|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ′Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
iм. О.О.Богомольця
ТКАЧ СЕРГІЙ МИХАЙЛОВИЧ
УДК 616.33+616.342]-002.44-08-039.57
ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ СУЧАСНИХ МЕТОДІВ АМБУЛАТОРНОГО ЛІКУВАННЯ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ
14.01.02 – Внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
КИЇВ - 2000
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця МОЗ України.
Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Передерій
Вячеслав Григорович, Національний
медичний університет iм.О.О.Богомольця
завідувач кафедри факультетської терапії №1
Офційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Свінцицький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет iм.О.О.Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії №2
доктор медичних наук, професор Чорнобровий Вячеслав Миколайович, Вінницький державний медичний інститут ім.М.І.Пирогова, завідувач кафедри поліклінічної та сімейної медицини
доктор медичних наук, професор Комаренко Дмитро Іванович, Інститут клінічної радіології Наукового центру радіаційної медицини АМН України, завідувач відділу терапії
Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України
Захист дисертації відбудеться “21” грудня 2000 року о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця за адресою: 01057, м.Київ, вул.Толстого, 10
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця (01057, Київ, вул.Зоологічна,3)
Автореферат розісланий “17” грудня 2000 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, доцент КУЗЬМЕНКО А.Я.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Виразкова хвороба шлунка (ВХШ) та 12-палої кишки (ВХДК) у багатьох країнах й досі продовжує залишатись однією з найбільш актуальних проблем гастроентерології та внутрiшньоi медицини. Це пов′язано з ії високою розповсюдженістю, переважним дебютом захворювання у молодому та середньому віці, високим рівнем рецидивування, численими ускладненнями та інвалідизацією при невправильному лікуванні. Виразковою хворобою (ВХ) страждають в основному людини молодого та середнього віку, що наносить величезні економічні збитки.
По даним різних авторів, рівень захворюваємості ВХ в різних країнах складає від 5 до 20% серед дорослого населення (R.L.Rushworth, 1993; J.I.Westdrook, 1994; P.Sipponen, 1995). У багатьох країнах світу, у тому числі й в Україні, відмічається ріст захворюваємостї ВХ у всіх вікових групах, а також підвищення числа ії часто рецидивуючих та ускладнених форм, які нерідко подлягають ургентному хірургічному лікуванню. В Україні на сьогоднішній день число тільки зареєстрованих хворих на ВХ складає біля 3 мільонів чоловік (О.Я.Бабак, Г.М.Фадеєнко, 1997). Частота щорічних рецидивів ВХ, з приводу яких кожний другий паціент в Україні лікується стаціонарно, коливається від 30 до 82%. Частота ускладнень ВХ, що призводять до стійкої та тривалої непрацездатності, коливається від 25 до 42% (З.І.Галенко, 1990; І.І.Дегтярьова, 1997; І.І.Гриценко, 1998).
На жаль, в нашій країні велике число хворих на ВХШ та ВХДК підлягають не тільки ургентному, але й плановому оперативному втручанню при неускладнених виразках, що в більшості країн світу з розвинутою медициною розглядається як медичний непрофесіоналізм, що межує зі злочином (G.Tytgat. 1999). Між тим, в Україні в 1995 році прооперовано 29 тисяч, в 1996 году - 31 тисяча хворих, а в 1997 році - 35 тисяч хворих.
У цілому це пов″язано з невірними, застарілими підходами до діагностики та лікування виразкової хвороби. В нашій країні до сьогоднішнього дня діють доктрини обов″язковості стаціонарного лікування в періоди загострень, постійного диспансерного нагляду та профілактичного сезонного весняно-осінього протирецидивного лікування.
Між тим, завдяки застосуванню принципово нових блокаторів шлункової секреції, нових методів діагностики та контролю за ерадикацією хелікобактерної інфекції, нових алгоритмів обстеження, діагностики та лікування хворих, запропонованих у останні роки, весь хід перебігу ВХ вдалося принципово змінити.
У більшості розвинутих країн світу в цей час абсолютна кількість хворих на неускладнену ВХ ефективно лікується в амбулаторних умовах. Нові сучасні підхіди до курації хворих на ВХ не тільки знижують вартість лікування та підвищують якість життя, але й сприяють до повного виліковування неускладнених пептичних виразок.
Таким чином, проблема ефективної діагностики та лікування ВХ дотепер залишається актуальною. Ураховуючи збільшення кількості хворих на ВХ, великі строки непрацездатності, значну вартість лікування в стаціонарах, як спеціалізованих гастроентерологічних, так й загальнотерапевтичних, економічні проблеми в Україні, дана проблема уявляється однією з першорядних.
Зв′язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов″язана з науковою тематикою кафедри факультетської терапії №1 НМУ ім.О.О.Богомольця і є фрагментом НДР "Удосконалення діагностики, лікування та профілактики захворювань травного каналу, печінки та підшлункової залози".
Мета роботи: підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на неускладнену виразкову хворобу шляхом патогенетичного обгрунтування, розробки та впровадження принципово нових стратегій та шляхів ії діагностики та лікування в амбулаторних умовах.
Основні задачі дослідження:
1.Провести порiвняльне вивчення клiніко-ендоскопiчної та протирецидивної ефективностi сучасних противиразкових засобiв при монотерапiї ВХ.
2.Провести порівняльне дослідження діагностичної цінності різних методів визначення інфекції H.pylori.
