Библиотечный каталог авторефератов Украины

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

на правах рукопису

ЛАТОГУЗ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ

УДК: 616.12008.46+616.124.2:/615.225.2:615.355

ПРОТИАРИТМІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ І КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ПОРУШЕННЯХ РИТМУ СЕРЦЯ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ ТА ЇЇ ОБГРУНТУВАННЯ

14.01.11-Кардіологія.

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківськ

ому державному медич­ному університеті МОЗ УКРАЇНИ.

Науковий керівник: доктор медичних наук, профе­сор Ольга Миколаївна Ковальова, Харківський державний медич­ний університет, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, Інститут терапії АМН України, м. Харків, завіду­вач відділу атеросклерозу та його ускладнень;

кандидат медичних наук, доцент Шустваль Микола Федорович, Харківський інститут удосконалення лікарів, завіду­вач кафедри кардіології і функціональної діагностики.

Провідна установа: Український науково-дослідний інститут кардіології ім. акад.М.Д.Стражеска, МОЗ України, м.Київ, відділ ате­росклерозу та  хронічної ішемічної хвороби серця.

Захист відбудеться “ 10 ” червня 1999 року о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 310022, м. Харків, пр. Леніна 4, т.40-26-27.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харків­ського державного медичного університету (м. Харків, пр. Леніна 4).

Автореферат розісланий 27 квітня 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат медичних наук,

доцент                                                              ОВЧАРЕНКО Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Ішемічна хвороба серця, по да­ним ВОЗ, є “епідемією” XX сторіччя. Організація боротьби з сер­цево-судинними захворюваннями, в тому числі з ІХС, має велику значимість і реалізується численними науко­вими дослідженнями  (Мала Л.Т., 1993-1998 р.р.; Чазов Є.І., 1982-1998 р.р.; Сhung E.K., 1983).

Порушення ритму серця є однією з актуальних проблем сучасної кардіології і мають надзвичайно велике як теоретичне, так і практичне значення.

Аритмії зустрічаються практично при всіх серцево-судин­них захворюваннях, але особливо часто при ІХС (Дощицин В. Л., 1989-1997 р.р.; Сметнєв О.С., 1986-1990 р.р.; Lown B., 1980).

Так, у гострому періоді інфаркта міокарду порушення рит­му серця по даним різних авторів спостерігаються в 95-100%, при ХІХС в 50-70% випадків (Бобров В.О., 1995; Ковальова О.М., 1998; Weiner D., 1988).

Актуальність вивчення аритмій пояснюється не тільки їхньою частотою, але і іншими обставинами, а саме:

1.        В ряді випадків, особливо у хворих  ІХС, аритмії представляють безпосередню загрозу життю (Замотаєв І.П., Лозинський Л.Г., Керимова Р.Е., 1990; Заремба Є.Д., Чиж В.Д., Чиж Н.Є., 1988; Julian D., 1988).

2.        При гострому інфаркті міокарду порушення ритму сер­ця можуть сприяти розповсюдженню зони некрозу міокарда і розвитку лівошлуночкової недостатності (Недоступ О.В., Сиркін О.Л., 1991; Янушкевічус З.І., Бредікіс Ю.Ю., Лукошавічюте О.П., Забела П.В., 1994; Puech P., 1985).

3.        При ХІХС аритмії погіршують перебіг, прогноз і ефек­тивність лікування (Бокерия Л.О., 1989; Кушаковский М.С., 1992; Bigger J.T., 1988).

4.        Порушення ритму серця істотно погіршують гемодина­міку і сприяють розвитку серцевої і судинної недостатності. Так, екстрасистолія типу бігемінії знижує серцевий викид на 15-20%, мерегтіння передсердь на 20-30%, пароксизмальна тахікардія на 50-80% (Мінкін Р.Б., 1994; Обухова О.О., 1985; Gallay P., 1985).

З п’яти відомих груп аритмогенних факторів (метаболічні, анатомічні, гемодинамічні, автономні і ятрогенні) найбільш ран­німи з них є порушення метаболізму і нейрогуморальної регуля­ції гомеостазу (Амосова К.М., 1995; Візир А.Д., 1989; Грицюк О.І., 1989; Ганджа І.М., 1989; Robertson S.W., 1989), що має важливе значе­ння для профілактики і терапії аритмій.

Далеко невирішеною є також проблема раціональної, патогене­тичної і диференційованої терапії аритмій, впливу протиаритмічних препаратів, а також немедикаментозних засобів лікування і їхніх ком­бінацій на метаболічні, нейрогуморальні і гемодинамічні факто­ри патогенезу цього ускладнення при хронічній ішемічній хворо­бі серця (Мазур М.О., 1988; Метелиця В.І., 1987; Podrid P.J., 1992), а також протиаритмічна ефективність нової групи лікарсь­ких засобів - інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотен­зина-II (Волков В.І., 1998; Ольбінська Л.І., 1993; Bielem E.C., Fagard R.H., 1992).

Враховуючи вище викладене, нами був вжитий патогене­тичний підхід до вивчення цієї проблеми.

Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Наші дослідження виконані у відповідності з науковим планом МОЗ України, кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Харківського Державного медично­го Університету по проблемі “Профілактика і лікування серцево-судинних захворювань” (№ держ. реєстрації 78082497).

МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Основною метою роботи є вдосконалення діагностики та лікування порушень ритму у  хворих на хронічну ішемічну хворобу серця. Для досягнен­ня цієї мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити особливості перебігу і прогностичне значен­ня порушень ритму при ХІХС.

2. Визначити роль метаболічних і нейрогуморальних порушень, їхніх взаємозв’язків і взаємовідносин в патогенезі аритмій, стан симпатоадреналової, ренін-ангіотензин-альдосте­ронової, простагландинової систем, ПОЛ і АОС, вміст вільних жирних кислот, калію і натрію в плазмі і еритроцитах, а також функції наднирників, циклічних нуклео­тидів (цАМФ, цГМФ), КЛС.

