Библиотечный каталог авторефератов Украины

Харківський ДЕРЖАВНИЙ медичнИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Іманова наталія інгілабівна

УДК: 615.453.1-66

ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ТРИВАЛОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ на ГІПЕРТОНІЧНу ХВОРОБу ФІКСОВАНИМИ КОМБІНАЦІЯМИ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ

14. 01. 11. - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ХАРКІВ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

                       Березняков Ігор Геннадійович,

                       Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

                       завідувач кафедри терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

                       Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

                       завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики

                       доктор медичних наук, професор

                       Коваль Сергій Миколайович,

  Інститут терапії АМН України м. Харків, завідуючий відділом

артеріальної гіпертонії

Провідна установа: Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України м. Київ, відділ гіпертонічної хвороби

Захист відбудеться “27” листопада 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного

університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4)

Автореферат розісланий “23” жовтня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доцент                                                                                Овчаренко Л.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хвороби серцево-судинної системи займають провідне місце в структурі загальної захворюваності населення, а гіпертонічна хвороба є однією із самих розповсюджених форм серцево-судинної патології. Підвищений артеріальний тиск (АТ) значно підвищує ризик інвалідізуючих та фатальних ускладнень, таких, як інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, хронічна серцева та ниркова недостатність та багатьох інших (Сіренко Ю.М., 2002, Москаленко В.Ф., 2000, Целуйко В.Й., 2000, Коваленко В.М., Криштопа Б.П., 2002).

З огляду на розповсюдженість захворювання в Україні, особливо серед працездатного населення, погану обізнаність хворих про наявність у них артеріальної гіпертензії (62 %), низький відсоток тих, хто отримує лікування (23 %), у тому числі ефективне – 12,8 %, було прийнято Національну програму з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії (АГ) (Коваленко В.М., Свіщенко Е.П., 1999, Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2002).

Цього часу доказано, що стійке зниження АТ дозволяє не тільки усунути жалоби, але і суттєво зменшити ризик серцево-судинних захворювань та катастроф (Kannel W.B., 1996, MacMachon S. et  al, 1997, Hansson L. et  al, 1998).

При безсумнівній користі немедикаментозних засобів лікування, найбільші успіхи досягнуті завдяки саме медикаментозній терапії, в основі якої є регулярний прийом пероральних антигіпертензивних засобів в амбулаторних умовах (Малая Л.Т. зі співавт., 1999, Березняков І.Г., 1999).

Підвищення АТ здійснюється за рахунок численних патогенетичних механізмів. Це обумовлює існування багатьох класів антигіпертензивних засобів, дія яких відбувається за рахунок впливу на різні ділянки патогенезу (Верещагина Г.Н., 1998, Мазур Н.А., 1999, Яхонтов Д.А., 1999).

Монотерапія АГ не дозволяє ефективно знижувати АТ у більшості пацієнтів, які потребують комбінованої терапії двома або більше медикаментозними засобами (Кушаковський М.С., 1995, Арабідзе Г.Г. зі співавт., 1999, Ylitalo A. et al, 1999). Але збільшення кількості таблеток і/або кратності їх прийому, у свою чергу, знижує прихильність хворого до лікування і не завжди дозволяє досягнути мети терапії (Березняков И.Г., 1998, Kaplan N.M., 1998, Березняков И.Г., Коваль С.Н., 2001).

Вітчизняна практика протягом десятиріч віддавала належне комбінованим антигіпертензивним засобам, частота призначення яких наприкінці ХХ сторіччя становила від 11 до 40 %. Саме комбіновані препарати мають у домашніх аптечках 22 % хворих АГ (Березняков І.Г., 2000). Історія застосування фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів нараховує кілька десятиріч. У середині 90-х років до клінічної практики увійшли нові фіксовані комбінації антигіпертензивних засобів, які вміщували діуретики у низьких дозах, або без діуретиків (антагоністи кальцію з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ); антагоністи кальцію із бета-адреноблокаторами (БАБ)) (Дзяк Г.В. зі співавт., 1999).

На жаль у вітчизняній літературі досліджень порівняльної ефективності тривалого застосування різних фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів не знайдено. Присутні тільки поодинокі дослідження економічно досяжних препаратів (Коваль С.М. зі співавт., 2002). Велика вартість оригінальних фіксованих комбінацій заважає широкому їх використанню в нинішніх економічних умовах в Україні. В той же час на вітчизняному фармацевтичному ринку присутні багато генеричних фіксованих засобів, які доступні більшості хворих АГ.

У зв’язку з цим значний інтерес становить комплексне порівняльне вивчення ефективності нових фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів з використанням сучасних методів контролю за терапією: вимірюванням АТ, ультразвуковим дослідженням серця, проведенням проби з дозованим фізичним навантаженням та оцінкою варіабельності серцевого ритму (ВСР) (Какорин С.В., 1992, Горбенко Н.І., 1998, Ганджа И.М., 2001, Ковалева О.Н. з співавт., 2001, Sica D.D., 2002).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Подану роботу виконано в межах науково-дослідної роботи кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти. Вона входить до тематичного плану кафедри, як фрагмент НДР: “Клітинні та гуморальні фактори в патогенезі ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (номер державної реєстрації 0198U002286). Автор здійснювала відбір хворих та їх клінічне обстеження.

Мета й задачі дослідження. Мета роботи: підвищення ефективності терапії хворих на АГ на підставі порівняльної клініко-інструментальної оцінки результатів 6-місячної терапії фіксованими комбінаціями антигіпертензивних препаратів “тенорик” (атенолол 100 мг, хлорталідон 25 мг), “енафрил” (еналаприлу малеат 10 мг, гідрохлоротіазид 12,5 мг) та “адельфан” (резерпін 0,1 мг, дигідралазин 10 мг).

