Библиотечный каталог авторефератов Украины

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЩЕРБАКОВ Костянтин Сергійович

УДК 616.611-002-085+577.158.1

ПОРУШЕННЯ ЛЕГЕНЕВОГО СУРФАКТАНТУ

У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Синяченко Олег Володимирович, Донецький державний медичний університет ім. Горького, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Путінцев Володимир Гнатович, Луганський державний медичний університет, завідувач кафедри шпитальної терапії

доктор медичних наук, професор Багрій Андрій Едуардович, Донецький державний медичний університет ім. Горького, професор кафедри терапії факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Інститут урології і нефрології, відділ терапевтичної нефрології та еферентних методів лікування АМН України, (м.Київ),

Захист відбудеться “30” листопада 2001 року о 9.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К.29.600.01 при Луганському державному медичному університеті (91045, м.Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитися У бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м.Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

Автореферат розісланий “28”  жовтня 2001 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор медичних наук,

професор                                   ______________        Коломієць В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

       Хронічний гломерулонефрит (ХГН) є одним з найбільш поширених захворювань нирок, а виникнення хвороби переважно серед осіб молодого віку, прогресуючий її перебіг, рання інвалідизація і смертність хворих роблять проблему соціально важливої (Колесник М.О., Лапчинська І.І., 1996; Дядик О.І., 1998; Пиріг Л.А., 1998; Никула Т.Д., 2000; Семидоцька Ж.Д., 2001; Топчій І.І., 2001). ХГН є причиною хронічної ниркової недостатності (ХНН) у кожного четвертого-п'ятого хворого (Пиріг Л.А., 1999; Никула Т.Д., 2000). Незважаючи на впровадження в практику імунодепресантів, антикоагулянтів, антиагрегантів та інших груп медикаментозних препаратів, ефективність лікувальних заходів при ХГН часто-густо залишається незадовільною (Тареєва І.Є., Мухін М.О., 1995; Пиріг Л.А., 1999, 2001). Це диктує необхідність розробки принципово нових підходів відносно лікування захворювання.

       Актуальність теми. Порушення сурфактантної системи легень у хворих на ХГН призводять до зниження стабільності альвеол, змінам перерозподілу повітряних потоків між ними, погіршенню транспорту кисню через аерогематичний бар'єр в мікроциркуляторне русло, що розглядається як один із значущих механізмів вентиляційних порушень (Казаков В.М. та ін., 1999; Синяченко О.В. та ін., 2000, 2001). Вивчення легеневого сурфактанту в клінічній практиці має велике значення, оскільки він знижує поверхневий натяг альвеол, що перешкоджує їх спаданню, захищає стінки від висихання і попереджає випіт рідини, є непереборним бар'єром для багатьох шкідливих речовин, сприяє розчиненню кисню при дифузії в капіляри і поліпшенню кровообігу (Таганович О.Д., 1999; Нестеров Є.М., Паневська Г.М., 2000). Для контролю за станом легеневого сурфактанту з успіхом можна використовувати метод міжфазної тензіореметрії конденсату вологи повітря, що видихується (КВВП) (Синяченко О.В. та ін., 2000, 2001; Kazakov V.N. et al., 2000), а відновлювати порушені фізико-хімічні властивості даної біологічної рідини при ХГН (а значить, властивості легеневого сурфактанту) здатно застосування есенціальних фосфоліпідів і синглетного кисню.

       Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася за основним планом НДР Донецького державного медичного університету ім. М.Горького і є фрагментом конкурсної комплексної теми МОЗ України “Вивчити стан динамічного поверхневого натягу біологічних рідин у здорових людей і хворих з різноманітними захворюваннями терапевтичного профілю” (№ держрегістраціі 0197V002098).

       Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало підвищення ефективністі діагностики та лікування хворих на ХГН завдяки вивчення стану легеневого сурфактанту та корекції існуючих його змін. Відповідно до цього були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити у хворих на ХГН клінічні ознаки патології легень, які характеризуються порушеннями гемодинаміки малого кола кровообігу і бронхопрохідності.
2. Дослідити у тварин з експериментальним гломерулонефритом гомогенати легеневої тканини за даними міжфазної тензіометрії і біохімічними показниками (ліпіди, перекисне окислення ліпідів, ферменти антиоксидантного захисту).
3. Визначити у хворих на ХГН особливості змін поверхневого натягу, кута нахилу, в’язкоеластичності та релаксації КВВП з різним клініко-лабораторним і морфологічним варіантом захворювання (нефротичним і сечовим синдромами, кризом відривання ниркового трансплантату і ХНН, мезангіопроліферативною і мезангіокапілярною формами хвороби).
4. Виявити у хворих на ХГН показники гемодинаміки малого і великого кола кровообігу, бронхопрохідності, азотистого і ліпідного обмінів, що впливають на зміни КВВП, а значить на стан легеневого сурфактанту.
5. Оцінити загальну ефективність терапевтичних заходів при ХГН і стан легеневого сурфактанту в процесі патогенетичного лікування, визначити початкові фізико-хімічні параметри КВВП, що впливають на подальші результати лікування.
6. Застосувати в комплексному лікуванні хворих на ХГН есенціальні фосфоліпіди (поверхнево-активні речовини) і синглетно-кисневу терапію (СКТ), встановити їх ефективність, показання до використання, вплив на фізико-хімічні й біохімічні параметри КВВП, що відображають стан легеневого сурфактанту, а також гемодинаміку малого кола кровообігу.

Об'єкт дослідження – зміни легеневого сурфактанту при ХГН.

