Библиотечный каталог авторефератов Украины

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ  ім. П.Л. ШУПИКА

Слюсар–Оглух Тетяна Іванівна

УДК 618.396–097:618.444–008.93

Профілактика та лікування звичного

невиношування вагітності у жінок

з автоантитілами до хоріонічного

гонадотропіну людини

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник:        заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідувач відділення патології вагітності та пологів;

член-кореспондент АМН та НАН України, доктор медичних наук, професор Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1.

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1.

Захист дисертації відбудеться “ 24 ”   січня  2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “ 18 ”   грудня  2002 р

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук        Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема невиношування вагітності в сучасно­му акушерстві є дуже актуальною. Частота цієї патології залишається незмінною на протязі багатьох років і складає 15–25 % всіх бажаних вагітностей [Кулаков В.И., Сидельникова В.М., 1996; Коломійцева А.Т., Жабченко І.А., 2000; Чайка В.К и соавт., 2001]. Встановлено, що в структурі невиношування вагітності приблизно 25 % випадків складає звичний викидень, при якому вагітність найчастіше переривається у I триместрі за типом завмерлої [Бахарева И.В, 1996; Бычков В.И. и соавт., 1999; Герасимова Т.В., Романенко Т.Г., 2002; Голота В.Я. и соавт., 1996].

Етіологія невиношування вагітності різноманітна та залежить від численних чинників, діючих водночас або послідовно [Булиенко С.Д. и соавт., 1982; Бурдули Г.М., Фролова О.Г., 1997; Чайка В.К., 1996; Beer A.E., Kwak J.Y.H., 2000]. Більшість фетальних втрат залишаються невідомими та характеризуються як ідіопатичні. Приблизно 80 % непояснених репродуктив­них втрат пов’язані з імунологічними проблемами.

Ряд дослідників пов’язують звичний викидень з наявністю у жінок автоімунних станів, які не виявляються клінічно, поза вагітністю пацієнтки почувають себе цілком здоровими [Гадиева Ф.Г., 2001; Bogart M.H, et al., 1987]. Однак, з настанням вагітності автоімунні процеси переходять зі стану ремісії в загострення, внаслідок чого відбувається переривання вагітності [Караулова А.В., 1999; Кулаков В.И., 1999; Emmer P.M. et al., 2000;].

Багато аспектів автоімунної реактивності залишаються нез’ясованими. В останні роки як етіологічний чинник невиношування вагітності виділяють осо­бливу форму автоімунного стану, яка обумовлена появою автоантитіл до хоріо­нічного гонадотропіну людини (ХГЛ), тобто автосенсибілізацією до ХГЛ. Існу­ють дані, що у жінок, які не мають клінічних критеріїв автоімунної патології, а страждають лише на звичне невиношування вагітності (ЗНВ), автоантитіла до ХГЛ виявляються від 10 до 28 % випадків [Пономарева И.В. и соавт., 1995; Hill J.A., Choi B.C., 2000; Tulppala M., et al., 1992; Weetman A., 1999].

В літературі є окремі повідомлення про роль автоантитіл до ХГЛ як можливого чинника порушення репродуктивної функції людини [Рожковсь­ка Н.М., 1998, Чайка В.К., Слюсарь Т.И., 2001]. Деякі автори вказують на вияв­лення автоантитіл до ХГЛ на протязі декількох місяців після викидня [Пономарева И.В. и соавт., 1997; Ширшев С.В., 1995]. При кожній наступній вагітності, яка закінчилася самовільним абортом в I або II триместрах, з наступним ви­шкрябуванням порожнини матки, можливість наявності антитіл у цих жінок збільшується. Відомі випадки антитілоутворення у відповідь на парентеральне введення гонадотропних гормонів з терапевтичною метою або для стимуляції овуляції [Пономарева И.В. и соавт., 1996; Caccavo D. et al., 1994]. В наш час механізм дії автоімунізації до ХГЛ на плід і плаценту знаходиться на стадії вивчення. Однак клінічний інтерес являють собою два чинники: ранній розви­ток гемостазіологічних порушень, переважно у вигляді хронічної форми син­дрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), та плацентарна недостатність, що є основною причиною переривання вагітності. Швидке прогресування тромбоутворення у I триместрі вагітності приводить до загибелі ембріона та викидня [Демина Т.Н., 1999; Слюсарь–Оглух Т.И., 2001].