Згідно мети роботи поставлено наступні задачі:

1. Дослідити зміни АТ у хворих гіпертонічною хворобою (ГХ) І-ІІ стадії при шестимісячній терапії комбінованими препаратами адельфан, тенорик та енафрил у порівняні до хворих АГ, які відмовилися приймати або самовільно припинили прийом антигіпертензивних медикаментів (контрольна група).
2. Дослідити вплив препаратів адельфан, тенорик, енафрил на морфометричні показники міокарда за даними ультразвукового дослідження серця порівняно до хворих контрольної групи.
3. Оцінити зміни гемодинамічних показників, витривалості фізичних навантажень, загального об’єму роботи, тривалості відновлюваного періоду під час проведення проби із фізичним навантаженням у хворих, що отримували антигіпертензивні засоби протягом 6 місяців у порівнянні з контрольною групою.
4. Вивчити спектральні характеристики ВСР у хворих, що отримували і не отримували антигіпертензивні засоби. Дослідити зміни у ВСР при різних ступенях АГ і в залежності від призначеного препарату.
5. Оцінити витривалість довготривалої терапії різними фіксованими комбінаціями антигіпертензивних засобів.

Об’єкт дослідження. Хворі на артеріальну гіпертензію.

Предмет дослідження. Вплив довготривалого лікування фіксованими комбінаціями антигіпертензивних засобів на стан гемодинаміки та показники ВСР.

Методи дослідження. Використовували загальноклінічні методи дослідження – аналіз скарг, даних анамнестичного та фізичного обстеження хворих; інструментальні методи – оцінювали динаміку артеріального тиску, морфометричних показників серця за допомогою ехокардіографії в одномірному і двомірному режимах, даних проби з дозованим фізичним навантаженням, спектральних показників варіабельності серцевого ритму за допомогою комп’ютерної діагностичної системи “СardioLab 2000”.

Наукова новизна одержаних результатів. Вивчення ефективності двокомпонентних комбінованих антигіпертензивних препаратів дістало подальший розвиток. У проведеному дослідженні вперше зроблено порівняльну оцінку фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів на підставі результатів комплексного клініко-інструментального обстеження. В результаті проведених досліджень встановлено більшу ефективність фіксованих комбінацій препаратів тенорик та енафрил стосовно ступеня зниження АТ, зменшення індексу маси міокарда та проявів ремоделювання лівого шлуночка. Вперше отримано дані щодо впливу фіксованими комбінаціями препаратів адельфан, тенорик, енафрил на ВСР у хворих ГХ І-ІІ стадії. За допомогою методу аналізу ВСР установлено три типи відповіді на активну ортостатичну пробу залежно від базального стану симпато-парасимпатичного балансу у хворих АГ. Встановлено зв’язок між підвищенням загальної потужності спектру і витривалості фізичних навантажень (ФН) внаслідок тривалої терапії фіксованими комбінаціями антигіпертензивних засобів.

Практичне значення одержаних результатів. Отримано додаткові докази на користь використання сучасних фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів і підтверджено їх високу ефективність. Доведено, що у разі відмови хворого від лікування припинення терапії веде до неухильного погіршення морфометричних показників міокарду та толерантності до фізичних навантажень.

Запропоновано використання неінвазивного методу аналізу ВСР для призначення антигіпертензивної терапії з урахуванням індивідуальних особливостей стану симпато-парасимпатичного балансу, та для контролю за впливом терапії на нього.

Результати дослідження впроваджені у практику лікувально-профілактичних закладів м. Харкова (МКБПЛ № 25, ЦКЛ № 5, ДКЛ ст. Харків, КБПЛ № 17), Харківської області (ЦРЛ Первомайського району, Мерефянська ЦРЛ), м. Суми (Сумська ОКЛ).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота була виконана під час навчання в аспірантурі в Харківській медичній академії післядипломної освіти (ХМАПО) під керівництвом завідуючого кафедрою терапії ХМАПО, професора І.Г. Березнякова.

Дисертант здійснювала підбір тематичних хворих і в подальшому забезпечувала їхнє всебічне обстеження, призначення терапії, контроль за ефективністю лікування, математичну обробку даних. Самостійно виконувала такі методи обстеження хворих: антропометрія, вимірювання АТ, електрокардіографія (ЕКГ) з короткостроковим моніторуванням ЕКГ, велоергометрія (ВЕМ).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи узагальнено і викладено на 5-й міжнародній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця: шляхи вирішення” (м. Харків, 2001 р.), симпозіумі “Прогнозування та профілактика артеріальної гіпертензії у дитячому та підлітковому віці” (м. Харків, 2001 р.), конференції “Нові технології у медицині” (м. Харків, 2001 р.), науково-практичній конференції “Атеросклероз та атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці, лікуванні” (м. Харків, 2001 р.), 6- й міжнародній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця: досягнення та перспективи” (м. Харків, 2002 р.), 7-й міжнародній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця: досягнення та перспективи (Харків, 2003 р.), науково-практичної конференції молодих вчених “Від фундаментальних досліджень до прогресу в  терапії” (м. Харків, 2003 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових робіт, із них 4 – у фахових виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Робота складається із вступу, 5 розділів, що включають огляд літератури, опис основних методів досліджень, загальну характеристику хворих, власні спостереження й обговорення їх результатів, висновків, практичних рекомендації і переліку використаних літературних джерел, який містить 304 найменування (що складає 35 сторінок).

Дисертація викладена на 174 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 19 таблицями та 19 діаграмами (що складають 2 сторінки).

ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. За період з березня 2000 до вересня 2001 року (включно) до денного стаціонару медсанчастини № 7 Харківського тракторного заводу (МСЧ ХТЗ) поступив 471 хворий з підвищеним АТ. Під час скринінгу у більшості хворих виявили один або більше критеріїв виключення, і у дослідження увійшло тільки 142 пацієнта. Цим хворим у випадковий метод призначали один із трьох порівнюваних препаратів. Протягом перших днів лікування у 8 пацієнтів із групи адельфана, у 7 – із групи енафрилу та у 5 – із групи тенорика розвинулися побічні ефекти. 11 із них призначили інший препарат та виключили їх із дослідження, інших 9 пацієнтів, які не побажали продовжити лікування, спостерігали у контрольній групі.

Таким чином, повторно (через 6 місяців) було обстежено 131 пацієнта (48 чоловіків і 83 жінок) віком від 29 до 60 років, працівників і службовців Харківського тракторного заводу, з ГХ I – II стадії (що за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я та Міжнародного товариства з вивчення гіпертензії (1999) відповідає АГ І-ІІІ ступеню).

Препаратами порівняння було обрано фіксовані двохкомпонентні комбінації адельфан (резерпін 0,1 мг, дигідралазин 10 мг), виробництва Ciba-Geigy (Індія), тенорик (атенолол 0,1 мг, хлорталідон 25 мг), виробництва фірми IPCA (Індія) і енафрил (еналаприлу малеат 10 мг, гідрохлоротіазид 12,5 мг), виробництва ОАО “Концерн Стирол” (Україна).

Таким чином, в залежності від одержуваної терапії, хворі розподілилися на три групи порівняння. Контрольну групу склали пацієнти, які спочатку відмовлялися від лікування, приймали препарати час від часу (3-4 рази на місяць), або припинили прийом препарату у перший місяць лікування через побічні ефекти і не бажали продовжити терапію. У групі адельфана спостерігали 31 пацієнта, тенорика – 38, енафрилу – 29, у контрольній групі – 33 пацієнти.

Клініко-інструментальне обстеження проводилося за єдиною програмою в умовах денного стаціонару поліклініки МСЧ № 7 ХТЗ. Обстеження проходило у два етапи. На першому проводили добір: верифікували діагноз гіпертонічної хвороби, виключали хворих, що мали протипоказання до призначення препаратів, що порівнювалися, а саме: хворих на бронхіальну астму та бронхообструктивні захворювання легенів, виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки.

Відповідно до протоколу, у дослідження не включали хворих з анамнестичними вказівками на вторинний характер гіпертензії; пацієнтів, що перенесли захворювання нирок, ендокринних органів, травматичні і запальні захворювання центральної нервової системи, а також хворих із верифікованим симптоматичним характером артеріальної гіпертензії. З урахуванням необхідності оцінки ВСР до дослідження не включали хворих осіб із порушенням синоаурікулярної або атріовентрикулярної провідності, суправентрикулярними тахіаритміями, вузловим ритмом, екстрасистолією більш ніж 5% від загального числа комплексів, із такими супутніми захворюваннями як цукровий діабет, хронічний алкоголізм, анемія, злоякісні новоутворення та з патологією щитовидної залози.

У план загально-клінічного дослідження входили клінічні аналізи крові і сечі, аналізи крові і сечі на цукор, аналізи сечі по Зимницькому і Нечипоренко, ЕКГ, офтальмоскопія, ехоскопія серця й нирок, дослідження ВСР, ВЕМ.

Діагноз гіпертонічної хвороби встановлювали згідно “Інструкції для лікаря-практика по виявленню й проведенню вторинної профілактики гіпертонічної хвороби (ессенціальної гіпертензії) і вторинних симптоматичних артеріальних гіпертензій (Додаток №1 до наказу МОЗ України № 247 від 10.08.1998 “Про заходи щодо поліпшення якості кардіологічної допомоги населенню України”)”.

Дослідження ВСР і ЕКГ проводили за допомогою сертифікованої комп’ютерної діагностичної системи “Cardiolab - 2000”. ЕКГ використовували для виключення хворих з порушеннями ритму й провідності і хворих з ознаками ішемії міокарда. Оцінювали спектральні параметри ВСР: загальну потужність спектра (ТР) – інтегральний показник, що характеризує ВСР в цілому, потужність низьких частот (LF), яка позначає симпатичні впливи на серцевий ритм, потужність високих частот (HF), яка позначає парасимпатичний вплив, їхні частки й співвідношення LF/HF, що є покажчиком симпато-парасимпатичного балансу. При ехокардіоскопії у діастолу серця вимірювали товщину задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШд), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШПд), кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночку (КДРЛШ), розраховували масу міокарду лівого шлуночку (ММЛШ) і її індекс (ІММЛШ), відносну товщину стінки (ВТС) лівого шлуночка (ЛШ), визначали тип ремоделювання ЛШ. Хворим, що не мали протипоказань, проводили ВЕМ-дослідження, визначали загальний обсяг виконаної роботи, ЧСС і АТ на етапах навантаження 35, 50 і 75 % належного максимального поглинання кисню (НМПК), потужність граничного навантаження (ПГН), індекс тиск/пульс, толерантність до фізичних навантажень, заміряли час відновлення АТ до початкового рівня.

Всі хворі до включення у дослідження, постійної антигіпертензивної терапії не одержували, деякі з них приймали антигіпертензивні препарати, деякі знеболюючі засоби і засоби, які містять ментол, час від часу для припинення головного болю.