3.Вивчити розповсюдженність інфекції H.pylori в Україні серед здорових, хворих на ВХ та діспепсію за допомогою нового неінвазивного 13С-сечовинного дихального тесту.
4.Вивчити частоту рецидивів ВХ в залежностi вiд наявностi хелiкобактерної iнфекцiї на протязі 2-х років спостереження.
5.Вивчити антихелікобактерний ефект та клiніко-ендоскопiчну ефективнiсть монотерапії антисекреторними препаратами та комбінованої противиразкової антихелiкобактерної терапii.
6.Вивчити частоту побiчних eфектiв та безпечнiсть сучасних противиразкових препаратів та схем комбінованої противиразкової терапії.
7.Вивчити особливості перебігу ВХ після різних методів лікування.
8.Провести порiвняльний аналiз клінічної, медичної та економічної eфективностi лiкування ВХ в стацiонарних та амбулаторних умовах.
9.Розробити оптимальні алгоритми дiагностики, лiкування та виліковування неускладненоi ВХ в амбулаторних умовах.
Об′єкт дослідження: хворі на виразкову хворобу.
Предмет дослідження: процес перебігу виразкової хвороби при використовуванні різних препаратів (антисекреторні та антибактеріальні препарати) та їх комбінацій в амбулаторних умовах.
Методи дослідження. Для верифікації діагноза ВХ використовувались клініко-анамнестичне, ендоскопічне, та морфологічне дослідження. Наявність хелікобактерної інфекції досліджувалась за допомогою гістологічного, мікробіологічного та біохімічного методів, а також 13С-дихального тесту. Ефективність та безпека лікування досліджувалась за допомогою клініко-анамнестичного, інструментального та лабораторного досліджень. Вірогідність отриманих результатів досліджувалась статистичними методами.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні проведено порівняльне дослідження діагностичної цінності сучасних методів визначення інфекції H.pylori: морфологічного, мікробіологічного, 13С-сечовинного дихального та швидкого уреазного тесту.
Вперше в Україні за допомогою неінвазивного 13С-сечовинного дихального тесту вивчено розповсюдженість інфекції H.pylori серед умовно здорових, пацієнтів з диспепсичними скаргами та виразковою хворобою.
Вперше в Україні патогенетично обгрунтовано та застосовано етіологічний підхід до лікування виразкової хвороби.
Вперше обгрунтовано положення про те, що одним з основних недоліків будь-якого антисекреторного препарату є відсутність антихелікобактерного ефекту.
Вперше в Україні проведено порівняльне дослідження клініко-ендоскопічної, антихелікобактерної, протирецидивної та економічної ефективності різних видів монотерапії та комбінованої терапії в стаціонарних та амбулаторних умовах. Патогенетично, клінічно та економічно обгрунтовано необхідність корінних змін існуючих в Україні стратегій лікування хворих на виразкову хворобу.
Вперше в Україні “подвійним сліпим” методом доведена клініко-ендоскопічна перевага інгібіторів протонної помпи над Н2-гістаміноблокаторами, а інгібіторів протонної помпи 2-го покоління над інгібіторами протонної помпи 1-го покоління.
Вперше вивчено особливості перебігу та причини “повернення клініки” виразкової хороби після ерадикації інфекції H.pylori, розроблені шляхи корекції цих порушень. Вперше патогенетично обгрунтовано необхідність “доліковування” хворих на виразкову хворобу після вдалої ерадикації інфекції H.pylori.
Вперше в Україні застосовано новий підхід до контролю за результатами лікування дуоденальних виразок за допомогою неінвазивного 13С-сечовинного дихального тесту, визначені основні схеми оптимальної противиразкової терапії, шляхи попередження виникнення рецидивів та ускладнень.
Вперше патогенетично обгрунтовано можливість повного виліковування неускладненої виразкової хвороби, визначені критерії ії виліковування.
Практичне значення одержаних результатів. Вперше в Україні доведено, що стаціонарне лікування неускладненої виразкової хвороби не має ніяких переваг перед амбулаторним.
Вперше у практику охорони здоров″я впроваджено новий метод діагностики хелікобактерного статусу пацієнтів та контролю за одужанням хворих на виразкову хворобу – 13С-сечовиний дихальний тест, який дозволяє неінвазивним шляхом з високою точністю обстежувати велику кількість пацієнтів та проводити контроль за результатами лікування неускладнених дуоденальних виразок без застосування контрольної ФЕГДС.
Утворена система по обстеженню хелікобактерної інфекції у хворих на виразкову та невиразкову диспепсію в місті Києві з застосуванням “дихального” тесту та встановленням антибіотикорезистентних українських штамів Helicobacter pylori.
В практику охорони здоров″я впроваджено найбільш ефективні та безпечні на сьогодняшній день схеми противиразкової терапії в в залежності від провідного етіологічного фактору. Визначені препарати першої та резервної ліній лікування.
В практику охорони здоров″я впроваджено принципово нові критерії прогнозування виникнення рецидивів та ускладнень виразкової хвороби, розроблені схеми їх попередження.
Розроблено та впроваджено в практику охорони здоров″я схеми попередження та лікування можливих ускладнень антихелікобактерної терапії.
Розроблено та впроваджено в практику охорони здоров″я критерії виліковування хворих на неускладнену виразкову хворобу.