В наш час в діагностиці та лікуванні ЗНВ на тлі автоантитіл до ХГЛ залишається ряд проблемних питань. Відсутні дані про ранню (доклінічну) діагностику даної патології. Практично відсутні наукові дослідження про стан імунного та гормонального статусу, гемостазу, в літературі також немає повідомлень про стан фетоплацентарного комплексу (ФПК) в діагностиці розвитку вагітності у цього контингенту хворих. Не вивчено питання поетапної реабілітації на стадії планування вагітності та з її настанням із застосуванням в комплексній терапії екстракорпоральних методів рео- та імунокорекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом НДР НДІ медичних проблем сім’ї та є фрагментом комплексної теми “Безпечне материнство — від зачаття до народження” МОЗ України № держреєстрації 0197V002121, шифр теми МК 97.06.17. Автор є виконавцем теми. Особисто виконано фрагмент цієї теми, завдяки використанню комплексу досліджень розроблені заходи щодо профілактики та лікування ЗНВ у жінок з автоантитілами до ХГЛ.

Мета дослідження. Покращити перебіг та завершення вагітності у жінок з автосенсибілізацією до ХГЛ шляхом розробки лікувально-профілактичних заходів на етапі планування вагітності та в період гестації.

Задачі дослідження.

1. Провести ретроспективний аналіз історій хвороб і амбулаторних карт пацієнток із ЗНВ для вивчення етіологічних причин невиношування.
2. Вивчити стан імунологічного статусу поза та під час вагітності у жінок із ЗНВ, обумовленим наявністю автоантитіл до ХГЛ.
3. Оцінити деякі показники гемостазу на етапі планування та з настанням вагітності у жінок з автосенсибілізацією до ХГЛ.
4. Дослідити стан фетоплацентарного комплексу, особливості перебігу вагітності у пацієнток з даною патологією.
5. Розробити та впровадити схеми клініко-лабораторного обстеження та лікувально-профілактичних заходів на етапі планування вагітності та в період гестації.
6. Оцінити ефективність комплексного лікування пацієнток з автосен­сибілізацією до ХГЛ.

Об’єкт дослідження — звичне невиношування вагітності у жінок з автосенсибілізацією до ХГЛ.

Предмет дослідження — імунологічні, гемостазіологічні, гормональ­ні та біофізичні показники у пацієнток з автосенсибілізацією до ХГЛ та звичним невиношуванням вагітності поза та під час вагітності.

Методи дослідження: клінічні, імунологічні, гемостазіологічні, гормональні, біофізичні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Визначена частота виявлення автоантитіл до ХГЛ у пацієнток із звичним невиношуванням неясного генезу, яка за нашими даними склала 26,6 %.

Вперше вивчено показники імунного статусу та стан гемостазу поза та під час вагітності у пацієнток з наявністю автоантитіл.

Вперше проведена оцінка функціонального стану фетоплацентарного комплексу, яка включала гормональну функцію плаценти у жінок з даною патологією.

Вперше розроблено схеми клініко-лабораторного обстеження та лікуваль­но-профілактичних заходів поза та під час вагітності у жінок з автосенсибілізацією до ХГЛ та оцінено їх ефективність.

Практичне значення отриманих результатів.

Запропоновано схеми обстеження пацієнток із ЗНВ неясного генезу з наявністю автоантитіл до ХГЛ, які базуються на визначенні гормонального, імунологічного статусу, системи гемостазу.

Розроблено патогенетично обгрунтовану поетапну диспансериза­цію та комплексну реабілітацію пацієнток на етапі планування вагітності.

Рекомендовано комплекс лікувально-профілактичних заходів під час вагітно­сті, який включає плазмаферез, рео-, імунокоригуючу, антиагрегантну, анти­коагулянтну терапію, лікування фетоплацентарної недостатності.

Проведення комплексу реабілітаційних і лікувально-профілактичних заходів за рахунок відновлення гормонального, імунологічного статусу і системи гемостазу дозволило знизити кількість викиднів.

