|
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЯГЕНСЬКИЙ АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ
УДК: 616.12-008.318..616.12-008.46..616.13
Постійна форма миготливої аритмії
при Серцевій Недостатності:
поширеність, клініко-гемодинамічні детермінанти,
корекція частоти серцевих скорочень
14.01.11 – кардіологія.
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Харків – 2003
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України
Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології;
доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, Інститут кардіології ім. акад.. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, завідувач відділом серцевої недостатності;
доктор медичних наук, професор Ніконов Вадим Володимирович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри швидкої та невідкладної медичної допомоги.
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1
Захист дисертації відбудеться 27 лютого 2003 року о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України за адресою 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).
Автореферат розісланий “_25_” __січня_ 2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доцент, кандидат медичних наук Л.І. Овчаренко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Миготлива аритмія (МА) є найбільш поширеною формою тахiаритмiй. Вона реєструється у 0,5-1% дорослого населення, а в осіб старших 80 років її частота сягає 10% (Ott A.O. et al. 1997; Wolf P. et al, 1998; Go A.S. et al., 2001). Практично ідентичними є цифри поширеності серцевої недостатності (СН) – до 2% всього дорослого населення та до 10% у старших вікових групах (Малая Л.Т., 2001; Packer M. et al., 1999; Lloyd-Jones D. M. et al., 2002). Цей факт викликає особливе занепокоєння, оскільки МА та СН можуть конкурувати між собою не лише за поширеністю, а і за негативним впливом на прогноз (Воронков Л.Г. та співавт., 2000; Benjamin E.J. et al., 1995). Значне зростання поширеності МА та СН за останнє десятиріччя дає підстави навіть застосовувати термін “епідемія” (McCullough P.A. et al., 2002; Tsang T.S.M. et al., 2002). Незважаючи на таку велику поширеність обох синдромів, та, відповідно, часте їх поєднання, невирішеними залишаються багато питань щодо взаємозалежності МА та СН. З одного боку, СН є незаперечним етіологічним чинником МА (Wolf P.A. et al., 1996; Deedwania P.C. et al., 1998), з іншого – постійна форма МА (ПостМА) не лише погіршує перебіг СН, а і може спровокувати її появу аж до розвитку тахікардіоміопатії (Sutton G.C., 1997; Redfield M.M. et al., 2000). Тому визначення ризику та предикторів МА окремо для СН різної етіології дозволить більш активно запобігати ускладненням.
Одним із чинників, які визначають стан гемодинаміки при СН, є діастолічна функція лівого шлуночка (ЛШ). При цьому рестриктивний варіант діастолічної дисфункції має самостійне негативне прогностичне значення (Pinamonti B. et al., 1997). При миготливій аритмії можливості дослідження діастолічної функції обмежені через відсутність скорочення передсердь. Окремі методики, які застосовувались для цього, виявились не досить інформативними, а отримані результати суперечливими (Сумин А.Н. и соавт., 1999; Mego D.M et al., 1998; Kozan O. et al., 2001) Окрім стану центральної гемодинаміки, визначальним для якості життя є адекватне кровопостачання життєво важливих органів, зокрема головного мозку. Оскільки через систему внутрішніх сонних артерій (ВСА) здійснюється близько 80 % кровопостачання головного мозку (Boyajian R.A. et al, 1995), вивчення кровотоку в них допомагає оцінити вплив різних чинників на церебральну гемодинаміку загалом. Дані щодо стану кровотоку у ВСА при СН різної етіології суперечливі (Knappertz V.A. et al., 2000; Gruhn N. et al., 2001). Недостатньо досліджений вплив МА на мозковий кровообіг (Petersen P. et al., 1989; Squire I.B. et al., 1994), особливо що стосується забезпечення стабільності кровотоку при варіабельності серцевого викиду. Одним з головних напрямків лікування пацієнтів з ПостМА є корекція частоти серцевих скорочень (ЧСС) (Daoud E.G et al., 1998). Метою такої корекції повинно бути досягнення оптимальної частоти серцевих скорочень як у спокої, так і при навантаженні. Традиційно у хворих з СН корекція ЧСС здійснюється за допомогою серцевих глікозидів (Gardner M.J., Gilbert M., 1996). Втім, достатньо ефективно контролюючи ЧСС в спокої, ця група препаратів втрачає свій ефект при навантаженні (Koh K.K. et al., 1995). Бета-блокатори, верапаміл та дилтіазем здатні контролювати ЧСС як в спокої, так і при навантаженні (Shettigar U.R., 1994; Farshi R. et al, 1999). Теоретично бета-блокатори мають деяку перевагу з огляду на їх здатність покращувати прогноз при СН (Hjalmarson A. et al., 2000; Packer M. et al., 2001), але результати їх застосування для контролю ЧСС при МА суперечливі (Matsuda M. et al., 1991; Dahlstrom C.G. et al., 1992; Lechat P. et al., 2001) і потребують подальшого вивчення.
Отже, чинники, асоційовані з наявністю ПостМА, її предиктори, стан діастолічної та систолічної функції ЛШ, а також кровопостачання головного мозку у хворих з СН потребують подальшого вивчення. Крім того, існує необхідність визначення оптимальної тактики корекції ЧСС у хворих з ПостМА та СН.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на базі Луцької міської клінічної лікарні та кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України в рамках науково-дослідницької роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України: “Розробка диференційованих методів лікування хворих на дилатаційну кардіоміопатію в залежності від поліморфізму гена ангіотензин-перетворюючого ферменту”, державний реєстраційний номер 0101U000141.
Автор є співвиконавцем науково-дослідницької роботи. Роль автора – пошук та аналіз літературних джерел з питань миготливої аритмії у хворих із серцевою недостатністю, підбір та обстеження хворих, статистична обробка, узагальнення та аналіз отриманих результатів.
Мета і задачі дослідження. Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих з постійною формою миготливої аритмії на підставі визначення клініко-гемодинамічних детермінант та предикторів цього порушення ритму у хворих з серцевою недостатністю різної етіології.
Задачі дослідження:
1. Визначити поширеність та чинники, асоційовані з наявністю МА при СН різної етіології.
2. Встановити предиктори виникнення ПостМА та її гемодинамічні наслідки при проспективному спостереженні.
3. Встановити вплив ПостМА на ризик кардіальної смерті у хворих з СН.
4. Визначити стан діастолічної функції лівого шлуночка у пацієнтів з СН різної етіології при наявності синусового ритму та розробити методику оцінки діастолічної функції при МА.
5. Дослідити кровоток у внутрішній сонній артерії у хворих з СН різної етіології та вплив на нього МА.
6. Вивчити варіабельність та вплив коливань ЧСС на кровоток у виносному тракті лівого шлуночка й у внутрішній сонній артерії у хворих з ПостМА та СН різної етіології.
7. Дослідити вплив дігоксину та його комбінації з метопрололом, верапамілом і дилтіаземом на толерантність до навантаження та основні клініко-гемодинамічні параметри у хворих з СН та ПостМА.
Об'єкт дослідження – хворі з СН різної етіології.
Предмет дослідження – поширеність, клініко-гемодинамічні детермінанти, предиктори ПостМА, діастолічна функція ЛШ та кровоток у ВСА у хворих з СН, варіабельність показників центральної гемодинаміки та кровотоку у ВСА при ПостМА, а також динаміка ЧСС та толерантності до навантаження у хворих з ПостМА на фоні лікування.
Методи дослідження. Для оцінки стану серцево-судинної системи та вивчення впливу лікування використовувалися: загально клінічні методи дослідження – аналіз скарг, даних анамнезу та об'єктивного обстеження; інструментальні методи – аналіз даних ЕКГ, ехокардіографія, дуплексне сканування ВСА, тест із 6-хвилинною ходьбою. Для аналізу отриманих результатів – математичні та статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів.
На підставі порівняльного клініко-інструментального обстеження 976 хворих з СН різної етіології встановлені чинники, асоційовані з наявністю постійної форми миготливої аритмії. Визначено, що найважливішими з них є вік та розміри передсердь, насамперед лівого. Вперше доведено, що незалежно від етіології СН, імовірність ПостМА є практично однаковою при однаковому розмірі лівого передсердя.
При проспективному спостереженні встановлено, що наявність ПостМА асоціюється із зростанням ризику кардіальної смерті. Основними незалежними предикторами виникнення ПостМА є вік та функціональний клас (ФК) СН. Роль пароксизмальної МА в генезі постійної форми залежить від етіології СН – трансформація пароксизмальної форми аритмії в постійну характерна насамперед для ревматичних вад.
Розроблена методика визначення діастолічної функції ЛШ за допомогою оцінки розподілу швидкостей трансмітрального потоку в передсерді та шлуночку у хворих з синусовим ритмом та МА. За допомогою цієї методики встановлено, що важливу роль в діастолічному наповнені ЛШ відіграє активне розслаблення з формуванням присмоктуючого ефекту. Притому цей ефект у здорових осіб мало залежить від віку. У хворих з дилатацією ЛШ та рестриктивним варіантом діастолічної дисфункції активне розслаблення та, відповідно, присмоктуючий ефект зменшуються.