За результатами роботи запропоновані рекомендації для практичної охорони здоров”я по корінному перегляду існуючих директивних документів МОЗ України відносно діагностики та лікування хворих на виразкову хворобу.
Вперше офіційно в методичних рекомендаціях Міністерства охорони здоров’я України (1998 р.) запропоновано проводити діагностику та лікування хворих на виразкову хворобу згідно з Європейським протоколом (Маастрихський консенсус), який передбачає при лікуванні виразкової хвороби не лише рубцювання виразкового дефекту, але і oбoв’язковy ерадикацію хелікобактерної інфекції.
Розроблені нові стратегії лікування та контролю за результатами лікування неускладненої виразкової хвороби дозволяють без зниження якості лікування перевести основний потік хворих на амбулаторне лікування, що разом з покращенням якості життя хворих дає величезний економічний ефект.
За матеріалами дисертації отримано одне авторське свідоцтво та три позитивних рішення Держпатенту України по заявах на винаходи.
Результати дослідження впроваджені в роботу територіальних медичних об′єднань, загальнотерапевтичних та гастроентерологічних відділеннь м. Києва і України. Отримані в роботі дані застосовуються у навчальному процесі на кафедрах факультетської та госпітальної терапії № 1 і № 2 Національного медичного університету, кафедрах факультетської та госпітальної терапії Кримського, Вінницького медичних університетів, Буковинської медичної академії, кафедрах терапії та гастроентерології Київської медичної академії післядипломної освіти. За матеріалами дисертації опубліковані методичні рекомендації, затверджені МОЗ України:
С.М.Ткач, О.В.Передерий. Диагностика и лечение гастродуоденальных заболеваний, вызванных инфекцией Helicobacter pylori. Методические рекомендации.-Киев.-1998.-36 стр.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Автор проаналізував вітчизняну та закордонну літературу з проблеми, що вивчалася, особисто планував мету роботи та завдання дослідження. Всі дослідження виконувались автором самостійно. Робота виконана на кафедрі факультетської терапії №1 (завідувач кафедри – д.м.н. професор В.Г.Передерій) Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця (ректор – академік НАН, АМН, АПН України, РАМН, д.м.н., професор Гончарук Є.Г.). Підбір, клінічне та параклінічне обстеження хворих, вивчення ефективності схем противиразкової терапії, контроль за результатами лікування за допомогою 13С-дихального тесту виконані автором самостійно. Особисто був проведений аналіз результатів досліджень із застосуванням пакету сучасних статистичних програм, на підставі чого були підготовлені до друку всі наукові праці, підготовлена до захисту дана дисертація, проведено економічний аналіз проблеми, а також здійснене впровадження результатів наукових досліджень в практику охорони здоров”я. Створена комп”ютерна база даних результатів обстежених хворих, написані всі розділи дисертації та сформульовані висновки.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації докладались на щорічних сесіях ЦНДІ гастроентерології (м.Москва, Росія), з”їзді терапевтів України (м.Київ, 1998 р.), традиційних гастроентерологічних тижнях Росії (м.Москва, 1998 р.) та України (м.Дніпропетровськ, 1997 р.), засiданнях наукового товариства терапевтiв м.Києва (1997 р.), наукового товариства хiрургiв м.Києва (м.Київ, 1999 р.), наукового товариства ендоскопістів м.Києва (м.Київ1999 р.), засiданнях наукових товариств гастроентерологів м.Києва (1999 р.), спільних засіданнях обласних наукових товариств терапевтів та хірургів м.Одеси, Івано-Франківська, Чернівців, Луганська, Тернополя, Севастополя, Черкас (1998-99 рр.), другій національній школі гастроентерологів (м.Київ, 2000 р.), об”єднаному Пленумі наукових товариств терапевтів та хірургів України (м.Київ, 2000 р.), 2-му Конгресі гастроентерологів України (м.Дніпропетровськ, 2000 р). Обговорення дисертації на сумісному засіданні кафедри факультетської терапії №1 та апробаційної Ради НМУ ім.О.О.Богомольця “Загальні питання терапії” відбулося 24 грудня 1999 року.
Публікації. Основні положення дисертації повністю викладені у 39 друкованих працях, в тому числі у наукових журналах за фахом – 20 статей, з них самостійних – 9.
Окрім опубликованих статей, матеріали дисертації викладені в монографіях та підручниках::
Язвенная болезнь или пептическая язва? Современные представления об этиологии, патогенезе, современных методах лечения и вылечивания язвенной болезни /В.Г.Передерий, С.М.Ткач, Н.И.Швец, О.В.Яценко, А.В.Цветков/ Под ред. проф.В.Г.Передерия. - Киев: Здоровье, 1997. -
В.Г.Передерий, С.М.Ткач, О.В.Передерий. Диагностика и лечение хронического гастрита, язвенной болезни желудка, язвенной болезни 12-перстной кишки, болезни Менетрие, предупреждение лимфомы и рака желудка в вопросах и ответах гастроэнтеролога врачу общей практики и пациенту. - Киев: ООО "УИПК "Ексоб", 1999. - 187 с.
В.Г.Передерій, С.М.Ткач. Клінічні лекції з внутрішніх хвороб. - Київ: Манускрипт, 1998. - 447 с.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із змісту, переліку умовних скорочень, вступу, 8 розділів (включаючи аналітичний огляд літератури, методи дослідження, результати власних досліджень, заключну частину), висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг дисертації - сторінок друковаго тексту українською мовою, в тому числі сторінок таблиць (таблиць), сторінок рисунків ( рисунків), 40 сторінок списку використаних джерел (401 літературне джерело).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Для досягнення основної мети та вирішення завдань дослідження було обстежено та проліковано 824 хворих (534 чоловіка, 290 жінок) у віці від 16 до 78 років з ВХДК (658 хворих) та ВХШ (166 хворих) у фазі загострення.