       Предмет дослідження - динамічний поверхневий натяг, в′язкоеластичність, релаксація, перекисне окислення ліпідів, активність антиоксидантної системи КВВП у хворих на ХГН та  гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом, метаболіти оксиду азоту, небілкові азотисті продукти в КВВП, та параметри гемодинаміки малого кола кровообігу, застосування есенціальних фосфоліпідів і СКТ для корекції порушень ЛС.

       Методи дослідження: клінічні (розпит, фізичне обстеження, вимірювання артеріального тиску), фізико-хімічні (параметри міжфазної тензіореметрії КВВП і гомогенатів легеневої тканини), біохімічні (рівні небілкових азотистих продуктів, метаболітів оксиду азоту, ліпідів, перекисного окислення ліпідів і активність антиоксидантної системи в КВВП і крові, показники кліренсових ниркових тестів), інструментальні (ультразвукові - ехокардіографія, фізичні - пневмотахографія), морфологічні (нефробіопсія), статистичні (одно- і багатофакторний дисперсійний аналіз).

       Наукова новизна одержаних результатів. Вперше за даними міжфазної тензіореометрії досліджено параметри КВВП у практично здорових людей і хворих з різним перебігом ХГН (нефротичним й сечовим синдромами, артеріальною гіпертензією й без такої, кризом відривання ниркового трансплантату, збереженою й зниженою функцією нирок, мезангіопроліферативною і мезангіокапілярною формами захворювання). Уперше вивчено фізико-хімічний стан гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом. Вперше в КВВП хворих на ХГН і гомогенатах легеневої тканини експериментальних тварин досліджено небілкові азотисті сполуки, метаболіти оксиду азоту, ліпіди, продукти перекисного окислення ліпідів і ферменти антиоксидантної системи захисту, що визначають стан легеневого сурфактанту. Уперше оцінено вплив на КВВП показників системної гемодинаміки, гемодинаміки малого кола кровообігу і бронхопрохідності у хворих на ХГН. Вперше встановлено ефективність есенціальних фосфоліпідів і СКТ при лікуванні ХГН і запропоновано їх використання для корекції порушень легеневого сурфактанту. За темою дисертації отримано патент на винахід “Спосіб діагностики порушень сурфактантної системи легень”.

       Практичне значення одержаних результатів. Доведено високу значущість міжфазної тензіореометрії КВВП для ранньої діагностики змін легеневого сурфактанту у хворих на ХГН. Виявлено особливості параметрів КВВП у хворих з нефротичним синдромом, кризом відривання нефротрансплантату і ХНН, які дозволяють прогнозувати перебіг захворювання. Встановлені показники гемодинаміки малого кола кровообігу, що визначають порушення легеневого сурфактанту у хворих на ХГН. Продемонстровано ефективність есенціальних фосфоліпідів і СКТ для корекції змін легеневого сурфактанту при ХГН.

       Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику лікувальних установ Донецької області (узагальнений акт впровадження обласного управління охорони здоров'я), Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, Донецького інституту невідкладної та відновлювальної хірургії АМН України, Луганської обласної клінічної лікарні, Харківської обласної клінічної лікарні, а також у педагогічний процес двох медичних вузів.

       Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані результати досліджень є основним і складається з підбору, обстеження і лікування хворих на ХГН, вивчення фізико-хімічних і біохімічних параметрів КВВП при різних клініко-лабораторних і морфологічних варіантах захворювання, розробки критеріїв прогнозування перебігу ХГН. Автор запропонував використання есенціальних фосфоліпідів і СКТ для корекції порушень легеневого сурфактанту у хворих на ХГН і прослідкував їх ефективність. Здобувач самостійно провів аналіз отриманих даних, статистичну обробку результатів і впровадження їх в практику. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота випробувана на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, шпитальної і факультетської терапії, міжнародного медичного фізико-хімічного центру Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (квітень, 2001 р.). Основні положення дисертаційної роботи обговорені на наукових конференціях молодих вчених і фахівців (Донецьк, 1999, 2000), засіданні Донецького обласного товариства терапевтів ім. В.П.Образцова (Донецьк, 1999), українській науково-практичній конференції “Ефективність valkion-терапії в клінічній практиці” (Київ, 2000), міжнародному науковому симпозіумі “Surface Science in Medicine and Biology" (Донецьк, 2000), І національному з'їзді нефрологів України (Донецьк, 2001).

       Публікації. За темою дисетарції опубліковано 25 наукових робіт, серед яких 3 розділи в 2 монографіях, один патент на винахід, 21 робота в фахових виданнях, в тому числі 6 одноосібних робіт у спеціальних виданнях, визнаних ВАК України.

       Структура і об'єм дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 172 сторінках тексту, складається зі вступу, 5 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, який містить 317 найменувань (121 кирилицею і 196 латиницею). Роботу ілюстровано 44 таблицями і 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

       Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням знаходився 91 хворий, що страждав на ХГН. Серед цих пацієнтів було 63 (69,2%) чоловіки і 28 (30,8%) жінок віком від 15 до 67 років (у середньому 38,6±1,59 років). Жінки виявилися більш старших вікових груп (χ2=11,60, р=0,009). Якщо середній вік жінок складав 44,6±1,71 років, то чоловіків 35,9±2,08 років (kS=3,25, р=0,002; kF=0,30, р=0,001).