Вперше проведена оцінка розподілу швидкостей трансмітрального потоку в лівому передсерді (ЛП) та ЛШ свідчить, що механізмам порушення діастолічної функції ЛШ у хворих з ПостМА загалом притаманні ті ж закономірності, що й при синусовому ритмі – дилатація супроводжується рестриктивним варіантом діастолічної дисфункції, тоді як гіпертрофія – порушенням розслаблення.
Шляхом тривалого запису потоку у виносному тракті ЛШ встановлено, що на формування серцевого викиду при ПостМА істотно впливають як коливання переднавантаження, так і феномен “постекстрасистолічної” потенціації. Враховуючи складну нелінійну залежність між частотою серцевих скорочень серцевого викиду від передуючих інтервалів RR, за допомогою моделювання було встановлено, що рівень ЧСС, при якому досягається максимальний хвилинний об'єм, є найвищим при дилатаційній кардіоміопатії (ДКМП) та найнижчим у хворих з мітральним стенозом.
Встановлено, що механізми авторегуляції та тривалий діастолічний потік сприяють підтриманню кровотоку у ВСА на достатньому рівні у більшості пацієнтів з СН, тоді як у хворих з ІV ФК спостерігається не лише зниження кровотоку, але і порушення авторегуляції.
Продемонстровано, що при ПостМА зниження кровотоку у ВСА протягом одного серцевого циклу компенсується збільшенням ЧСС таким чином, що хвилинний кровоток істотно не знижується у більшості хворих, а механізми авторегуляції сприяють відносній стабільності кровотоку у ВСА, незважаючи на значні коливання ЧСС.
Доведена необхідність комбінованого застосування дігоксину з бета-блокаторами у більшості пацієнтів з СН для адекватного контролю частоти серцевих скорочень у спокої та при фізичних навантаженнях і покращення толерантності до навантажень.
Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтована необхідність більш ретельного спостереження та активного лікування хворих з СН та постійною формою миготливої аритмії через істотне зростання ризику кардіальної смерті у цій групі пацієнтів. Доведено, що найчастіше при СН різної етіології визначальними чинниками у виникненні постійної форми миготливої аритмії є вік, розміри передсердь та важкість СН. Показано, що найбільш високий ризик трансформації пароксизмальної миготливої аритмії в постійну реєструється у хворих з ревматичними вадами, а профілактичний прийом аміодарону може запобігти цьому у більшості пацієнтів. Розроблена та апробована методика оцінки діастолічної функції лівого шлуночка у хворих з миготливою аритмією, та визначені критерії діастолічної дисфункції у цієї категорії хворих. Доведено, що кровоток у ВСА у хворих з СН підтримується на достатньому рівні тривалий час і його зниження відбувається лише при важкій СН. Продемонстрована необхідність оцінки ЧСС при ПостМА як в спокої, так і при навантаженні, а також можливість застосування для цього тесту з 6-хвилинною ходьбою, який, крім того, дає змогу об'єктивізувати оцінку функціонального стану пацієнтів з СН. Доведено, що комбіноване застосування дігоксину з метопрололом у пацієнтів з СН та ПостМА дозволяє не лише коригувати ЧСС в спокої і при навантаженні, а й підвищує толерантність до навантаження .
Результати дослідження були впроваджені в практику роботи лікувальних установ Волинської, Дніпропетровської, Донецької, Львівської, Тернопільської, Харківської областей, м. Києва, АР Крим. Матеріали роботи використовувались у навчальному процесі кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України. Результати дослідження використані у підготовці методичних рекомендацій “Фібриляція передсердь: сучасна класифікація, принципи ведення хворих”, Київ 2001 р. та рекомендацій Робочої групи з порушень серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів “Принципи ведення хворих з фібриляцією та тріпотінням передсердь”, Київ, 2002 р.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обгрунтована актуальність та необхідність проведення дослідження, його мета та завдання. Самостійно проведено аналіз наукової літератури, клінічне та ехокардіографічне обстеження, тести з 6-хвилинною ходьбою, лікування значної частини хворих. Особисто дисертантом сформовані комп'ютерні бази даних, проведені статистична обробка, аналіз, узагальнення отриманих результатів та сформульовані висновки, підготовка наукових даних до публікацій, написання та остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. Здобувачем у дисертації не були використані ідеї або розробки, що належать співавторам, разом з якими були опубліковані наукові праці.
У співавторстві написано 44 праці. Роль автора: клінічне обстеження частини хворих, проведення ехокардіографії, аналіз результатів та літературних даних.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідались, обговорювались і були представлені тезами на Науковій конференції молодих вчених Росії, присвяченій 50-річчю Академії медичних наук (Москва, Росія, 1994 р.), 4-му Світовому конгресі з серцевої недостатності (Єрусалим, Ізраїль, 1996 р.), 23-му Міжнародному конгресі Польського товариства кардіологів (Познань, Польща, 1996 р.), 5-му Світовому конгресі з серцевої недостатності (Вашингтон, США, 1997 р.), Всеукраїнській науковій конференції “Проблеми вікової фізіології” (Луцьк, 1998 р.), 24-му конгресі Польського товариства кардіологів (Варшава, Польща, 1999 р.), 3-му конгресі “Євроехо” (Відень, Австрія, 1999 р.), Республіканській науково-практичній конференції “Нове в етіології, патогенезі й терапії кардіоміопатій (дилатаційної та гіпертрофічної)” (Харків, 2000 р.), 3-му національному конгресі геронтологів та геріатрів України (Київ, 2000 р.), І Українській науково-практичній конференції "Порушення ритму серця: вікові аспекти" (Київ, 2000 р.), 10-му Європейському з'їзді з артеріальної гіпертензії (Гетеборг, Швеція, 2000 р.), 18-му з'їзді Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії (Чикаго, США, 2000 р.), 11-му Європейському з'їзді з артеріальної гіпертензії (Мілан, Італія, 2001 р.), об'єднаному пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів "Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії" (Київ, 2001 р.), Українській науково-практичній конференції "Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми". (Київ, 2002 р.), 19-му з'їзді Міжнародного товариства з артеріальної гіпертензії та 12-му Європейському з'їзді з артеріальної гіпертензії (Прага, Чехія, 2002 р.). Апробація результатів була проведена на спеціальному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (березень, 2002 р).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 55 наукових праць, серед яких 24 – у провідних наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, з яких 3 самостійно; 12 оглядів літератури; 19 тез матеріалів конференцій та з'їздів.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 377 сторінках друкованого тексту та ілюстрована 117 таблицями і 68 малюнками, які окремо займають 31 повну сторінку. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, 5 розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містять 461 літературне найменування, з них 63 кирилицею і 398 латиницею на 47 сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Дослідженням були охоплені 976 пацієнтів з СН різної етіології та 12 хворих з ідіопатичною ПостМА, які проходили обстеження та лікування в Луцькій міській клінічній лікарні та на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України протягом 1994 - 2002 років (див. табл. 1). Контрольну групу склали 76 осіб без ознак захворювань серцево-судинної системи.
Діагноз встановлювався за загальноприйнятими для кожної нозологічної одиниці критеріями. Важкість СН оцінювалась за класифікацією NYHA. Після клінічних, лабораторних обстежень, ЕКГ всім хворим проводилась ехокардіографія в М- та В-режимах з допплерокардіографією на ультразвукових апаратах Toshiba SAL38D (Японія) та Siemens SL-1 (Німеччина). Оцінювались розміри порожнини серця, об'єм ЛШ та передсердь обчислювались у В-режимі за формулою “площа-довжина”. Важкість регургітації через клапани оцінювали за допомогою допплерографії в пульсовому режимі за 4-бальною шкалою. Важкість стенозів – за допомогою постійнохвильової допплерографії з вирахуванням площі.
Діастолічну функцію ЛШ у хворих з синусовим ритмом визначали за допомогою пульсової допплерографії на рівні стулок мітрального клапана Для визначення діастолічної функції при МА була запропонована методика оцінки розподілу швидкостей на шляху трансмітрального потоку від ЛП до верхівки ЛШ. Суть методики полягає в оцінці швидкості раннього та пізнього потоків на рівні 1 см від стулок мітрального клапана в ЛП та на 1, 2, 3 см в глибину ЛШ. Визначались відносні швидкості у % до швидкостей на рівні стулок.
