|
Харківський державний медичний університет
Мерцалова Ольга Владиславівна
УДК 618.33:616.831-07-085
Перинатальні гіпоксичні ураження центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику
(діагностика, прогноз виходів, оптимізація ведення вагітності та пологів)
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового
ступеня доктора медичних наук
Харків – 2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Харківському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий консультант: академік НАН України, доктор медичних наук, професор ГРИЩЕНКО Валентин Іванович Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 1
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри акушерства і гінекології №1
доктор медичних наук, професор ГРОМОВА Антоніна Макарівна Українська медична стоматологічна академія МОЗ України (м. Полтава), завідувач кафедри акушерства та гінекології
доктор медичних наук, професор Зелінський Олександр Олексійович Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології.
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (кафедра акушерства, гінекології та перинатології), м. Київ
Захист дисертації відбудеться “12” грудня 2002 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків-22, пр. Леніна 4.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету за адресою: 61022, м. Харків-22, пр. Леніна 4.
Автореферат розісланий “01” листопада 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, доцент ____________________ О.П. Танько
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Перинатальна охорона здоров'я плоду та новонароджених у теперішній час є одним з найважливіших напрямів сучасної медицини (В.І.Грищенко, 1996; Н.Г.Гойда, 1998; О.М. Лук'янова, 1999; R.E.Behrman, 1995 та ін.). За даними ВООЗ (1992), перинатальна патологія посідає 4 місце серед причин загальної смертності населення. Основним джерелом перинатальної патології є вагітні високого ризику. Згідно статистичних даних, вагітності високого ризику у загальній популяції складають приблизно 10 %, а у спеціалізованих стаціонарах або перинатальних центрах вони можуть сягати 90 % (Ф.Аріас, 1989; З.М. Дубосарська, 1996; М.О.Щербина, 1998; О.В.Грищенко, 1998; Ю.С.Паращук, 1999; Ю.І.Барашнєв, 1999; L.D. Devoe et al., 1989; M.H. Klaus et al., 1992; R.E. Behrman et al., 1997 та ін.). Значні успіхи у розробці проблеми перинатології у цілому (В.І.Грищенко, 1999; В.І.Кулаков, 1999; О.М.Лук'янова, 1999, 2000; A.A.Fanaroff, et al., 1997) не знижують потреби у подальшому вивченні різних її аспектів. Особливо це стосується проблеми перинатальних уражень центральної нервової системи (ЦНС) плода, які посідають одне з чільних місць у структурі перинатальної захворюваності, як за частотою, так і за значущістю для подальшого життя людини. Їх тяжкі наслідки призводять до розвитку інвалідності з дитинства більш, ніж у 60 % випадків (Л.О.Бадалян, 1984; Л.В.Тимошенко та ін., 1990; О.Ю.Ратнер, 1990; В.І.Козявкін, 1993; М.Я.Студєнікін та ін., 1993; Ю.В.Мартинюк, 1998; E.M.Gold, 1998; M.H.Klaus et al., 1999). Той факт, що в Україні, водночас зі зниженням народжуваності, частота перинатальних уражень ЦНС дитини зростає, обумовлює необхідність поглибленого вивчення цієї проблеми (Б.М.Венцківський та ін., 1994; А.М.Сердюк та ін., 1997).
Практично усі дослідження, присвячені перинатальним ураженням ЦНС плода (Г.М.Савєльєва, 1992; К.К.Воронін, 1994; А.Г.Коломійцева, 1996; В.П.Запорожан, 1996; А.М.Громова, 1997; A.Sato, 1994; J.W.Kuling, 1995), переконливо доводять мультифакторіальність етіології перинатальних уражень ЦНС. При цьому переважна більшість дослідників (Г.К.Степанківська, 1990; И.С.Сидорова та ін., 1991; В.К.Чайка, 1991; Л.Б.Маркін, 1993; Ю.О.Свіднін, 1993; А.Б.Пальчик, 1997; О.М.Лук'янова, 1999; S.C.Roth et al., 1992; D.MacDonald, 1995; B.S.Stomstreet et al., 1995) вважає, що внутрішньоутробна гіпоксія – центральний патологічний синдром, який найчастіше призводить до перинатальних уражень ЦНС плода.
Перинатальні ураження ЦНС плода гіпоксичної природи складають 60-90%, тоді як на частку усіх інших етіологічних причин приходиться 10-40 % (В.І.Кулаков та ін., 1994; М.Я.Студєнікін та ін., 1995). Ці дані дозволяють вважати, що перинатальні гіпоксичні ураження ЦНС плода продовжують залишатися головним об'єктом досліджень в акушерстві (Б.М.Венцківський, 1998; В.І.Грищенко, 2000; О.М.Лук'янова, 2000). Відмічаючи значні успіхи у розробці різних напрямів досліджень перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода (Л.С.Персіанінов, 1971; В.Є.Дашкевич, 1985; М.О.Щербина, 1988; М.В.Федорова, 1989; О.О.Зелінський, 1991; Ю.П.Вдовиченко, 1994; Р.В.Богатирьова, 1997; В.Ю.Мартинюк, 1999; S.Skrabbin, 1992; J.A.Low, 1992; L.B.Rorke, 1995), необхідно відзначити, що багато аспектів цієї проблеми залишаються невивченими.