Діагноз ВХ встанавлювався на основі комплексного клініко-анамнестичного, ендоскопічного, морфологічного, мікробіологічного, інструментального та лабораторного досліджень.
Згідно ретроспективним анамнестичним даним 507 обстежених (61,5%) страждали до постанови діагнозу ВХ хронічним гастритом. У 47 хворих (5,7%) в анамнезі була перфоративна виразка, у 54 (6,5%) - кровотеча, у 36 (4,4%) - була проведена операція: селективна проксимальна ваготомія з пілоропластикою або резекція шлунка.
Серед обстежених у 245 хворих (29,7%) ВХ була діагностована вперше. В інших пацієнтів виразковий анамнез коливався від 1 до 30 років. Найбільше число хворих серед обстежених було чоловічої статі у віці від 20 до 40 років з тривалістю захворювання від 5 до 10 років. Серед обстежених хворих переважали пацієнти з середньотяжким перебігом - 556 хворих (67,5%), з розміром виразкового дефекту від 0,5 до 1 см. кв. У переважної кількості хворих на ВХДК (612 хворих) були поодинокі виразки в цибулині дванадцятипалої кишки (ДК) - (93%). В інших хворих відмічалось по 2 виразкових дефекти. Розміри виразкових дефектів ДК до 0,5 см. кв. відмічались у 180 хворих (27,4%), від 0,5 до 1 см. кв. відмичались у 440 (66,9%) обстежених. У 38 хворих (5,2 %) виразковий дефект був більше 1 см. кв. Розміри виразкових дефектів шлунка від 0,5 до 1,0 см.кв. відмічались у 142 хворих (85,5%), в інших - були більше 1,0 см.кв.
Усім хворим для веріфикації діагнозу проводилось первинне ендоскопічне обстеження, котре при локалізації виразки в 12-палій кишці повторювалось під час лікування через 2 та 4 тижні, а при локалізації виразки в шлунку - через 4 тижні (якщо загоєння виразки у цей строк не було, гастроскопія повторювалась ще через 2 та 4 тижні на фоні продовжуючого лікування). Ендоскопічне дослідження проводилось відеоендоскопами останнього покоління системи EVIS-140 (OLYMPAS, Японія). При ендоскопічному дослідженні, що проводилось до лікування, окрім розмірів та площини виразкових дефектів та іх кількості, звертали увагу на ендоскопічну оцінку активності виразкового процесу по критеріях, прийнятих Всесвiтньою гастроентерологічною асоціацією у 1994 році. При локалізації виразки в шлунку хворі залучались до дослідження тільки після виключення малігнизації при морфологічному дослідженні множинних біоптатів слизової оболонки. У всіх хворих при проведенні ФЕГДС рН-метричним засобом визначалась кислотоутворююча функція шлунку.
Усім хворим після клінічного обстеження за допомогою комплекса інвазивних та неінвазивних досліджень проводилось визначення наявності в шлунку хелікобактерної інфекції. З інвазивних засобів діагностики Н.рylori застосовували швидкий уреазний /CLO-тест/, гістологічний та бактеріологічний тести. Пряму гістологічну візуалізацію Н.pylori проводили за допомогою фазово-контрастної мікроскопії або після фарбування біопсійних зрізів /за Вартин-Старри, Гімзе, Гентом, гематоксилином та эозином/. У частини хворих з метою встановлення чутливості хелікобактерної інфекції до антибактеріальних препаратів проведено мікробіологічне дослідження (згідно рекомендаціям Европейського гастроентерологічного товариства).
Усім хворим після клінічного обстеження проводився “дихальний тест” с сечовиною, міченою 13С для визначення наявності в шлунку хелікобактерної інфекції. У наших дослідженнях для проведення дыхального тесту використовувалась німецька система IRIS фірми WAGNER з інфрачервоним аналізатором.
Усі хворі відповідно з застосованими засобами (стаціонарне або амбулаторне) та методами (монотерапія або комбінована терапія) лікування були розбиті на групи, що були відповідними за статтю, віком, наявністю Нр-інфекції, локалізацією виразкових дефектів. Дослідження ефективності різних видів та методів лікування ВХ проводилось у відкритих спостереженнях та, частково, у дослідженнях, контролюємих подвійним сліпим методом.
В залежності від характеру лікування було виділено 10 груп хворих (3 групи хворих, яким проводилась монотерапія різними антисекреторними препаратами) та 7 груп пацієнтів, котрим проводилась комбінована противиразкова антихелікобактерна терапія. У кожній групі виділено 2 підгрупи хворих: підгрупа А - хворі, котрі проходили лікування в амбулаторних умовах та підгрупа В - хворі, які проходили курс лікування в стаціонарі.
Розподіл хворих на ВХ в залежності від застосованих схем лікування представлено в таблиці №1.