Таблиця 1
Розподіл обстежених осіб за етіологією СН, статтю, віком та ФК СН (m ± s)
Нозологічні форми Стать Всього (n) Середній вік (роки) Середній ФК СН
ч ж
ПІКС 135 34 169 57,3 ± 11,3 2,53 ± 0,91
ДКМП 52 13 65 48,7 ± 12,2 3,00 ± 0,88
Неревматичні вади 84 91 175 54,3 ± 18,5 2,43 ± 0,97
Ревматичні вади 135 227 362 46,2 ± 13,3 2,47 ± 0,94
АГ 76 87 163 53,3 ± 12,9 2,37 ± 0,61
ГКМП 31 11 42 45,2 ± 14,7 1,91 ± 0,76
Ідіопатична ПостМА 7 5 12 58,0 ± 11,2 1,92 ± 0,79
Контроль 34 42 76 53,8 ± 15,0 -
Разом 554 510 1064 50,8 ± 14,6 2,46 ± 0,89
Кровоток у ВСА визначався за допомогою дуплексного сканування на ультразвуковому апараті Toshiba SAL38D (Японія). Дослідження варіабельності серцевого викиду та кровотоку у ВСА проводилось шляхом тривалого (щонайменше 1 хв.) запису допплерівського спектру потоку відповідно у виносному тракті ЛШ та у ВСА з наступним визначенням залежності між інтервалами RR та показниками кровотоку.
Проспективне спостереження за 293 пацієнтами з СН (149 чоловіків, 144 жінки, середній вік 49,3 ± 14,9 років, середній ФК СН - 2,66 ± 0,89) проводилося шляхом повторних оглядів з ехокардіографічним дослідженням щонайменше раз на рік. Тривалість спостереження склала в середньому 959,8 ± 718,8 днів (2,63 ± 1,97 років). Результати проспективного спостереження оцінювались за трьома основними напрямами: 1) аналіз виживання та визначення предикторів кардіальної смерті у хворих з СН; 2) визначення ризику та предикторів виникнення МА при СН; 3) оцінка впливу ПостМА на динаміку гемодинамічних показників та перебіг СН. Кінцевими точками спостереження в залежності від напряму дослідження були обрані кардіальна смерть або нові випадки пароксизмальної МА (ПарМА) чи ПостМА. Пацієнти, яким у процесі спостереження було проведене оперативне втручання з приводу вади чи ІХС, з дослідження виключались.
Корекцію ЧСС проводили за допомогою дігоксину та його комбінації з верапамілом, дилтіаземом чи метопрололом. Дози останніх трьох препаратів підвищувались поступово. Ефективність оцінювали за допомогою тесту з 6-хвилинною ходьбою та ехокардіографії, які проводились на 10-12 день при застосуванні дігоксину та на 7-10 день прийому стабільної дози верапамілу, дилтіазему чи метопрололу, а також через три місяці.
Результати подані у вигляді m ± s. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою статистичних пакетів STATISTICA 5.0, SPSS 10.0 та електронних таблиць Excel 2000. Достовірність різниці між групами оцінювалась за допомогою тестів, відповідних характеру показників та кількості груп (t-критерій Стьюдента, критерії Манна-Уітні, Вілкоксона, Ньюмена-Кейлса, дисперсійний аналіз). Зв'язок між показниками визначався за допомогою кореляційного аналізу Спірмена чи Пірсона, а також множинного покрокового кореляційного аналізу. Наявність та ступінь асоціації МА з клініко-гемодинамічними показниками визначали за допомогою уніваріантного та множинного покрокового логістичного регресивного аналізу (МЛРА), вплив чинників на тривалість виживання чи збереженого синусового ритму та їх предикторне значення визначали за допомогою уніваріантного та множинного аналізу пропорційних інтенсивностей Кокса (АПІК). Кумулятивні пропорції виживання та збереженого синусового ритму оцінювались за допомогою аналізу Каплана-Мейера.
Результати дослідження. Розподіл хворих за наявністю та формою МА поданий у табл. 2. При порівнянні груп хворих з різною етіологією СН виявилось, що найчастіше МА діагностувалась при ДКМП, найрідше - у пацієнтів з постінфарктним кардіосклерозом (ПІКС) (див. табл. 2). Різниця між усіма групами у частоті виявлення МА була високо достовірною (c2 = 35,0; p < 0,0001).
Таблиця 2
Частота виявлення пароксизмальної та постійної форми МА у пацієнтів з СН різної етіології
Група за етіологією СН Наявність та форма МА (n (%)) Разом
Без МА ПарМА ПостМА
ПІКС 136 (80,4)% 10 (5,92%) 23 (13,61%) 169
ДКМП 33 (50,77%) 2 (3,08%) 30 (46,15%) 65
ГКМП 33 (78,6%) 7 (16,7%) 2 (4,8%) 42
Неревматичні вади 120 (68,57%) 11 (6,29%) 44 (25,14%) 175
Ревматичні вади 233 (64,36%) 41 (11,33%) 88 (24,31%) 362
АГ 118 (72,4%) 21 (12,9%) 24 (14,7%) 163
Всі групи 673 (68,95%) 92 (9,43%) 211 (21,62%) 976
Як при об'єднаному аналізі серед всіх хворих з СН, так і в більшості окремих груп, пацієнти з ПостМА істотно відрізнялись за більшістю показників – вони були старшими, мали вищий ФК, більші розміри передсердь, шлуночків, меншу фракцію викиду (ФВ) ЛШ. Оскільки МА може бути наслідком складної взаємодії багатьох клініко-гемодинамічних чинників, був проведений МЛРА. Цей аналіз не лише дозволяє виділити чинники, що незалежно від інших асоціюються з МА, але й оцінити інтенсивність асоціації за рівнем відношення шансів (odds ratio (OR)). МЛРА, проведений серед усіх 976 хворих із СН, продемонстрував, що незалежними чинниками, асоційованими з наявністю ПостМА, виявились передньо-задній розмір (ПЗР) ЛП (OR = 1,12; p < 0,0001), вік (OR = 1,05; p < 0,0001), ступінь недостатності трикуспідального клапана (НТК) (OR = 1,43; p < 0,0001) та ФК СН (OR = 1,44; p < 0,05). Для всіх випадків МА (ПостМА та ПарМА) такими чинниками були визначені лише ПЗР ЛП (OR = 1,12; p < 0,0001), вік (OR = 1,05; p < 0,0001) та ступінь НТК (OR = 1,40; p < 0,0001).
Із 362 хворих з ревматичними вадами та відсутністю клініко-лабораторних ознак активності запального процесу ПостМА була виявлена у 88 (24,3%), ПарМА - у 41 хворого (11,3%). Найчастіше ПостМА діагностувалась при мітрально-аортально-трикуспідальних вадах (МАТВ) - 77,8%; мітрально-аортальних вадах (МАВ) - 31,2% та комбінованій мітральній ваді (КМВ) – 34,2%. За даними МЛРА незалежними чинниками, асоційованими з ПостМА, в об'єднаній групі хворих із ревматичними вадами виявились лише ПЗР ЛП (OR 1,15; p < 0,0001), вік (OR = 1,06; p = 0,002) та ступінь НТК (OR = 1,41; p = 0,048). Незалежними чинниками, асоційованими з ПарМА, виявились вік (OR = 1,08; p < 0,0001), ПЗР ЛП (OR = 1,08; p = 0,006) та ІММ ЛШ (OR = 0,98; p < 0,0001).
У хворих з мітральними ревматичними вадами незалежними чинниками для ПостМА виявились лише вік та ПЗР ЛП (OR відповідно 1,32; p < 0,001 та 1,12; p < 0,05) Оскільки мітральний стеноз (МС) вважається одним із основних етіологічних чинників МА, був проведений окремий аналіз серед хворих з МС (ізольованим та як компонентом комбінованої чи поєднаної вади). У цій групі ПостМА незалежно асоціюється з ПЗР ЛП (OR = 1,15; p < 0,0001); віком (OR = 1,04; p < 0,01); розміром правого шлуночка (ПШ) (OR = 1,14; p < 0,01) та ступенем НТК (OR = 1,55; p < 0,05). Хоча площа мітрального отвору була істотно меншою при ПостМА, цей показник не був визначений як незалежний чинник ПостМА при множинному аналізі. У хворих з МАВ незалежними чинниками, асоційованими з ПостМА, виявились ПЗР ЛП (OR = 1,10; p < 0,01), ступінь НТК (OR = 1,83; p , 0,01), вік (OR = 1,05; p < 0,05) та ФВ ЛШ (OR = 0,97; p < 0,05). При аортальних вадах та МАТВ провести адекватний аналіз не вдалось через незначну кількість хворих з ПостМА в першому випадку та відсутність хворих без МА в другому.
Жодна з вад та жоден з показників, які визначають важкість вади, не були визнані незалежними чинниками ні для ПостМА, ні для ПарМА як при аналізі групи загалом, так і в окремих підгрупах.
У більшості з 159 хворих з клапанними вадами неревматичного генезу в основі вади була кальцинуюча хвороба клапанів серця (КХКС) (92 пацієнти) та пролапс мітрального клапана з регургітацією (28 хворих). ПарМА була виявлена у 10 (6,3%), ПостМА – у 43 (27,0%) хворих. Незалежними чинниками, асоційованими з ПостМА, у об'єднаній групі хворих з неревматичним вадами виявились лише ПЗР ЛП (OR = 1,19; p < 0,0001), вік (OR = 1,05; p < 0,05) та ступінь НТК (OR = 1,35; p < 0,05).