Результати дослідження були впроваджені в Донецькому регіональ­ному центрі охорони материнства та дитинства (ДРЦОМД), НДІ медичних проблем сім’ї, обласних клінічних лікарнях міста Донецька. Результати наукових досліджень за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автором обгрунтовано мету та задачі дослідження, зроблено підбір пацієнток із ЗНВ і автосенсибілізацією до ХГЛ, а також жінок, які увійшли до групи контролю. Вибрано адекватні методи дослід­ження і обстеження пацієнток до та після лікування. Проведено детальний клі­нічний аналіз особливостей перебігу вагітності та пологів, вивчено стан внутрі­шньоутробного розвитку плода та новонародженого. Вивчені показники імуно­логічного, гемостазіологічного статусу та фетоплацентарного комплексу, на підставі яких виявлено розвиток гестаційних ускладнень. Особисто дисертан­том розроблені та впроваджені схеми реабілітаційних заходів на етапі планування вагітності та лікувально-профілактичні — під час вагітності. Самостійно описані результати дослід­ження, сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи оприлюднено на XI з’їзді Асоціації акушерів-гінекологів України “Репродукти­вне здоров’я населення України: проблеми та шляхи їх рішення” (Київ, 2001), I Міжнародній конференції “Ранние сроки беременности: проблемы, пути ре­шения, перспективы” (Москва, 2002), науково-практичній конференції “Акту­альні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2002), Третій Всеросійській конференції “Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция” (Москва, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 наукових робіт, з яких 7 статей у часописах та збірниках, затверджених ВАК України, 2 тез. Здобувач є співавтором однієї монографії, одного практичного керівництва.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 177 сторінках машинопису, складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та обговорен­ня результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 153 вітчизняні та російськомовні, а також 117 зарубіжних джерела. Робота ілюстрована 22 таблицями та 19 рисунками, які займають 37 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Методологія, об’єкт та методи дослідження. Обстежено 580 жінок, які в анамнезі мали перинатальні втрати. З них у 282 (48,6 %) пацієнток було ЗНВ неясного генезу. Цим пацієнткам був проведений додатковий скринінг з виявлення в крові автоантитіл до ХГЛ. В результаті обстеження автоантитіла до ХГЛ були виявлені у 75 пацієнток, що склало 26,6 %. Ці пацієнтки були взяті на диспансерний облік в ДРЦОМД, де їм проведено комплексне обстеження з метою встановлення та усунення причин переривання вагітності. Для вирішення поставленої мети та задач дослідження проводили на двох етапах — в період планування вагітності та в процесі гестації: в малий термін (до 5 тижнів), 8–10, 12–14, 20–24 і 32–36 тижнів вагітності.

Пацієнтки з наявністю автоантитіл до ХГЛ були розподілені на дві групи в залежності від реабілітаційних і лікувальних заходів, що проводилися поза та під час вагітності. До основної групи увійшло 40 пацієнток, які пройшли реабілітацію за запропонованою нами схемою на етапі планування вагітності та 37 з них — з настанням вагітності. Групу порівняння склали 35 пацієнток до вагітності та 28 з них — з її настанням, які одержували традиційну медикаментозну терапію. Контрольна група — соматично здорові жінки, які звернулися до кабінету планування сім’ї, без обтяженого акушерського анамнезу та ускладненого перебігу вагітності: 30 — поза вагітністю та 29 з них — під час вагітності.

Клініко-лабораторне обстеження включало: дослідження гормонального, імунологічного, гемостазіологічного статусів пацієнток та функціонального стану плода.

Кількість Т- і В-лімфоцитів та їх основні субпопуляції (хелперів/індукто­рів та супресорів/цитотоксичних клітин) досліджували за допомогою прямої імунофлюоресценції із застосуванням моноклональних антитіл. Використовува­ли комерційні набори моноклональних антитіл фірми ORTHO Diagnostics systems (США). Ідентифікували лімфоцити з фенотипами CD3+ (тотальна попу­ляція Тклітин), CD4+ (Тхелпери/індуктори), CD8+ (Т-супресори/цитотоксичні клітини), CD16+ (натуральні кілери), CD22+ (В-лімфоцити). Розраховувався імунорегуляторний індекс CD4+/CD8+ як співвідношення регуляторних субпо­пуляцій мононуклеарів. Вміст Ig G, A, M у сироватці крові визначали методом радіальної імунодифузії в гелі за G.Mancini. Рівень ЦІК визначали за допомо­гою поліетіленгліколю МВ 6000, розчиненого у боратному буфері, оптична щільність вимірювалася на спектрофотометрі у кварцових кюветах [Карауло­ва А.В., 1999]. Гемолітичну активність комплементу визначали за 50 % гемо­лізом уніфікованим методом. Автоантитіла до ХГЛ Ig M і G визначали в сироватці крові методом імуноферментного аналізу з використанням високо­очищеного препарату ХГЛ (“Sigma”, США), змішаних моноклональних антитіл (МКАТ) до β-субодиниці ХГЛ (Москва) та кон’югат МКАТ проти імуногло­булінів людини класів M і G з пероксидазою хріну (Інститут вакцин і сироваток ім. Гамалєї, Москва). Оптичну щільність вимірювали на фотометрі “Multiscan MCC/340” (“Labsystems”) при довжині хвилі 492 нм. Результат аналізу вважав­ся позитивним у випадку, якщо оптична щільність взірця перевищувала суму середньої оптичної щільності негативного контролю та трьох середньо­квадратичних відхилень.

Система гемостазу досліджувалася за допомогою визначення кон­центрації фібриногену за Рутбергом, активованого часткового тромбо­пластинового часу (АЧТЧ), протромбінового індексу (ПІ) за Квіном, кількості та агрегації тромбоцитів, фібриногену, загального згортання крові, яке оцінювали за Сухаревим, концентрації антитромбіну III (АТ III) методом радіальної імунодифузії на пластинках Nor-Partigen [Баркаган З.С., Момот А.П., 1999].