3. Визначити значення порушень центральної, перифе­ричної гемодинаміки і внутрісерцевої кінетики в патогенезі аритмій.

4.        Провести порівняльне вивчення протиаритмічних препаратів, а також їх комбінації з антиоксидантами і немеди­каментозними засобами лікування (АУФОК) з метою розробити тактику диференційованого застосування і намітити можливість визначення  засобів вибору при аритміях із урахуванням метаболічних, нейрогуморальних і гемодинаміч­них порушень.

5. Обгрунтувати протиаритмічну ефективність нового класу лікарських засобів - інгібіторів АПФ (ренітека) і антагоністів рецепторів ангіотензина-II (козаара).

6.Визначити роль і місце медикаментозної і комбінова­ної терапії порушень ритму серця у комплексному лікуванні ХІХС із впровадженням її основних принципів в кліничну практику.

НАУКОВА НОВИЗНА

Проведені дослідження дозволили:

1.  З використанням сучасних засобів дослідження вивчити особливості перебігу, діагностичну і прог­ностичну значимість порушень ритму серця у хворих ХІХС.

2. Визначити значення метаболічних і нейрогуморальних факторів, їхніх взаємозв’язків (катехоламіни, ВЖК, продукти ПОЛ, стан АОС, электроліти, КЛС, РААС, ККС, цАМФ, цГМФ), а також гемодинамічних порушень в патогенезі аритмій при ХІХС.

3. Показати діагностичну значимість визначення вищезазначених високо­активних сполучень і параметрів гемодинаміки для встановлен­ня важкості і прогнозу порушень ритму серця у хворих ХІХС.

4. На новому методичному рівні визначити протиарит­мічну ефективність, метаболічний, нейрогуморальний і гемоди­намічний вплив антиаритмічних засобів (фіноптіна, аллапініна) і їхніх комбінацій з антиоксидантами (фіноптін+альфа-токоферол) і немедикаментозними засобами лікування (аллапінін+ АУФОК).

5. На сучасному рівні вивчити протиаритмічну ефектив­ність нового класу лікарських засобів - інгібіторів АПФ (ренітека) і анта­гоністів рецепторів ангіотензина-II (козаара).

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ РОБОТИ

Практична значимість роботи полягає в тому, що в резуль­таті проведених досліджень доведені:

1. Необхідність, для визначення важкості і прогнозу арит­мій при ХІХС, дослідження метаболічних, нейрогуморальних і гемодинамічних аспектів патогенезу: катехоламінів, АОС, ВЖК, продуктів ПОЛ, электролітів, КЛС, кортізола, ПГ, реніна, ангіотензина, альдостерона, цАМФ, цГМФ.

2. Терапевтична, метаболічна, нейрогуморальна і гемоди­намічна ефективність ПАП і їх комбінацій з антиоксидантами і немедикаментозними засобами лікування (фіноптін, аллапінін, ренітек, козаар, фіноптін+альфа-токоферол, аллапінін+АУФОК).

3. Доцільність контролю за вищезазначеними факторами патогенезу аритмій при проведенні лікування.

4. Вибір і послідовність лікувальних заходів, основні принципи диференційованої патогенетичної терапії при пору­шеннях ритму серця у хворих ХІХС.

Результати дослідження використовуються в роботі Інституту Терапії АМН України, дорожної клініч­ної лікарні №2 (кардіологічному та інфарктному відділен­нях), в 11-й міській лікарні  ТМО Червонозаводського району м. Харкова, в навчаль­но-педагогічному процесі на терапевтичних кафедрах Харківсь­кого державного медичного університету та інституту удоскона­лення лікарів.

Впровадження результатів дослідження дозволяє підвищи­ти ефективність діагностики і лікування, стан у достатньо важ­кого контінгенту хворих, зменшити тривалість перебування в стаціонарі, підвищити рівень знань студентів і лікарів.

По темі дисертації виданий учбово-методичний посібник для студентів і лікарів “Нарушение ритма сердца. Лечение, профилактика и неотложная помощь”, м.Харків, 1996 р., 54с.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА

Самостійно здійснював підбір та обстеження тематичних хворих. Особисто проводив: біохімічні, електрофізіологічні і інструментальні методи дослідження у всіх 157 хворих ХІХС; контроль за ефективністю лікування; повну статистичну обробку матеріалу; аналіз отри­маних результатів; написання всіх розділів, висновків, практичних рекомен­дацій; впровадження і публікації; оформлення дисертаційної роботи.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Матеріали дисертації були докладені і обговорені на об’єднаному засіданні кафедр внутрішніх хвороб №1 і внутрішніх хвороб, ЛФК і СМ 2-го медичного факультету Харківського державного медичного університету.

Основні положення роботи повідомлені на засіданні ХНМТ (1996-1998 р.р.), 2-й міжнародній конференції по залізничній медицині (1996р.), міжнародному симпозіуму з аритмій в Ізраїлі (1997р.), наукових конференціях університету.

ПУБЛІКАЦІЇ

За темою дисертації опубліковано 10 робіт, з них 4 у провідних фахових виданнях, 6-ть статей та 4-и тези доповідей.

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ ДИСЕРТАЦІЇ

Дисертація викладена на 210 сторінках машинопису і складається з вступу, списку скорочень, огляду літератури (1-а глава), засобів дослідження (2-а глава), кліничної характеристики хворих (3-я глава), результатів дослідження (4, 5, 6 глави), обговорення і загального обміркування висновків, практичних рекомендацій і списку літератури. Робота ілюстрована 17 малюнками і 30 таблицями, (що складає 47 стор.). Список літератури містить 392 вітчизняні роботи та країн СНД і 155 робіт іноземних авторів, (що складає 60 стор.).