З 92 хворих з КХКС (43 чоловіки, середній вік 67,1 ± 8,5 років, середній ФК 2,81 ± 0,78) аортальні вади були виявлені у 39 пацієнтів, мітральні – у 18, МАВ – у 35 хворих. ПостМА діагностована у 32 (34,8%), ПарМА у 7 (7,6%) пацієнтів. Хворі з ПостМА були старшими, мали важчу СН, більшу недостатність мітрального та трикуспідального клапанів, більші розміри передсердь та ПШ у порівнянні з хворими без МА. МА реєструвалась значно частіше при мітральних та мітрально-аортальних вадах у порівнянні з аортальними. Було встановлено, що поширеність артеріальної гіпертензії та цукрового діабету (як можливих етіологічних чинників КХКС) не була пов'язана з видом вади, наявністю та формою МА. При проведенні МЛРА лише ФК СН (OR = 2,61; p < 0,05) та ПЗР ЛП (OR = 1,20; p < 0,001) виявились незалежними чинниками, асоційованими з ПостМА, у хворих з КХКС.
Дані обстеження пацієнтів з ревматичними та неревматичними клапанними вадами серця свідчать, що більша частота виявлення МА при мітральних та мітрально-аортальних вадах обумовлена не безпосередньо характером ураження клапанів, а гемодинамічними наслідками вади, насамперед збільшенням лівого передсердя, а також віком пацієнта.
Зі 169 хворих з ПІКС ПостМА була діагностована у 23 (13,6%), ПарМА - у 10 (5,9%). Пацієнти з ПостМА були старшими, мали важчу СН, більші розміри передсердь, більший ступінь недостатності мітрального клапана (НМК) та НТК у порівнянні з хворими без аритмії. Групи не відрізнялись за частотою виявлення аневризми ЛШ та жодним з показників, які характеризують розміри та функцію ЛШ. МЛРА продемонстрував, що незалежними чинниками, асоційованими з ПостМА, виявились лише вік (OR = 1,11; p < 0,01) та об'єм ПП (OR = 1,04; p < 0,0001).
Дослідженням були охоплені 163 хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) та СН. Критерієм включення хворих у дану частину дослідження були СН не нижче ІІ ФК, систолічна чи діастолічна дисфункція ЛШ, або наявність ПостМА при СН не нижче ІІІ ФК, а також відсутність інших захворювань, які можуть спричинити СН. ПарМА була діагностована у 21 (12,9%), ПостМА - у 24 (14,7%) хворих. Пацієнти з ПостМА були значно старшими, мали важчу СН, більші розміри передсердь і ПШ, більший індекс маси міокарда (ІММ) ЛШ, нижчу ФВ у порівнянні з хворими без МА. За рівнем артеріального тиску групи не відрізнялись, тоді як у хворих з ПостМА тривалість АГ була істотно більшою у порівнянні з хворими без МА. За результатами МЛРА було встановлено, що для ПостМА незалежними асоційованими чинниками виявились лише ФК СН (OR = 5,60; p < 0,0001) та сумарний об'єм передсердь (OR = 1,02; p < 0,001). ПарМА була незалежно пов'язана лише з віком (OR = 1,10; p < 0,001).
Найчастіше ПостМА виявлялась при ДКМП - у 30 (46,2%) хворих, ПарМА лише у 2 (3,1%). Пацієнти з ПостМА були старшими та мали більші розміри передсердь, жоден з інших показників, в т.ч. ФК СН, не відрізнявся між групами. За даними МЛРА єдиними незалежними чинниками, пов'язаними з ПостМА, виявилися вік (OR = 1,06; p < 0,05) та об'єм ПП (OR = 1,02; р = 0,05).
При гіпертрофічній кардіоміопатії (ГКМП) ПостМА реєструвалась найрідше - лише у 2 (4,8%) пацієнтів, ПарМА дещо частіше - у 7 (16,7%) хворих. Групи з ПарМА та синусовим ритмом істотно не відрізнялись між собою за частотою обструкції виносного тракту ЛШ, ступенем гіпертрофії та співвідношенням симетричного та асиметричного варіантів гіпертрофії. Вік виявився як єдиним параметром, за яким групи достовірно відрізнялись (хворі з ПарМА були старшими), так і єдиним незалежним чинником, асоційованим з ПарМА (OR = 1,13; p < 0,05). В обох випадках ПостМА була виявлена необструктивна, асиметрична ГКМП.
Таким чином, аналіз, проведений у хворих з СН різної етіології, виявив, що незважаючи на принципово відмінні причини та гемодинамічні наслідки СН, існує ряд спільних чинників, які асоціюються з наявністю ПостМА. По-перше, це більші розміри передсердь у хворих з ПостМА в усіх нозологічних групах та важча СН у більшості з них. По-друге, це старший вік пацієнтів з ПостМА при відсутності вагомої різниці у тривалості захворювання. При цьому розміри передсердь та вік є визначальними для ПостМА незалежно від етіології СН та стану інших клініко-гемодинамічних параметрів. Остання теза підтверджується результатами множинної логістичної регресії в усіх нозологічних групах, крім хворих з кальцинуючою хворобою клапанів серця (КХКС) та артеріальною гіпертензією.
З показників, які характеризують розміри передсердь (ПЗР ЛП, об'єм ЛП, об'єм ПП, сумарний об'єм передсердь), найчастіше незалежним чинником, асоційованим з ПостМА, виявлявся ПЗР ЛП. Значення OR, отримані при проведенні логістичного аналізу, виявились дуже близькими у всіх групах і коливаються в межах 1,10 – 1,20 Це свідчить про те, що збільшення ПЗР ЛП на 1 мм збільшує ймовірність виявлення ПостМА на 10-20%. Аналіз Каплана-Мейера продемонстрував, що криві збереженого синусового ритму виявились практично ідентичними в усіх основних етіологічних групах (див. рис.1).
Отже, при досягненні певного розміру ЛП ймовірність ПостМА є однаковою незалежно від етіології СН. Це ще раз підкреслює не лише провідну роль збільшення передсердь в генезі МА, а й свідчить про відсутність безпосереднього впливу етіологічного чинника на цей процес.
Необхідно зауважити, що розміри та функція ЛШ у багатьох випадках не пов'язані з наявністю ПостМА. Навпаки, в більшості груп незалежними чинниками ПостМА виявились параметри, які відображають стан правих відділів серця – розмір ПП чи ступінь НТК. Асоціація цих чинників з ПостМА найбільш ймовірно обумовлена тим, що збільшення правих відділів та НТК при СН, як правило, є наслідком підвищення тиску в легеневій артерії [Hung J. et al., 1998] і може певною мірою слугувати показником важкості СН.
Аналіз виживання та визначення предикторів кардіальної смерті проводився у 293 пацієнтів - у 93 з ревматичними вадами, у 35 з неревматичними, у 24 з ДКМП, у 23 з ПІКС, у 20 з АГ. Початково у 32 пацієнтів реєструвалась ПарМА, у 66 – ПостМА. До даного аналізу не залучались хворі, які померли від некардіальних причин, чи причина смерті яких була невідома. Всього за період спостереження від кардіальних причин померло 39 осіб (12,7%) – 30 чоловіків та 9 жінок. Серед чоловіків смертність склала 19,5%, серед жінок - 6,1% (c2 = 11,9; р = 0,0006). Від прогресування СН померли 23 (59,0%), раптово – 16 (41,0%) хворих.
Смертність серед хворих з ПостМА була найвищою - 24,2%. При ПарМА цей показник склав 9,4%, в групі без МА - 10,3% (c2 = 16,8; р = 0,0002). Ці результати підтверджені і при проведенні аналізу Каплана-Мейера - різниця у виживанні між групами без МА та з ПостМА реєструється вже з перших років спостереження (див. рис. 2).
Порівняння груп продемонструвало, що хворі з ПостМА були старшими, мали важчу СН та гірші більшість гемодинамічних показників. Серед пацієнтів без МА переважали жінки, тоді як серед пацієнтів з ПостМА - чоловіки (c2 = 5,62; р =0,02)
Для визначення впливу окремих чинників на виживання був проведений уніваріантний АПІК, результати якого свідчать, що чоловіча стать, старший вік, наявність ПостМА, вищий ФК СН, більші розміри обох передсердь та шлуночків, більша маса міокарду ЛШ, нижча ФВ та більша кількість препаратів асоціюються з підвищеним ризиком. Оскільки прогноз визначається складною взаємодією багатьох чинників, для визначення незалежних предикторів кардіальної смерті був проведений множинний аналіз з визначенням відношення ризиків (hazard ratio (HR)). За результатами АПІК незалежними предикторами кардіальної смерті виявились лише ФК СН та наявність ПостМА на початку спостереження – HR, відповідно, 3,25 (p < 0,0001) та 2,18 (р = 0,026). Тобто збільшення функціонального класу на 1 бал супроводжувалась зростанням ризику смерті в 3,25 рази. Наявність ПостМА супроводжується зростанням ризику більш, ніж вдвічі, і цей ефект не залежить від інших клініко-гемодинамічних чинників, в т.ч. від важкості СН.