Гормональне обстеження включало визначення гормонів: ХГЛ, плацен­тарного лактогену (ПЛ), естрадіолу (Е2), естріолу (Е3), прогестерону, кортизолу. Показники плацентарного комплексу визначали в сироватці крові імуно­ферментним методом.

Для визначення функціонального стану плода проводили обстеження, які включали ультразвукове дослідження (УЗД) на апараті фірми “Kranzbühler” (Німеччина) та моніторне спостереження на апараті “Фетасейф–6” (Німеччина) з використанням антенатальної кардіографії з 31–32 тижня вагітності [Макаров И.О. и соавт., 1997].

Статистичну обробку отриманих даних проводили методами варіаційної статистики за допомогою пакету при­кладних програм “Microsoft Exel for Windows 97” на ПК IBM “Pentium 4”. Статистичний аналіз проводили за звичайними методами з використанням критеріїв Фішера та Ст’юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведений ретроспектив­ний аналіз показав, що чинниками, які сприяють розвитку автосенсибілізації до ХГЛ у жінок, є: перенесені раніше інфекційні захворювання, в тому числі хронічний тонзиліт, який спостерігався у 40,0 % пацієнток основної групи та у 42,9 % — з групи порівняння, обтяжений алергічний анамнез відповідно у 32,5 % та 31,4 % випадків. Привертає увагу наявність в анамнезі судинних уражень у вигляді варикозного розширення вен нижніх кінцівок у 17,5 % жінок основної групи та у 20,0 % — групи порівняння, а одна (2,5 %) хвора з основної групи перенесла мікротромбоз. У кожної третьої жінки спостерігалися захво­рювання сечовидільної системи, у кожної четвертої — захворювання серцево-судинної системи, а захворювання органів травлення — у кожної шостої. Патологія щитовидної залози (гіпотиреоз, гіпертиреоз, автоімунний тиреоїдит, дифузно-токсичний зоб) зустрічалася у 22,5 % пацієнток основної групи та у 20,0 % — групи порівняння. Мало місце поєднання декількох захворювань.

З гінекологічних захворювань найчастішими були хронічні запальні захворювання: показники основної групи та групи порівняння були практично однаковими — 50,0 % та 54,3 % відповідно та вірогідно вищими, ніж в контрольній групі (16,6 %). Причиною запальних захворювань були хламідії в основній групі у 47,5 %, в групі порівняння — у 51,4 %, з вірусних інфекцій спостерігали цитомегаловірус — відповідно 47,5 % та 45,7 %, токсоплазмоз — 37,5 % та 40,0 %, вірус простого герпесу I і II типів — 25,0 % та 28,6 %, в контрольній групі — 3,3 %. Відмічено поєднання декількох вірусних інфекцій.

Звертають на себе увагу дані, отримані при аналізі репродуктивної функції обстежених пацієнток. Відмічено вкрай обтяжений акушерський анамнез — в середньому на одну пацієнтку припадало 3–4 викидня. Самовільні репродуктивні втрати в першому триместрі вагітності склали 69,5 % в основній групі та 64,4 % в групі порівняння. На вкрай обтяжений акушерський анамнез також вказують інші дослідники, які займаються даною проблемою [Адам­чук В.С. із співавт., 2001; Бенедиктов И.И. и соавт., 1999]. Аналізуючи характер перебігу попередніх вагітностей обстежених жінок, можна відмітити, що найчастішими ускладненнями були: загроза переривання у I триместрі вагітно­сті (в основній групі 77,5 %, в групі порівняння 71,4 %), ФПН (45,0 % та 40,0 %), анемії вагітних (57,5 % та 54,3 %), синдром затримки внутрішньо­утробного розвитку плода (ЗВРП) (32,5 % та 37,1 %), прееклампсія (22,5 % та 28,6 % відповідно).

При обстеженні жінок на наявність антитіл до ХГЛ на етапі планування вагітності відмічено, що як в основній групі, так і в групі порівняння найбільш часто спостерігалося поєднання антитіл Ig M і G (47,5 % та 42,9 % відповідно), що свідчило про обтяжений акушерський анамнез. З настанням вагітності виявлено, що наявність антитіл Ig класів М і G в основній групі була вищою (13,5 % та 48,6 %), ніж в групі порівняння (10,7 % та 25,0 %), зате їх поєднання — майже в 2 рази нижчим (37,8 % та 64,3 % відповідно).