Порівняльне вивчення ефективності між першою і третьою групами було проведено “подвійним” сліпим методом, який мав на увазі незнання ні лікарем, ні хворим того, який препарат він отримує в процесі лікування. Таблетки контролока, ранітидина і плацебо були зроблені і впаковані абсолютно однаково, що виключало можливість іх визначення візуально. Усі дані обстеження, лабораторних, біохімічних, ендоскопічних та інших досліджень заносились в спеціальні протоколи та відправлялись в м.Констанц (ФРН), де оброблялися та висилались назад у розшифрованому вигляді. Отримані дані аналізувались та зрівнювались з результатами, отриманими у других групах, у яких проводилась монотерапія або лікування різними терапевтичними комплексами для встановлення оптимальних режимів для загоєння виразок та ерадикації Н.рylori.
Таблиця 1
РОЗПОДІЛ ХВОРИХ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СХЕМ ТА ЗАСОБІВ ЛІКУВАННЯ
Ранітидин – 150 мг 2 рази на день
О - омез (омепразол, 20 мг 2 рази на день)
К - контролок (пантопразол, 40 мг 2 рази на день)
Кл- клацид (кларитроміцин, 500 мг 2 рази на день)
А - амоксицилін, 1000 мг 2 рази на день
М - метронідазол, 500 мг 2 рази на день
Г – гастростат
Підгрупа А - амбулаторні хворі
Підгрупа В – стаціонарні хворі
У якості основного первинного критерію ефективності лікування оцінювався відсоток повного загоєння дуоденальних виразок через 2 тижні, а шлункових виразок - через 4 тижні, а також досягнення ерадикації хелікобактерної інфекції. У якості додаткових (вторинних) критеріїв ефективності розглядали відсоток повного загоєння дуоденальних виразок через 4 тижні, шлункових виразок - через 8 тижнів, швидкість зникнення або значного поменшення больового та диспепсичного синдромів (у днях), відсоток асимптоматичних хворих через 1 та 2 тижні лікування, а також відсутність рецидивування виразки на протязі активного довготривалого (24 місяці) спостереження після закінчення лікування.
У всіх хворих до призначення лікування уточнювався алергологічний анамнез. Характер скарг, що були до початку лікування, документувався і в процесі лікування ретельно контролювався. Усі амбулаторні хворі були інформовані про те, що навіть при мінімальних змінах характеру клінічних прояв вони по телефоному дзвінку або безпосередньому обстеженні повинні були консультуватись спеціалістом та, у разі необхідності, госпіталізовані.
Безпека лікування у стаціонарних хворих оцінювалась кожні 2 тижні при проведенні лабораторних досліджень (розгорнутий аналіз крови та сечі, визначення лужної фосфатази, білірубіну, креатиніну, глюкози та загального холестеріну у сироватці крові). За відповідними показниками усім амбулаторним хворим, що звернулися, також проводили необхідні відповідні загальноклінічні та біохімічні дослідження.
Оцінка переносимості визначалась на основі даних об′ективного дослідження, суб′ективних скарг хворого, змін лабораторних показників, в залежності від частоти, характеру та ступеню вираженості побічних ефектів.
Усі хворі знаходились під наглядом на протязі 24 місяців. Активне обстеження пацієнтів, що наглядалися, проводилось через 6, 12, 18 та 24 месяці, а також при кожному новому рецидиві. Якщо у хворого після проведеного контрольного дихального тесту через 4 тижні відмичалась наявність Н.pylori, він проходив альтернативний курс лікування в залежності від групи, в яку він був включений, з обов″язковим спостереженням до появи нового загострення.
Усі отримані результати досліджень були опрацьовані на комп”ютері засобами варіаційної статистики з визначенням середніх значень. Різницю між даними 2-х виборок оцінювали за допомогою критерія Ст”юдента при нормальному розподілі варіант або за допомогою критерію Вілкінсона-Мана-Уітні при непараметричнім розподілі. Розрахунки коефіциентів лінейної парної кореляції проводились на базі пакету програм статистичної обробки даних, реалізованих у програмі Microsoft Exel.
Монотерапія сучасними антисекреторними препаратами показала, що ендоскопічна ефективність цих ліків була неоднаковою. Відсоток загоєння ВДК через 2 тижні при призначенні омепразола (омеза) був вірогідно вищим, ніж при застосуванні ранітидину, а при призначенні пантопразола (контролока) - вірогідно вищим, ніж при застосуванні і ранітидину, і омепразолу. Через 4 тижні відсоток загоєння ВДК при призначенні омепразолу і контролоку був дуже високим (наближався до 100%) і вірогідно не відрізнявся один від одного, але вірогідно перевищував частоту загоєння ВДК при призначенні ранітидину.
Результати порівняльного лікування хворих на ВХДК в амбулаторних та стаціонарних умовах показали, що через 2 тижні ВДК загоїлись у 93 хворих, що лікувалися амбулаторно (71,5%) та 82 хворих (76,6%), що проходили лікування в умовах стаціонару, а через 4 тижні - відповідно у 119 (91,5%) та 99 (92,5%) хворих (Р > 0,05), тобто вірогідної різниці загоєння виразок в залежності від спосібу лікування (стаціонарні або амбулаторні умови) не було. Виникнення будь-яких ускладнень ВХДК після початку лікування у стаціонарних хворих не спостерігалось. Тільки у 3-х (2,3%) хворих підгрупи А (2 хворих, що приймали ранітидин, 1 хворий, що приймав омез) на протязі 1 тижня амбулаторного лікування зберігався стійкий больовий синдром, тому вони для подальшого лікування були госпіталізовані.