ЗМІСТ РОБОТИ

ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ І МЕТОДИ

В умовах карділогічного і інфарктного відділень проведене обстеження 157 хворих хронічною ішемічною хворобою серця, з них 108 хворих із порушеннями і 49 без порушення ритму серця.

Діагноз ХІХС грунтувався на характерних скаргах хворих, кліничних даних, активності ферментів крові (КФК, її “МВ” фракції, ЛДГ, АСТ, АЛТ), динаміці електро-, рео- і ехокардіо­графічних показників.

У групі хворих із порушеннями ритму серця переважали чоловіки (55,6%), хворі у віці 45-74 років, із гіпертонічною хворобою серця (85%), стабільною стенокардією II і III функціонального класів (24,1% і 36,1%), недостатністю кровообігу IIА стадії (72,2%).

По даним кардіомоніторного і електрокардіографічного обстеження аритмії були визначені у 108 із 157 хворих ХІХС (68,8%), частіше за другі зустрічались миготлива аритмія (36,1%), шлуночкова (26%) і надшлуночкова екстрасистолія (19,4%) (мал. 1).

Мал. 1. Частота різних аритмій в обстеженій групі хворих.

•        Визначення катехоламінів в сечі проводилося по методу А. М. Бару (1962), що є модифікацією флуоресцентного засобу В. О. Осинської (1957) для дослідження чистих розчинів і тканин.

•        Визначення вільних жирних кислот в сироватці крові по методу V.P. Dole (1956).

•        Для спостереження ПОЛ визначали ацетилгідроперекиси в бета- і пребета-ліпопротеїдах, перекисний гідроліз еритроцитів, активність каталази крові, малоновий діальдегід. Забеспеченість антиоксидантами була оцінена за допомогою лінгвального тесту, що показує насичення слизової язика аскорбіновою кислотою (Воскресенський О.М. з співавторами, 1972; Jager F., 1968; Пушкін Н., 1963; Бенисовіч Б.І. та  Ідельсон Л.І., 1973).

•        Визначення калію і натрію в плазмі та еритроцитах проводилося методом полуменевої фотометрії. Кислотно-лужний стан вивчали на приладі “Мікро-Аструп” датської фірми “Радіометр”.

•        Для визначення рівня простагландинів A, E, F1α і F2α були використані стандартні набори (KIT).

•        ЦАМФ, цГМФ, ренін, ангіотензин-I, альдостерон, корті­зол визначали з використанням комерційних стадартних тест-наборів.

•        Визначення каллікреїна і каллікреїногена в сироватці крові проводилося по методу Т. С. Пасхиної і А. В. Кринської (1974).

•        Ехокардіографічне дослідження проводилося на апараті “Слайд 0.1”.

•        Тетраполярна грудна реографія проводилася за допомогою пристрою РПГ-2-02  за загальноприйнятою методикою.

Статистична обробка результатів дослідження проводилась за звичайним способом варіаційної статистики (Н. Бейлі, 1964; Д. Сепетлієв, 1968) на електронно-обчислювальній машині типу IBM з використанням критерію t, коефіцієнту кореляції.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ АНАЛІЗ

Дослідження стану симпатоадреналової системи. В зага­льній групі хворих з аритміями (91) було встановлено значне збіль­шення добової екскреції вільних фракцій як адреналіну (70.3±3.3 нмоль/добу при нормі 48.0±2.1 нмоль/добу, Р<0.05), так і норадреналіну (180.5±2.8 нмоль/добу при нормі 142.2±6.5 нмоль/ добу, Р<0.05). При надшлуночковій екстрасистолії екскреція адреналіну з сечою досягала 57.1±2.7 нмоль/добу (P<0.05), нор­адреналіну - 140.2±3.7 нмоль/добу (P<0.05); при пароксизмальній надшлуночковій тахікардії екскреція адреналіну дорівнювала 76.2±4.8 нмоль/добу (P<0.05), норадреналіну - 172.6±4.0 нмоль/ добу (P<0.05). При миготливій аритмії показники катехоламінів відповідно підвищувалися до 65.4±2.7 нмоль/добу (P<0.05) і 240.0±5.7 нмоль/добу (P<0.05), при пароксизмальній формі миготливої аритмії - 94.7±2.8 нмоль/добу (P<0.05) і 261.2±5.1 (P<0.05), при шлуночковій екстрасистолії - до 79.4±3.4 (P<0.05) і 146.8±2.7 нмоль/добу (P<0.05).

Найбільш високі показники екскреції катехоламінів спос­терігалися при пароксизмальній формі миготливої аритмії, пароксизмальній надшлуночковій тахікардії, шлуночковій екст­расистолії. При відновленні синусового ритму або зменшенні ступеня вираженості аритмій під впливом лікування спостері­галося зниження екскреції адреналіну до 58.1±3.6 (P<0.05) і норадреналіну - до 161.4±3.0 нмоль/добу (P<0.05) в загальній групі хворих з порушеннями ритму серця. Вірогідно знижувалася екскреція адреналіну при лікуванні пароксиз­мальної форми миготливої аритмії, шлуночкової екстрасистолії; норадреналіну - при купіруванні або зменшенні ступеня вира­женості миготливої аритмії, шлуночкової екстрасистолії.

Дослідження ВЖК в плазмі крові проведено у 108 хво­рих ХІХС. Результати визначення порівнювалися з даними у здорових осіб (852.0±34.3 ммоль/л, n - 40) і у хворих ХІХС без порушення ритму серця (921.0±23.6 ммоль/л, n - 49).

У хворих ХІХС з аритміями вміст ВЖК в плазмі крові складав 982.6±20.3 ммоль/л, що статистично вірогідно вище рівня їхньої кон­центрації у здорових осіб (P<0.05) і у хворих ХІХС без порушення ритму серця. Найбільш високий вміст ВЖК в плазмі крові спостерігався при пароксизмальній надшлу­ночковій тахікардії (967.3±24.6 ммоль/л), тахісистолічній (970.4± 31.0 ммоль/л) і пароксизмальній (994.6± 28.6 ммоль/л) формі миготливої аритмії, трепетанні передсердь (968.1± 24.3 ммоль/л), шлуночковій екстрасистолії високого ступеня ризику (989.7±26.7 ммоль/л).