У чоловіків дещо частіше виявляли нефротичний синдром (відповідно 23,8% і 14,3%,χ2=1,57, р=0,211). Тільки в цій групі обстежених були хворі (6 чоловік) з кризом відривання ниркового трансплантату (9,5% від загального числа в групі). В результаті нефробіопсії мезангіопроліферативний ХГН встановлено в 58,6% випадках, а мезангіокапілярний – в 41,4%. Перший морфологічний варіант захворювання констатовано у 12 чоловіків і 5 жінок, а другий відповідно у 10 і 2 (χ2=0,62, р=0,43). ХНН виявлено у 55,6% чоловіків і 50,0% жінок, а підвищення артеріального тиску відповідно у 76,2% і 78,6%. Представники різної статі практично не відрізнялись між собою за ступенем ХНН (χ2=2,43, р=0,489) і характером артеріальної гіпертензії (χ2=3,42, р=0,332).

       Експеримент виконано на 40 самцях щурів лінії Вістар (маса ~250 г), яких розподілено на дві групи (по 20 особень): 1-у (основну) групу склали тварини з моделлю захворювання, а 2-у (контрольну) інтактні особні. Гломерулонефрит моделювали шляхом трикратного уведення в корінь хвоста (по 5 мг/кг) повного ад′юванту Фрейнда з нирковим антигеном і розчином селезінкової дезоксирибонуклеїнової кислоти великої рогатої худоби (Олайна, Латвія) на тлі іонізуючого опромінення (0,48 Гр через 14 днів після першого введення і через 9 днів після другого). Дозу другого введення ад′юванту Фрейнда зменшували в 2 рази порівняно з першою, а дозу третього введення знижували ще вдвічі порівняно з другою. Через 1,5 місяця від початку експеримента в умовах ефірного наркозу шляхом декапітації щурів виводили з експеримента. Готували гомогенат легеневої тканини (100 мг на 1 мл фізіологічного розчину) і проводили його центрифугування (15 хвилин при 1500 об/хв). Вивчали параметри динамічного поверхневого натягу в надосадній рідині.

За допомогою комп’ютерного тензіореометру “АDSA” (Канада) оцінювали реологічні властивості КВВП, що складалися з еластичної і в'язкої частин. Використовували швидку стресову деформацію розширення поверхні (при t=12000 сек) з визначенням модуля в’язкоеластичності. Після розширення краплі вивчали час релаксації, який відображав кінетику адсорбції з розчину і процеси перебудови станів адсорбованих молекул в умовах майже рівноважного моношару.

       Для дослідження динамічного поверхневого натягу сурфактанту легеневої тканини у тварин був використаний комп'ютерний адсорбційний тензіометр “МРТ-Lauda” (Німеччина). Результати надавались у вигляді тензіограм - кривих залежності поверхневого натягу від часу (t), на яких комп'ютер визначав точки, що відповідали t=0,01 сек (ПН1), t=1 сек (ПН2) і t (ПН). Остання відображала рівноважний (статичний) поверхневий натяг. Абсолютна похибка вимірювань не перевищувала 0,5 мН/м.

У експериментальних тварин паралельно у надосадній рідині уніфікованими методами з використанням флюориметрії і спектрофотометрії визначали показники перекисного окислення ліпідів (малоновий діальдегід, дієнові кон’югати), рівень антиокислювальної активності і активність ферментів антиоксидантної системи (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази). Для вивчення ліпідів (загальних жирів, холестерину і фосфоліпідів) в гомогенаті легеневої тканини тварин з моделлю гломерулонефриту застосовували апарати “Сone-Progress-Plus” і “Сone-Specific” (Фінляндія). За допомогою цих же біоаналізаторів у крові і сечі людей досліджували концентрації креатиніну, сечовини і сечової кислоти з підрахунком їх кліренсів.

За допомогою ехокардіографа “Hewlett Packard" (США) оцінювали гемодинаміку малого кола кровообігу. Визначали наступні показники: кінцевий діастолічний розмір правого шлуночка, товщину передньої стінки правого шлуночка в діастолу, систолічний тиск в легеневій артерії, діастолічний тиск в легеневій артерії, загальний легеневий опір, час скорочення кровообігу в легеневій артерії. Результати фізико-хімічного дослідження КВВП порівнювали з показниками об'єму форсованого видиху за першу секунду, отриманими за допомогою пневмотахографа “Pneumoscreen-II-Jaeger” (Німеччина).

       Для вивчення рівня метаболітів оксиду азоту в КВВП (нітритів/нітратів) використовували реактор-відновлювач (“Nitrate reductor"), стінки якого були покриті реагентним шаром, що містив кадмій, оброблений міддю. При зіткненні з пробою цей шар відновлював нітрат до нітритів в лужному середовищі. Вимірювання проводили на спектрофотометрі при довжині хвилі λ=540 нм.

В якості контролю використовували біохімічні показники крові, параметри гемодинаміки малого кола кровообігу і бронхіальну прохідність у 15 практично здорових людей (8 чоловіків і 7 жінок у віці від 16 до 59 років), а фізико-хімічні й біохімічні показники у КВВП у 31 людини (6 чоловіків і 25 жінок у віці від 15 до 69 років). У здорових людей біофізичні параметри КВВП зіставляли з такими у сироватці крові і сечі.

Статистичну обробку отриманих результатів досліджень проведено на персональному комп′ютері за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “Microsoft Excel", “STADIA 6.1/prof" і “STATISTICA"). Оцінювали середні значення (M), їх помилки (m), коефіцієнти кореляції (r), критерії Стьюдента (kS), Фішера (kF), Хі-квадрат (χ2) і Крускала-Уолліса (kKU), достовірність статистичних показників (р).