Незважаючи на здатність виявити певні закономірності, спільні для СН різної етіології, об'єднаний аналіз має свої обмеження. Тому була проведена оцінка виживання та визначення предикторів кардіальної смерті в основних групах з кількістю спостережень, які дозволяють провести адекватний статистичний аналіз: у 148 хворих з ревматичними вадами, у 33 пацієнтів з ПІКС та в об'єднаній групі пацієнтів з СН, не обумовленою клапанною патологією.
Тривалість спостереження за 148 пацієнтами з ревматичними вадами (62 чоловіки, середній вік 53,7 ± 12,9 років, середній ФК СН - 3,18 ± 0,56) склала в середньому 783,5 ± 601,8 днів. За період спостереження помер 21 пацієнт. Смертність у хворих з ПостМА була значно вищою (28,6%), ніж у решти хворих з ревматичними вадами (9,7%) (c2 = 7,79; р = 0,005). Різниця між різними вадами в частоті кардіальної смерті виявилась недостовірною. Уніваріантний АПІК визначив декілька чинників, що впливали на прогноз, найбільш потужним з них виявилась наявність ПостМА, для якої HR склав 5,63 (p < 0,0001), тобто ризик кардіальної смерті зростає при наявності ПостМА більш, ніж у 5 разів. Аналіз Каплана-Мейера також продемонстрував істотну відмінність в прогнозі між хворими з ПостМА та без МА – різниця в прогнозі виявилась істотною вже через 3 роки спостереження (р = 0,0003).
Разом з тим в результаті множинного аналізу було встановлено, що лише ФК СН, ІММ ЛШ, ФВ ЛШ виявились незалежними предикторами смерті у хворих з ревматичними вадами. Наявність ПостМА та характер лікування не були визначені як незалежні предиктори смерті при множинному аналізі. Отже, при ревматичних вадах більша частота кардіальної смерті у хворих з ПостМА була обумовлена не стільки існуванням самої аритмії, скільки загалом важкістю СН.
Із 33 пацієнтів з ПІКС (30 чоловіків, середній вік 61,6 ± 11,3 роки; середній ФК 2,64 ± 1,0) за період спостереження 980,3 ± 758,7 днів померло 11 хворих (всі чоловіки). Уніваріантний АПІК продемонстрував, що єдиним достовірним предиктором кардіальної смерті у цієї категорії пацієнтів виявилась ПостМА (HR = 23,9; р = 0,007). Враховуючи те, що в інших групах померло відносно небагато пацієнтів, був проведений аналіз в об'єднаній групі 97 хворих з СН, не обумовленою клапанними ураженнями (ПІКС, ДКМП та АГ). За даними уніваріантного аналізу з ризиком смерті достовірно асоціювались лише наявність ПостМА, ФК СН, низький діастолічний АТ та відмова від призначеного лікування. За результатами множинного аналізу лише наявність ПостМА (HR = 4,84; p = 0,028) та відмова від лікування (HR = 5,05; p = 0,024) виявились незалежними предикторами смерті у цієї об'єднаної групи пацієнтів.
Таким чином, за даними тривалого проспективного спостереження наявність ПостМА супроводжується значним зростанням ризику кардіальної смерті у хворих з СН. Разом з тим її негативна прогностична роль у хворих з ревматичними вадами не є самостійною, а визначається комплексом взаємних впливів клініко-гемодинамічних параметрів, тоді як при СН, не обумовленій вадами, ПостМА виявилась незалежним предиктором кардіальної смерті.
Ризик виникнення та клініко-гемодинамічні предиктори ПостМА оцінювались при проспективному спостереженні за 212 пацієнтами з СН (95 чоловіків, середній вік 46,7 ± 14,8 років, середній ФК 2,27 ± 0,82). Спостереження тривало в середньому 1019,5 ± 735,4 днів. Ревматичні вади були діагностовані у 102, неревматичні у 38, ДКМП – у 22, АГ – у 24 та ПІКС – у 18 хворих. ПостМА виникла у 24 (11,8%) хворих – у 17 (16,67%) хворих з ревматичними вадами, у 4 (18,18%) хворих на ДКМП, двох (8,33%) хворих з АГ та одного (2,63%) хворого з неревматичними вадами. У жодного з пацієнтів з ПІКС не зареєстровані нові випадки ПостМА. Уніваріантний АПІК виявив, що з ризиком ПостМА асоціювались наявність ПарМА, ФК СН, вік, збільшення всіх порожнин серця, крім ПШ, нижча ФВ ЛШ, більша кількість препаратів, прийом дігоксину, діуретиків та доза фуросеміду. Проте, множинний регресивний аналіз визначив незалежними предикторами ПостМА лише ФК СН (HR = 3,11; p = 0,009) та вік (HR = 1,08; p = 0,005).
ПарМА початково діагностувалась у 29 (14,2%) пацієнтів і супроводжувалась збільшенням ризику ПостМА більше, ніж у 4 рази. При визначенні чинників, які сприяють трансформації ПарМА в ПостМА, виявилось, що такий перехід відбувався лише у пацієнтів з ревматичними вадами. При цьому хворі з ревматичними вадами виявились навіть молодшими – 49,0 ± 11,6 років проти 66,2 ± 10,1 років при неревматичній етіології СН (p < 0,001), але мали дещо важчу СН (ФК = 2,48 ± 0,70 проти 1,94 ± 0,73 (р = 0,07)). За іншими показниками групи істотно не відрізнялись. Відсутність жодного випадку трансформації ПарМА в ПостМА при СН неревматичного генезу, можливо, зумовлена відносно невеликою кількістю спостережень та тим, що більшість пацієнтів приймала профілактичну терапію аміодароном (відповідно 60% та 55,6%). Загалом ризик трансформації ПарМА в ПостМА у 19 (65,5%) пацієнтів з ПарМА, яким проводилась профілактика пароксизмів (17 аміодароном та 2 пропафеноном), виявився нижчим (р = 0,047). Зменшення ризику було зумовлене як зменшенням частоти пароксизмів, так і полегшенням відновлення синусового ритму при їх виникненні. Множинний аналіз виявив, що незалежними предикторами переходу ПарМА в ПостМА, крім наявності ревматичної вади, виявилися лише ФК СН (HR = 8,93; p = 0,042).
Окремий аналіз, проведений серед 102 пацієнтів з ревматичними вадами, визначив, що ризик виникнення ПостМА, за даними уніваріантного АПІК, асоціювався з віком, тривалістю захворювання, наявністю ПарМА, ФК СН, розмірами передсердь та ПШ, ФВ ЛШ, площею мітрального отвору та ступенем НТК. Множинний аналіз виявив лише два незалежних предиктори ПостМА у хворих з ревматичними вадами – наявність ПарМА (HR = 5,91; p = 0,025) та вік (HR = 1,08; p = 0,045). Значення HR свідчить про те, що наявність ПарМА збільшує ризик виникнення ПостМА майже в 6 разів. Характер лікування в цілому у групі не впливав на ризик виникнення ПостМА, проте у хворих з ПарМА застосування аміодарону супроводжувалось зниженням ризику ПостМА.
Таким чином, у хворих з СН вік та важкість СН виявились незалежними предикторами виникнення ПостМА. Разом з тим зареєстрована певна відмінність між групами з різною етіологією СН. Особливу увагу привертає роль ПарМА. При ревматичних вадах більшості випадків ПостМА передує період пароксизмів МА і ПарМА визначена як незалежний предиктор ПостМА. Тоді як у жодного хворого з СН неревматичної етіології ПарМА не трансформувалась у ПостМА.
Для оцінки впливу тривало існуючої ПостМА на перебіг СН було проведене порівняння динаміки основних клініко-гемодинамічних показників у проспективному спостереженні за 50 хворими з ПостМА та 204 пацієнтами з синусовим ритмом. Спостереження тривало 970,6 ± 693,1 днів (2,66 ± 1,90 років). СН була наслідком ревматичних вад у 127 хворих, неревматичних вад - у 44, ДКМП – у 34, АГ – у 27 та ПІКС – у 22 хворих. Динаміка клініко-гемодинамічних параметрів визначалась шляхом їх порівняння на початку та в кінці дослідження та обчисленням темпів зміни за рік спостереження (D/рік). Аналогічно вираховувались зміни параметрів у процентному відношенні (%D/рік).
