна активність.
ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Теоретично та експериментально обгрунтований склад та технологія НЛГГ.
Розроблено технологічний та технічний промислові регламенти виробництва настойки листя горіху грецького.
Розроблено та затверджено ТФС 42У-135/162-843-98 "Настойка листя горіху грецького".
Розроблено і представлено до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічну документацію на препарат (лист № 1379/А від 18.06.98 р.), отримано дозвіл на проведення першої фази клінічних випробувань (пр. М 6 від 25.06.1998 р.).
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду вузів України.
ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Проведено аналіз та узагальнення літературних даних по фармакотерапії виразкової хвороби шлунку. Обгрунтовано і розроблено технологію і вивчено хімічний склад нової лікарської форми – настойки листя горіху грецького. Розроблені методики контролю якості НЛГГ, що включені до ТФС, розроблені технологічний та технічний промислові регламенти на виробництво настойки.
АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні фрагменти дисертаційної роботи викладені та обговорені на науково-практичних конференціях "Лікарські засоби України, синтез, наукові дослідження, виробництво, реалізація" (Харків, 1992) та "Сучасні проблеми фармації" (Харків, 1994), на Х-му з'їзді Українського ботанічного товариства "Проблеми ботаніки і мікології на порозі третього тисячоліття" (Полтава, 1997), обласній науково-практичній конференції "Актуальные проблемы и основные направления развития профилактической науки и практики” (Харків, 1997), 7-й Міжнародній науково-практичній конференції "Нетрадиционное растениеводство, экология и здоровье" (Алушта, 1998).
ПУБЛІКАЦІЇ. За темою дисертації опубліковано - 9 робіт, в тому числі 5 статей.
ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертація викладена на 120 сторінках машинопису та складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів експериментальних досліджень, висновків, списку літератури, додатку.
Робота ілюстрована 28 таблицями та 17 рисунками. Бібліографія включає 132 джерела літератури, з яких 38 іноземних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
У процесі експерименту нами було розроблено лікарський препарат на основі нової лікарської рослинної сировини – листя горіху грецького (ТУ У 23766377.004-98) в формі настойки з використанням спирту етилового 96% (ДФС 42У-001-97), спирту етилового 40% (ФС 42У-135/162-232-97) та води очищеної (ФС 42-2619-89).
При дослідженні властивостей настойки застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень, які дозволили об'єктивно оцінювати якісні характеристики препарату на підставі статистично оброблених результатів експерименту.
Розробка технології настойки листя горіху грецького.
3 метою розробки оптимальної технології настойки листя горіху грецького (НЛГГ), адаптованої до умов хіміко-фармацевтичних підприємств, були вивчені технологічні та фізико-хімічні властивості сировини: вміст флавоноїдів, екстрактивних та дубильних речовин, вологість, питома маса, об'ємна вага, насипна маса, пористість, порізність, коефіцієнт водопоглинання листя горіху грецького, що наведені в табл.1. Визначені показники було враховано в подальших дослідженнях.
Таблиця 1
Основні технологічні і фізико-хімічні параметри листя горіху грецького
Примітка: п = 3.
Серед різноманітності факторів, які впливають на процес екстрагування лікарської рослинної сировини і визначають повноту та швидкість вилучення біологічно активних речовин (БАР), які обумовлюють фармакологічний спектр дії, є природа екстрагенту та оптимальне співвідношення сировина: готовий продукт. в зв’язку з цим обгрунтування умов екстракції та складу настойки проводили за виходом флавоноїдів, екстрактивних та дубильних речовин.
Результати визначення динаміки вилучення БАР наведені на рис.1,2 та 3 і свідчать про те, що максимальна кількість флавоноїдів, дубильних та екстрактивних речовин екстрагуються 40% спиртом етиловим (0,24; 0,29 та 3,23 % відповідно). По мірі підвищення концентрації екстрагенту зменшується вміст суміші біологічно активних речовин. З підвищенням виходу екстрактивних речовин у всіх випадках спостерігається також і ріст концентрації флавоноїдів і дубильних речовин. Для всіх настойок більш високий вміст БАР характерний для співвідношення 1:5. Слід відмітити, що залежність концентрація БАР:співвідношення настойки більш виражена для екстрактивних речовин, тоді як на повноту вилучення флавоноїдів і дубильних речовин в першу чергу впливає концентрація спирту етилового. Враховуючи характер динаміки вилучення діючих речовин з листя горіху грецького було встановлено оптимальний екстрагент - 40% спирт етиловий та оптимальне співвідношення сировина:готова настойка - 1:5.