Далеко не завжди системи оцінки ступеня ризику перебігу вагітності, що існують, можуть визначити ймовірнісну значущість патологічних перинатальних чинників у розвитку перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Відмічається великий розкид діагностичних показників стану ЦНС плода. Можна вважати, що до теперішнього часу практично відсутні надійні діагностичні критерії гіпоксичних уражень ЦНС плода. Те ж саме стосується і критеріїв прогнозу їх розвитку у вагітних високого ризику. Залишається багато невирішених проблем і у питаннях тактики ведення вагітності і пологів вагітних з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода. Недооцінка факторів наявності перинатальних уражень ЦНС плода часто призводить до вибору неадекватної тактики ведення пологів, що значною мірою підвищує розвиток неврологічних ускладнень у період новонародженості. Таким чином, проблема перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику є далекою від розв'язання та вимагає подальшого вивчення.
З цієї точки зору перспективним було проведення комплексного дослідження з використанням сучасного методологічного підходу, яке дозволило вирішити цілу низку питань, пов'язаних з патогенезом, діагностикою, прогнозуванням і профілактикою перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода, а також намітити шляхи зниження їх частоти і подальших ускладнень.
Виходячи з того, що з усіх захворювань нервової системи у дітей 2/3 своїми витоками уходять до перинатального періоду, таке багатопланове дослідження можна вважати актуальною задачею сучасного акушерства і перинатології, яка має не лише науково-практичну, але й, безумовно, медично-соціальну значущість.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано у відповідності до планів наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології № 1 Харківського державного медичного університету (№ держреєстрації 0195002340), що проводяться згідно виконання комплексної державної програми “Діти України” і галузевої наукової програми “Медицина плода”.
Мета і задачі дослідження: Мета роботи – визначити значущість впливу різних перинатальних факторів ризику перебігу вагітності і пологів для виникнення гіпоксичних уражень ЦНС плода, виділити об'єктивні критерії діагностики перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода, і на цій основі розробити систему профілактики і оптимізації ведення вагітності і пологів високого ризику для зниження їх частоти та подальших ускладнень. Задачі дослідження: 1) на основі проспективного та ретроспективного аналізу перебігу вагітності виявити фактори ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода; 2) на основі низки біохімічних показників виділити маркери метаболічних порушень при гіпоксичних ураженнях ЦНС плода; 3) на основі магнітно-резонансних досліджень вагітних високого ризику виділити критерії оцінки нормального стану ЦНС плода і різних варіантів його гіпоксичних уражень; 4) вивчити стан матково-плацентарного, плодово-плацентарного і мозкового кровоплинів плода у вагітних високого ризику, в залежності від виду гіпоксичних уражень ЦНС плода; 5) визначити показники біофізичного профіля плода при різних варіантах гіпоксичних уражень ЦНС плода: 6) виділити критерії оцінки ступеня тяжкості різних варіантів гіпоксичних уражень його ЦНС; 7) оцінити значущість (межі безпеки) різних перинатальних факторів, які ускладнюють перебіг вагітності високого ризику, для розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і розробити систему прогноза виходів різних варіантів гіпоксичних уражень ЦНС; 8) розробити шляхи зниження частоти перинатальних уражень ЦНС за рахунок оптимізації ведення вагітності і пологів.
Об'єкт дослідження – перинатальні гіпоксичні ураження ЦНС плода у вагітних високого ризику.
Предмет дослідження – вагітні високого ризику з гіпоксичним ураженнями ЦНС плода, їх діагностика, розробка шляхів зниження частоти розвитку і подальших ускладнень.
Методи дослідження. Для досягнення встановленої у роботі мети використовувалися такі методики: клініко-статистичні методи; біохімічні методи оцінки стану метаболізму; допплерометрія для оцінки стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід; метод МРТ для оцінки стану ЦНС плода, плаценти, навколоплідних вод; біофізичний профіль плода; методи математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. У роботі отримали подальший розвиток уявлення про патогенез перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода. Доведено, що нестача кисня є основним чинником ушкодження нервових клітин плоду. Безпосередніми ушкоджуючими чинниками є ацидоз і накопичення кисневовільних радикалів. Вперше доведений взаємозв'язок стану кровоплину у системі мати-плацента-плід з характером метаболічних порушень. По мірі наростання ступеня вираженості метаболічних порушень спочатку розвивається зниження МПК, потім ППК. У таких випадках відмічається підвищення МКП, і лише у критичних ситуаціях відзначається його різке зниження. Такий механізм ауторегуляції МКП розглядається як механізм самозахисту і пояснює факт високої виживаємості новонароджених навіть при дуже грубих деструктивних порушеннях мозку плода.