Результати порівняльної ендоскопічної ефективності різних антисекреторних препаратів у хворих з ВШ в амбулаторних і стаціонарних умовах показали, що через 4 тижні найвища частота загоєння ВШ (83,3% - 84,6%), що вірогідно перевищувала ефективність омепразолу і ранітидину спостерігалась при призначенні контролоку, незалежно від того, призначався він в амбулаторних або стаціонарних умовах. Ефективність омепразолу через 4 тижні (66,7%) вірогідно перевищувала ефективність ранітидину (44,4% - 50%) та його ефективність також не залежала від умов призначення препарату. Частота загоєння ВШ при лікуванні ранітидином була вірогідно вище, коли він приймався в стаціонарних умовах. Через 8 тижнів частота повного загоєння ВШ при призначенні контролоку і омепразолу вірогідно не відрізнялась одна від одної, а також від того, в стаціонарних або амбулаторних умовах проходило лікування і значно перевищувала частоту загоєння ВШ при лікуванні ранітидином. Безпосередні результати лікування пептичних виразок ДК різними антисекреторними препаратами наведені на рис.1.
При аналізі безпеки досліджуваних антисекреторних препаратів при стаціонарному та амбулаторному лікуванні ВХ виявилася досить добра їх переносимість та відносно низький відсоток побічних ефектів. Жодного разу не прийшлося відміняти призначені препарати і усі хворі повністю закінчили курсове лікування. Найліпша переносимість зафіксована у пантопразолу (контролоку), трохи нижча - у ранітидина та омепразола.
Рис.1 Частота загоєння ВДК (через 4 тижні) та ВШ (через 8 тижнів) при монотерапії різними антисекреторними препаратами
Підсумовуючи все вищесказане, можна зробити висновок про те, що монотерапія сучасними антисекреторними препаратами (Н2-гістаміноблокатори, ІПП) є ефективним методом лікування неускладненої ВХ, що призводить до загоєння абсолютної більшості дуоденальних виразок за 2 тижні, а виразок шлунку - за 4 тижні. Клініко-ендоскопічна ефективність та безпека ІПП омепразола та пантопразола при ВХ вірогідно вище, ніж ефективність та безпека Н2-гістаміноблокатора ранітидина. Клінічна та ендоскопічна ефективність ІПП 1-го та 2-го покоління (відповідно омепразола та пантопразола) в лікуванні дуоденальних виразок виявилася практично однаковою, але переносимість та безпека пантопразолу (контролоку) була значно кращою. Окрім цього, ефективність пантопразолу в лікуванні виразок шлунку виявилася вищою, ніж у омепразола, що дозволяє розглядати його як найбільш оптимальний противиразковий препарат.
Проведені обстеження показали, що клініко-ендоскопічна ефективність антисекреторних препаратів практично не залежить від того, в яких умовах, стаціонарних або амбулаторних, проводилось лікування. Серед обстежених амбулаторних хворих тільки 2,3% хворих потребували госпіталізації у зв′язку з відсутністю достатнього клінічного ефекту. Жодного разу в амбулаторних хворих не було відмічено якихось ускладнень. Однак, незважаючи на високу клініко-ендоскопічну ефективність та добру переносимість блокаторів протоної помпи та Н2-рецепторів гістаміну, вони не запобігають рецидивуванню ВХ. Догляд за хворими на ВХДК показав, що рецидиви на протязі 6 місяців після закінчення лікування ранітидином, омепразолом та контролоком та ендоскопічно підтвердженого загоєння виразок склали відповідно 41,5%, 41,3% та 34,2%, через 12 місяців - відповідно 60,4%, 65,1% та 50,7%, а через 24 місяці - 64,4%, 68,3% та 58,9% (рис.2).
Рис.2 Частота рецидивів ВДК через 6, 12 та 24 міс. після вдалого лікування різними анисекреторними препаратами
Саме цей момент - високий відсоток рецидивів, більшість яких виникала на протязі 1 року після загоєння виразок, спонукав нас шукати другі чинники невдалої монотерапії. Аналіз сучасної світової літератури та власний досвід дозволив зробити висновок про те, що, основним недоліком антисекреторної монотерапії та важливішим фактором ризику ії подальшого рецидивування є зберігання Нр-інфекції після загоєння виразки.
З метою визначення найбільш ефективних методів визначення Нр-інфекції нами було проведено орігінальне порівняльне дослідження діагностичної цінності інвазивних на неінвазивних методів діагностики хелікобактерної інфекції у пацієнтів з гістологічно підтвердженою наявністю Н.pylori. Дослідження показали, що найбільш чутливим та специфічним у діагностиці Нр-інфекції був 13С-дихальний тест, який був практично рівноцінний чутливості гістологічного методу. Тому проведені дослідження дозволили нам розглядати 13С-сечовиний дихальний тест як “золотий стандарт” неінвазивної діагностики хелікобактерної інфекції, за допомогою якого можна швидко й дуже точно обстежити великі кількості пацієнтів.
Після встановлення діагностичної цінності 13С-сечовиного дихального тесту нами була вивчена розповсюдженість хелікобактерної інфекції серед дорослого населення м.Київа, як умовно здорового, так й страждаючого різною гастроентерологічною патологією. З цією метою нами за допомогою 13С-дихального тесту було обстежено 3562 хворих з диспепсичними скаргами (ВХ, хронічний гастрит, невиразкова диспепсія) та 40 пацієнтів контрольної групи у віці 18 до 25 років (війсковослужбовці), що рахували себе практично здоровими, у котрих при ФЕГДС не виявилося змін з боку слизової оболонки гастродуоденальної зони (таблиця 2).