За час спостереження зареєстровано достовірне збільшення середніх розмірів ЛШ та передсердь в обох групах, хоча у пацієнтів з ПостМА щорічний приріст відбувався швидшим темпом. Незважаючи на більші темпи приросту розмірів лівих відділів серця, наявність ПостМА не супроводжувалась істотним зниженням ударного об'єму (УО), ФВ ЛШ чи збільшенням ФК СН. Відсутність динаміки ФК СН як у хворих з ПостМА, так і з синусовим ритмом, найбільш ймовірно пов'язана з лікуванням. При цьому необхідно зауважити, що хворі з ПостМА отримували в середньому більше препаратів у порівнянні з хворими без МА – відповідно 3,44 ± 0,85 та 2,07 ± 1,23 препаратів (p < 0,0001). Таким чином, адекватне лікування дозволяє досить тривалий час запобігати погіршенню СН як у хворих з МА, так і у пацієнтів без МА. Разом з тим, незважаючи на лікування, розміри порожнин серця, перш за все його лівих відділів, збільшуються, і темпи цього збільшення є вищими у хворих з ПостМА.
Кореляційний аналіз продемонстрував досить слабкі зв'язки між вихідними значеннями клініко-гемодинамічних параметрів та їх динамікою. При цьому при ПостМА кореляції в багатьох випадках були вагомішими. Найбільш істотним був зв'язок між середньою ЧСС протягом спостереження та D/рік КДО та %D/рік КДО (r відповідно 0,70 та 0,71; p < 0,001). Крім того, з ЧСС достовірно корелював %D/рік ІММ ЛШ (r = 0,34; p = 0,02). Множинний регресивний аналіз виявив, що при ПостМА лише ЧСС (бета = 0,55; р = 0,003) та вихідний ПЗР ЛП (бета = 0,27; р = 0,02) незалежно корелювали з D/рік КДО. Висока залежність від ЧСС була виявлена і для %D/рік КДО (бета = 0,84; p < 0,0001). Отже, за даними кореляційного аналізу та множинної регресії у пацієнтів з ПостМА прослідковується чіткий зв'язок ЧСС із щорічним приростом КДО та дещо слабший з приростом ІММ ЛШ, тоді як динаміка інших параметрів не була пов'язана з ЧСС.
У пацієнтів з ПостМА прослідковується чіткий зв'язок приросту КДО з рівнем ЧСС, тоді як динаміка інших параметрів мало залежала від ЧСС. Така закономірність зареєстрована у різних за етіологією СН підгрупах. Детальний аналіз продемонстрував важливу закономірність – вагома кореляція між ЧСС та %D/рік КДО реєструвалась лише при ЧСС більше 90 уд/хв а (r = 0,65), тоді як при ЧСС менше 90 уд/хв зв'язок між цими параметрами був досить слабкий (r = 0,33). При розподілі пацієнтів з ПостМА за ЧСС на три групи – з ЧСС < 80, від 80 до 100 та > 100 уд/хв результат виявився подібним - r = 0,26; 0,54 та 0,68 відповідно. Закономірність, виявлена при об'єднаному аналізі у всіх хворих з ПостМА, була підтверджена і окремо при СН різної етіології. Таким чином, результати дослідження свідчать, що темпи приросту КДО ЛШ залежать від ЧСС лише при відносно високих цифрах останньої (більше 90 уд/хв). Коливання ЧСС в межах 60 - 90 уд/хв істотно не впливають на збільшення розмірів ЛШ.
Привертає увагу принципово різна реакція передсердь та ЛШ на ЧСС при МА - ЧСС впливає насамперед на КДО ЛШ, тоді як на розміри передсердь та ПШ такого впливу не виявлено, навіть при вираженій тахікардії. Найбільш ймовірно, це є наслідком добре відомого феномену тахііндукованого ремоделювання ЛШ [M.Redfield et al., 2000]. Оскільки більшість пацієнтів отримували препарати для зменшення ЧСС, можна зробити висновок, що індуковане тахікардією ремоделювання ЛШ визначається високим рівнем ЧСС, незалежно від наявності та характеру лікування.
Дослідження діастолічної функції, проведене у 284 хворих з СН різної етіології з синусовим ритмом, продемонструвало, що діастолічне наповнення визначається насамперед характером ремоделювання ЛШ і менше залежить від захворювання, яке його спричиняє. Кінцевий етап ремоделювання ЛШ – його дилатація, найчастіше супроводжується рестриктивним характером діастолічної дисфункції (ДДФ) та важчою СН. При цьому визначальним є ступінь дилатації незалежно від етіології СН.
Оскільки традиційні методи визначення діастолічної функції ЛШ непридатні при МА, нами була запропонована методика вивчення діастолічної функції шляхом оцінки розподілу швидкостей трансмітрального діастолічного потоку на шляху його проходження від ЛП до верхівки ЛШ. Верифікація методики була проведена у 53 здорових осіб (24 чоловіки), які були розділені на три вікові групи - 20 - 35 років (15 осіб), 36 - 54 роки (24 особи), 55 років і старші (14 осіб). Групи не відрізнялись за основними параметрами, які можуть впливати на стан ДФ. Найвищі швидкості потоку були зареєстровані на рівні стулок мітрального клапана (рівень "0") і поступово зменшувались при просуванні потоку до верхівки. В ЛП швидкості також виявилися нижчими.
При зміщені контрольного об'єму в порожнину ЛШ швидкості поступово зменшувались, при цьому темпи спаду швидкості раннього наповнення (Е) були меншими, ніж швидкості пізнього наповнення (А) Детальний аналіз свідчить про те, що ця різниця обумовлена наявністю присмоктуючого ефекту, який створюється внаслідок активного розслаблення ЛШ. Цей ефект і підтримує швидкість раннього наповнення на достатньо високому рівні на всьому шляху проходження потоку в ЛШ, тоді як у пізню діастолу наповнення ЛШ визначається лише його пасивними властивостями та скороченням передсердя. Крім того, при оцінці динаміки швидкостей у ЛП був визначений ще один чинник, який впливає на механізм діастолічного наповнення. Встановлено, що більший спад швидкості пізнього діастолічного потоку при його проходженні від ЛП через мітральний клапан у старшій віковій групі може бути обумовлений погіршенням еластичних властивостей стулок клапана.
Адекватність запропонованої методики була оцінена у 201 пацієнта з СН різної етіології та синусовим ритмом (82 з АГ, 38 з ПІКС, 20 з аортальним стенозом, 27 з НАК, 12 з НМК, 22 з ДКМП) та 25 відповідних за віком та статтю здорових осіб. При порівнянні Е у хворих з різними варіантами ДДФ було виявлено, що найбільша різниця зареєстрована на відстані 3 см від стулок мітрального клапана - істотний спад (до 63,2 ± 18,1% від рівня стулок) був зафіксований у хворих з рестриктивним варіантом ДДФ, тоді як в групі з порушенням розслаблення швидкість залишалась досить високою (85,8 ± 23,7%). Хворі з нормальною діастолічною функцією займали проміжне положення (74,7 ± 15,6%) (F = 19,1; p < 0,0001). Більший спад Е при рестриктивному варіанті, на нашу думку, зумовлений швидким розслабленням жорсткого ЛШ, тоді як при варіанті з порушенням розслаблення цей процес і, відповідно, присмоктуючий ефект тривають значно довше, підтримуючи досить високу швидкість протягом тривалішого часу.
На підставі даних результатів були розроблені критерії варіантів ДДФ для запропонованої методики – рестриктивний варіант ДДФ рекомендується діагностувати при спаді Е на рівні 3 см від стулок (dE3) < 70 % (чутливість критерію 71,1%, специфічність 74,6%), ДДФ з порушенням розслаблення - при dE3 >80 % (чутливість 55,2 %, специфічність 80,4%).
Верифікація критеріїв та оцінка діастолічної функції була проведена у 4-х групах хворих з ПостМА з принципово різними варіантами ремоделювання ЛШ – 17 хворих з АГ та гіпертрофією ЛШ, 19 хворих з ДКМП, 15 хворих з ПІКС та дилатацією ЛШ і 12 пацієнтів з ідіопатичною МА. Було виявлено, що на рівні стулок мітрального клапана у хворих з дилатацією ЛШ був меншим час спаду швидкості діастолічного наповнення у порівнянні з хворими з АГ. Е та час ізоволюмічного розслаблення ЛШ істотно не відрізнялись. dE на рівні 3 см виявилась значно меншою при ПІКС (65,8 ± 12,4 %) та ДКМП (69,7 ± 13,4 %) не лише у порівнянні з АГ (82,3 ± 14,7 %; p < 0,01), а і з пацієнтами з ідіопатичною МА (76,3 ± 13,6 %; p < 0,05). Тобто картина досить подібна до отриманої у пацієнтів з синусовим ритмом. Оскільки хворим дилатацією ЛШ притаманний рестриктивний варіант ДДФ, а пацієнтам з АГ та гіпертрофією – порушення розслаблення ЛШ, можна зробити висновок, що наведені вище результати свідчать з одного боку про адекватність запропонованої методики для визначення варіанту ДДФ при ПостМА, а з іншого - про спільні закономірності розвитку ДДФ при СН у хворих з синусовим ритмом та ПостМА.