У жінок із ЗНВ і автосенсибілізацією до ХГЛ спостерігали ознаки порушення імунологічного гомеостазу, які виявлялися формуванням імуно­дефіцитного стану (табл. 1). Поза вагітністю у пацієнток з автосенсибілізацією до ХГЛ виявлено зміни кількісного складу різних популяцій лімфоцитів у порівнянні з контролем. Відмічено вірогідне зниження CD3+ в основній групі та групі порівняння по відношенню до контрольної групи. Кількість CD4+ у цих пацієнток була також нижчою (34,68±1,55 % і 34,54±1,06 % відповідно) у порівнянні із здоровими жінками (41,27±1,62 %, Р<0,05). Показники CD8+ в основній групі та групі порівняння відповідно склали 23,40±1,10 % та 23,09±0,72 %, що було вірогідно нижче за показники контрольної групи (28,70±1,12 %) (Р<0,05). В результаті означених змін імунорегуляторний індекс у пацієнток з автосенсибілізацією до ХГЛ був вищим, ніж в контрольній групі, але вірогідних відмінностей між групами не було (Р>0,05). У жінок із ЗНВ у порівнянні з контрольною групою виявлено вірогідне підвищення природних кілерів — CD16+ та зниження кількості CD22+. Також спостерігали вірогідні зміни показників гуморального імунітету — вміст комплементу в основній групі та групі порівняння був у 1,4 та 1,5 рази знижений, а рівень ЦІК відповідно у 1,7 та 1,6 рази підвищений. Відмічено зниження Ig G і А та підвищення Ig М.

З настанням вагітності у жінок з автосенсибілізацією картина змінювала­ся — спостерігалася значна зміна Тсистеми імунітету у порівнянні з фізіологі­чною вагітністю, що виражалося підвищенням відносної кількості Тлімфоцитів в основній групі та в групі порівняння, істотним перевищенням імунорегулято­рного індексу в 1,6 та 2,5 рази за рахунок збільшення Тхелперної субпопуляції лімфоцитів та послаблення супресорної ланки, показники натуральних кілерів

Таблиця 1.

Показники клітинного та гуморального імунітету у жінок обстежених груп поза та під час вагітності (M±m)

Примітки:

1 — вірогідна відмінність від контрольної групи (P<0,05);

2 — вірогідна відмінність між основною групою та групою порівняння (P<0,05).

були вищими за контрольні у 2,0 та 2,3 рази відповідно. Отримані нами результати співпадають з літературними даними [Барсегян О.К. и соавт., 1990; Булиенко С.Д. и соавт., 1982; Фримель Г., 1987; Щербаков А.Ю., 2001], що свідчить про виражену активність CD8+ при фізіологічній вагітності та доводить важливу роль Тклітинної ланки імунітету, його імунологічних субпопуляцій.

В механізмах пошкодження фетоплацентарної системи важливу роль відводять гуморальним чинникам імунітету. При вивченні вмісту ЦІК відмічено таку ж тенденцію: в основній групі їх показники склали 93,54±2,56 Од, в групі порівняння — 119,32±10,50 Од, в контрольній — 74,03±3,91 Од. Підвищення ЦІК свідчить про порушення імунологічних взаємовідносин при невиношуван­ні вагітності на тлі автосенсибілізації до ХГЛ. Цей факт вказує на можливість використання даного тесту для діагностики невиношування вагітності. Аналіз активності комплементу з настанням вагітності показав його зниження у пацієнток з автосенсибілізацією до ХГЛ у порівнянні з жінками при фізіологіч­ному перебігу вагітності.

Проявом підвищеної сенсибілізації при невиношуванні вагітності, згідно отриманим даним, є дисімуноглобулінемія. При вивченні концентрації Ig A і M відмічено, що з настанням вагітності у пацієнток основної групи (1,98±0,12 г/л і 1,37±0,05 г/л) та групи порівняння (2,16±0,13 г/л і 1,64±0,08 г/л) їх показники були вірогідно вищими, ніж у вагітних контрольної групи (1,41±0,10 г/л і 1,08±0,07 г/л). Це підвищення ми розцінювали як наслідок підвищеної антиген­ної стимуляції, що розвивається при невиношуванні вагітності. У жінок контрольної групи з настанням вагітності встановлено підвищення концентрації Ig G з 11,32±0,45 г/л до 13,52±0,45 г/л, а у пацієнток з автосенсибілізацією відмічено зворотну реакцію — в основній групі та групі порівняння показники знизилися і склали 8,47±0,23 г/л та 7,21±0,38 г/л. Цей факт ми розцінювали як можливий момент розвитку невиношування вагітності у зв’язку з тим, що Ig G належить роль блокуючих антитіл, які захищають плід від деструктивного впливу материнських лімфоцитів.