Після купірування або зменшення частоти аритмій відзна­чалося пониження ВЖК в плазмі крові, вірогідне при надшлу­ночковій екстрасистолії, пароксизмальній надшлунковій тахікардії, тахісистоліч­ній і пароксизмальній формі миготливої аритмії, трепетанні передсердь, шлуночковій екстрасистолії.

Показники ПОЛ і АОС були вивчені у 81 хворого ХІХС з порушеннями ритму серця, а саме: з надшлу­ночковою екстрасистолією - у 19, миготливою аритмією - у 37, шлуночковою екстрасистолією - у 25 хворих.

В усіх групах хворих ХІХС з порушеннями ритму серця відзначалося істотне підвищення продуктів ПОЛ і зниження активності АОС. Відзначається підвищення рівня як проміжних продуктів ПОЛ - ацетилгідроперекисей при надшлу­ночковій екстрасистолії (14.2± 0.36 од. экст./мл), шлуночковій екстрасистолії (15.9±0.21 од. экст./мл), миготливій аритмії (17.1± 0.20 од. экст./мл), так і кінцевого продукту ПОЛ - малонового діальдегіду відповідно до 12.12±0.46, 14.28±0.29 і 15.88±0.34 мкмоль/л. В той же час спостерігалося зни­ження забезпеченості ерітроцитарних мембран гідрофобними антиоксидантами, в частковості токо-феролом, що підтверджує підсилення перекис­ного гемолізу еритроцитів (ПГЄ). ПГЄ був підвищений при надшлуночковій екстрасистолії до 18.5±0.32%, миготливій арит­мії - до 31.2±0.48%, шлуночковій екстрасистолії - до 28.5±0.3%.

Лінгвальний тест був значно підвищеним при надшлуноч­ковій екстрасистолії до 37.0±1.1 сек., миготливій аритмії – до 48.6±1.0 сек., шлуночковій екстрасистолії – до 45.7±0.7 сек.

Активність каталази була підвищена при надшлуночковій екстрасистолії до 4.1±0.24 од., миготливій аритмії – до 5.2±0.24 од., шлуночковій екстрасистолії – до 4.6±0.21 од.

Найбільші зміни ПОЛ і АОС відзначаються при миготли­вій аритмії. При нормалізації серцевого ритму, а також зменше­нні частоти аритмій відбуваються позитивні зміни в показниках ПОЛ і АОС.

Вміст калію і натрію в плазмі і еритроцитах і їх співвідно­шення були вивчені у 98 хворих ХІХС з різними порушеннями ритму серця. Дослідження показали, що вміст калію в плазмі крові був підвищеним при всіх порушеннях ритму серця, за винятком надшлуночкової екстрасистолії (3.9±0.5 ммоль/л при нормі 4.0±0.04 ммоль/л). Найбільш високі і вірогідно значущі показники вмісту калію в плазмі крові відзначені у хворих ХІХС з миготливою аритмією, трепетанням передсердь і шлуночко­вою екстрасистолією. Вміст калію в еритроцитах був зменшений при всіх аритміях, особливо при миготливій аритмії і трепетанні передсердь.

Вміст внутрішньоклітинного натрію був значно вище його нормальної концентрації (12.5±0.28 ммоль/л) при всіх розладах серцевого ритму, особливо при миготливій аритмії (36.0±0.9 ммоль/л, P<0.05), трепетанні передсердь (34.1±1.6 ммоль/л, P<0.05), шлуночковій екстрасистолії (34.2±2.3 ммоль/л, P<0.05). При всіх аритміях спостерігається підвищення коефіцієнту К+пл/ К+ер, особливо при миготінні передсердь (0.07±0.001 при нормі 0.04±0.01), шлуночковій екстрасистолії (0.07±0.004, P<0.05), а також в загальній групі хворих (0.06± 0.003, P<0.05), як за рахунок збільшення калію плазми, так і в результаті зниження концентрації внутрішньоклітинного калію.

Значно вище норми (N=0.13±0.01) у хворих з аритміями коефіцієнт Na+ер/К+ер. Найбільш високим він був при мигот­ливій аритмії (0.5±0.04, P<0.05), трепетанні передсердь (0.5± 0.03, P<0.05), шлуноч­ковій екстрасистолії (0.5±0.05, P<0.05), як за рахунок збільшення внутрішньоклітинного натрію, так і за рахунок зниження внутрішньоклітинної фракції калію. При відновленні синусового ритму, а також зменшенні ступеня вира­женості аритмій під впливом протиаритмічної терапії спосте­рігалася нормалізація вмісту внутріш­ньоклітинного і позаклі­тинного калію та натрію і їх співвідношень.

Кислотно-лужний стан (КЛС) у периферійній крові був досліджений у 63 хворих ХІХС із порушеннями ритму серця. При аналізі показників КЛС виявлено, що при ускладненні ХІХС аритміями рівень pH знижувався, але невірогідно, pCO2 також не зазнавало істотних модифікацій, але мало тенденцію до дихаль­ного ацидозу, було вище норми при миготливій аритмії (58.3± 1.5 мм рт. ст.) і шлуночковій екстрасистолії (48.5±2.9 мм рт. ст.). Порушення ВЕ при миготливій аритмії (5.6±3.0 ммоль/л) і шлуночковій екстрасистолії (5.4±2.0 ммоль/л) характеризують тенденцію до метаболічного ацидозу. При всіх формах поруше­ння ритму серця відзначено зменшення pO2. Особливо виражена артеріальна гіпоксемія спостерігається при мигтінні (23.9±4.1 мм рт. ст.) і трепетанні передсердь (41.9±2.3 мм рт. ст.). Прове­дення ефективної протиаритмічної терапії супроводжува­лося поступовою нормаліза­цією pCO2, BE, pO2.