Визначення впливу варіабельності ЧСС при ПостМА на систолічну функцію ЛШ проводилось у 88 хворих - 45 хворих з вадами серця, 12 хворих з ДКМП, 9 хворих з ПІКС, 10 хворих з АГ та 12 хворих з ідіопатичною ПостМА. При тривалому записі була виявлена вагома пряма залежність інтеграла швидкості систолічного потоку (ІШСП) від попереднього інтервалу RR (RR-1) - середній r в групах від + 0,62 до + 0,77 та зворотну залежність від RR, що передував попередньому (RR-2) (r від -0,58 до -0,72). Отримані дані цілком закономірні і свідчать про визначальний вплив переднавантаження на серцевий викид (пряма залежність ІШСП від RR -1) та про вагому роль феномену “постекстрасистолічної” потенціації (зворотна залежність ІШСП від RR -2) у хворих з МА.
Разом з тим залежність між ІШСП та передуючими інтервалами RR не є лінійною - при досягненні певного рівня RR-1 приріст ІШСП припиняється. Враховуючи це, була запропонована нелінійна модель, яка досить адекватно описує залежність ІШСП від двох попередніх інтервалів RR. За допомогою цієї моделі вдалось розрахувати, як зміни ЧСС впливають на серцевий викид при СН різної етіології та вирахувати ЧСС, при яких хвилинний інтеграл був би максимальним. При об'єднаному аналізі індивідуальних даних було визначено, що ЧСС, при якій досягається максимальний розрахунковий хвилинний інтеграл швидкості, була найвищою при ДКМП (116,2 ± 19,0 уд/хв) та найнижчою у хворих з мітральним стенозом (78,1 ± 12,1 уд/хв). При ПІКС цей показник склав 106,8 ± 14,3 уд/хв, при АГ – 101,2 ± 13,5 уд/хв, у пацієнтів з ідіопатичною ПостМА – 104,3 ± 21,2 уд/хв. Отже, з теоретичної точки зору, ЧСС, при якій досягаються оптимальні гемодинамічні показники, відрізняється у хворих з різною етіологією СН.
Кровоток у ВСА був досліджений у 246 хворих з СН та синусовим ритмом, які не мали ознак гемодинамічно значимого стенозу в басейні сонних артерій. Клапанні вади були діагностовані у 154 хворих, ПІКС – у 26 хворих, ДКМП - у 19, АГ - у 47. Контрольну групу склали 39 осіб. Порівняльний аналіз кровотоку у ВСА виявив, що він був достовірно знижений лише у хворих з ДКМП та ПІКС (213,7 ± 56,7 та 211,3 ± 40,2 мл/хв у порівнянні з 241,3 ± 38,7 мл/хв в контролі), в деяких інших групах спостерігалась тенденція до його зменшення. Зниження кровотоку у ВСА при ДКМП та ПІКС насамперед було обумовлене важчою СН у цієї категорії пацієнтів. При об'єднаному аналізі пацієнтів виявилось, що значне зниження хвилинного кровотоку було зареєстроване лише при IV ФК. Крім того, у хворих ІІІ-IV ФК зареєстровані значно вагоміші кореляційні зв'язки між клініко-гемодинамічними показниками та параметрами кровотоку у ВСА, тоді як у пацієнтів І-ІІ ФК кореляційні зв'язки були практично відсутні.
Отже, наведені дані дають підстави вважати, що кровоток у ВСА визначається цілим комплексом чинників і механізми авторегуляції компенсують коливання показників центральної гемодинаміки, певною мірою нівелюючи їх безпосередній вплив на мозковий кровообіг. Цей механізм дозволяє підтримувати кровопостачання мозку на достатньому рівні при порушеннях центральної гемодинаміки, в т.ч. у хворих з помірною СН. При важкій СН відбувається не лише зниження кровотоку у ВСА, а й порушення механізмів авторегуляції і, як наслідок, більша чутливість кровотоку до гемодинамічних коливань.
Визначення кровотоку у ВСА при ПостМА та його залежності від варіабельності ЧСС проводилось у 84 хворих (48 хворих з клапанними вадами, 12 хворих з ДКМП, 6 хворих з ПІКС, 7 хворих з АГ та 11 хворих з ідіопатичною ПостМА). За аналогією з записом систолічного потоку у виносному тракті ЛШ був проведений запис на відеоплівку кровотоку у ВСА щонайменше протягом 1 хвилини.
У більшості нозологічних груп (крім ДКМП) кровоток у ВСА за один серцевий цикл при ПостМА був істотно меншим, ніж в аналогічних групах з синусовим ритмом, тоді як різниця між групами у хвилинному інтегралі швидкості виявилась не настільки очевидною і досягла ступеня достовірності лише у хворих з МАВ (різниця -14,9 %). Отже, наведені результати ще раз підтверджують тезу про певне компенсаторне значення збільшення ЧСС.
При визначенні впливу варіабельності серцевих скорочень на кровоток у ВСА була встановлена тісна залежність між тривалістю інтервалу RR та кровотоком у діастолічну фазу (середній r 0,92 ± 0,08). Систолічний кровоток у ВСА подібно до кровотоку у виносному тракті ЛШ корелював з попереднім RR (RR -1), хоча r були значно меншими (в середньому 0,52 ± 0,22). Зв'язки сумарного кровотоку з RR виявились хоча і дещо слабшими, ніж для діастолічного, але все-таки досить вагомими (r = 0,87 ± 0,09). Лінійне та нелінійне моделювання з одночасним залученням інтервалів RR та RR-1 не призвело до значного підвищення залежності кровотоку від змін RR (множинні R відповідно 0,89 ± 0,10 та 0,91 ± 0,05). Тобто, на відміну від кровотоку у виносному тракті ЛШ, урахування двох послідовних RR мало впливає на точність оцінки кровотоку у ВСА при ПостМА. Тому визначити інтервал RR, при якому прогнозований хвилинний кровоток у ВСА був би максимальним (за аналогією з потоком у виносному тракті ЛШ), не вдалось - у переважної більшості пацієнтів спостерігались лише незначні його коливання при нарощуванні умовної ЧСС.
Таким чином, на відміну від кровотоку у виносному тракті ЛШ, кровоток у ВСА у хворих з ПостМА мало залежить від коливань інтервалів RR. Про це свідчать і значно менші коефіцієнти варіації показників кровотоку у ВСА порівняно з кровотоком у виносному тракті. Найбільш ймовірно пояснити таку різницю можна наявністю діастолічного потоку та залученням механізмів авторегуляції мозкового кровообігу, які і нівелюють значні перепади серцевого викиду між окремими скороченнями у хворих з ПостМА.
Оскільки основою корекції ЧСС при ПостМА у хворих з СН вважаються серцеві глікозиди (W.G. Stevenson, 1999), була проведена оцінка впливу дігоксину та його комбінації з метопрололом, верапамілом та дилтіаземом на ЧСС, толерантність до навантаження, та гемодинамічні показники у хворих з СН та ПостМА. Дігоксин в середній дозі 0,42 ± 0,09 мг/добу призначався 12 пацієнтам (8 хворим з ревматичними вадами, 3 - з ДКМП і 1 – з ПІКС. Невелика кількість пацієнтів була обумовлена тим, що більшість з них до включення в дослідження вже приймали глікозиди і їх тривала відміна вважалась недоцільною з медичної та етичної точки зору. Крім того, більшість хворих, які на момент включення в дослідження не отримували лікування, відразу потребували комбінованої терапії через важкість СН. На 10-12 день прийому дігоксину ЧСС спокою істотно знизилась - з 124,8 ± 15,2 до 96,4 ± 13,0 уд/хв (p < 0,001). При проведенні тесту з 6-хвилинною ходьбою ЧСС навантаження та пройдена дистанція достовірно не змінились. Зафіксовані на 10-12 день закономірності були підтверджені і через 3 місяці прийому препарату.
Призначення дилтіазему (178,2 ± 46,2 мг/добу) 33 пацієнтам (ревматичні вади у 17, ДКМП - у 9, ПІКС - у 6, КХКС – у одного хворого), які приймали дігоксин (0.40 ± 0.14 мг/добу) приводило до значного зниження ЧСС як в спокої (з 98,1 ± 11,5 до 80,6 ± 11,0 уд/хв), так і при навантаженні (з 143,6 ± 11,1 до 125,9 ± 11,0 уд/хв) на 7-10 день прийому стабільної дози. При цьому пройдена дистанція істотно не змінилась. Подібні результати були отримані і через 3 місяці.
Застосування верапамілу в дозі 182,4 ± 44,1 мг/добу у 30 пацієнтів з ПостМА (ревматичні вади у 14, ДКМП - у 9, ПІКС - у 6 хворих, АГ - у одного пацієнта), які отримували дігоксин (0,33 ± 0,11 мг/добу) супроводжувалось істотним зниженням ЧСС спокою (з 128,4 ± 11,0 до 86,6 ± 10,0 уд/хв) та навантаження (з 144,3 ± 7,6 до 128,4 ± 11,0 уд/хв). Зниження ЧСС суттєво не вплинуло на пройдену дистанцію. Через 3 місяці показники тесту з навантаженням залишились практично ідентичними.