Проведені гемостазіологічні дослідження показали, що у жінок з автосен­сибілізацією до ХГЛ поза вагітністю має місце гіперагрегація тромбоцитів при зниженні їх кількості, тобто тенденція до гіперкоагуляції. З настанням вагітно­сті концентрація фібриногену та факторів згортання залишалися високими. Показники АЧТЧ і ПІ в основній групі та групі порівняння відносно контролю були вірогідно збільшеними. Відмічено зниження кількості тромбоцитів на 35,2 % в основній групі та на 43,6 % в групі порівняння, відносно контрольної групи. Спостерігалося підвищення рівня агрегації тромбоцитів як в основній групі, так і в групі порівняння. Оцінка антикоагуляційного потенціалу крові свідчила про вірогідне зниження активності природного антикоагулянту АТ III у пацієнток із ЗНВ (табл. 2).

Таблиця 2.

Показники системи гемостазу у жінок обстежених груп поза та під час вагітності (M±m)

Примітки:

1 — вірогідна відмінність від контрольної групи (P<0,05);

2 — вірогідна відмінність між основною групою та групою порівняння (P<0,05).

Вищевикладене підтверджує, що при контакті антигена з антитілом розвиваються запальні процеси, які супроводжуються надлишковим локальним тромбоутворенням, виникають зміни в системі гемостазу, котрі характери­зуються як хронічна форма ДВЗ-синдрому, що є причиною загибелі ембріона / плода.

Аналіз гормональної функції плаценти показав, що у пацієнток з автосенсибілізацією до ХГЛ з малих термінів вагітності відмічалося вірогідне зниження показників ХГЛ, Е2, Е3, прогестерону, ПЛ та збільшення кортизолу (табл. 3). Ці зміни передували клінічним проявам загрози переривання вагітно­сті, раннім ознакам порушення формування плаценти та мали прогностичний характер в плані завершення вагітності.

Проведений комплекс обстежень дозволив розробити схему розвитку автосенсибілізації до ХГЛ, що дало можливість розробити та впровадити етіопатогенетичне лікування. Нами вперше розроблений та впроваджений двохетапний лікувально-реабілітаційний комплекс заходів для пацієнток з автосенсибілізацією до ХГЛ. Перший етап реабілітації, тривалістю до одного року, проводився на етапі планування вагітності та включав оздоровлення соматичного статусу, корекцію імунного статусу, системи гемостазу.

Виявлені зміни у жінок з антитілами до ХГЛ стали підставою для засто­сування комплексу терапії, яка включала еферентні методи лікування, спрямо­вані на виведення автоімунних антитіл, а також ЦІК за допомогою плазмафе­резу та імунокоригуючої терапії. Гемостазіологічні порушення коригували антиагрегантами, антикоагулянтами та реокоректорами. Лікування проводили під контролем імунологічних, гемостазіологічних та гормональних показників.

На другому етапі, починаючи з ранніх термінів гестації, продовжували лікування з обов’язковим контролем вищенаведених показників і лікуванням ФПН. Лікувальні заходи включали: виведення імунних комплексів, пригнічен­ня утворення автоантитіл, рео-, імунокоригуючу терапію, поліпшення агрегації формених елементів крові, антикоагулянтну терапію.

Проведений комплекс лікування показав високу ефективність вибраної нами патогенетичної терапії. Під час спостереження були виявлені певні закономірності зміни позитивних реакцій антитіл до ХГЛ. Аналізуючи дані обстеження, відмічено, що на протязі вагітності мала місце тенденція до зменшення пацієнток з наявністю антитіл. Порівняння показників основної групи та групи порівняння показало, що своєчасне призначення запропонованої терапії у порівнянні із загальноприйнятим лікуванням дозволило знизити частоту зустрічальності автоантитіл. Вивчення клітинного імунітету дозволило виявити певні закономірності його змін на протязі гестації.

Таблиця 3.

Вміст гормонів у жінок обстежених груп під час вагітності (M±m)

Примітки:

1 — вірогідна відмінність від контрольної групи (P<0,05);

2 — вірогідна відмінність між основною групою та групою порівняння (P<0,05).

В процесі лікування у жінок основної групи рівень Тлімфоцитів наближався до контролю, а в групі порівняння залишався підвищеним. В основній групі зниження показників Тхелперів і підвищення Тсупресорів сприяло нормалізації імунорегуляторного індексу (табл. 1).

В процесі гестації рівень натуральних кілерів у жінок, які отримали за­пропоновану терапію, наближався до фізіологічних показників, що стосовно до групи порівняння, то він залишався вірогідно підвищеним. При аналізі вмісту ЦІК і комплементу у вагітних з автосенсибілізацією до ХГЛ після проведених лікувальних заходів обертала на себе увагу їх нормалізація. Однак в групі порівняння показники мали вірогідну відмінність від основної та контрольної груп. В результаті проведених досліджень у пацієнток основної групи в повному обсязі були встановлені вірогідні зміни параметрів клітинного та гуморального імунітету у бік нормалізації та подолання імунодефіцитного стану в материнському організмі.