Власні спостереження. При порівняльній клінічній характеристиці груп сімейну поширеність артеріальної гіпертензії частіше реєстрували у хворих, що приймали тенорик і енафрил (74,0 % і 82,8 %, відповідно), ніж у хворих контрольної групи (36,3 %) і групі адельфана (30,3 %).

За віком групи між собою не відрізнялися. У контрольній групі чоловіків було декілька більше (48,5 %), ніж у групах лікування (35,5 %, 29 % і 34,5 % у групах адельфана, тенорика й енафрилу, відповідно). Надлишкову масу тіла (індекс маси тіла > 29 кг/м2 у жінок і >30 кг/м2 у чоловіків) реєстрували в 29 – 52 % хворих усіх груп, середні показники індексу маси тіла у порівнюваних групах не відрізнялися (однофакторний дисперсійний аналіз (ОДА) із тестом Дункана). Факт паління (не менш 1/2 пачки сигарет на добу) мав місце в 2-3-х пацієнтів кожної групи (6,5 %, 5,2 %, 10,3 %, 9,1 %, відповідно в групах адельфана, тенорика, енафрилу і контрольній групі).

АТ вимірювали в перші 2 тижні від моменту включення в дослідження щоденно, потім – через 1 і 6 місяців від моменту включення в дослідження. За рівнем АТ пацієнти у групах відрізнялися, це було слідством випадкового призначення того чи іншого препарату. За рівнем систолічного артеріального тиску (САТ) група тенорику не відрізнялась від групи енафрилу, а група адельфану від контрольної, але між собою ці пари груп відрізнялись (p<0,05, ОДА із тестом Дункана). За рівнем діастолічного артеріального тиску (ДАТ) група енафрилу не відрізнялася від жодної, тоді як група тенорику вірогідно (p<0,05 за ОДА) відрізнялася від групи адельфану і контрольної групи (між останніми різниці не було). За частотою серцевих скорочень (ЧСС) пацієнти порівнюваних груп не відрізнялися.

Концентрація в контрольній групі хворих із порівняно невисоким АТ пояснюється малою симптоматикою, із чим, очевидно, і була зв’язана відмова цих хворих від постійної антигіпертензивної терапії. У групі адельфана така відмінність виявилася побічним продуктом випадкового розподілу хворих, а дострокове припинення набору в групу через завершення строку реєстрації препарату “адельфан” в Україні не дозволило “зрівняти” групи терапії.

Підвищення АТ часто мало безсимптомний характер. 12 пацієнтів (38,7 %) у групі адельфана, 10 пацієнтів у групі тенорика (26,4 %), 6 пацієнтів (20,7 %) у групі енафрилу і 8 - у контрольній групі (24,2 %) скарг не пред'являли.

Зміни судин очного дна реєстрували в 29 %, 76,3 %, 62,1 % і 39,4 % пацієнтів у групах адельфана, тенорика, енафрилу і контрольної групи, відповідно.

При ехокардіоскопії гіпертрофію ЛШ реєстрували у більшості пацієнтів, були присутні усі типи геометричних моделей ЛШ: ексцентрична гіпертрофія – 25,2 %, концентричне ремоделювання – 13,7 %, нормальна геометрія ЛШ – 4,6 %, та концентрична гіпертрофія – 56,5 % у переважної більшості хворих. За морфометричними показниками серця групи хворих до початку терапії не розрізнялися (ОДА із тестом Дункана).

Проведення ВЕМ виявилося можливим тільки в 110 пацієнтів. Основна причина, по якій ВЕМ не проводили, - первинне підвищення САТ до 200 мм рт. ст. і більше та/або ДАТ до 120 мм рт. ст. і більше – 21 пацієнт (16,0 %). Таким чином, ВЕМ-дослідження пройшли 29 (93,6 %) пацієнтів із групи адельфана, 26 (64,4 %) – із групи тенорика, 24 (82,8%) – із групи енафрилу, 31 (93,9 %) – із контрольної групи. У групах лікування кількість чоловіків була більш-менш однаковою (38 %, 35 %, 38 %, відповідно), тоді як у контрольній групі їх було біля половини – 45 % (р>0,05, критерій χ2). За рівнем САТ, ДАТ, ЧСС пацієнти порівнюваних груп не відрізнялися.

Потужність граничного навантаження у пацієнтів контрольної групи була вірогідно вище, ніж в інших трьох групах (р<0,05, ОДА). Крім того, для обстежених пацієнтів була характерна погана витривалість навантажень. Від 14 до 31 % пацієнтів вибувало на етапі першого (35 % НМПК) і від 54 до 75 % на етапі другого (50 % НМПК) інтенсивного навантаження. Проведення ВЕМ-проби із субмаксимальним навантаженням (75 % НМПК) було можливим тільки у 14 % хворих із групи адельфана, 15 % - із групи тенорика, 4 % - із групи енафрилу, і 23% - із контрольної групи, причому усі обстежені завершили її достроково.

Припинення проби з дозованим ВЕМ-навантаженням обумовлювали різні причини; об'єктивні фактори припинення проби (виражена пресорна реакція, досягнення граничної ЧСС, порушення ритму, депресорна реакція, тощо) істотно переважали над суб'єктивними (стомлення, слабкість та ін.), причому суб'єктивні та об'єктивні причини часто поєднувалися. Так, до початку терапії (спостереження) у силу об'єктивних причин дослідження припинили в 95,3 % випробуваних у групі адельфана, у 85 % - у групі тенорика, у 60,7 % - у групі енафрилу й у 71,1 % - у контрольній групі.