Важливим є вивчення ролі взаємовідносин і тісноти зв’язку між метаболічними і нейрогуморальними факторами у виникненні аритмій.

При порушеннях ритму серця у хворих ХІХС відзначена пряма кореляція помірної тісноти зв’язку між ВЖК і МДА (r=+0.5), ВЖК і ЛТ (r=+0.46), позаклітинним калієм і внутрі­шньоклітинним натрієм (r=+0.4), внутрішньоклітинним калієм і позаклітинним натрієм (r=+0.36), позаклітинним і внутрішньо­клітинним калієм (r=+0.50).

Позитивна кореляція помітного ступеня тісноти зв’язку спосте­рігається між НА і ВЖК (r=+0.58), між НА і МДА (r=+0.55). Зворотна кореляція помірної тісноти зв’язку є між адреналіном і внутрішньоклітинним калієм (r=-0.30), позаклі­тинним і внутрішньоклітин­ним натрієм (r=-0.40), внутрішньо­клітинним калієм і внутрішньоклітинним натрієм (r=-0.50).

При відновленні синусового ритму збільшується пряма кореляція між НА і ВЖК (r=+0.67), НА і МДА (r=+0.7), ВЖК і МДА (r=+0.65), ВЖК і ЛТ (r=+0.55), К+пл і Na+ер (r=+0.5), К+ер і Na+пл (r=+0.44), К+пл і К+ер (r=+0.7) і зворотна кореляція між позаклітинним і внутрішньоклітинним натрієм (r=-0.5), внутрі­шньоклітинним калієм і внутрішньо­клітинним натрієм (r=-0.54), між адреналіном і внутрішньо­клітинним калієм (r=-0.36).

При нормалізації ритму під впливом антиаритмічної терапії найбільш високий ступінь тісноти зв’язку виявлений між НА і ВЖК (r=+0.67), НА і МДА (r=+0.7), калієм плазми і калієм еритроцитів (r=+0.7).

При вивченні простагландинів, циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ), ренін-ангіотензин-альдостеронової, каллікреїн-кінінової систем, функції наднирників визначено: а) збільшення простагландинів Е1 (ПГЕ1), суми ПГЕ1 + ПГЕ2, кортізола, альдостерона; б) зменшення цАМФ, цГМФ, каллікреїна і каллікреїногена; в) зв’язок між важкістю аритмії і вищеназваними показниками; г) при відновленні синусового ритму покращення нейрогуморальних факторів регуляції метабо­лізму і гомеостазу.

Аналіз центральної, периферичної гемодинаміки і внутрі­серцевої кінетики був проведений у 83 хворих ХІХС з наявністю суправентрікулярної екстрасистолії (20), надшлуночкової паро­ксизмальної тахікардії (19), миготливої аритмії (21), шлуночко­вої екстрасистолії (23 хворих). При цьому відзначено, що при всіх формах порушень ритму серця спостерігається однона­правленість модифікацій, а саме: зниження УО, УІ, МО, СІ, ОСВ, N, РЕ, збільшення ОПС, УПС, КДД, КСД, КДІ, ФУ.

По ступеню вираження порушень центральної, периферич­ної гемодинаміки і внутрішньосерцевої кінетики на першому місці знаходиться миготлива аритмія, її пароксизмальна і тахісистолічна форми, на другому – пароксизмальна надшлуноч­кова тахікардія, на третьому – шлуночкова екстрасистолія.

Відновлення синусового ритму або зменшення частоти аритмій супроводжується нормалізацією чи тенденцією до нормалізації вищеназваних параметрів.

Враховуючи отримані результати в вивченні патогенезу аритмій у хворих ХІХС, нами проведене дослідження клінич­ного, метаболічного, нейрогуморального і гемодинамічного ефектів протиаритмічних препаратів - мембранодепресанта алла­пініна, антагоніста кальцію фіноптіна, інгібітора АПФ ренітека, блокатора рецепторів ангіотензина-II козаара, а також поєднання фіноптіна з антиоксидантом альфа-токоферолом і аллапі­ніна з немедикаментозним засобом лікування АУФОК.

Клінична ефективність фіноптіна вивчена у 57 хворих (в/венно – 5-10мг, перорально – 120-240мг). При застосуванні фіноптіна позитивний ефект (гарний і задовільний) спостерігався при надшлуночковій екстрасистолії в 66.6%, мигтінні і трепетанні передсердь в 66.7%, надшлуночкових формах аритмій в 66.65%, при шлуночкових екстрасистоліях в 53.3%, в цілому при аритміях в 63.2% випадків (мал. 2).

При застосуванні фіноптіна вірогідно зменшилися вміст НА, ВЖК, співвідношення К+пл/К+ер, Na+ер/К+ер, збільшився вміст внутрішньоклітинного калію; знизилися концентрація НА, ВЖК, АГП, pCO2, співвідношення К+пл/К+ер, Na+ер/К+ер і підвищився вміст К+ер і pO2 при мигтінні і трепетанні передсердь; зменшився вміст А, НА і збільшився К+эр. при шлуноч­ковій екстрасистолії. Більш позитивні і вірогідні метаболічні і нейрогуморальні модифікації відзначені при надшлуночкових формах аритмій. При всіх формах аритмій значущі позитивні зміни відбулися в ВЖК, ПОЛ, АОС, САС і К+ер.

Кліничне вивчення аллапініна проведене у 51 хворого. Аллапінін перорально призначав­ся по 100-150мг на добу, в/в і в/м 4мл 0.5% розчину 1-3 рази на добу на протязі 7-10 днів. Позитивний терапевтичний ефект при призначенні аллапініна відзначений в 82.5% випадків (у 42 хворих з 51), гарний - в 55% (28 з 51), задовільний - в 27.5% випадків (у 14 з 51 хворого). Ефект був відсутній у 9 з 51 хворого, що складав 17.5% випадків (мал. 2). Більш виражена протиаритмічна і метаболічна дія аллапініна помічена при шлуночковій екстрасистолії - в 90% випадків при відсутності негативних змін в гемодинаміці.