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Клінічна характеристика хворих. ХГН характеризувався  наявністю протеїнурії від 0,6 г/доб до 14,3 г/доб, підвищенням рівнів β2-мікроглобулінурії (від 0,04мг/л до 0,2 мг/л), фібронектинурії (від 0,48 мкг/мл до 0,62 мкг/мл, лімфоцитурії від 1000 в мкл до 10000 в мкл, еритроцитурії (від 1500 в мл до цілого поля зору при мікроскопії). Нефротичний синдром визначався великою протеїнурією (понад 3,5 г/доб), або селективною альбумінурією, або неселективною з наявністю у сечі α1-, α2-, β-, γ-глобулінів, що було більш притаманне хворим з мезангіокапілярним варіантом захворювання, гіперхолестеринемією (понад 6,5 ммоль/л), набряками. ХНН перебігала зі зниженням відносної компактності сечі (менше 1,018), підвищенням концентрації в крові креатиніну (понад 120 мкмоль/л), сечовини (понад 8,5 ммоль/л), сечової кислоти (понад 420 мкмоль/л для чоловіків і 360 мкмоль/л для жінок), зменшенням секреторно-екскреторної функції нирок при радіоренорграфії і, зокрема, хвилинного об′єму канальцівої секреції. При ХНН ІІ ст. з′являлися поліурія (понад 2 л/доб), ніктурія, а при ХНН ІІІ ст. – спрага, нудота, блювота, задишка, кашель, свербіння шкіри. Задишка була притаманна і хворим зі збереженою функцією нирок, але з наявністю артеріальної гіпертензії й нефротичного синдрому з периферичними набряками. Підвищення артеріального тиску перебігало з головним болем,  запамороченням, серцебиттям. Середній рівень в крові креатиніну складав 209,4±9,77 мкмоль/л, сечовини – 10,8±1,06 ммоль/л, сечової кислоти – 429,2 ±7,47 мкмоль/л, параметри кліренсу креатиніну – 52,9±0,83 мл/хв, кліренсу сечовини – 48,0±3,15 мл/хв, кліренсу сечової кислоти – 7,5±0,62 мл/хв (у здорових людей контрольної групи ці показники відповідно складали 81,4±0,68 мкмоль/л, 6,9±0,27 ммоль/л, 316,3±8,10 мкмоль, 134,1±3,11 мл./хв, 75,9±3,25 мл/хв, 10,6±0,49 мл/хв; всі відмінності статистично достовірні). У 23,1% хворих був зареєстрований нормальний артеріальний тиск, у 23,5% - минуща, у 30,5% стійка, у 13,2% некоригована артеріальна гипертензія. Різниця в рівнях систолічного, діастолічного, пульсового, середнього і редукованого артеріального тиску у хворих чоловіків і жінок за критерієм Стьюдента складали від 0,33 (р=0,744) до 1,37 (р=0,169).

Патогенетичне значення змін фізико-хімічного стану легеневого сурфактанту при хронічному гломерулонефриті. Якщо у інтактних тварин показники ПН1, ПН2 і ПН3 гомогенату легеневої тканини складають відповідно 69,0±0.53 мН/м, 60,5±0,26 мН/м і 49,8±0,42 мН/м, то у щурів з експериментальним гломерулонефритом вони достовірно вищі. Підвищення цих параметрів динамічної міжфазної тензіометрії свідчить про зменшення легеневого сурфактанту.

       У хворих на ХГН поверхневий натяг КВВП становить 51,2±0,93 мН/м, кут нахилу 379,1±26,97 мНм-1с1/2, модуль в’язкоеластичності 40,3±1,37 мН/м, час релаксації 416,0±37,70 с. Статистично достовірні відмінності кута нахилу тензіореограм у хворих різної статі фактично відсутні. У чоловіків і жінок відзначено підвищення в’язкоеластичності, а зниження поверхневого натягу зареєстровано тільки у чоловічій групі обстежених хворих.

       Нефротичний синдром у порівнянні з сечовим супроводжується ще більшим пригніченням поверхневого натягу, що зумовлено збільшенням у волозі повітря, що видихується, білкових і ліпідніх сурфактантів (поверхнево-активних речовин).

       Оскільки всі хворі з кризом відривання ниркового трансплантату були представниками чоловічої статі, то фізико-хімічні параметри КВВП у них порівнювали з аналогічними саме у здорових чоловіків. У контрольній групі поверхневий натяг, кут нахилу кривої, модуль в’язкоеластичності і час релаксації становлять 55,8±0,68 мН/м, 371,2±9,17 мНм-1с1/2, 26,9±1,95 мН/м і 589,1±92,16 с, а у таких хворих відповідно 50,4±5,56 мН/м, 365,7±116,4 мНм-1с1/2, 39,5±3,45 мН/м і 570,2±130,63 с.

       Фізико-хімічні параметри КВВП мало залежать від наявності або відсутності у хворих ХНН. Разом з тим, згідно із збільшенням ступеня ХНН поверхневий натяг спочатку меншає, потім збільшується, а потім знову знижується на тлі протилежної динаміки кута нахилу тензіограм і часу релаксації. У хворих з ХНН ІІІст. без інтерстиціального набряку легень показники в’язкоеластичності і релаксації відповідно становлять 40,1±6,26 мН/м і 368,5±78,33 с, тоді як з набряком легень 32,4±5,17 мН/м і 640,2±103,24 с.

       Параметри поверхневого натягу, в’язкоеластичності та релаксації КВВП при різному ступені артеріальної гіпертензії змінюються відповідно до зростання ступеня ХНН. Кут нахилу кривої тензіограм має свою особливість: згідно з погіршенням характеру артеріальної гіпертензії показники все більш і більш меншають. Так, при нормальному артеріальному тисці кут нахилу вище, ніж у здорових, при скороминущому і стійкому підвищенні такий же, а при некоригованому - нижче.