По спектральних параметрах ВСР сформовані групи між собою не розрізнялися. Зниження спектральних показників ВСР було характерно для всіх хворих АГ. Загальна потужність спектра у пацієнтів з АГ була нижче ніж у здорових суб'єктів і в групі адельфана складала 1347 + 223 мс², у групі тенорика - 1368 + 282 мс², енафрилу - 979 + 152 мс², контрольній групі - 1210 + 161 мс² (у здорових - 3466 + 1018 мс² - дані НДІ ім. Стражеска). Потужності діапазонів низьких та високих частот теж були меншими ніж у здорових суб'єктів. При цьому відзначали підвищення тонусу симпатичного відділу ВНС. Частка  симпатичних впливів (LF) переважала у всіх групах порівняння, складаючи 60 %, 60,3 %, 67,4 % і 63,5  % у групах адельфана, енафрилу, тенорика і контрольній групі, відповідно (у нормі LF - 54 + 4 %). На частку парасимпатичного відділу ВНС залишалося 36,2 %, 37,1 %, 31,3 % і 33,1 %, відповідно. Це обумовлювало підвищення LF/HF співвідношення у групах до 2,3 – 3,1 (у нормі 1,5 –2,0). Однак, підвищення LF/HF співвідношення в стані відносного фізичного й психічного спокою реєстрували не у всіх обстежених. По-різному змінювався симпато-парасимпатичний баланс і при активній ортостатичній пробі.

За даними Баєвського Р. М. (1979) в умовах нормальної вегетативної регуляції у людини при переході з горизонтального у вертикальне положення підвищується тонус симпатичної нервової системи десь на 30 % від первинного. У наших пацієнтів загалом цього не відбувалося. Щоб виявити вплив порушення регуляції, та їх зв'язок з іншими вагомими показниками важкості перебігу захворювання на підставі характеру змін частки потужності низької частоти (LF) при переході хворого у вертикальне положення нами були виділені три групи пацієнтів.

У першу групу ввійшли пацієнти, у яких потужність LF збільшувалася до 30 % від вихідної, у другу – із збільшенням потужності LF більш 30 % від вихідної й у третю – із зменшенням або не змінюванням частки потужності LF.

При аналізі отриманих даних виявилося, що у хворих першої групи на початку превалював тонус парасимпатичного відділу ВНС (LF/HF складало 0,9 + 0,08), у хворих другої - симпато-парасимпатичний баланс був не різко зміщений у бік переваги симпатичного відділу (LF/HF складало 2,8 + 0,2), а у хворих третьої групи мало місце виражене превалювання тонусу симпатичного  відділу ВНС (LF/HF складало 4,7 + 0,7). Зміна частки симпатичного впливу на синусовий вузол багато в чому була обумовлена абсолютними змінами тонусу парасимпатичного відділу ВНС. Падіння абсолютного значення потужності HF після ортостазу обумовило підвищення частки LF у перших двох групах. У третій групі абсолютна потужність LF знижувалася, тоді як підвищувалася потужність HF і частка LF зменшувалася.

Таким чином, АГ I – III ступеня досить часто носить безсимптомний характер, що призводить до пізнього її виявлення. Підвищення АТ відбувається в силу різних причин, але, у кінцевому рахунку, приводить до порушення гемодинаміки, збільшення розмірів серця і ММЛШ, зміни геометрії ЛШ, погіршення прогнозу хворих у відношенні гострих серцево-судинних катастроф. При цьому знижується загальна працездатність і толерантність до фізичних навантажень, змінюються спектральні параметри ВСР, порушується нейрон-вегетативна регуляція серцево-судинної системи.

Надлишкова симпатична стимуляція синусового вузла веде до зниження його функціональної реактивності в результаті виснаження нейро-медиаторних механізмів, зниження резерву ЧСС, і, як наслідок, зниження працездатності хворих АГ, що підтверджується численними дослідженнями (Шхвацабая И.К., 1972, Гавалова Р.Ф., 1978).

Цей процес наочно відображують спектральні параметри серцевого ритму: зниження загальної потужності спектра, як результат виснаження синусового вузла, і різні типи симпато-парасимпатичної регуляції у популяції хворих АГ, як прояв нейро-вегетативного дисбалансу.

Через 6 місяців за рівнем САТ групи лікування між собою не відрізнялися, але вірогідно відрізнялися від контрольної (р<0,05, ОДА) (таблиця 1).

За рівнем ДАТ групи тенорика та енафрилу від контрольної відрізнялися вірогідно (р<0,01, ОДА), крім того, у групі тенорику ДАТ був вірогідно нижчим ніж у групі адельфану (р<0,05, ОДА), тоді як групи адельфану і енафрилу не відрізнялись. Група адельфану відрізнялась від контрольної групи (р<0,05, ОДА). За ступенем зниження САТ і ДАТ при ОДА усі групи відрізнялися з вірогідністю р<0,05 і розташовувалися наступним чином: група тенорику (-26,1 + 1,2 % і – 23,6 + 1,3 %, відповідно), група енафрилу (- 22,1 + 1,2 % і - 18,4 + 1,2 %, відповідно), група адельфана (-14,7 + 1,6 % і – 12,1 + 1,0 %, відповідно).

Через 2 тижні регулярного прийому препаратів цільового рівня АТ (цільовим було обрано рівень АТ, при якому систолічний АТ не перевищував 140 мм рт. ст., а діастолічний - 90 мм рт. ст.) в групі адельфану удалось досягти у 12 пацієнтів (38,7 %), в групі тенорику – у 11 пацієнтів (29 %), у групі енафрилу – у 15 осіб (51,7 %) (р<0,05 за критерієм χ2 між групами тенорику і енафрилу). Наприкінці першого місяця терапії таких хворих у групі адельфану було 22 (71 %), у групі тенорику – 28 (73,7 %), у групі енафрилу – 24 особи (82,8 %). Через 6 місяців лікування – 22, 34 та 25 осіб, що склало відповідно 71, 89,5 та 86,2 % (р<0,05 за критерієм χ2 між групами адельфану і тенорику, р=0,07 між групами енафрилу і адельфану).