Лікування порушень ритму серця аллапініном супроводжу­валося позитивними змінами в метаболізмі, гемодинаміці і нейрогуморальному регулюванні гомеостазу. При надшлуночко­вій екстрасистолії вірогідно зменшилися НА, ЛТ, К+пл/К+ер, Nа+ер/К+ер, збільшився вміст внутрішньоклітинного калію; при мигтінні і трепетанні передсердь значущо знизилися НА, ВЖК, АГП, МДА, К+пл/К+ер, Nа+ер/К+ер, підвищився вміст К+ер; при шлуночковій екстрасистолії позитивно і вірогідно змінилися А, НА, ВЖК, АГП, МДА, ПГЄ, К+ер, К+пл/К+ер, Nа+ер/К+ер.

Провідна роль в реалізації метаболічної відповіді належить процесам перекисного окислення ліпідів. Активація процесів перекисного окислення ліпідів, по нашим даним, - важлива пато­логічна ланка в розвитку аритмій у хворих ХІХС.

Для інактивації цього процесу необхідні антиоксиданти, такі як вітамін Е, аскорбінова кислота. Серед цих речовин альфа-токоферол - найбільш активний антиоксидант.

Клінична ефективність комбінації фіноптіна і альфа-токоферола (100-200мг перорально, 1мл 10% розчину в/м, 2-3 тижні) вивчена у 36 хворих з порушеннями ритму серця при ІХС.

Дослідження показали, що лікування фіноптіном і альфа-токоферолом більш ефективне монотерапії фіноптіном (мал. 2).

Клінічна ефективність фіноптіна і альфа-токоферола суп­роводжувалась позитивним впливом на метаболізм, нейрогумо­ральні і гемодинамічні фактори.

При надшлуночковій екстрасистолії вірогідно зменшують­ся вміст ВЖК, АГП, МДА, коефіцієнти К+пл./К+ер., Nа+ер./ К+ер., ВЕ, рСО2, ОПС, КДД, збільшуються К+ер., рО2.

При мигтінні і трепетанні передсердь значуще знижують­ся показники НА, ВЖК, АГП, МДА, ПГЕ, ЛТ, К, Nа+ер.; коефіцієнти К+пл./К+ер., Nа+ер./ К+ер., ВЕ, рСО2, ОПС, КДД, КСД, КДІ і вірогідно збільшуються показники К+ер., рО2, УО, МО, СІ, УІ.

При шлуночковій екстрасистолії вірогідна різниця спостері­гається в зниженні АГП, МДА, ПГЕ, ОПС, КДД, Nа+ер., Nа+ер./ К+ер., рСО2, ОПС, КДД, а також в підвищенні К+ер., рО2.

При лікуванні комбінацією фіноптіна з альфа-токоферолом більш значущі позитивні зміни відмічаються в ПОЛ, АОС, метаболізмі електролітів, гемодинаміці і внутрішньосерцевій кінетиці.

Порівняльне вивчення кліничного, метаболічного, нейро­гуморального і гемодинамічного ефекту поєднання аллапініна з АУФОК проведене у 41 хворого з аритміями у хворих ХІХС.

При лікуванні аллапініном з АУФОК позитив­ний терапевтичний ефект відзначений в 87.8% випадків, у 37 з 41 хворого: гарний - в 51.2% (у 21 з 41), задовільний - в 36.6% випадків (у 15 з 41 хворого). Ефект був відсутній у 5 хворих, що складає 12.2%. Поєднання аллапініна з АУФОК виявилося найбільш ефективним при шлуночковій екстрасистолії і найбільш дієвим у порівнянні з аллапініном і з комбінацією фіноптіна і альфа-токоферола (мал. 2).

При надшлуночковій екстрасистолії вірогідні позитивні зміни торкнулися А, НА, ВЖК, МДА, ПГЕ, К+ер., К+пл./К+ер., Nа+ер./ К+ер., рСО2, рО2, ОПС, КДД, КСД. При мигтінні і трепетанні передсердь, особливо при шлуночковій екстрасистолії, зміни під впливом лікування були найбільш значущі.

В останній час для лікування серцево-судинних захворю­вань почали з позитивним ефектом  застосовувати нову групу препаратів – інгібітори АПФ (ренітек) і антагоністи рецепторів ангіотензина-II (козаар).

Кліничне дослідження ренітека проведене у 42 хворих ХІХС.

Ренітек для купірування порушень ритму застосовувався в залежності від ситуації по 10-20 мг, добова доза складала 10-40 мг (1-4 таблетки) на добу 7-20 днів. Підтримуюча терапія в дозі 5-10 мг тривала до 2-х тижнів. Загальне число позитивних результатів (гарний і задовільний ефект) склало 56.6% (у 30 з 54 спостережень). Найбільш ефективним препарат виявився при синусовій тахікардії (в 60.8% випадках – у 14 з 23 хворих), шлуночковій (в 55.5% випадках – у 5 з 9 хворих) і надшлу­ночковій екстрасистолії (в 54.5% випадках – у 6 з 11 хворих) (мал. 3). При цьому відзначений позитивний вплив ренітека на метабо­лічні і нейрогуморальні механізми патогенезу аритмій (на ренін-ангіотензин-альдостеронову, симпатоадреналову, каллікреін-кінінову, простагландинову системи, ПОЛ і АОС, циклічні нуклеотіди, ВЖК, функцію наднирників, обмін електролітів).