       У хворих на мезангіопроліферативний ХГН показники поверхневого натягу, кута нахилу, модуля в’язкоеластичності і часу релаксації становлять 48,1±1,40 мН/м, 437,9±26,58 мНм-1с1/2, 44,8±1,39 мН/м і 426,0±36,32 с, тоді як у пацієнтів з мезангіокапілярним відповідно 42,8±1,94 мН/м, 483,1±71,72 мНм-1с1/2, 43,8±5,46 мН/м, 211,2±13,88 с. Вік пацієнтів визначає показники поверхневого натягу, кута нахилу тензіограм і в’язкоеластичності, наявність артеріальної гіпертензії й її характер – кута нахилу, морфологічний варіант захворювання – час релаксації. Стать хворих і характер ХНН мало впливають на фізико-хімічні параметри КВВП.

        Вивчення чинники, які впливають на фізико-хімічний стан конденсату вологи видихуваного повітря у хворих на хронічний гломерулонефрит. Міжфазні тензіограми гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом в області коротких і середніх часів існування поверхні залежать від вмісту холестерину. З фосфоліпідами частково пов'язані ПН1 і ПН2, а із вмістом загальних ліпідів - лише поверхневий натяг при t=0,01 с. У інтактних тварин фосфоліпіди в легеневій тканині зворотно корелюють з параметрами ПН. Дієнові кон’югати ніяк не визначають показники динамічних міжфазніх тензіограм гомогената легеневої тканини, тоді як рівень малонового діальдегіду має невеликий прямий кореляційний зв'язок з параметрами поверхневого натягу при t=0,01 с.

       Активність супероксиддисмутази в гомогенатах легеневій тканини експериментальних тварин різко знижується. Звертає на себе увагу високий різнонаправлений кореляційний зв'язок активності супероксиддисмутази і глутатіонпероксидази з параметрами ПН2. Каталаза і супероксиддисмутаза (або продукти їх впливу) володіють сурфактантними властивостями по відношенні динамічних міжфазніх тензіограм відповідно при t=0,01 с і t=1 с, тоді як поверхнево-інактивний вплив глутатіонпероксидази адресований параметрам ПН2.

У хворих на ХГН порівняно з контролем спостерігається достовірне збільшення кінцевого діастолічного розміру правого шлуночка і загального легеневого опіру. Кореляційний зв'язок між гемодинамічними і фізико-хімічними параметрами КВВП відсутній. Якщо у здорових людей показники об’єму форсованого видиху за першу секунду становлять 3,2±0,12 л/с, то при ХГН - 3,0±0,11 л/с. Показник достовірно корелює з модулем в'язкоеластичності.

       З рівнем систолічного і пульсового артеріального тиску у хворих на ХГН співвідноситься кут нахилу кривої тензіограм і в’язкоеластичність КВВП, зі середнім тиском – кут нахилу, з редукованим – поверхневий натяг і модуль в'язкоеластичності. З хвилинним об'ємом крові і загальним периферичним судинним опіром фізико-хімічні показники КВВП не пов'язані.

       Поверхневий натяг КВВП має певну залежність від ступеня креатинінемії, що відповідає змінам даного параметра міжфазної тензіометрії при різних ступенях ХНН. Показники креатиніну в КВВП при ХГН вдвічі більше, ніж у здорових. Також реєструється достовірне збільшення вмісту в повітрі, що видихується, сечовини і сечової кислоти. Концентрації креатиніну і сечовини в КВВП достовірно корелюють з параметрами поверхневого натягу і кута нахилу тензіограм.

       У здорових людей вміст метаболітів оксиду азоту (нітритів/нітратів) в КВВП становить 5,1±0,34 мкмоль/л, тоді як у хворих ХГН - 9,6±0,42 мкмоль/л. Активність оксиду азоту в повітрі, що видихується, достовірно прямо корелює з модулем в’язкоеластичності КВВП і зворотно з часом релаксації. Поверхневий натяг і в’язкоеластичність КВВП у хворих на ХГН пов'язані з вмістом у даній біологічній рідині холестерину.

       Корекція порушень легеневого сурфактанту при лікуванні хворих на хронічний гломерулонефрит. 75,8% обстежених хворих в різних комбінаціях отримували антиагреганти (дипіридамол, пентоксифілін), 27,5% - антикоагулянти (гепарин, фраксипарин), 24,2% - глюкокортикоїдні гормони (преднизолон, метипред), 18,7% -імунодепресанти цитотоксичної дії (циклофосфамід, хлорбутін, азатіоприн), 27,5% - амінохінолінове похідне плаквеніл, 16,5% - інгибітори циклооксигенази-2 (мелоксикам, німесулід), 46,2% - вобензим, 51,7% - інгибітори ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл, лізиноприл, периндоприл), 20,9% - селективний β1-адреноблокатор небіволол, 13,2% - антагоністи кальцію (ніфедіпін, амлодіпін, ділтіазем). Показанням для призначення тих або інших препаратів служили клініко-лабораторний варіант ХГН, морфологічна форма захворювання, наявність і рівень гематурії, артеріальної гіпертензії і ХНН. Добова доза гіпотензівних препаратів визначалася рівнем артеріального тиску.