Сформульовано нові оціночні критерії для жінок, вагітність і пологи яких відносяться до категорії високого ризику стосовно розвитку у них гіпоксичних уражень ЦНС плода. Принципово новим є той факт, що розвиток гіпоксичних уражень ЦНС плода залежить не стільки від якісної характеристики факторів ризику, скільки від ступеня їх насиченості.
Використання магнітно-резонансної томографії для дослідження ЦНС плода у вагітних високого ризику дозволило вперше діагностувати з високою точністю анатомічної інтерпретації різні варіанти гіпоксичного ураження ЦНС. На основі отриманих даних розроблена робоча класифікація гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Вперше проведено аналіз метаболічних порушень і порушень гемодинаміки у системі мати-плацента-плід з точки зору визначення показників меж фізіологічної переносимості плодом гіпоксії. Виділено предиктори гіпоксичних уражень ЦНС плода, які багато у чому визначають вибір тактики ведення вагітності і пологів у вагітних високого ризику.
Удосконалено схеми медикаментозної терапії вагітних високого ризику, які спрямовані на профілактику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода. Вперше також виділені часові інтервали, коли проведення такої терапії є найбільш ефективним. Порівняльний аналіз характеру гіпоксичних уражень ЦНС плода у перед- та післяпологовому періодах дозволив розробити систему прогнозу виходів різних варіантів гіпоксичних уражень його ЦНС. Запропоновано шляхи зниження частоти перинатальних ускладнень гіпоксичних уражень ЦНС плода за рахунок оптимізації ведення вагітності і пологів. При цьому методом вибору є кесарев розтин, який, не виключаючи повністю порушення функцій ЦНС плода, дозволяє значно зменшити частоту і тяжкість неврологічних ускладнень у новонароджених.
Практичне значення отриманих результатів. Розробка концепції інформативності факторів ризику перебігу вагітності і пологів і значення їх ступеня насиченості у вагітних високого ризику дозволило розробити клініко-анамнестичні алгоритми прогнозування розвитку перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода вже на початкових етапах вагітності. Це дозволяє зробити більш ефективним планування і використання розроблених схем медикаментозної терапії, що спрямована на профілактику патології ЦНС плода. Визначено найбільш оптимальні строки початку проведення такої терапії – це 24-28 тижні вагітності. При строках вагітності більш, ніж 34 тижні і наявності ознак гіпоксичних уражень ЦНС плода середнього та тяжкого ступеня тяжкості проведення такої терапії не має суттєвого позитивного впливу на стан плода.
Використання МРТ для обстеження вагітних високого ризику стало основою розробки принципово нового комплексу диференційно-діагностичних критеріїв перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода, що значно зменшило розкид діагностичних критеріїв гіпоксичних уражень ЦНС плода, який існує у практичному акушерстві до теперішнього часу.
Результати вивчення характеру метаболічних порушень і реологічних властивостей крові у вагітних високого ризику дозволили розробтит спосіб диференційної діагностики анте- та інтранатальних церебральних уражень у плода і новонароджених.
Розроблена система прогнозу виходів перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода різного ступеня тяжкості озброює практичного лікаря знанням специфіки надання допомоги новонародженим з гіпоксичними ураженнями ЦНС на початкових етапах неонатального періоду.
Запропоновано оптимізований алгоритм ведення вагітності і пологів при гіпоксичних ураженнях ЦНС плода різного ступеня тяжкості, використання якого у практиці сприяє зниженню їх частоти і тяжкості післяпологових неврологічних ускладень у новонароджених.
Практичні рекомендації, що випливають з проведеного дослідження, впроваджені у роботу спеціалізованого пологового центру № 5 м. Харкова, Харківського обласного неонатологічного центру, пологових будинків №№ 1, 3, 4 м. Харкова, пологових відділень обласних клінічних лікарен м. Харкова та м. Полтави.