Табл.2
РОЗПОВСЮДЖЕНІСТЬ Н.pylori-ІНФЕКЦІЇ У ХВОРИХ З ДИСПЕПСИЧНИМИ СКАРГАМИ ПО ДАНИМ 13С-ДИХАЛЬНОГО ТЕСТУ
Примітка: у числівнику - абсолютна кількість хворих;
у знаменнику - відносна кількість хворих
Як видно з даних таблиці 2, розповсюдженість Нр-інфекції була дуже високою не тільки у гастроентерологічних хворих, але й у практично здорових людей. Частота інфікованості Нр при ВХДК в наших дослідженнях склала 97%, а при ВХШ - 88,05%. Звертає на себе увагу, що відсоткове співвідношення пацієнтів без патології ШКТ та пацієнтів з невиразковою диспепсією було приблизно однаковим та достатньо високим - відповідно 67,5% та 70,9% (Р > 0,05). Враховуючи те, що контрольну групу склали людини молодого віку і те, що з віком відсоток інфікованості Нр збільшується, можна припустити, що реальне число інфікованого населення в Україні буде ще більш високим.
Нами також проаналізована частота інфікованості у різних вікових групах. З цією метою 13С-дихальний тест був проведений усього в 3562 пацієнтів. Середній відсоток інфікованості Нр-інфецією склав 78,8%. Звертає на себе увагу та занепокоєння те, що у віці до 20 років інфікованими були 64,9% обстежених. Відсоток інфікованих у віці від 30 до 60 років й вище був приблизно однаковим і складав 82,1-84,2%.
З метою встановлення клініко-ендоскопічної ефективності та безпеки різних сучасних схем антихелікобактерної противиразкової терапії нами у порівняльному аспекті проаналізована ефективність 6-ти схем комбінованої терапії у 485 хворих на ВХ в різних умовах.
В залежності від засоба лікування усі хворі ВХДК були розділені на 2 великі підгрупи. Підгруппа В (170 хворих) проходила лікування в стаціонарних, а підгрупа А (221 хворий) - в амбулаторних умовах.
Порівняльний аналіз отриманих даних показав, що клініко-ендоскопічна ефективність схем, що вивчалися, була неоднаковою. Відсоток загоєння ВДК через 2 та 4 тижні при призначенні гастростату (53,6% та 78,6% відповідно) був вірогідно нижчим, ніж при застосуванні усіх інших схем комбінованої терапії, а ендоскопічна ефективність гастростату через 2 та 4 тижні була вірогідно вище, коли він застосовувався у стаціонарних умовах. Ендоскопічна ефективність схем “потрійної” терапії, що містили контролок (КАМ, КАКл) через 2 та 4 тижні була вірогідно вище аналогічних схем, що містили омез (ОАМ, ОАКл), незалежно від того, в стаціонарних чи амбулаторних умовах застосовувались ці схеми, та наближалась до 100%.
Нами проведено також порівняльний аналіз загальної ендоскопічної ефективності комбінованого антихелікобактерного противиразкового лікування в стаціонарних та амбулаторних умовах через 2 та 4 тижні (рис.3).
Дослідження показали, що через 2 тижні ВДК загоїлись у 168 з 214 хворих, що повністю пройшли амбулаторний курс лікування (78,5%) та 136 з 164 хворих (82,9%), що проходили лікування в умовах стаціонару, тобто відсоток загоєння виразок через 2 тижні у стаціонарних хворих хоча і був трохи вищий, але різниця була статистично не вірогідною. Через 4 тижні - ВДК загоїлись відповідно у 202 (94,4%) та 156 (95,1%) хворих (Р > 0,05), тобто вірогідної різниці також не було.
Рис.3 Частота загоєння дуоденальних виразок через 4 тижні після різних видів комбінованої антихелікобактерної терапії в стаціонарних та амбулаторних умовах
З метою уточнення клінічного ефекту комбінованої антихелікобактерної терапії в амбулаторних умовах, нами у порівняльному аспекті вивчена швидкість зникнення больового синдрому у амбулаторних і стаціонарних хворих на ВХДК. На протязі перших 3-х днів проведення антисекреторної монотерапії больовий синдром повністю зник у 101 (47,2%) хворого підгрупи А і 80 (48,8%) хворих підгрупи В (Р > 0,05), тобто різниця була статистично невірогідною. Так само, через 1 та 2 тижні кількість хворих в підгрупах А і В, у котрих спостерігалося повне зникнення больового синдрому, вірогідно не відрізнялась. Через 1 тиждень біль повністю зник у 154 (72%) хворих підгрупи А і 122 (74,4%) хворих підгрупи В, а через 2 тижні відповідно у 193 (90,2%) і 149 (90,9%) хворих. Слід сказати, що через 3 дні лікування, незважаючи на те, в яких умовах воно проводилось, у всіх хворих, у яких не спостерігалось повного зникнення больового синдрому, зафіксовано його значне зменшення. Швидкість і ступінь зникнення больового синдрому була найвищою у хворих, які у складі комбінованої терапії получали ІПП - омепразол або пантопразол і вірогідно відрізнялась від протибольової активності гастростату.