Клінична ефективність козаара вивчена у 32 хворих ХІХС. Козаар призначався в дозі 50-100 мг на добу на протязі 7-21 днів. Гарні кліничні результати були зареєстровані в 27.9%, задовільні – в 20.9% випадків, загальне число позитивних результатів склало 48.8% (у 21 з 43 спостережень). Найбільше число позитив­них результатів зареєстровано при лікуванні шлуночкової екстрасистолії (60%), надшлуночкової екстрасистолії і мигтінні передсердь (50%) (мал. 4). Позитивний протиаритмічний ефект козаара супроводжується нормалізацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, цАМФ, цГМФ, ВЖК, внутрішньоклітинного калію і натрію і їх співвідношень.

Мал. 2. Порівняльна терапевтична ефективність.

Мал. 3. Протиаритмічна ефективність ренітека.

Мал. 4. Протиаритмічна ефективність козаара.

ВИСНОВКИ

1. У хворих ХІХС порушення ритму серця є найчастішими ускладненнями і зустрічаються в 68.8% випадків, здебільшого у чоловіків в віці 60-74 років, при стабільній стенокардії високих класів, при стенокардії, що прогресує, стенокардії напруги і спокою, на тлі атеросклеротичного і постінфарктного кардіосклерозу, гіперто­нічної хвороби і порушення кровообігу. По частоті аритмії розташовуються наступним чином: миготлива аритмія (36.1%), шлуночкова екстрасистолія (26%), надшлу­ночкова екстрасистолія (19.4%), трепетання передсердь (14.8%), пароксизмальна надшлуночкова тахікардія (3.7%).

2. При аритміях у хворих ХІХС встановлено: вірогідне збільшення добової екскреції вільних фракцій як адреналіну, так і норадреналіну, підвищення ВЖК в плазмі крові, підсилення ПОЛ і зниження активності АОС (збільшення ацетілгідропере­кисей, малонового діальдегіда, каталази, ПГЄ, ЛТ), підвищення К+пл, Na+ер, співвідношень К+пл/К+ер, Na+ер/К+ер, зниження вмісту К+ер, артеріальна гіпоксемія і тенденція до метаболічного ацидозу, порушення взаємо­відносин і тісноти зв’язку між метаболічними і нейрогуморальними факторами.

3. При всіх формах порушень ритму серця спостерігається однонаправленість модифікацій в гемодинаміці і внутрісерцевій кінетиці, а саме: зниження УО, УІ, МО, СІ, ОСВ, N, РЕ, збільшення ОПС, УПС, КДД, КСД, КДІ, ФУ. В порядку збільшення гемодинамічних розладів аритмії розташовуються в наступному порядку: надшлуночкова і шлуночкова екстрасистолія, пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, миготлива аритмія, її пароксизмальна і тахісистолічна форми.

4. При застосуванні фіноптіна позитивний ефект спостері­гався при надшлуночковій екстрасистолії в 66.6%, мигтінні і трепетанні передсердь в 66.7%, надшлуночкових формах арит­мій в 66.65% випадків. Фіноптін більш значущий вплив вияв­ляє на внутрішньоклітинний вміст калію, співвідношення елект­ролітів, НА, ВЖК, без вірогідних модифікацій в гемодинаміці.

5. Більш виражена протиаритмічна дія аллапініна відзнача­ється при шлуночковій екстрасистолії (92% випадків). Ефективний вплив аллапініна супроводжується пози­тивними вірогідними модифікаціями у вмісті електролітів і їх співвідношень, А, НА, ВЖК, АГП, МДА, ПГЕ, особливо при шлуночковій екстрасистолії без негативного інотропного ефекту.

6. Клінична ефективність комбінації фіноптіна і альфа-токоферола при порівнянні з фіноптіном більш значуща при всіх формах, але особливо при надшлуночкових порушеннях ритму (80% і 66.5%). Поєднання фіноптіна з альфа-токоферолом викликає істот­ні позитивні зміни не тільки в обміні електролітів, в їх співвід­ношеннях, у вмісті ВЖК, але і в стані ПОЛ, АОС, газів крові з покращенням гемодинаміки, особливо при миготливій аритмії.

7. Застосування аллапініна з АУФОК виявляє при всіх видах аритмій найбільший терапевтичний ефект (87.8% випадків), але особливо при шлуночковій екстрасистолії (91% випадків). Комбінація аллапініна з АУФОК викликає позитив­ні вірогідні модифікації практично всіх патогенетичних факто­рів, як при надшлуночкових, так і шлуночкових формах аритмій.

8. Протиаритмічний ефект ренітека при порушеннях рит­му у хворих ХІХС більш виражений при синусовій тахікардії (60.8%), шлуночковій (55.5%) і надшлуноч­ковій (54.5%) екстрасистолії; козаара – при шлуночковій екстрасистолії (60%), мигтінні передсердь і надшлуночковій екстрасистолії (50%). Загальне число позитивних результатів при приз­наченні ренітека склало 56.6%, при застосуванні козаара – 48.8%.

9. Антиаритмічний ефект ренітека і козаара супровод­жувався позитив­ним впливом на метаболічні і нейрогуморальні механізми розвитку порушень ритму серця при ХІХС: ренітека – здебільшого на РААС, САС, ККС, проста­гландіни, циклічні нуклеотиди, ПОЛ, АОС, ВЖК, кортізол, обмін електролітів; козаара – на РААС, цАМФ, цГМФ, ВЖК, вміст внутрішньо­клітинного калію і натрію і їх співвідношення.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для діагностики, визначення патогенетичних і клінич­них варіантів перебігу, важкості, ургентності заходів і прогнозу порушень ритму серця у хворих ХІХС слід визначати і викори­стовувати виявлені метаболічні, нейрогуморальні і гемодинамічні порушення.

2. При виборі індивідуального диференційованого патоге­нетичного лікування необхідно враховувати домінування тих або інших механізмів розвитку аритмій, метаболічні, нейрогумо­ральні, гемодинамі­чні і кліничні ефекти протиаритмічних препаратів і комбінованих засобів.