Рис.1. Вплив концентрації спирту і співвідношення сировина:готовий продукт на вихід екстрактивних речовин з листя горіху грецького (С, %) в залежності від часу настоювання (?, год),
де: 1 – настойка на 95% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
2 - настойка на 95% спирті етиловому у співвідношенні 1:5;
3 – настойка на 70% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
4 - настойка на 70% спирті етиловому у співвідношенні 1:5;
5 - настойка на 40% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
6 - настойка на 40% спирті етиловому у співвідношенні 1:5.
Рис.2. Вплив концентрації спирту і співвідношення сировина:готовий продукт на вихід дубильних речовин, (С, %) - %) в залежності від часу настоювання (?, год),
де: 1 – настойка на 95% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
2 - настойка на 95% спирті етиловому у співвідношенні 1:5;
3 – настойка на 70% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
4 - настойка на 70% спирті етиловому у співвідношенні 1:5;
5 - настойка на 40% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
6 - настойка на 40% спирті етиловому у співвідношенні 1:5.
Рис.3. Вплив концентрації спирту і співвідношення сировина:готовий продукт на вихід флавоноїдів, де: С, % - концентрація флавоноїдів; ?, год – час настоювання;
1 – настойка на 95% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
2 - настойка на 95% спирті етиловому у співвідношенні 1:5;
3 – настойка на 70% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
4 - настойка на 70% спирті етиловому у співвідношенні 1:5;
5 - настойка на 40% спирті етиловому у співвідношенні 1:10;
6 - настойка на 40% спирті етиловому у співвідношенні 1:5.
На підставі вивчення фізико-хімічних показників експериментальних зразків настойки, а саме питомої електричної провідності, поверхневого натягу, в'язкості, показника заломлення, рН (табл.2) підтверджено попередній склад витягу.
Таблиця 2
Фізико-хімічні властивості дослідних зразків настойки листя горіху грецького*
Примітка*. Фізико-хімічні показники визначаються при температурі 20+2'( .
3 метою вибору оптимального методу екстрагування, який повинен забезпечити вилучення максимальної кількості біологічно активних речовин, враховуючи сучасний стан виробництва фітопрепаратів, нами була апробована технологія настойок листя горіху грецького методом мацерації, дробної мацерації та перколяції. В настойках, отриманих за зазначеними технологіями, визначали вміст флавоноїдів, дубильних і екстрактивних речовин.
Таблиця 3
Вплив способу приготування настойки на вихід флавоноїдів,
дубильних і екстрактивних речовин
Примітка. п=5.
Як свідчать результати, наведені в табл. 3, найменша кількість флавоноїдів, дубильних та екстрактивних речовин вилучається методом мацерації (0,23; 0,29 та 3,23% відповідно) при співвідношенні 1:5. Найбільш ефективним способом екстрагування даної рослинної сировини є перколяція, яка дозволяє вилучити екстрактивні, дубильні речовини та флавоноїди в кількості 4,75; 0,38 та 0,36% відповідно. Однак враховуючи трудомісткість методу перколяції та значний часовий режим даного процесу, цю технологію з експерименту було виключено. Приймаючи до уваги способи екстракції, які застосовуються в наш час на хіміко-фармацевтичних підприємствах та враховуючи режим роботи фітоцехів, більш доцільним було визнано метод дробної мацерації. Як показали результати визначення вмісту екстрактивних, дубильних речовин та флавоноїдів (4,13%, 0,36% та 0,32% відповідно) в настойці, отриманій методом дробної мацерації, кількість вилучених БАР незначно відрізняється від аналогічної, приготованої методом перколяції (див. табл. 3).
3 метою скорочення кількості дослідів, вибір умов екстракції проводили з використанням методу математичного планування експерименту, який дозволяє провести моделювання та оптимізацію технологічного процесу. Для математичного планування експерименту була застосована статистична графічна система STATGRAPHICS Plus for Windows.
Враховуючи досвід попередніх досліджень, при проведенні моделювання процесу екстракції нами були вибрані слідуючі фактори: співвідношення сировина:готовий продукт (інтервал варіювання від 1:5 до 1:10) (фактор х1), час настоювання (від 24 до 72 годин) (фактор х2, кількість зливів(від 1 до 4) (фактор х3). Як екстрагент використовували 40% спирт етиловий. Функцією відгуку був вихід екстрактивних речовин (у %). Матриця планування і результати експерименту наведені в табл.4.
Таблиця 4
Матриця планування і результати експерименту процесу екстракції
| 
