|
Українська фармацевтична академія
Сокуренко Ірина Анатоліївна
УДК 615.453.6:638.16
Розробка складу та технології комбінованих
лікарських засобів у вигляді таблеток
на основі сублімованого меду
15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація
АВтореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата
фармацевтичних наук
Харків – 1999
Дисертацією є рукопис
Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії, міністерство охорони здоров’я України.
Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,
доктор фармацевтичних наук, професор,
Тихонов Олександр Іванович,
Українська фармацевтична академія,
проректор з науково-дослідної роботи,
завідуючий кафедрою аптечної технології ліків.
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор
Чуєшов Владислав Іванович
Українська фармацевтична академія,
завідуючий кафедрою готових лікарських форм.
доктор фармацевтичних наук,
старший науковий співробітник
Кулеш Костянтин Хомич
Український науково-дослідний інститут,
фармакотерапії ендокринних захворювань.
Провідна установа: Державний науковий центр лікарських засобів
м. Харків, відділ таблетованих лікарських засобів
Захист відбудеться " 16 " квітня 1999 року о 1400 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий " 15 " березня 1999 року
Вчений секретар
спеціалізованої Вченої ради Гриценко І.С.
Загальна характеристика роботи
АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Сучасна епоха характеризується високим темпом життя, зростаючим рівнем нервового напруження, збільшенням забруднення навколишнього середовища промисловими відходами і отрутохімікатами, підвищенням радіаційного фону. Ці історично обумовлені процеси протікають на фоні ослаблення організму внаслідок недостатнього застосування загартовуючих заходів, обмеження фізичного руху (гіподинамія, гіпокіназія), зловживання медикаментозними засобами (антибіотиками, транквілізаторами та ін.), алкоголем, тютюном та ін. Таким чином, підлягаючи різного роду антропоекологічним стресорним впливам, сучасна людина часто не в змозі справитись з перевантаженням і адаптуватись до нових умов існування, внаслідок чого у неї виникають різні психоматичні патологічні стани.
Одним із засобів підвищення стійкості організму людини до зовнішніх впливів є застосування природних фармакологічних засобів – адаптогенів. Однак, вітчизняна медицина має недостатній асортимент препаратів даної групи. Більшість із них не має широкого спектру дії, впливає короткочасно, збільшує енергетичні витрати організму і часто не позбавлені побічних ефектів.
У зв’язку з цим, актуальними є дослідження в галузі розробки складу і технології вітчизняних лікарських препаратів на основі таких природних субстанцій, як бджолиний мед, бджолине обніжжя і спіруліна, для застосування їх як адаптогенів, з широким спектром дії, що поповнить енергетичні витрати організму людини в екстремальних умовах.
ЗВ‘ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт УкрФА (№ держреєстрації 0198V007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.
МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою роботи є розробка складу і технології комбінованих лікарських засобів спіруліни і обніжжя бджолиного з сублімованим медом у вигляді таблеток, для використання їх як адаптогенів.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- провести дослідження фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних властивостей біологічно активних субстанцій;
- розробити та обгрунтувати склад і технологію таблеток спіруліни з сублімованим медом під умовною назвою “Спірумел” і таблеток обніжжя бджолиного з сублімованим медом під умовною назвою “Полемелін”;
- вивчити вплив допоміжних речовин на показники якості таблеток;
- вивчити стабільність таблеток у процесі зберігання, визначити раціональний вид упаковки;
- розробити нормативно-технічну документацію на препарати і подати до Фармакологічного комітету МОЗ України.
НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено необхідність створення лікарських препаратів "Спірумел" і "Полемелін" актопротектороної та енергізуючої дії у вигляді таблеток. Наукова новизна досліджень полягає в системному підході розробки вперше комбінованих лікарських препаратів, які містять поряд з субстанціями, володіючими актопротекторною дією (спіруліною і обніжжям бджолиним) сублімований мед, як енергетичний засіб, що потенціює їх дію.
ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Розроблено склад та технологія таблеток спіруліни з медом і таблеток обніжжя бджолиного з медом. Складена нормативно-технічна документація на два препарати (проект ТФС та лабораторний регламент). Нормативно-технічна документація на препарат "Спірумел" надана до Фармакологічного комітету МОЗ України.
Фрагменти роботи впроваджені до навчального і виробничого процесів ряду вузів та організацій України.
ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Проведено аналіз літературних даних щодо сучасного стану використання адаптогенів для біологічного захисту організму людини в екстремальних умовах. Проведено дослідження фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних характеристик діючих субстанцій. Теоретично обгрунтовано і розроблено оптимальний склад та технологію таблеток спіруліни і таблеток обніжжя бджолиного з медом. Проведені дослідження стабільності фізико-хімічних властивостей створених лікарських препаратів у процесі їх зберігання. Розроблено нормативно-технічну документацію на вищевказані лікарські засоби.
АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи викладені на науково-практичних конференціях: “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні“ (Полтава, 1996), “Досягнення сучасної фармації – в медичну практику” (Харків, 1996), “Перспективи спіруліни в біотехнологіях харчування і фармакології“ (Вінниця, 1997), “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней“ (Харьков, 1997), “Досягнення та невирішені питання гастроентерології“ (Харків, 1998), "Теорія і практика створення лікарських препаратів" (Харків, 1998).
ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, у тому числі 4 статті.
ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота викладена на 154 стор. і складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох глав експериментальних досліджень, висновків, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 30 таблицями і 16 рисунками. Список використаних джерел містить 210 джерел, у тому числі 32 іноземних.
Основний зміст роботи
При розробці препаратів "Спірумел" і "Полемелін" у вигляді таблеток були використані природні біологічно активні субстанції: спіруліна (проект ТФС 42У-), сублімований мед (проект ТФС 42У-), обніжжя бджолине (ДСТУ 3127-95), а також допоміжні речовини, які широко використовуються у хіміко-фармацевтичній промисловості та відповідають вимогам нормативно-технічної документації.
При вивченні властивостей діючих субстанцій і таблеток, розроблених на їх основі застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінювати якісні характеристики препаратів на підставі експериментально одержаних, статистично оброблених результатів.
Вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей спіруліни,
сублімованого меду, обніжжя бджолиного.
Для зручності введення меду до таблеток застосовували порошок сублімованого меду, який одержували методом сублімаційної сушки 7 % водного розчину натурального меду з додаванням 2 % маніту в умовах заводу "Біолек" м. Харків. Сублімований мед за своїми властивостями є гігроскопічною речовиною, легко поглинає вологу, що впливає на вибір допоміжних речовин при розробці складу таблеток. Тому було вивчено вологосорбційні властивості сублімованого меду, спіруліни, обніжжя бджолиного рис. 1.
Рис. 1 — Вологопоглинання сублімованого меду (І), спіруліни (ІІ), обніжжя бджолиного (ІІІ) при відносній вологості повітря 90%
Експериментально встановлено, що вологовміст сублімованого меду вже через 2 години збільшується з 3,1 % на 2,5 % і складає 5,6 %, при цьому сублімований мед втрачає сипучість.
Для визначення виду та кількості допоміжних речовин, при отримані таблеток з сублімованим медом, нами було проведено вивчення технологічних властивостей спіруліни, обніжжя бджолиного та їх сумішей з сублімованим медом табл. 1.
Таблиця 1 — Технологічні властивості сублімованого меду, спіруліни, обніжжя бджолиного та їх сумішей
Примітка. n = 5.
Через високе вологопоглинання сублімованого меду, суміші його із спіруліною (2:1) і обніжжям бджолиним (2:1) мають досить великі значення вологовмісту, що призводить до погіршення їх технологічних властивостей, порівняно з вихідними субстанціями. Тому з метою поліпшити ці показники необхідно введення допоміжних речовин до таблеточних мас.
Розробка складу і технології таблеток “Полемелін”
Досить високі значення вологовмісту суміші сублімованого меду і обніжжя бджолиного, низькі значення пресуємості і сипучості націлили на вибір тих допоміжних речовин, які забеспечують необхідну сипучість та пресуємість мас для таблетування. Таблетуванням суміші обніжжя бджолиного з сублімованим медом одержані таблетки з часом розпаду 50 хвилин, що вказує на необхідність введення до складу таблеток розкришуючих речовин, які б зменшували час розпаду таблеток.
Враховуючи високі вологосорбційні властивості суміші діючих речовин, необхідно застосування таких допоміжних речовин, які б володіли вологорегулюючими властивостями. Тому була вивчена здатність сумішей діючих субстанцій з аеросилом, магнію карбонатом, натрію гідрокарбонатом, лимонною кислотою, натрію хлоридом, мікрокрісталічною целюлозою поглинати вологу з повітря у стандартних умовах: вологість 90% і температура + 20 ±2 °С (табл. 2).
Експериментально встановлено, що приріст вологи в досліджуваних зразках склав від 0,54 % у суміші з натрію хлоридом до 2,5 % у суміші з натрію гідрокарбонатом та лимонною кислотою. Значне зниження вологосорбційних властивостей суміші викликає присутність натрію хлорида, магнію карбоната, мікрокрісталічної целюлози.