Результати дисертаційного дослідження включені до планів навчання кафедр акушерства і гінекології № 1 і № 2 Харківського державного медичного університету, кафедри акушерства і неонатології Харківської медичної академії післядипломної освіти, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведені клінічне, магнітно-резонансно-томографічне, доплерометричне і біохімічне дослідження вагітних високого ризику на базі спеціалізованого центру патології вагітності № 5 м. Харкова. Особисто автором проведений аналіз і трактування отриманих матеріалів досліджень. Ним розроблена робоча класифікація перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику, виділені прямі і непрямі ознаки гіпоксичних уражень його ЦНС, встановлено взаємозв'язок гемодинамічних і метаболічних порушень при різних варіантах уражень ЦНС, визначено критерії оцінки ступеня їх тяжкості, розроблено схеми медикаментозної терапії і алгоритми оптимізації ведення вагітності і пологів, що спрямовані на зниження частоти та тяжкості післяпологових неврологічних ускладнень у вагітних високого ризику. Також самостійно автором проведено статистичний аналіз результатів, який значно підвищує вірогідність отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися і обговорювалися на симпозіумах, конференціях, з'їздах, у тому числі: на Російській науково-практичній конференції “Сучасні можливості магнітно-резонансної томографії” (Москва, 1998); на ювілейній конференції, присвяченій 70-річчю з дня народження академіка В.І. Грищенка (Харків, 1998); на виїзних Пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, 1999; Івано-Франковськ, 2000); на міжнародній конференції “Магнітний резонанс у медицині і біології” (Київ, 1999); на Українській науковій конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція і її вікові зміни” (Київ, 1999); на Х з'їзді педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 1999); на ІV і V Українсько-Баварських симпозіумах “Медико-соціальна реабілітація дітей з органічними ураженнями нервової системи”, науково-практичній конференції “Медикаментозна і немедикаментозна профілактика і відновлююче лікування у клінічній практиці” (з міжнародною участю) (Київ, 2001); ХІ з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001).
Публікації. Результати дисертації опубліковані у 28 статтях у наукових фахових журналах, 3 патентах, 2 методичних рекомендаціях та 11 працях у наукових збірках. Усього за темою дисертації опубліковано 44 наукових праці. Список публікацій наведено в авторефераті.
Об'єм і структура дисертації. Дисертацію викладено на 339 сторінках друкованого тексту (281 сторінка – основний матеріал та 58 сторінок – покажчик використаної літератури). Робота містить вступ, огляд літератури, 9 розділів аналізу і обговорення результатів, висновки, список використаних літературних джерел. Список літератури містить 621 джерело. Дисертацію ілюстровано 67 таблицями і 21 рисунком.
Основний зміст роботи
Матеріали і методи дослідження. Робота виконувалася протягом 1997-2002 рр. на кафедрі акушерства і гінекології № 1 Харківського державного медичного університету (зав. – академік НАН України, професор В.І. Грищенко).
Задачі роботи обумовили поетапну побудову дослідження. На першому етапі з метою визначення факторів ризику перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода був проведений ретроспективний аналіз 1171 історій пологів за один довільно обраний рік (1996) спеціалізованого пологового будинку для вагітних високого ризику № 5 м. Харкова. З їх числа було виявлено 289 новонароджених з різною патологією ЦНС. У матерів цих дітей за спеціально розробленою схемою ретроспективно аналізувалися особливості акушерсько-гінекологічного і екстрагенітального анамнезів, перебіг вагітності, пологів та раннього неонатального періоду.
На цьому етапі використовувалися методи статистичного аналізу (метод довірчих інтервалів, визначення статистичного взаємозв'язку між параметрами, що оцінюються, за допомогою критерія ч2). Другий етап дослідження полягав у проспективному спостереженні за перебігом вагітності і пологів у 245 жінок, яких було відібрано з врахуванням виділених на першому етапі факторів ризику розвитку у них гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Клінічне обстеження вагітних починали з цілеспрямованого збирання анамнестичних даних (спадковість, умови праці, побуту, перенесені захворювання, характер менструального циклу, гінекологічний і акушерський анамнез). Ретельно вивчали характер репродуктивної функції, перебіг і вихід минулих вагітностей. Встановлювали строк вагітності, положення та передлежання плода, характер його серцебиття. Звертали увагу на відповідність розмірів матки гестаційному віку. Лабораторними методами у динаміці проводили дослідження клінічних аналізів крові та сечі, визначення групової приналежності і резус-фактора крові. Обов'язково проводилося бактеріоскопічне дослідження вмісту піхви і бактеріологічне дослідження виділень з цервікального каналу. Проводилося дослідження крові пацієнток на ВІЛ та реакцію Вассермана. Для підтвердження гіпоксичної етіології уражень ЦНС плоду у вагітних цієї групи були досліджені показники об'ємного транспорту кисню (ОТК), кислотно-лужного стану (КЛС) і вмісту газів крові.
Показник об'ємного транспорту кисню визначався через відносну величину – кисневий потік (КП). КП вираховувався за формулою:
КП = ХОС · О2 ст. (мл/хв),
де ХОС – хвилинний об'єм серця, О2 ст. – абсолютний об'ємний вміст кисня у крові (мл/100 мл).
Окрім цього, визначався індекс кисневого потоку (ІКП) – кисневий потік. ІКП розраховували за формулою:
Для визначення кислотно-лужного стану (КЛС) і газів крові викори де S – площа поверхні тіла.
стовували капілярну кров вагітної. Використовували гепаринізовані капіляри приладу ABL-300 виробництва фірми “Радіометр” (Данія).
Перерозподіл фракцій ліпопротеїнів сироватки крові досліджували методом Г.Х.Божко та ін. (1998).