3. Фіноптін і поєднання фіноптін+альфа-токоферол більш ефективні при надшлуночкових аритміях з домінуванням пору­шень в обміні електролітів, КХ, ВЖК, в стані ПОЛ, АОС, газів крові.

4. Аллапінін виявляє більшу протиаритмічну активність при шлуночковій екстрасистолії з переважними позитивними модифікаціями у вмісті А, Н, ВЖК, АГП, МДА, ПГЕ. Поєднан­ня аллапініна з АУФОК приблизно однаково ефективно як при надшлуночкових, так і шлуночкових аритміях і викликає пози­тивні вірогідні зміни практично всіх вивчених патогенетичних факторів.

5. Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензина-II рекомендуються для профілак­тики і лікування аритмій у хворих ХІХС (надшлуночкова і шлуночкова екстрасистолія, мигтіння і трепетання передсердь), ренітек в дозі 10-20мг на добу, козаар в дозі 50-100мг на добу на протязі 2-3 тижнів.

ПЕРЕЛІК НАДРУКОВАНИХ РОБІТ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Латогуз Ю.И. Состояние симпатоадреналовой систе­мы при хронической ишемической болезни сердца с аритмиями. //”Вісник проблем біології і медицини”. Полтава-Харків, 1998, №13, с.31-34.

2. Латогуз Ю.И. Эффекты финоптина по коррекции аритмий, метаболических и нейрогуморальных нарушений орга­низма человека при них. //”Вісник проблем біології і медицини”. Полтава-Харків, 1998, №15, с.47-49.

3. Латогуз Ю.И. Клинические, метаболические и нейро­гуморальные эффекты аллапинина при лечении ишемической болезни сердца с нарушениями ритма. //”Врачебная практика”. Харьков, 1998, №1, с.41-45.

4. Латогуз Ю.И. Динамика содержания свободных жир­ных кислот в плазме крови у больных хронической ишемической болезнью сердца с нарушениями ритма. //”Вісник проблем біології і медицини”. Полтава-Харків, 1998, №19, с.61-63.

5. Латогуз Ю.И. Клинические, метаболические и нейро­гуморальные эффекты аллапинина. //Сб.научн.трудов ХГМУ “Современные проблемы клиники внутренних болезней, Харь­ков, 1997, с.178-181.

6. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Латогуз Ю.И.Опыт выбора препарата в терапии больных с нарушениями ритма сердца. //Материалы 2-й междуна­родной конференции “Челове­ческий фактор в вопросах безопасности. Проблемы железнодо­рожной медицины”. Харьков, 1996, №5, с.44-47.

7. Латогуз И.К., Супрун С.А., Погорелов В.Н., Телегина Н.Д., Кучеренко О.Д., Латогуз Ю.И. Терапевтические и метабо­лические эффекты аллапинина и этмозина при аритмиях. //Материалы 2-й международной конференции “Челове­ческий фактор в вопросах безопасности. Проблемы железнодо­рожной медицины”. Харьков, 1996, №5, с.72.

8. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Супрун С.А., Куче­ренко О.Д., Латогуз Ю.И. Комплексная терапия больных – работников железнодорожного транспорта с недостаточностью кровообра­щения с использованием АУФОК. //Тезисы докладов конференции “Человеческий фактор в вопросах безопасности на железнодорожном транспорте и проблемы железнодорожной медицины”. Харьков,1996,с.10-11.

9. Латогуз И.К., Супрун С.А., Погорелов В.Н., Телегина Н.Д., Кучеренко О.Д., Латогуз Ю.И. Особенности терапевти­ческого и метаболического эффекта аллапинина и этмозина при аритмиях у работников железнодорожного транспорта. //Тезисы докладов конференции “Человеческий фактор в вопросах безо­пасности на железнодорожном транспорте и проблемы железно­дорожной медицины”. Харьков,1996, с.12.

10. Latoguz I.K., Kovaleva O.N., Belovol A.N., Pogorelov V.N., Kucherenko, O.D., Latoguz Ju. I., Kiricenko M.P. Antiarrhy­tmic and hemodinamic effects of renitec in patients with blood circulation insufficiency. 4th international dead sea symposium on advances in diagnosis and treatment of cardiac arrhytmias SPA, Israel,1998, р 30.

Анотації

Латогуз Ю.І. “Протиаритмічна ефективність медика­ментозної і комбі­нованої терапії при порушеннях ритму серця у хворих на хронічну ішемічну хворобу серця  та її обгрунтування”. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - “Кардіологія” – Хар­ківський державний медичний університет, Харків, 1999

В дисертаційній роботі патогенетично обгрунтована протиаритмічна ефективність медика­ментозної (фіноптін, аллапі­нін, ренітек, козаар) і комбінованої (фіноптін + альфа-токофе­рол, аллапінін + АУФОК) терапії у хворих хронічною ішемічною хворобою серця, ускладненої порушеннями ритму.

При аритміях серця за допомогою сучасних, адекватних, високоінформативних методів дослідження (радіоіммунологіч­них, спектрофотометричних, біохімічних, електрофізіологічних) виявлені зміни в метаболізмі, нейрогуморальних системах регу­ляції гомеостазу (в САС, ВЖК, ПОЛ, АОС, РААС, ККС, функції наднирників, КЛС, обміні електролітів), в гемодинаміці і внутрі­шньосерцевій кінетиці, які корелюють з важкістю і формою порушень ритму серця, ступенем ефективності лікування і роз­глядаються як патогенетичні фактори розвитку захворювання.

Розроблені і науково обгрунтовані критерії прогнозу і ефективності протиаритмічного лікування, принципи диференці­йованої, патогенетичної терапії аритмій з використанням мемб­ранодепресантів, антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ, блока­торів рецепторів ангіотензина-II, комбінованого застосування медикаментозних речовин і антиоксидантів, немедикаментозних засобів.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: антиоксиданти, інгібітори АПФ, ренітек, фіноптін, аллапінін, альфа-токоферол, АУФОК, козаар.