Відмічено позитивні зміни судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу — збільшення кількості тромбоцитів і зниження їх агрегації. Показники плазмової ланки (АЧТЧ і ПІ) у пацієнток із звичним невиношуванням мали тенденцію до зниження, але в групі порівняння вони залишалися вищими, ніж в контролі. В процесі проведення лікування за запропонованою нами схемою показники си­стеми гемостазу наблизилися до значень контрольної групи, що свідчило про наявність гіперкоагуляції, яка носила компенсаторно-пристосувальний хара­ктер. Нормалізація показників системи гемостазу в основній групі дозволила відвернути розвиток ДВЗ-синдрому, який мав місце у групі порівняння.

Показники гормональної функції у жінок основної групи в процесі ліку­вання практично відповідали нормальній реакції ФПК. Найбільш вираженим гормональним порушенням було зниження ХГЛ, прогестерону, Е2 особливо в першому триместрі вагітності, та значніше виражене у пацієнток групи порівняння.

Розроблені схеми клініко-лабораторного обстеження та лікувально-профілактичних заходів сприяли нормалізації імунологічного статусу, системи гемостазу та покращанню функції фетоплацентарного комплексу.

Найчастішим ускладненням в період гестації була загроза переривання вагітності, яка в основній групі в I триместрі була у 83,8 % жінок, в II — 68,6 % і в III — 34,3 %, в групі порівняння 96,4 %, 85,0 % і 34,3 % відповідно. Тяжким ускладненням вагітності була прееклампсія, яка відмічена в основній групі в 8,1 % випадках легкого ступеня і в 2,7 % — тяжкого ступеня, в групі порівняння дане ускладнення спостерігалося у 25,0 % і 14,3 % жінок. ЗВРП діагностовано у 5,7 % жінок основної групи і у 25,0 % групи порівняння. Звертає на себе увагу високий відсоток фетоплацентарної недостатності, яку було виявлено у 62,2 % пацієнток основної групи і у 82,1 % групи порівняння.

У 37 вагітних, які одержували реабілітацію та лікування за запропо­нованою нами схемою, народилося 35 життєздатних немовлят (31 (88,6 %) доношених та 4 (11,4 %) недоношених), у 2 (5,4 %) жінок вагітність закінчилася самовільним перериванням: в першому випадку — в малому терміні за типом завмерлої, в другому — викидень відбувся в 11 тижнів.

В групі порівняння завершення вагітності було більш несприятливим: з 28 вагітностей народилося 18 життєздатних немовлят (11 (61,1 %) доношених та 7 (38,9 %) недоношених), 10 (35,7 %) вагітностей перервалися (до 8 тижнів вагітності в 3 випадках діагностовано завмерлу вагітність, в одному випадку відбувся самовільний аборт, в терміні 9–12 тижнів відбулося 4 викидня, пізній самовільний аборт відбувся в 20 тижнів і одні (3,6 %) передчасні пологи мертвим плодом в терміні 29 тижнів).

Пологи в строк відбулися у 31 (88,6 %) жінки основної групи і у 11 (57,9 %) групи порівняння, передчасні пологи — у 4 (11,4 %) та 8 (42,1 %). Розродження шляхом операції кесаревого розтину в основній групі було у 9 (25,7 %) випадках, в групі порівняння — у 11 (57,9 %). Основними показаннями до оперативного розродження були: вкрай обтяжений акушерсько-гінекологіч­ний анамнез, відшарування нормально розташованої плаценти, слабкість пологової діяльності, гостра гіпоксія плода.

Таким чином, автосенсибілізація до ХГЛ в акушерстві є причиною багатьох акушерських ускладнень, які приводять до перинатальних втрат. При своєчасній діагностиці та правильній терапії можна значно покращити перебіг та завершення вагітності та зменшити показники перинатальних ускладнень.

В ранньому неонатальному періоді серед дітей від матерів основної групи синдром дихальних розладів спостерігався у 1 (2,9 %) новонародженого, порушення мозкового кровообігу також у 1 (2,9 %). В групі порівняння синдром дихальних розладів — 3 (15,9 %), порушення мозкового кровообігу — 3 (15,9 %), з них 2 померло в ранньому неонатальному періоді. Причина смерті — синдром дихальних розладів у поєднанні з порушенням мозкового кровообігу.

Середня оцінка за шкалою Апгар новонароджених основної групи на першій хвилині життя склала 6,39±0,23 балів, на п’ятій — 7,61±0,22 балів, в групі порівняння відповідно 5,73±0,38 та 6,64±0,40 балів.