Таким чином, первинний клінічний ефект при призначенні комбінованої антихелікобактерної терапії, заснованої на ІПП, суттєво не залежав, а частота загоєння виразок ДК зовсім не залежали від того, в яких умовах (стаціонарних або амбулаторних) проводилось лікування. Клініко-ендоскопічна ефективність схем, заснованих на ІПП вірогідно перевищувала ефективність гастростату, який, в свою чергу, був вірогідно більш ефективним при застосуванні в умовах стаціонару.
Виникнення будь-яких ускладнень ВХДК, які б потребували екстреної госпіталізації, після початку лікування у амбулаторних хворих не спостерігалось. Але у 4-х (1,9%) хворих підгрупи А, що приймали гастростат, на протязі 1 тижня амбулаторного лікування зберігався стійкий больовий синдром, тому вони для подальшого лікування були госпіталізовані. У 8-ми хворих на ВХДК в процесі лікування виникли алергічні реакції по типу крапивниці, які у 4-х випадках потребували госпіталізації. Таким чином, з 214 хворих, що проходили лікування в амбулаторних умовах, госпіталізація була потрібна тільки у 8-ми з них (3,74%).
Серед 94 хворих на ВШ 43 пацієнти проходили антихелікобактерну терапію в амбулаторних умовах, а 51 - в стацонарних. Результати порівняльної ендоскопічної ефективності різних схем комбінованої терапії в амбулаторних і стаціонарних умовах показали, що через 4 тижні найвища частота загоєння ВШ (77,7% - 87,5%) спостерігалась при використовуванні схем, що містили контролок, вірогідно перевищувала ефективність схем, що містили омепразол та гастростат і не залежала від того, в стаціонарних чи амбулаторних умовах проводилось лікування. Ендоскопічна ефективність схем, заснованих на ІПП вірогідно перевищувала ефективність гастростату, який, у свою чергу, був вірогідно більш ефективним при застосуванні в умовах стаціонару. Через 8 тижнів частота повного загоєння ВШ при призначенні схем комбінованої терапії, заснованих на ІПП, вірогідно не відрізнялась одна від одної, а також від того, в стаціонарних або амбулаторних умовах проходило лікування.
Порівняльний аналіз антихелікобактерної ефективності різних схем комбінованої терапії (рис.4) показав, що найбіліьший відсоток ерадикації Нр, що вірогідно перевищував ефективність інших схем терапії, відмічався після застосування схем, які містили ІПП, кларітроміцин та амоксіцилін. Але при застосуванні в цієї схемі різних ІПП, антихелікобактерна ефективність також була різною: при призначенні у складі схеми контролоку - 92,7%, а при застосуванні омезу - тільки 87%. Така ж сама тенденція спостерігалась і при поєднанні амоксициліну та метронідазолу з різними ІПП: при використанніі контролоку відсоток ерадикації слкадав 83,8%, а при застосуванні омезу - тільки 76,3%.Ефективність усіх схем “потрійної” терапії, включаючих ІПП була вірогідно вище ефективності гастростату та “подвійної” терапії. Антихелікобактерна ефективність гастростату (66,7%) була вірогідно вище ефективності “подвійної” терапії контролоком та амоксициліном (59,6%).
Рис.4 Частота ерадикації Нр-нфекції після різних схем комбінованованої терапії
Спостереження за хворими на протязі 24 міс. показали, що відсоток рецидивів при ВХДК був неоднаковим та чітко залежав від Нр-статусу хворих після лікування. Серед Нр-позитивних хворих після лікування відсоток рецидивів коливався від 37,6% на протязі 6 місяців до 64,3% на протязі 24 місяців спостереження. Навпаки, відсоток рецидивів ВДК у Нр-негативних хворих за цей же час не перевищував 3% (рис.5).
Найменший відсоток рецидивів був після застосування схеми КАКл, а найбільший - після лікування гастростатом та схемою КА, що чітко відображає й рівень ерадикації після цих схем терапії. Протирецидивна ефективність усіх схем “потрійної” терапії, заснованої на ІПП була вірогідно вище, ніж “потрійноі” терапії гастростатом та “подвійноі” терапії КА. Протирецидивна ефективність схем, що містять кларитроміцин на протязі 1 року була вірогідно вище схем, що містять метронідазол. Звернув на себе увагу також той встановлений факт, що на протязі 24 місяців спостереження число рецидивів ВХДК після схем “потрійної” терапії, заснованих на контролоку, була вірогідно нижче, ніж при застосуванні схем, базуючихся на омезі.
Нами також у порявняльному аспекті проаналізована безпека та переносимість вивчаємих схем комбінованої терапії при стаціонарному та амбулаторному лікуванні ВХ (таб.3). Серед різних видів “потрійної” терапії найвищий відсоток побічних ефектів спостерігався при схемі ОАМ (59,5%), а найменший - при схемі КАКл (39,4%). Кількість побічних ефектів при схемах ОАКл та КАКл була вірогідно нижче, чим відповідно при схемах ОАМ та КАМ, тобто заміна метронідазолу на кларитроміцин дозволила вірогідно знизити відсоток побічних явищ. Дуже цікавим є той факт, що при однакових схемах “потрійної” терапії з 2-ма антибіотиками та ІПП, заміна омеза на контролок також вірогідно знизила кількість побічних ефектів. Вірогідно найменшим від інших видів терапії був відсоток побічних ефектів при “подвійнїй” терапії.
| 