Таблиця 2 — Вологосорбційні властивості сумішей обніжжя бджолиного, сублімованого меду і допоміжних речовин
Примітка. n = 5.
Підбираючи ефективний гідрофілізатор, ми зупинилися на аеросилі. Для створення на поверхні обніжжя бджолиного полічасткового шару аеросилу необхідно додавання його в суміш в кількості 3 %, що значно покращило водопроникність обніжжя бджолиного.
Вивчали також залежність сипкості суміші діючих речовин від вмісту аеросилу (рис. 2).
При додаванні 4-5 % аеросилу сипкість суміші обніжжя бджолиного і сублімованого меду підвищилася у 1,3 рази.
Рис. 2 — Вплив аеросилу на сипкість суміші обніжжя бджолиного з сублімованим медом
Для визначення складу і співвідношення між інгредієнтами в таблетках оцінювали 6 складів таблеточних мас: визначали їх вологовміст і сипкість (табл. 3).
Таблиця 3 — Склади таблеточних мас з обніжжям бджолиним і
сублімованим медом
Примітка. n = 5.
Найбільш технологічним виявився склад № 5. Однак коливання значень сипучості незадовільнює показники якості одержаних таблеток-ядер за рахунок нерівномірної подачі таблетованої маси в матричне гніздо. Таблетки-ядра не відповідали вимогам ДФ ХІ, як по відхиленню в масі, так і по дозуванню біологічно активних субстанцій в препараті. Тому надалі використовували метод вологої грануляції.
Зі зволожувачів нами було вивчено: 95 % спирт етиловий та спиртові розчини ПВП концентрацій 2 %, 5 % і 10 %. Результаті дослідження представлені на рис. 3.
З рис. 3 видно, що найбільш прийнятним зволожувачем є 2 % спиртовий розчин ПВП в кількості 15 % в масі, що таблетують. Міцність таблеток при цьому складає 63-65 Н, що є цілком достатнім для проведення процесу покриття таблеток оболонкою.
Рис. 3 — Залежність міцності таблеток “Полемелін”
від виду і кількості зволожувача.
І - 95% спирт етиловий; ІІ - 2% спиртовий розчин ПВП; ІІІ - 5% спиртовий розчин ПВП; IV– 10 % спиртовий розчин ПВП
Після зволоження таблеточної маси 2 % спиртовим розчином ПВП проводили вологе гранулювання крізь сито з діаметром отворів 1,5 мм. Гранулят сушили до залишкової вологості 1,7 % з товщиною шару 1 см при температурі + 37 ± 2 °С впродовж 8 годин. До висушеного грануляту додавали як ковзну речовину, з метою поліпшення сипкості і зменшення сили виштовхування – кальцію стеарат (в кількості 1 % від маси таблетки). З одержаних гранул таблетували на однопуансонному таблеточному пресі “Korsch” фірми “Ервека” таблетки діаметром 12 мм, масою 0,56 г.
При зберіганні таблеток-ядер “Полемелін” в банках з жовто-гарячого скла збільшується вологовміст, що негативно впливає на їх якість. Тому таблетки-ядра “Полемелін” покривали плівковим покриттям. Як плівкоутворювач застосовували 2 % спирто-водний розчин метилцелюлози. Проводили оцінку пігментів і барвників, котрі застосовували різних відтінків у зв'язку з тим, що таблетки-ядра мають коричневий окрас. Для пігментування полімерної плівки використовували титану двоокис. Як барвники додавали кислотний червоний 2 С, тропеолін ОО.
Виходячи з вище викладеного, розроблено склад таблеток в оболонці “Полемелін” (табл. 4).
Таблиця 4 — Склад таблеток "Полемелін", покритих оболонкою
Одержані таблетки ”Полемелін” в оболонці випробували на розпад в штучному шлунковому соці. Час розпаду таблеток “Полемелін” складає 24 ± 1 хвил.
Таблетки “Полемелін” проходять доклінічні дослідження.
Розробка складу та технології таблеток “Спірумел”
Проведеними дослідженнями при розробці складу і технології таблеток “Спірумел” технологічних властивостей суміші спіруліни з медом (2:1) показали, що ця суміш через високий вологовміст має низькі значення сипкості, пресуємості і великі значення сили виштовхування. Отже суміш спіруліни з сублімованим медом не може бути використана для прямого пресування. Таблетки які були запресовані з суміші спіруліни з сублімованим медом мали досить великий час розпаду – 52 хвилини. Це визначило застосування в технології виготовлення таблеток “Спірумел” методу вологого гранулювання, а також допоміжних речовин, які забезпечують високий ступінь пресованості, достатню механічну міцність і оптимальний час розпаду таблеток.