Таблиця 1

Динаміка АТ протягом 6 місяців лікування (спостереження)

у обстежених хворих

Примітка: САТ – систолічний АТ; ДАТ – діастолічний АТ; “Тенорик”, “Енафрил”, “Адельфан” – групи пацієнтів, які приймали відповідні препарати; “Контроль” – контрольна група; % зниж. – відсоток зниження АТ через відповідний період; ** - достовірне зниження АТ (p<0,01) у порівнянні з таким до лікування, * - теж із р<0,05 (по t – критерію Стьюдента); ## - достовірна відмінність від групи адельфану (р<0,01), # - теж із р<0,05 (ОДА із тестом Дункана).

Під впливом терапії відзначали зменшення показників гіпертрофії лівого шлуночка серця. Якщо на початку дослідження різниці між групами при ОДА не було, то через 6 місяців за морфометричними показниками вірогідно відрізнялися групи “адельфан” і контрольна (p<0,05), “енафрил” та “тенорик” і “адельфан”  (p<0,05), “енафрил” та “тенорик” і контрольна  (p<0,01). Обробка даних за допомогою t - критерію Стьюдента для зв'язаних вибірок у хворих, що отримували лікування, виявила вірогідне зменшення ТЗСЛШд, ТМШПд, КДРЛШ, ІММЛШ, у хворих у групі адельфана значима динаміка ТЗСЛШд була відсутня (таблиця 2).

Під впливом терапії поліпшилися показники проби із дозованим ФН. При проведенні ВЕМ-проби через 6 місяців спостерігали більш низькі цифри АТ на всіх етапах навантаження в групах хворих, що одержували терапію, у той час як у контрольній групі підвищення АТ на етапах навантаження не відрізнялося від такого до початку спостереження.

У групах терапії покращилася витривалість навантажень. Через 6 місяців навантаження 50 % НМПК виконало 6 пацієнтів (20,7 %) із групи адельфана, 15 пацієнтів (57,7 %) із групи тенорика і  17 (70,8 %) – із групи енафрилу, до лікування таких хворих було 4 (13,8 %), 4 (15,4 %) і 1 (4,2 %), відповідно. У контрольній групі на початку дослідження перше субмаксимальне навантаження виконали 7 пацієнтів (22,6 %), через 6 місяців жоден хворий з цієї групи.

Таблиця 2

Динаміка показників ехокардіоскопії

Примітка: “Адельфан”, “Тенорик”, “Енафрил” - групи хворих, що одержували адельфан, тенорик, енафрил, відповідно; ** - розходження в порівнянні з таким до лікування (спостереження) вірогідно (p<0,02 за t – критерієм Стьюдента для зв’язаних вибірок); * - розходження в порівнянні з таким до лікування (спостереження) вірогідно (p<0,05 за t – критерієм Стьюдента для зв’язаних вибірок); # - достовірна відмінність від контрольної групи (p<0,05) при ОДА із тестом Дункана; ## - достовірна відмінність від групи адельфана (p<0,05) при ОДА із тестом Дункана.

ПГН вірогідно збільшилася у групах лікування (р<0,01) і зменшилася у контрольній групі (р=0,07 за t-критерієм Стьюдента для парних вибірок). ОДА із тестом Дункана показав, що до початку лікування у контрольній групі ПГН (88,5 + 4,4 Вт) була вірогідно вище (р<0,05), ніж у групах тенорику (73,3 + 5,3 Вт), енафрилу (72,8 + 3,5 Вт) та адельфану (68,3 + 3,0 Вт). Через 6 місяців найбільш низьку ПГН (73,4 + 3,8 Вт) спостерігали у контрольній групі  (р<0,05) у порівнянні із групами адельфану (91,9 + 6,6 Вт), тенорику (97,9 + 6,4 Вт) і енафрилу (98,7 + 6,1 Вт), які між собою не відрізнялися. За відсотком приросту ПГН групи лікування між собою також не відрізнялися, відрізняючись від контрольної групи, де останній був негативним (таблиця 3).

Таблиця 3

Відсоток зміни САТ, ДАТ, ПГН, об’єму виконаної роботи на етапах навантаження у обстежених хворих через 6 місяців від початку дослідження

Примітка: “Адельфан”, “Тенорик”, “Енафрил” - групи хворих, що одержували адельфан, тенорик, енафрил, відповідно; ПГН - потужність граничного навантаження; “-” – зміна у бік зниження; “+” – теж у бік підвищення; * - розходження в порівнянні з таким до лікування (спостереження) вірогідно (p<0,05); ** - теж із вірогідністю p<0,01; ^ - р=0,07; # - р=0,055 (t – критерій Стьюдента для парних вибірок).

Лікування хворих протягом 6 місяців призводило до підвищення загального об'єму виконаної роботи. На початку дослідження групи пацієнтів за цим показником не відрізнялися (631 + 47, 690 + 52, 591 + 34, 745 + 59 Дж відповідно у групах адельфану, тенорику, енафрилу і контрольній), тоді як через півроку найбільше підвищення об'єму роботи відбулося у групах, що отримували тенорик та енафрил (1126 + 88 та 952 + 78 Дж), де вірогідно (ОДА при p<0,05) відрізнялося від такого у групах адельфану і контрольній (732 + 65, 595 + 37 Дж відповідно). При цьому збільшення об'єму роботи у групі адельфану вірогідності не дістало.