Стан окислювально-відновлювальних і енергетичних процесів визначали за активністю ферментів сироватки: аспартатамінотрансферази (АсАТ), аланінамінотрансферази (АлАТ), б-гідроксибутиратдегідрогенази (б-ГБДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), креатинфосфатази (КФК), лужної фосфатази (ЛФ), термостабільного ізоферменту лужної фосфатази (ТЛФ), г-глутамінтранспептидази (г-ГПТ). Дослідження активності ферментів сироватки проводили уніфікованими методами за доданими інструкціями з використанням набору реактивів фірми “Labsystem” (Фінляндія). Спектрофотометричні вимірювання проводилися на спектрофотометрі СФ-46.
Стан процесів вільнорадикального окислення оцінювався як за вмістом первинних та вторинних продуктів окислення – поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), дієнових кон'югатів (ДК, мкмоль/л), малонового діальдегіду (МДА, мкмоль/л), так і за станом ферментної антиоксидантної системи – за активністю каталази (Кат, ум. од.), супероксиддисмутази (СОДМ, ум. од.) і вмістом церулоплазміна (ЦерП, мг/л). Для досліджень аналізувалася сироватка крові вагітної, що була отримана з ліктьової вени.
Вміст поліненасичених жирних кислот визначали за допомогою гель-електрофорезу з наступною денситометрією.
Ультразвукові дослідження вагітних проводилися за допомогою ультразвукового діагностичного приладу Aloka-120-F.
Для оцінки функціонального внутрішньоутробного стану плода вивчали його біофізичний профіль (БФП) за методикою, що була запропонована A.Vintzileos (1983). Для діагностики порушень матково-плацентарного (МПК), плодово-плацентарного (ППК) та мозкового кровоплину плода (МКП) у цьому дослідженні проводилися допплерометричні дослідження кровоплину. Допплерометричні дослідження проводилися з використанням допплерографа “Medata” (Швеція).
Вираховували такі індекси кривих швидкостей кровоплину: систоло-діастолічне відношення (СДВ); пульсаційний індекс (ПІ); індекс резистентності (ІР).
Візуалізація анатомічних структур плода, позаплодових утворень (плацента, навколоплідні води) і, особливо, стану центральної нервової системи плода виконувалася за допомогою МР-томографії. На теперішній час не існує інших методів візуалізації, які б дозволяли отримати точнішу оцінку стану ЦНС плода і її аномалій.
МРТ не має протипоказань і є нешкідливим методом для дослідження вагітних, плода і новонароджених. Дослідження вагітних виконувалося на магнітно-резонансному томографі “Образ-1” (Росія) з індукцією магнітного поля 0,12 Тесла (Тл).
Третій етап включав у себе ретельний аналіз пологової діяльності і стану новонароджених у обстежених вагітних. Оцінка пологової діяльності і її виходу проводилася за уніфікованою схемою, яка складалася з 29 оціночних шкал, включаючи показання до оперативного розродження. Для оцінки стану новонароджених відразу після народження використовували шкалу Апгар. Виявлений варіант передпологових змін ЦНС плода після пологів уточнювався магнітно-резонансною оцінкою стану ЦНС у новонароджених. Ці дані доповнювалися електроенцефалографічними дослідженнями новонароджених, визначенням у них нейроспецифічних білків та вивченням структурних реологічних властивостей крові
Вивчали основні візуальні ЕЕГ-патерни періода новонародженості (недиференційована крива, синхронізація, дизритмія, спалахи и-активності, пароксизмальна активність). Окрім візуальної оцінки проводилося ЕЕГ-картування за допомогою спеціального програмного комплексу.
Для визначення нейроспецифічних білків у сироватці крові використовували імуноферментний аналіз. За допомогою стандартних наборів імуноферментних систем у сироватці крові визначали антигени таких нейроспецифічних білків: б- і б2-глобуліни мозку, б2-глікопротеїд мозку, гліофібрилярний антиген, антиген неспецифічної енолази мозку.
Реологічні властивості крові вагітних та їх новонароджених оцінювалися за показниками в'язкості крові і величиною гематокриту у пуповинній крові, яку було взято відразу після народження.
Для визначення прогнозу ступеня вираженості патологічних проявів порушень ЦНС у новонароджених і подальшого психомоторного розвитку дитини при різних варіантах гіпоксичних уражень ЦНС плода використовували метод дискримінантного аналізу.
Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі на основі ретроспективного аналізу 1741 історій пологів за довільно обраний рік було виділено 289 випадків, в яких відразу після пологів було діагностовано клінічну патологію ЦНС новонароджених.
Аналіз цих випадків за етіологічним принципом показав, що у 59,5 % (172 випадки) патологія ЦНС була обумовлена гіпоксією плода, що добре узгоджується з літературними даними про провідну роль гіпоксії у розвитку патології ЦНС плода. Ретроспективний аналіз саме цих випадків значною мірою дозволив об'єктивізувати найважливіші фактори ризику для формування перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода.