Експериментально встановлено, що при додаванні до суміші спіруліни з медом аеросилу в кількості 4 %, значно покращились значення сипкості. Однак, застосування тільки одного аеросилу не забезпечує швидкої дезінтеграції таблеток. Оскільки аеросил – це дрібнодісперсний, аморфний порошок, при пресуванні він не сприяє утворенню пористих таблеток, внаслідок чого процес проникнення води по вузький капілярній системі утруднюється. Тому при визначенні складу таблеток необхідно введення розпушувачів. Ефективним розпушувачем є крохмаль.
Сумісне застосування аеросилу і крохмалю значно покращило час розпаду таблеток. Для встановлення кількості крохмалю в суміші були запресовані декілька серій таблеточних мас до яких вводили 1 %, 3 %, 6 %, 10 % та 15 % крохмалю. Таблетки оцінювали за фізико-механічними показниками (табл. 5).
Таблиця 5 — Вплив кількості крохмалю на якість таблеток-ядер
"Спірумел"
Примітка. n = 5.
З табл. 5 видно, що доцільним є застосування крохмалю в кількості 6 % від таблеточної маси.
Експериментально було розроблено 5 прописів таблеточних мас, вивчені їх технологічні властивості на основі яких вибрано оптимальний склад таблеток-ядер (табл. 6).
Таблиця 6 — Склад таблеток "Спірумел" покритих оболонкою
Для вивчення впливу зв’язуючих речовин на технологічні властивості гранулятів і показники якості таблеток, одержаних з них, вивчали різні зволожуючі агенти. При застосуванні води, 3 % крохмального клейстеру, 3 % спиртового розчину метилцелюлози спостерігалось залипання отворів гранулятора. Тому надалі ми вичали такі зволожувачі, як: спирт етиловий 70 % і 95 %, та спиртові розчини ПВП 2 %, 5 %, 10 % і 20 % (табл. 7)
Таблиця 7 — Результати визначення впливу зв'язуючих речовин на показники якості грануляту і таблеток-ядер "Спірумел"
Примітка. n = 5.
З табл. 7 видно, що найбільш прийнятним зволожувачем є 5 % спиртовий розчин ПВП, оптимальною кількістю якого є 20 % в масі що таблетують. Міцність таблеток при цьому складає 56 Н.
Для встановлення оптимальної вологості грануляту вивчали її вплив на міцність таблеток, одержаних при різних тисках пресування (табл. 8).
З табл. 8 видно, що якісні таблетки одержували з грануляту вологістю 1,0 ± 0,2 % при тиску пресування 1200-1600 кг/см2.
Вивчаючи кінетику сушки встановлено, що час сушіння грануляту до залишкової вологості 1,0 ± 0,2 % складає 12 годин при товщині шару грануляту
1 см, активному повітрообміні і температурі + 37 ± 2 °С.
Таблиця 8 — Дані досліджень по визначенню оптимальної залишкової вологості грануляту таблеток "Спірумел"
Примітка. n = 5.
Під впливом чинників зовнішнього середовища змінюються фізико-хімічні властивості таблеток-ядер “Спірумел”. Тому на ядра наносили плівкове покриття. Склад оболонки наведено в табл.6, з якої видно, що до складу покриття входить полімерна сполука – метилцелюлоза, яка надає оболонці пластичності, титану двоокис, що покращує матуючи властивості оболонки і запобігає дифузії екстрактивних речовин у поверхневі шари покриття, барвник зеленого кольору Sicovit gruen.
Технологічна схема виробництва таблеток “Спірумел” наведена на рис. 4.
Дослідження таблеток з сублімованим медом
Таблетки “Полемелін” діаметром 12 мм з середньою масою 0,58 г покриті оболонкою оранжевого кольору.
Таблетки “Спірумел” діаметром 12 мм з середньою масою 0,53 г покриті оболонкою зеленого кольору.
Нами проведено дослідження показників якості таблеток покритих оболонкою за вимогами ДФ ХІ вид., а також стабільність препаратів у процесі зберігання. Стабільність препарату “Спірумел” вивчали протягом 2 років , препарату “Полемелін” – протягом 1 року в конвалютах і банках з жовто-гарячого скла і нагвинчуваними кришками з метою виявлення термінів і умов зберігання.
При цьому визначали зовнішній вигляд таблеток, розпадаємість, вологовміст, а також кількісний вміст біологічно активних речовин в препаратах (табл. 9).
Результати досліджень свідчать, що препарати “Спірумел” і “Полемелін” стабільні протягом усього строку спостереження при збіріганні в конвалютах і банках з жовто-гарячого скла в сухому місці при температурі + 5 ± 2 °С.
| 