Приріст загального об'єму роботи та приріст ПГН у групах тенорика (74,1 + 18,5 %, 45,4 + 11,3 % ) і енафрилу (64,5 + 13,3 %, 41,4 + 10,4 %) були також більшими, ніж у групі адельфану (25,9 + 9,9 %, 26,5 + 5,6 %) при ОДА із p<0,05 (див. таб. 3).

Зменшилася частка об'єктивних причин припинення ВЕМ-проби та час відновлення вихідних показників АТ і ЧСС у хворих, що одержували лікування. У групі адельфана частка об'єктивних причин скоротилася з 95,3 до 65,6 %, у групі тенорику – з 85 до 11,8 %, у групі енафрилу – з 60,7 до 31,3 %. У контрольній групі частка об'єктивних причин припинення проби зросла з 71,1 до 88,6 %. Якщо до лікування час відновлюваного періоду у групах адельфану і тенорику не відрізнялися від такого у контрольній групі, а у групі енафрилу він узагалі був більшим, ніж у контрольній (критерій χ2, p<0,02), то через 6 місяців час відновлюваного періоду у групах лікування скоротився, особливо у групах тенорику та енафрилу, і достовірно відрізнявся від такого у контрольній групі   (критерій χ2, p<0,05).

При непараметричному кореляційному аналізі Кендала відзначали пряму залежність між ступенем зменшення ММЛШ серця та приростом загального об’єму роботи (τ=0,3, p<0,05) і приростом ПГН (τ=0,3, p<0,05) у групі тенорику; зворотну кореляційну залежність між середньогемодинамічним тиском (СГТ) і загальним об’ємом роботи (τ =-0,5, p<0,05), ПГН (τ=-0,5, p<0,05) у групі енафрилу; і зворотну кореляційну залежність між приростом загального об’єму роботи та ДАТ (τ=-0,3, p<0,05) і СГТ (τ =-0,3, p<0,05) у групі адельфану.

На тлі лікування комбінованими антигіпертензивними засобами адельфан, тенорик та енафрил спостерігали підвищення загальної потужності спектра серцевого ритму (p<0,02, p<0,05, p<0,02, відповідно, парний критерій Т+ Уілкоксона). При цьому в групах адельфану і тенорику спостерігали підвищення частки парасимпатичних впливів, із тенденцією до зменшення LF/HF співвідношення у групі адельфану (р=0,058) і вірогідним його зменшенням у групі тенорику (p<0,02 за парним критерієм Т+ Уілкоксона). У групі енафрилу, навпроти, частка симпатичних впливів збільшувалася (p<0,02), а парасимпатичних – зменшувалася (p<0,02), що зумовило зсув у симпато-парасимпатичному балансі на користь першої (p<0,02 за парним критерієм Т+ Уілкоксона). При ОДА (при p<0,05) через 6 місяців відбулося розшарування груп за рівнем HF: у групі адельфану та тенорику вона було вірогідно вище, ніж у групі енафрилу, а контрольна група займала проміжне становище (таблиця 4).

Таким чином, фіксовані комбінації препаратів адельфан, тенорик і енафрил ефективно знижували АТ, як в умовах відносного фізичного й психічного спокою, так і при дозованих ФН. Енафрил і тенорик більш виражено впливали на гіпертрофію ЛШ серця, на рівень працездатності та витривалість ФН.

Таблиця 4

Спектральні показники ВСР у хворих АГ  до початку дослідження і через 6 місяців терапії (спостереження)

Примітка: “Адельфан”, “Тенорик”, “Енафрил” - групи хворих, що одержували адельфан, тенорик, енафрил, відповідно; “До” – до початку лікування (спостереження); * - зміни показника порівняно з таким до лікування вірогідні (p<0,05 за Т+ - критерієм Уілкоксона); ** - теж із вірогідністю p<0,02; ^ - р=0,066; # - р=0,058.

При цьому підвищення потужності спектра серцевого ритму тенориком супроводжувалося підвищенням тонусу парасимпатичного відділу ВНС, а енафрилом – тонусу симпатичного відділу ВНС.

Розподіл хворих на групи в залежності від реакції на активну ортостатичну пробу з подальшим аналізом показав, що серед хворих АГ первинно існують ваготоники, у яких підвищення LF при ортостазі надмірне, симпатотоники (із зниженням LF при ортостазі) і нормотоники (із підвищенням LF < 30 %). Саме у останніх із наших пацієнтів у порівнянні до симпато- і ваготоників ми спостерігали найбільший відсоток зниження ММЛШ (9,7 + 1,6), найбільший об'єм виконаної роботи (646 + 59 Дж), та ПГН (88,1 + 5,9 Вт). За цими показниками практично не відрізнялася від попередньої група “ваготоників” (7,4 + 2,1 %, 575 + 80 Дж, 87,6 + 6,9 Вт), тоді як “симпатотоники” відрізнялися істотно (6,5 + 2,1 %, 408 + 40 Дж, 74,6 + 3,4 Вт). Тобто, симпатикотонічний тип регуляції найбільш негативно впливає на рівень працездатності хворих з АГ і уповільнює регресію ММЛШ при антигіпертензивному лікуванні.

Отже, до призначення комбінованих препаратів  необхідно підходити, з урахуванням не тільки виразності їх антигіпертензивної дії, але і впливу на стан симпато-парасимпатичного балансу, морфометричні показники міокарду, позитивний вплив на геометрію лівого шлуночку, витривалість фізичних навантажень.

З цієї точки зору, найбільш прийнятними з досліджуваних препаратів є фіксовані комбінації ІАПФ та тіазидового діуретику (енафрил) і БАБ та тіазидоподібного діуретику (тенорик). Це цілком логічно, оскільки неодноразово підтверджувалося багатьма дослідженнями. Застосування ж препарату “адельфан” повинно бути обмежено оскільки останній не відповідає вимогам ефективної антигіпертензивної терапії.