Метопролол в середній дозі 52,9 ± 29,9 мг/добу призначався 35 хворим, які отримували стабільну терапію дігоксином (0,39 ± 0,12 мг/добу). У 19 хворих були діагностовані ревматичні вади серця, у 9 - ДКМП, у 3 - ПІКС, у 2 - АГ, у 2 - КХКС. Значне зниження ЧСС було зареєстроване на 7-10 день прийому препарату як в спокої (з 97,7 ± 13,2 до 77,8 ± 10,8 уд/хв), так і при навантаженні (з 142,3 ± 13,8 до 120,0 ± 13,0 уд/хв), пройдена дистанція не змінилась. Зниження ЧСС зберігалось і через 3 місяці, а пройдена дистанція збільшилась з 332,5 ± 111,5 до 358,2 ± 101,8 м (р = 0,014).
Зниження ЧСС при застосуванні дігоксину супроводжувалось істотним збільшенням УО, при цьому хвилинний об'єм лівого шлуночка (ХО) залишився практично незмінним. Збільшення УО було зумовлене як зростаннями ФВ ЛШ, так і деяким збільшенням КДО внаслідок подовження діастолічного наповнення. Додаткове застосування верапамілу дилтіазему та метопрололу також приводило до збільшення УО, але це збільшення було не настільки істотним, і ХО на фоні комбінованої терапії дещо знижувався. За даними кореляційного аналізу, результати тесту з 6-хвилинною ходьбою практично не залежали від стану гемодинаміки. Зворотний зв'язок був виявлений між пройденою дистанцією та ФК, в т.ч. на фоні лікування, що свідчить про можливість використання тесту для оцінки функціонального стану пацієнтів з СН. Зареєстрована зворотна кореляція між пройденою дистанцією та ЧСС навантаження у хворих, які не отримували лікування, свідчить про те, що надмірне зростання ЧСС може знижувати толерантність до навантаження при ПостМА.
Отже, дігоксин істотно знижує ЧСС в стані спокою, проте при навантаженні цей ефект втрачається. Додатковий прийом метопрололу, верапамілу та дилтіазему супроводжується подальшим зменшенням ЧСС спокою та зменшенням ЧСС при навантаженні. При цьому лише застосування метопрололу призводить до підвищення толерантності до навантаження. Крім того, прийом препарату супроводжується меншою кількістю побічних ефектів - метопролол був відмінений у 5,7 % хворих, верапаміл та дилтіазем, відповідно, – у 16,7 та 15,2 % хворих. Тому комбінація метопрололу з дігоксином здається найбільш виправданою в лікуванні цієї категорії пацієнтів.
ВИСНОВКИ
1. На підставі обстеження 976 хворих з серцевою недостатністю в дисертації наведено нове вирішення наукової проблеми, визначена поширеність, клініко-гемодинамічні детермінанти та предиктори постійної форми миготливої аритмії при серцевій недостатності різної етіології, визначена оптимальна тактика корекції частоти серцевих скорочень.
2. Поширеність ПостМА істотно відрізняється при СН різної етіології - найчастіше вона виявляється при ДКМП та вадах серця з ураженням мітрального клапана, найрідше - при ГКМП. Разом з тим, наявність ПостМА визначається не причиною СН, а її гемодинамічними наслідками, перш за все розмірами передсердь, а також віком.
3. За результатами проспективного спостереження незалежними предикторами виникнення ПостМА у хворих з СН виявились лише вік та функціональний клас СН. Пароксизмальна форма миготливої аритмії передує постійній лише у хворих з ревматичними вадами, незалежним чинником, що сприяє трансформації пароксизмальної форми в постійну, крім наявності ревматичної вади, виявився вищий функціональний клас СН.
4. Наявність ПостМА асоціюється із зростанням ризику кардіальної смерті у хворих з СН, однак її негативна прогностична роль у хворих з ревматичними вадами серця не є самостійною, а визначається комплексом взаємних впливів різних клініко-гемодинамічних параметрів, тоді як при СН, не обумовленій вадами, постійна форма миготливої аритмії виявилась незалежним предиктором кардіальної смерті.
5. ПостМА супроводжується більш швидкими темпами приросту розмірів лівих відділів серця у порівнянні з синусовим ритмом, в той час як різниці в динаміці інших параметрів не було виявлено. Основним чинником, який визначає приріст об'єму лівого шлуночка при ПостМА, є висока ЧСС.
6. Важливу роль у діастолічному наповненні лівого шлуночка відіграє активне розслаблення з формуванням присмоктуючого ефекту. Цей ефект зберігається при порушенні розслаблення та зменшується при рестриктивному варіанті діастолічної дисфункції.
7. Вивчення діастолічної функції лівого шлуночка у хворих з ПостМА можливе за допомогою оцінки розподілу швидкостей трансмітрального потоку. Методика дозволяє з великим ступенем точності визначити варіант діастолічної дисфункції у цієї категорії хворих. Динаміка швидкості діастолічного потоку в лівому шлуночку на глибині 3 см від мітрального клапана та час спаду швидкості на рівні його стулок є інформативними маркерами діастолічної дисфункції у хворих з ПостМА.
8. Кровоток у внутрішній сонній артерії при СН тривалий час підтримується на достатньому рівні і мало залежить від стану центральної гемодинаміки. Проте, при важкій СН відбувається як істотне зниження кровотоку, так і більша залежність його від параметрів центральної гемодинаміки внаслідок порушення механізмів авторегуляції.
9. Зниження кровотоку у внутрішній сонній артерії протягом одного серцевого циклу, яке спостерігається при ПостМА, певною мірою компенсується зростанням ЧСС. Механізм авторегуляції та діастолічний потік у внутрішній сонній артерії забезпечують стабільність кровотоку у більшості хворих з ПостМА, незважаючи на притаманні для цього порушення ритму коливання ЧСС та серцевого викиду.
10. Монотерапія дігоксином забезпечує контроль частоти серцевих скорочень при ПостМА лише в спокої, при фізичних навантаженнях цей контроль втрачається. Комбіноване застосування дігоксину з метопрололом, верапамілом чи дилтіаземом дозволяє контролювати ЧСС при ПостМА як в спокої, так і при навантаженнях, але покращення толерантності до навантаження досягається лише при комбінації дігоксину з метопрололом.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Ризик виникнення ПостМА асоціюється з комплексом клініко-гемодинамічних чинників, і при його оцінці насамперед необхідно враховувати розміри передсердь, вік та функціональний клас СН. Необхідно пам'ятати, що найчастіше ПостМА виникає у хворих з ДКМП та вадами серця з мітральним компонентом.
2. Наявність ПостМА у хворих з СН супроводжується подвоєнням ризику кардіальної смерті. Тому пацієнти з ПостМА потребують особливої уваги з ретельною корекцією гемодинамічних порушень.
3. Найбільший ризик трансформації пароксизмальної форми миготливої аритмії у постійну мають хворі з ревматичними вадами, особливо з важкою СН. Таким хворим необхідно рекомендувати тривалу профілактичну терапію аміодароном, який запобігає трансформації у більшості випадків.
4. Для оцінки діастолічної функції лівого шлуночка та механізмів її порушення як у хворих з синусовим ритмом, так і при ПостМА доцільно застосовувати оцінку розподілу швидкостей трансмітрального потоку в межах лівого шлуночка. Прогностично несприятливий рестриктивний варіант діастолічної дисфункції діагностують за умови, якщо швидкість діастолічного наповнення на рівні 3 см від стулок мітрального клапана менша 70 % від швидкості на рівні стулок. Діастолічна дисфункція з порушенням розслаблення діагностується, якщо цей показник перевищує 80 %.
5. При оцінці неврологічного статусу у хворих з СН необхідно враховувати, що кровоток у внутрішній сонній артерії підтримується сталим у більшості хворих з СН, й істотне зниження кровопостачання головного мозку відбувається лише при важкій СН. Наявність ПостМА також призводить до зменшення кровотоку у внутрішній сонній артерії не у всіх хворих, найбільше він знижується при мітрально-аортальних вадах.
6. Особливу увагу в лікуванні хворих з ПостМА необхідно приділяти контролю ЧСС, оскільки надмірне (більше 90 уд/хв) її підвищення супроводжується швидшими темпами ремоделювання лівого шлуночка. При цьому необхідно зважати на ЧСС не лише в спокої, а й при навантаженнях.
7. Для визначення толерантності до навантаження у хворих з СН доцільно застосовувати тест із 6-хвилинною ходьбою, який є простим у виконанні та відображає реакцію хворого на звичні фізичні навантаження. Тест дозволяє визначити толерантність до навантаження, її зміну під впливом лікування та об'єктивізувати оцінку функціонального стану пацієнта.
8. Для контролю ЧСС у хворих з ПостМА та СН в спокої та при навантаженні і для покращення толерантності до навантаження доцільно застосовувати комбінацію дігоксину з бета-блокаторами (метопрололом).
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
|