       Всіх обстежених хворих в залежності від методів лікування розподілено на дві групи. 1-у (основну) становили 39 (42,9%) пацієнтів, яким у комплексному лікуванні використовували джерело фосфоліпідніх сурфактантів - есенціале Н (1500-2000 мг/доб) і проводили СКТ. Останню здійснювали за допомогою апарату “Valkion-Polyvalk AB" (Швеція). Протягом 20 днів призначали вживання активованої води й інгаляції активованим повітрям (щодня двічі на добу). Об'єм води поступово збільшували від 100 до 200 мл, а час інгаляцій від 3 до 15 хвилин. У випадках нефротичного синдрому активовану воду не застосовували, а при стійкому підвищенні артеріального тиску крім інших гіпотензівних засобів через день додатково використовували 40 мг/доб фуросемиду. У 2-у (контрольну) групу увійшли 52 (57,1%) пацієнти, що отримували аналогічне лікування, але без есенціале і СКТ.

       Основну групу становили 26 (66,7%) чоловіків і 13 (33,3%) жінок, а контрольну - відповідно 37 (71,2%) і 15 (28,9%). Обидві групи не відрізнялися між собою за статтю, віком, клініко-лабораторним і морфологічним варіантами ХГН, ступеням ХНН, характеррм артеріальної гіпертензії. Окрім того, основна і контрольна групи були однотипові за проведеними методами терапії.

Загальну ефективність терапії ХГН оцінювали через 3-6 місяців від її початку (в середньому через 4,2 місяці). Як “значне поліпшення" трактували динаміку хвороби при зникненні нефротичного синдрому, нормалізації клітинного осаду сечі, артеріального тиску, функції нирок, показників білкового і ліпідного обмінів. Під “поліпшенням" розуміли зменшення протеїнурії в 3 рази і більше, позитивну динаміку перерахованих клініко-лабораторних показників захворювання.

Результати загального лікування хворих на ХГН не залежать від статі пацієнтів, їх віку, клініко-лабораторного варіанту захворювання, наявності артеріальної гіпертензії, загального периферичного судинного опору. На ефективність терапевтичних заходів негативним чином впливають наявність ХНН і мезангіокапілярний варіант ХГН. Загальна ефективність лікування хворих на ХГН залежить від початкових параметрів поверхневого натягу КВВП.

       У 1-й групі на тлі проведеного лікування фізико-хімічні показники КВВП відновлювалися, тоді як у 2-й - залишалися без змін. Поверхневий натяг в основній групі підвищувався, а модуль в’язкоеластичності зменшувався; в контрольній групі ці параметри не змінювалися.

Показники гемодинаміки малого кола кровообігу у хворих основної і контрольної груп зазнають приблизно однакових змін. Якщо кінцевий діастолічний розмір правого шлуночка в обох групах залишався без змін, то загальний легеневий опір знизився (достовірної динаміки цього показника в процесі терапевтичних заходів не виявлено, але до кінця лікування він вже не відрізнявся від значень у здорових людей). У контрольній групі всі показники азотистого обміну залишалися без змін, тоді як в основній групі рівень креатиніну, сечової кислоти і нітритів/нітратів поменшався. Останні два показники вже статистично достовірно не відрізнялися від значень у здорових людей.

       Внаслідок використання в комплексному лікуванні хворих на ХГН есенціальних фосфоліпідів і синглетно-кисневої терапії зникали задишка, кашель, а при ХНН І ст. клініко-рентгенологічні ознаки інтерстиціального набряку легень. Покращення показників азотистих продуктів в КВВП у хворих основної групи свідчить не лише про позитивні зрушення з боку ЛС, а і про покращення функції нирок. На тлі запропанованої терапії, що спрямована на легеневу патологію, відзначено зниження макрогематурії, перифиричних набряків, і навіть нефротичного синдрому. При оцінці віддалених результатів лікування хворі основної групи не вимогали додаткового використання ліків, бо суб′єктивнє і об′єктивне покращення були стійкими. В свою чергу у хворих контрольної групи спостерігалося в термін повторного обстеження або чергове погіршення стану (наявність задишки, кашлю, серцебиття). або виникнення цих ознак захворювання вперше. Хворим контрольної групи додатково призначали бронхолітики, нітрати, інгібіториангіотензинперетворюючого ферменту.

ВИСНОВКИ

1. Досягнуто розв’язання конкретного науково-практичного завдання, яке стосується покращення діагностики порушень легеневого сурфактанту у хворих на ХГН з різним клініко-лабораторним перебігом захворювання, а також корекції цих зрушень за допомогою есенціальних фосфоліпідв і СКТ.
2. У хворих на ХГН спостерігається патологія легень, яка характеризується змінами малого кола кровообігу, відбуваються якісні і кількісні зміни легеневого сурфактанту, що доводиться вивченням гомогенатів легеневої тканини у тварин з експериментальним гломерулонефритом. Існують високі кореляційні зв'язки параметрів міжфазніх тензіограм з рівнем у гомогенатах легень ліпідів і продуктів перекисного окислення ліпідів, що асоціюється з локальним станом антиоксидантних систем.
3. Показники КВВП у хворих на ХГН визначаються наявністю нефротичного синдрому і інтерстиціального набряку легень при термінальній ХНН та кризі відривання ниркового трнсплантату, характером артеріальної гіпертензії і морфологічним варіантом захворювання.
4. При ХГН стан легеневого сурфактанту не пов'язаний з параметрами гемодинаміки малого кола кровообігу, але залежить від наявності бронхообструкції, рівнів артеріального тиску, концентрацій в КВВП креатиніну, сечовини, продуктів метаболізму оксиду азоту (нітритів/нітратів) і холестерину.
5. Загальну ефективність лікувальних заходів при ХГН погіршують зниження функціонального стану нирок і мезангіокапілярний морфологічний варіант захворювання, а на її результати позитивно впливають нормальні початкові параметри поверхневого натягу КВВП.
6. Комплексне лікування хворих на ХГН з використанням есенціале Н (донатора фосфоліпідних поверхнево-активних речовин) і СКТ призводить до відновлювання фізико-хімічних і біохімічних показників КВВП, що відображають стан легеневого сурфактанту, хоча параметри гемодинаміки малого кола кровообігу при цьому змінюються незначною мірою.

ПРАКТІЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ХГН зниження поверхневого натягу КВВП <48 мН/м є несприятливою ознакою відносно розвитку нефротичного синдрому, а значення поверхневого натягу >54 мН/м відображають позитивний прогноз подальших терапевтичних заходів.
2. При ХГН підвищення модуля в’язкоеластичності >44 мН/м свідчить про наявність бронхоконстрикції, а збільшення показника >31 мН/м у хворих з трансплантованою ниркою може вказувати на розвиток кризу відривання трансплантату. У хворих з ХНН, зумовленої ХГН, зниження в’язкоеластичності <21 мН/м і підвищення часу релаксації >779 с є проявами інтерстиціального набряку легень.
3. У хворих на ХГН зниження кута нахилу кривої тензіореограм <259 мНм–1с1/2 відноситься до несприятливих ознак перебігу артеріальної гіпертензії.
4. Для корекції порушень системи легеневого сурфактанту при ХГН необхідно протягом 20 діб включення в комплекс лікувальних заходів джерела фосфоліпідніх сурфактантів есенціале Н (1500-2000 мг/добу) і проводення СКТ.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Щербаков К.С. Межфазная тензиометрия и реометрия конденсата влаги выдыхаемого воздуха // В кн.: Межфазная тензиометрия и реометрия в терапевтической практике / Под ред. В.Н.Казакова, А.Ф.Возианова.-Донецк: Из-во медунивер., 2000.-С.45-53.
2. Игнатенко Т.С., Щербаков К.С., Дьяков И.Н. Современное патогенетическое лечение нефритов // В кн.: Системная ферментная терапия нефритов / Под ред. О.В.Синяченко, В.Н.Коваленко, Г.А.Игнатенко.-Донецк: Донеччина, 2000.-С.7-34.

Здобувачем подано дані щодо використання глюкокортикоїдних гормонів та імунодепресантів цитотоксичної дії при ХГН.

3. Щербаков К.С. Перекисное окисление липидов при нефритах и системная энзимотерапия // В кн.: Системная ферментная терапия нефритов / Под ред. О.В.Синяченко, В.Н.Коваленко, Г.А.Игнатенко.-Донецк: Донеччина, 2000.-С.91-98.
4. Синяченко О.В., Казаков В.Н., Москаленко В.З., Латышов К.В., Щербаков К.С., Владзимирский А.В. Динамическая межфазная тензиометрия крови и мочи здоровых людей // Лабораторная диагностика.-1998.-Т.6, №4.-С.52-55.

Здобувачем проведена динамічна міжфазна тензіометрія сечі.

5. Возианов А.Ф., Казаков В.Н., Синяченко О.В., Файнерман В.Б., Щербаков К.С., Белоконь А.М. Межфазная тензиометрия и реометрия конденсата влаги выдыхаемого воздуха при хроническом гломерулонефрите // Архив клинической и экспериментальной медицины.-1999.-Т.8, №2.-С.130-134.

Здобувачем виконана динамічна міжфазна тензіореометрія КВВП.

6. Синяченко О.В., Щербаков К.С., Владзимирский А.В., Белоконь А.М. Легочный сурфактант и новые подходы к его изучению в клинической практике // Врачебная практика.-1999.-№5.-С.25-30.

Здобувачем проведена динамічна міжфазна тензіореометрія КВВП у хворих на ХГН.

7. Синяченко О.В., Корж Е.В., Казаков В.Н., Щербаков К.С., Владзимирский А.В. Состояние легочного сурфактанта при экспериментальном пылевом бронхите по данным динамической межфазной тензиометрии // Медицина труда и промышленная экология.-1999.-№10.-С.21-25.

Здобувачем проведена динамічна міжфазна тензіометрія гомогенатів легеневої тканини у щурів.

8. Щербаков К.С. Ефективність синглетно-кисневої терапії у хворих на хронічний гломерулонефрит // Український журнал екстремальної медицини.-2000.-Т.1, №2.-С.85-89.
9. Щербаков К.С., Левада И.Н., Степанова Н.М. Применение иммунодепрессантов в комплексном лечении нефритов // Архив клинической и экспериментальной медицины.-2000.-Т.9, №1.-С.8-13.

Здобувачем подано дані про ефективність використання імунодепресантів цитотоксичної дії при ХГН.

10. Синяченко О.В., Казаков В.Н., Файнерман В.Б., Щербаков К.С., Белоконь А.М., Ермолаева М.В. Новый метод изучения физико-химических свойств конденсата влаги выдыхаемого воздуха // Український пульмонологічний журнал.-2000.-Т.30, №4.-С.32-34.

Здобувачем проведено вивчення КВВП при ХГН.

11. Синяченко О.В., Казаков В.Н., Белоконь А.М., Щербаков К.С. Динамическая межфазная тензиометрия мочи у больных хроническим гломерулонефритом // Нефрология.-2000.-Т.9, №3.-С.62-66.

Здобувачем виконано дослідження повехневого натягу сечі при ХГН.