Отримані нами дані щодо змін у спектральних параметрах ВСР при лікуванні вищевказаними фіксованими препаратами оригінальні. Дані публікацій щодо впливу на спектральні параметри ВСР бета-блокатору, який застосовується разом із тіазидовим діуретиком або окремо збігаються з отриманими нами. Основні зміни, які при цьому відбуваються – підвищення загальної потужності спектру серцевого ритму з підвищенням частки парасимпатичного впливу.

Багато науковців досліджували спектральні параметри ВСР у разі застосування ІАПФ або тіазидового діуретику окремо, але разом – жоден. На наш погляд, підвищення частки LF, яке ми спостерігали, зумовлено впливом діуретику, який входить до складу фіксованої комбінації. Цей погляд ґрунтується на попередніх дослідженнях інших фахівців, оскільки деякі з них описують підвищення частки HF, а деякі - жодних змін у симпато-парасимпатичному балансі, тоді як інші підвищення частки LF при застосуванні тіазидового діуретика окремо. Вплив адельфану на спектральні параметри ВСР не досліджували зовсім, тому дані, отримані в дисертації, мають наукову новизну.

Щодо дотримання призначеної терапії, то із загальної кількості хворих, яким призначили адельфан (39 осіб) – 8 відмовилися від лікування протягом першого місяця. Шість у зв’язку із виникненням небажаних ефектів, два – у зв’язку з недостатньою антигіпертензивною дією препарату. Загалом це склало 21,6 % серед хворих цієї групи. У групі тенорику таких хворих було п’ятеро, із загальної кількості хворих, яким було призначено тенорик (43 особи) – 11,6 %. У двох із них спостерігали алергічну реакцію, двоє скаржилися на біль у поперечній ділянці після прийому препарату, у одного мала місце виражена брадикардія. У групі енафрилу у 5 хворих виник кашель, у одного – біль у поперечній ділянці і у одного – алергічна реакція, що склало 19,4 % із загальної кількості хворих (36 осіб), яким призначали цей препарат. При порівнянні кількості хворих, що припинили лікування, за допомогою критерію χ2 вірогідної різниці між групами не виявлено.

Висновки

1. За підсумками 6-місячної терапії хворих ГХ І-ІІ стадії (АГ І-ІІІ ступеню) найбільш ефективними серед досліджених фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів виявилися тенорик та енафрил.
2. У хворих АГ І-ІІІ ступеню антигіпертензивна терапія комбінованими препаратами адельфан, тенорик та енафрил протягом шести місяців призводила до стійкого зниження АТ у порівняні із хворими контрольної групи, які не отримували антигіпертензивної терапії.
3. Тривала терапія забезпечує зменшення проявів ремоделювання, про що свідчить позитивна динаміка ехокардіографічних показників, при цьому терапія тенориком та енафрилом більш істотно покращує кардіогемодинамічні показники, ніж терапія адельфаном.
4. Тривала терапія комбінованими антигіпертензивними засобами покращує витривалість фізичних навантажень (збільшення загального об’єму роботи та потужності граничного навантаження). У контрольній групі потужність граничного навантаження та загальний об’єм виконаної роботи зменшувалися.
5. Антигіпертензивна терапія препаратами, що вивчалися, по різному впливала на ВСР: у всіх хворих, що отримували терапію, підвищувалася загальна потужність спектру серцевого ритму з переважним підвищенням тонусу парасимпатичного відділу ВНС у хворих, що приймали тенорик, і симпатичного – у хворих, що приймали енафрил. У контрольній групі істотних змін потужностей низьких й високих частот та їх співвідношення не спостерігали.
6. Фіксовані комбінації антигіпертензивних засобів, що вивчалися, характеризувалися подібною клінічною витривалістю. Небажані явища, які спричинили відміну препарату, мали місце тільки протягом перших 4 тижнів і були зареєстровані у 21,6 % в групі адельфану, у 11,6 % в групі тенорику й у 19,4 % у групі енафрилу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Фіксовані комбінації антигіпертензивних засобів дозволяють оптимізувати лікування хворих ГХ не тільки за рахунок ефективного контролю над АТ у більшості хворих, але і за рахунок підвищення комплаєнтності, тобто готовності хворих дотримуватися рекомендацій лікаря.
2. При виборі конкретного комбінованого препарату з числа доступних для більшості населення України, перевагу слід, з урахуванням протипоказань, віддавати комбінації БАБ або ІАПФ із тіазидовим діуретиком.
3. У разі відмови хворого від продовження лікування у зв’язку з розвитком небажаних медикаментозних явищ, необхідно добиватися переводу його на інший препарат, оскільки припинення терапії веде до неухильного погіршення морфометричних показників міокарду та толерантності до фізичних навантажень і загрожує розвитком серйозних ускладнень АГ.
4. З метою підбору індивідуальної терапії для призначення антигіпертензивних засобів доцільно використовувати неінвазивний метод аналізу ВСР, який дозволяє ураховувати індивідуальні особливості стану симпато-парасимпатичного балансу і контролювати вплив терапії на нього. При переважанні тонусу симпатичного відділу ВНС доцільне застосування фіксованої комбінації БАБ з тіазидовим діуретиком, при переважанні тонусу парасимпатичного – ІАПФ з  тіазидовим діуретиком.
5. Необхідно більш активно проводити роботу із пацієнтами, які не отримують постійну антигіпертензивну терапію, посилаючись на те, що відсутність адекватного лікування сприяє як пошкодженню органів-мішеней, так і зниженню толерантності до фізичних навантажень.