При порівнянні вікового складу основної і контрольної груп було виявлено, що матері дітей з розладами нервової системи були старші 30 років, порівняно з такими неврологічно здорових дітей (59,3 % та 10,1% відповідно). Значущими були показники наявності шкідливих звичок у батьків, особливо алкоголізму батьків (44,2 % в основній та 20,6 % у контрольній групах). Більш, ніж у 1,5 рази частіше в основній групі зустрічалися указання на наявність у них гінекологічних захворювань. Особливо це стосувалося запальних гінекологічних захворювань (38,9 % та 11,3 % відповідно).
Аналіз стану здоров'я матерів основної групи, порівняно з контрольною, свідчив про більш несприятливий прегравідарний фон. Найбільшу патогенну значущість мали цукровий діабет, серцево-судинні захворювання матері, ожиріння, наркоманія, хронічні захворювання нирок.
Суттєво розрізнялися групи, що аналізувалися, і за характером акушерських ускладнень минулих і теперішньої вагітності. Так, у пацієнток основної групи частіше спостерігалися порушення репродуктивної функції у вигляді мимовільних викиднів, а також штучних абортів (30 % та 82 % проти 0 % та 10 % у контрольній групі).
Окрім цього, виражені розбіжності відмічалися і за частотою таких показників, як загроза переривання вагітності, ранній токсикоз вагітності, синдром затримки розвитку плода ІІ-ІІІ ступеня, гестоз ІІ-ІІІ ступеня, звичне невиношування вагітності, антифосфоліпідний синдром, хронічна гіпоксія плода, прибавлення ваги менш, ніж 8 кг. Найбільш значущими стосовно перинатальної патології ЦНС плода за зростанням величини є мимовільні викидні в анамнезі, пізній токсикоз, прибавлення ваги менш 8 кг, імунологічний конфлікт за резус-фактором, звичне невиношування вагітності, синдром затримки розвитку плода ІІІ ступеня, гестоз ІІІ ступеня, хронічна гіпоксія плода.
У основній групі значно частіше, ніж у контрольній, відмічалися передчасні, запізнілі та швидкі пологи. Особливо це стосувалося передчасних пологів.
Серед ускладнень протягом пологового акту в основній групі, порівняно з контрольною, привертала увагу більша частота слабкості пологової діяльності (як первинної, так і вторинної), обвиття пуповини і гіпоксії плода у пологах в основній групі, у порівнянні з контрольною.
Частота оперативного розродження, у тому числі і кесарева розтину, переважала в основній групі. При цьому слід відзначити, що, якщо у контрольній групі переважав плановий кесарів розтин, то в основній – екстренний кесарів розтин.
На основі даних ретроспективного аналізу вдалося розробити просту систему визначення ступеня ризику розвитку перинатальної патології ЦНС у вагітних високого ризику. Для цього усі проаналізовані фактори ризику за абсолютним значенням критерія ч2 (взаємозв'язок фактора з розвитком перинатальної патології ЦНС) були поділені на три групи: фактори ризику з абсолютним значенням критерія ч2 від 1 до 9 (57 факторів), фактор ризику з абсолютним значенням критерія ч2 від 10 до 19 (23 фактори) і фактори ризику з абсолютним значенням критерія ч2 від 20 та вище (15 факторів).
Безумовно, що наявність лише одного з проаналізованих факторів ризику дуже рідко призводить до розвитку перинатальної патології ЦНС. Вирішальне значення, без сумніву, належало поєднаному впливу несприятливих факторів. Враховуючи, що в усіх випадках відмічено 3-4 та більше факторів ризику розвитку перинатальної патології ЦНС, ступінь ризику визначалася за допомогою сумації абсолютних значень критеріїв ч2 у кожному конкретному випадку. Якщо загальна сума не перевищувала 1-9, ризик вважався за малий, якщо сума становила 20-30 – ризик вважався за середній. Сума критеріїв ч2=30 та вище визначається як високий ступінь ризику розвитку перинатальної патології ЦНС.
Особливості перебігу вагітності і критерії гіпоксії плода у обстежених вагітних високого ризику вивчалися на другому етапі. Другий етап дослідження був присвячений розробці антенатальних діагностичних критеріїв гіпоксичних уражень ЦНС плода на основі обстеження 245 вагітних, відібраних для дослідження з врахуванням наявності у них високого ступеня ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода, що була визначена на першому етапі дослідження (сума критеріїв ч2 у них становила 20 та вище).
Аналіз клінічних особливостей перебігу вагітності у 245 вагітних дозволив виділити такі фактори, які відіграють важливу роль у формуванні гіпоксії плода: вік матері 30 років і більше, запальні захворювання геніталій, наявність у вагітної артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ревматизму, поєднання 2-х та більше видів екстрагенітальної патології, мертвонародження в анамнезі, загроза переривання вагітності, звичне невиношування в анамнезі, імунологічний конфлікт за резус-фактором, плацентарна недостатність, синдром затримки розвитку плода ІІ і ІІІ ступенів, гестоз середнього та тяжкого ступенів, наявність одночасно 6-ти та більше факторів ускладнення перебігу вагітності.