12. Синяченко О.В., Казаков В.М., Єрмолаєва М.В., І.М.Левада, А.М.Білоконь, К.С.Щербаков Зміни динамічних міжфазних тензіограм крові та сечі при ревматичних захворюваннях // Буковинський медичний вісник.-2000.-№1.-С.126-130.

Здобувачем виконана міжфазна тензіометрія біологічних рідин при вовчаковому гломерулонефриті.

13. Казаков В.Н., Синяченко О.В., Щербаков К.С., Белоконь А.М., Егудина Е.Д. Динамическое поверхностное натяжение крови у практически здоровых шахтеров // Вестник гигиены и эпидемиологии.-2000.-Т.4, №1.-С.21-23.

Здобувачем проведені зіставлення поверхневого натягу крові з показниками ліпідного й білкового обмінів.

14. Синяченко О.В., Казаков В.Н., Щербаков К.С., Белоконь А.М., Якубенко Е.Д. Динамическое поверхностное натяжение крови при хроническом пылевом бронхите у горнорабочих угольных шахт // Медицина труда и промышленная экология.-2000.-№6.-С.6-10.

Здобувачем проведені зіставлення поверхневого натягу крові з показниками ліпідного й білкового обмінів.

15. Щербаков К.С. Биофизические свойства конденсата выдыхаемой влаги у больных хроническим гломерулонефритом // Врачебная практика.-2001.-№4.-С.40-45.
16. Синяченко О.В., Щербаков К.С., Степанова Н.М., Левада И.Н., Мухин И.В. Влияние синглетно-кислородной терапии на физико-химические свойства конденсата влаги выдыхаемого воздуха при хроническом гломерулонефрите // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія.-2001.-Т.25, №1.-С.34-36.

Здобувачем проведено вивчення КВВП на тлі СКТ.

17. Щербаков К.С. Динамічна міжфазна тензіометрія крові та сечі у здорових людей, різних за статтю і віком // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. науч. работ.-1999.-Т.3, №1.-С.181-184.
18. Синяченко О.В., Левада І.М., Щербаков К.С., Білоконь А.М. Стан динамічного поверхневого натягу крові та сечі при нирковій недостатності у хворих на хронічний гломерулонефрит // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. праць.- Київ: Задруга, 2000.-Вип.4.-С.145-149.

Здобувачем проведена міжфазна тензіометрія біологічних рідин при ХГН.

19. Щербаков К.С. Взаимосвязь физико-химических свойств конденсата влаги выдыхаемого воздуха у больных хроническим гломерулонефритом // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. науч. работ.-2000.-Т.4, №1.-С.93-95.
20. Щербаков К.С. Зміни легеневого сурфактанту у хворих на хронічний гломерулонефрит // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. праць.- Київ: Задруга, 2001.-Вип.5.-С.149-152.
21. Щербаков К.С. Фізико-хімічний стан конденсату вологи видихуваного повітря у хворих на хронічний гломерулонефрит // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. праць.- Київ: Задруга, 2001.-Вип.6.-С.294-296.
22. Синяченко О.В., Щербаков К.С., Степанова Н.М. Вплив valkion-терапії на фізико-хімічні властивості конденсату вологи повітря, що видихується, при хронічному гломерулонефриті // Дослідження ефективності застосування VALKION-терапії: Зб. наук. праць.-Київ: Polyvalk, 2000.-C.22-23.

Здобувачем проведено вивчення КВВП на тлі СКТ.

23. Щербаков К.С. Valkion-терапия в комплексном лечении больных хроническим гломерулонефритом // Дослідження ефективності застосування VALKION-терапії: Зб. наук. праць.-Київ: Polyvalk, 2000.-C.24.
24. Щербаков К.С. Спосіб діагностики порушень сурфактантної системи легенів // Патент 37042 А України, G01N33/50.-№2000031446, заявл. 14.03.2000; Опубл. 16.04.2001; Бюл. №3.
25. Щербаков К.С. Межфазные явления в конденсате влаги выдыхаемого воздуха у больных хроническим гломерулонефритом // Материалы международной конференции по межфазным явлениям в медицине и биологии.-Донецк-Гольм, 2000.-С.125.

АНОТАЦІЯ

       Щербаков К.С. Порушення легеневого сурфактанту у хворих на хронічний гломерулонефрит та їх корекція. – Рукопис.

       Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби.-Луганський державний медичний університет МОЗ України, Луганськ, 2001.

       Дисертація присвячена вивченню деяких особливостей патогенезу  і розробці удосконалення способів лікування хронічного гломерулонефриту (ХГН), завдяки дослідженню стану легеневого сурфактанту та корекції існуючих його змін, у такої категорії хворих  а також гомогенатів легеневої тканини при експериментальному гломерулонефриті у щурів. У хворих на ХГН спостерігається зменшення поверхневого натягу КВВП на тлі збільшення кута нахилу кривої тензіограм і модуля в’язкоеластичності. Фізико-хімічні параметри КВВП корелюють з подібними показниками крові. Стан легеневого сурфактанту залежить від наявності нефротичного синдрому, інтерстиціального набряку легень при хронічній нирковій недостатності, кризу відривання ниркового трансплантату, характера артеріальної гіпертензії, морфологічної форми захворювання і бронхообструкції, рівня азотистих речовин, ліпідів і продуктів перекисного окислення ліпідів в КВВП та легеневій тканині. Використання в лікуванні фосфоліпідних поверхнево-активних речовин і сінглетно-кисневої терапії відновлює стан легеневого сурфактанту у такої категорії хворих.

Ключові слова: хронічний гломерулонефрит, легеневий сурфактант, лікування.