При оцінці стану новонароджених встановлено, що середня маса доношених дітей основної групи склала 3293±94 г, довжина тіла — 50,97±0,61 см, недоношених — 2488±84 г та 46,00±0,80 см. В групі порівняння ці показники відповідно склали 3088±142 г, 48,55±0,81 см і 2391±49 г, 45,57±0,58 см. Фізіологічна втрата маси тіла, яка не перевищувала 6 %, була у 91,4 % немовлят основної групи та у 55,6 % з групи порівняння. Пупковий залишок відпав на 3–4 добу у 91,4 % новонароджених основної групи та у 55,6 % — групи порівняння.

Таким чином, наявність автоімунного процесу у матері виявляє не­сприятливий вплив на внутрішньоутробний розвиток плода. У новонароджених від матерів, що отримали поза та під час вагітності лікування за розробленою нами схемою, перебіг неонатального періоду був неускладненим. Розроблений науково-обгрунтований комплекс лікувально-профілактичних заходів дозволив зберегти вагітність у 95 % жінок і завершити її народженням життєздатного плода.

ВИСНОВКИ

В дисертації доведено, що одним із чинників звичного невиношування вагітності є наявність автоантитіл до ХГЛ, на підставі чого розроблена та обгрунтована поетапна патогенетична реабілітаційна терапія, яка призводить до зменшення невиношування вагітності.

1. Епідеміологічними чинниками звичного невиношування вагітності є пере­несені раніше хронічні запальні (53,3 %), вірусні захворювання (72,0 %), алергічні стани (32,0 %), використання гонадотропних препаратів для стимуляції овуляції (16,0 %). Автосенсибілізацію до ХГЛ діагностовано у 26,6 % жінок із звичним невиношуванням вагітності неясного генезу.
2. Імунний статус у пацієнток з автоантитілами до ХГЛ поза вагітністю характеризувався імунодефіцитним станом як клітинного, так і гумораль­ного імунітету, з настанням вагітності у пацієнток не було зареєстровано імуносупресії, яка є характерною для фізіологічного перебігу вагітності.
3. Поза вагітністю в системі гемостазу має місце гіперкоагуляція, тенденція до гіперагрегації тромбоцитів і підвищення фібриногену. З настанням вагітності розвивається хронічна форма ДВЗ-синдрому, що є причиною загибелі ембріона/плода.
4. Встановлено, що автоантитіла до ХГЛ знижують продукцію прогестерону в 2,6 рази, естрадіолу і плацентарного лактогену — в 1,7 рази, естріолу — в 2,5 рази і призводять до розвитку фетоплацентарної недостатності.
5. Розроблена нами схема клініко-лабораторного обстеження та лікувально-профілактичних заходів сприяла зниженню наявності автоантитіл до ХГЛ, нормалізації імунологічного статусу, системи гемостазу та покращанню функції фетоплацентарного комплексу.
6. Використання запропонованих схем ведення пацієнток на етапі планування та під час вагітності сприятливо впливало на перебіг вагітності (зменшення кількості випадків загрози переривання вагітності у першому триместрі на 10 %, фетоплацентарної недостатності — на 20 % та синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плода — на 19 %) та її завершення, що дозволило зберегти вагітність у 95 % жінок і завершити її народженням життєздатного плода.

Практичні рекомендації

1. Всіх жінок, у яких в анамнезі є звичне невиношування вагітності не­ясного генезу, одна та більше завмерлих вагітностей, а також пери­натальні втрати неясної етіології, синдром ЗВРП, необхідно обстежува­ти на наявність автоантитіл до ХГЛ.
2. На етапі планування вагітності та в період гестації обстеження, крім УЗД та КТГ, пропонується проводити з використанням імунологічних методів, які включають визначення автоантитіл до ХГЛ, показників системи гемостазу, фетоплацентарного комплексу.
3. Таким пацієнткам рекомендуються наступні лікувально-реабілітаційні заходи:

• при інфекції — санація їх вогнищ;
• лікування хронічних вірусних захворювань;
• гормональна корекція при наявності змін в гормональному статусі;
• реокоригуюча терапія (реополіглюкін або реоглюман, трентал) у поєднанні з антиагрегантною терапією (курантил, аспірін)
• імунокорекція (імуноглобулін людини нормальний)
• еферентний метод (плазмаферез)
• токолітична терапія (гініпрал, партусистен)
• антикоагулянтна терапія (фраксипарин)
• профілактика та лікування ФПН з I триместру вагітності (есенціале, рибоксин, актовегін, сигетин, фолієва кислота)
• кортикостероїдна терапія (дексаметазон)

4. Пологи при автосенсибілізації до ХГЛ можна вести консервативно при відсутності акушерських протипоказань (вузький таз, крупний плід, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, гостра внутрішньоутробна гіпоксія плода).
5. У разі оперативного розродження в післяопераційному періоді слід проводити протитромботичну терапію під контролем гемостазіограми.