Ці положення були підтверджені і цілою низкою інших показників, які підтверджували наявність хронічної гіпоксії плода у обстежених вагітних високого ризику (табл. 1).
Таблиця 1.
Діагностичні критерії гіпоксії плода у вагітних високого ризику
Групи
Показники Основна,n=245 Контрольна,n=100 Р
Показники основних та інтегративних параметрів ОТК
SaT O2 91,7±2,6 97,14±0,4 <0,05
O2 cт. 13,2±1,3 15,4±0,48 <0,05
рО2 73,4±2,1 85,2±2,3 <0,05
КП 1263±18 1420±23 <0,05
ІКП 671±42 743±45 <0,05
Параметри КЛС та газів крові
рН 7,1±0,07 7,4±0,02 <0,05
рСО2, мм рт.ст. 40,3±1,4 32,9±2,56 <0,05
рО2, мм рт.ст. 66,3±1,3 85,2±8,7 <0,05
SaT O2, % 91,7±2,6 97,14±0,4 <0,05
НСО3, ммоль/л 19,8±1,0 21,3±0,3 <0,05
АВЕ, ммоль/л -7,16±0,6 -3,5±0,26 <0,05
SBC, ммоль/л 19,07±0,78 22,17±0,8 <0,05
Показники реологічних властивостей крові
В'язкість крові 10,3±2,4 5,6±1,5 <0,05
Величина гематокриту 39,1±1,7 32,0±1,2 <0,05
Так, у них відзначено зниження, порівняно з контрольною групою, показників об'ємного транспорту кисню, одного з центральних показників гіпоксії. Наявність гіпоксії плоду підтверджувалася дослідженнями кислотно-лужного стану крові. Показники КЛС в основній групі вказували на наявність у обстежених вагітних метаболічного ацидозу і гіперкапнії, які є облігатними ознаками гіпоксії плода. У відповідь на метаболічний ацидоз виникали порушення реологічних властивостей крові, на що вказували виявлені у обстежених вагітних підвищення в'язкості крові та високі показники гематокриту.
Вивчення стану ферментативних систем окислення у обстежених нами вагітних високого ризику виявило зниження інтенсивності процесів трансамінування і дефосфорилювання амінокислот, падіння інтенсивності процесів аеробного гліколізу і активацію анаеробного гліколізу, який є дуже неефективним для забезпечення енергетичних потреб матері та плода. Виявлений фон стану окислювально-відновлювальних реакцій у обстежених вагітних з високим ступенем вірогідності вказував на наявність у них хронічної гіпоксії плода.
Одним з важливих діагностичних показників наявності хронічної гіпоксії плода у обстежених вагітних високого ризику є дисбаланс обміну ліпідів і жирних кислот, що виявляється у них, оскільки цей обмін безпосередньо залежить від ступеня постачання тканин киснем. Отримані дані ґрунтувалися на аналізі особливостей перерозподілу фракцій ліпопротеїнів у основній і контрольній групах вагітних, а також вмісту у сироватці крові обстежених насичених і поліненасичених жирних кислот. Як показали отримані дані, при гіпоксії плода знижується надходження до плода фракцій високоенергетичних ліпідів (ЛПВЩ2В). Ці функції беруть на себе менш енергетичні субстрати ліпопротеїнів (ЛПДНЩ і ЛПНЩ), а також ефіри холестерину. Окрім цього, гіпоксії плода властиве збільшення вмісту насичених жирних кислот з одночасним зменшенням вмісту поліненасичених жирних кислот. Одним з найбільш несприятливих наслідків порушення ліпідного обміну, що обумовлені хронічною внутрішньоутробною гіпоксією, є закономірно виникаюча у вагітних високого ризику активація процесів вільнорадикального окислення (табл. 2).
Таблиця 2.
Активація процесів вільнорадикального окислення у обстежених вагітних
Показники ВРО і АС у виділених групах Виділені групи обстежених p < 0,05
Здорові невагітні жінки, N=50 Вагітні з фізіологічною вагітністю, n=100 Вагітні високого ризику, n=245
Вміст ДК, мкмоль/л 44,1±2,5 47,3±1,9 51,9±2,3 1-2; 1-3
Вміст МДЕ 1,4±0,2 1,6±0,2 2,2±0,3 1-3; 2-3
Вміст каталазы, ум.од. 2,5±0,1 2,7±0,2 3,4±0,19 1-3; 2-3
Вміст супероксиддисмутази, ум.од. 1,5±0,1 1,84±0,1 0,97±0,07 1-2; 1-3; 2-3
Вміст церулоплазміна, мг/л 161,8±5,1 168,0±3,4 149,2±3,5 1-2; 1-3; 2-3
Отримані дані вказують, що саме прогресування метаболічного ацидозу і активація процесів вільнорадикального окислення є основними патогенетичними ланками гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Далі представлено дані магнітно-резонансно-томографічних досліджень стану ЦНС плода у обстежених вагітних високого ризику, які відображали характер впливу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії на стан ЦНС плода. Установлено, що у теперішній час не існує інших методів медичної візуалізації, які б дозволяли отримувати більш точну антенатальну оцінку структурних змін ЦНС плода. З такою метою МР томографію у роботі використано вперше.
Як контроль використовували дані МРТ-досліджень ЦНС плода при вагітності, що триває фізіологічно. На томограмах таких вагітних чітко визначалися усі структурні утворення ЦНС плода, без будь-яких патологічних змін речовини мозку, шлуночкової системи і просторів, що містять ліквор. Встановлено часові параметри вагітності та найбільш оптимальні проекції (за 4-бальною шкалою) для найкращого отримання анатомічного зображення плода (табл. 3).
Таблиця 3.
Узагальнені дані про строки гестації і проекції сканування,
що дозволяють отримати найкращі зображення анатомії плода
Орган плода, що досліджується Строк гестації Найкращий режим отримання зображення Найкраща проекція сканування стосовно анатомії плода при проведенні МРТ досліджень
20 тиж. 30 тиж. >30 тиж.
Якість зображення у балах
Голова 2 3 4 Т1 зважене зображення Аксіальна, фронтальна
Шия 2 3 4 Т1 зважене зображення Фронтальна, сагітальна
Легені 3 4 4 Т2 зважене зображення Сагітальна
Серце 3 4 4 Т2 зважене зображення Фронтальна
Печінка 1 2 3 Т2 зважене зображення Аксіальна, фронтальна
Селезінка 1 2 3 Т2 зважене зображення Аксіальна, фронтальна
Пуповина 2 3 4 Т1 зважене зображення Сагітальна, фронтальна
Хребет 1 2 4 Т1 зважене зображення Сагітальна
Нирки 1 3 4 Т2 зважене зображення Фронтальна
Верхні кінцівки 1 2 4 Т1 зважене зображення Сагітальна, фронтальна
Нижні кінцівки 1 2 4 Т1 зважене зображення Сагітальна, фронтальна
Стать 2 3 4 Т2 зважене зображення Аксіальна
При дослідженні шлуночкової системи і просторів, що містять ліквор, плода за допомогою метода МР томографії були визначені середні величини показників об'єму зовнішніх та внутрішніх просторів, що містять ліквор (5,31±0,01 та 1,42±0,01 відповідно). Збільшення цих показників на 2 % діагностували як мінімально виражену гідроцефалію, на 3-5 % - як помірно виражену гідроцефалію, більш, ніж на 5 % - як виражену гідроцефалію.
Наявність у плода тільки мінімальної і помірно вираженої гідроцефалії визначалася як функціональне гіпоксичне ураження ЦНС плода. Вони були виявлені у 21,6 % (n=53) випадків.
У 19,2 % (n=47) випадків були виявлені гіпоксично-ішемічні зміни ЦНС плода, які характеризувалися ішемічним ураженням речовини мозку плода різних розмірів і локалізації (табл. 4). Як видно з представленої таблиці найчастіша локалізація вогнищ гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС плода відмічалася перивентрикулярно у зоні бічних тіл шлуночків.
Таблиця 4.
Характеристика локалізації вогнищ гіпоксично-ішемічних
уражень ЦНС плода, що були виявлені у обстежених вагітних
Локалізація вогнищ гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС плода Кількість %
Кортикальні зони 11 23,5
Перивентрикулярно у зоні задніх рогів 3 6,4
Перивентрикулярно у зоні бічних тіл шлуночків 19 40,3
Перивентрикулярно у зоні передніх рогів 2 4,2
У області базальних утворень зорового пагорба 4 8,6
Дифузне гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС плода 5 10,6
Гемісфери мозочка 3 6,4
У 12,7 % (n=31) випадків були встановлені гіпоксично-геморагічні варіанти ураження ЦНС плода (табл. 5).
У 16,3 % (n=40) випадків гіпоксичні ураження ЦНС плода мали поєднаний характер (табл. 6).
У 30,2 % (n=74) випадків у вагітних високого ризику з діагностованою хронічною внутрішньоутробною гіпоксією при МРТ дослідженні уражень ЦНС плоду не було виявлено.
Таблиця 5.
Дані про локалізацію гіпоксично-геморагічних уражень ЦНС плода
Перивентрикулярно в області бічних шлуночків Великі півкулі мозку Анатомічні утворення задньої ямки ПВК+вну-трішньо-шлуночковий крововилив ПВК+внут-рішньошлу-ночковий+ паренхіматозний крововилив
n=16 (51,6%) n=10 (32,2%) n=1 (3,3%) n=1 (3,3%) n=3 (9,6%)
| 
