|
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології
Академії медичних наук України
авраменко тетяна василівна
УДК 618.3:616.379-008.64:616-053.1-092-036-08
перинатальнА патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенеЗ, клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики ТА лікування)
14.01.01 - Акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України
Наукові консультанти: доктор медичних наук Солонець микола іванович Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), головний науковий співробітник відділення внутрішньої патології вагітних
доктор медичних наук, професор ГУтман Лена Борисівна Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення серцево-судинної патології вагітних
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України степанківська галина костянтинівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1
доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ, Донецький державний медичний університет МОЗ України (м.Донецьк), завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти
доктор медичних наук, професор Малижев Вадим олексійович, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантології ендокринних органів і тканин МОЗ України (м.Київ), завідувач лабораторії клінічної імунології.
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології.
Захист дисертації відбудеться “ 31 ” травня 2005 року о 15оо годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).
Автореферат розісланий “ 25 ” квітня 2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Найважливішим і найбільш соціально значимим завданням медицини є охорона здоров'я матері та дитини. У вирішенні цього завдання суттєву роль відіграє зниження перинатальної захворюваності та смертності при екстрагенітальній патології у жінки (Е.М.Лукьянова и соавт., 2001; Л.Б.Гутман, В.Є.Дашкевич, 2001; М.М.Шехтман, 2001; G.Paradisiet et al., 2002). Серед екстрагенітальних захворювань, що найбільш небезпечно впливають на перебіг і результат вагітності, особливе місце посідає цукровий діабет, при якому до цього часу залишаються найбільш значними перинатальні втрати (И.М.Грязнова и соавт., 1985; И.И.Евсюкова и соавт., 1991; Н.И.Солонец, 1992; В.Е.Дашкевич, Н.Г.Гойда, 2000; В.И.Медведь, 2004; R.Temple et al., 2002).
Незважаючи на значні успіхи, досягнуті в діабетології, проблема цукрового діабету у вагітних не втрачає актуальності, що обумовлено, перш за все, високим рівнем перинатальної патології і смертності у вагітних з цією патологією, а також помітним ростом захворюваності на діабет у всьому світі і, зокрема в Україні. У зв'язку з успіхами в лікуванні діабету в останні роки значно збільшилась кількість пологів у жінок, хворих на цукровий діабет. При цьому частота ускладнень вагітності залишається високою, досягаючи 80 %, а показники перинатальної смертності, за даними різних авторів, коливаються від 70 до 300 ‰ (Н.И.Солонец, 1992; М.Ю.Зимбер, 1994; В.А.Петрухин, 1998; В.М.Запорожан и соавт., 2001; Z.T.Bloomyarden, 2000; U.Hansen et al., 2004).
Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених проблемі цукрового діабету у вагітних, деякі аспекти її і сьогодні залишаються недостатньо вивченими. Переважна більшість друкованих праць присвячена особливостям перебігу вагітності і пологів при цукровому діабеті у вагітних (В.В.Абрамченко, 1997; М.В.Федорова, 2002; D.R.Hadden et al., 2001; R.Donald et al., 2003). Значно менше уваги приділяється розкриттю патогенетичних механізмів розвитку діабетасоційованих ускладнень та перинатальної патології.
Не визначена роль нейро-гормональних і метаболічних порушень в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений та антифосфоліпідного синдрому у виникненні ускладнень вагітності і перинатальної патології. При оцінці різних метаболічно-гормональних показників відсутній підхід до материнсько-плодового комплексу як до єдиної цілісної системи.
В той же час чітке уявлення про процеси формування адаптаційних реакцій у системі мати-плід-новонароджений у хворих на цукровий діабет дозволить розкрити невідомі ще ланки патогенезу акушерських ускладнень і перинатальної патології у таких жінок, що має велике практичне значення, бо дає можливість розробити методи прогнозування ступеня ризику для плода в кожному окремому випадку і своєчасно провести цілеспрямовані лікувально-профілактичні заходи.
Можна сподіватись, що вивчення цих питань і розробка на їх основі диференційованої системи організаційних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів дозволить покращити перебіг і завершення вагітності для матері та плода і суттєво знизити частоту і тяжкість перинатальної патології.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок роботи тісно пов'язаний з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України: дослідження є фрагментами комплексних НДР "Науково обгрунтувати та розробити поетапну систему перинатальної охорони плода при цукровому діабеті на основі вивчення змін в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений" (№ державної реєстрації 01.96U006289), "Розробити критерії для прогнозу розвитку та ступеня тяжкості пізнього гестозу, диференційовані схеми його попередження та лікування при цукровому діабеті у вагітних” (№ державної реєстрації 01.99U000316) та НДР „Вивчення особливостей гемодинамічних порушень в єдиній біологічній системі мати-плід-новонароджений та розробка ультразвукових маркерів пристосувально-адаптаційних можливостей плода та новонародженого при захворюваннях серцево-судинної та ендокринної системи у вагітних” (№ державної реєстрації 01.00U000145).
Мета дослідження – знизити частоту перинатальної патології і смертності при цукровому діабеті шляхом створення сучасних технологій прогнозування і розробки системи лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію гормонально-метаболічних порушень та ендотеліальної дисфункції в цілісній системі мати-плацента-плід-новонароджений.
Задачі дослідження.
- Провести аналіз перебігу вагітності, пологів, стану плода і новонародженого при цукровому діабеті з урахуванням ступеня тяжкості, стадії компенсації та наявності судинних ускладнень (за даними 450 історій пологів жінок з цукровим діабетом, які лікувались і розроджувались у клініках Інституту ПАГ АМН України протягом 10 років – 1994-2003 рр.).
- З'ясувати роль цукрового діабету як причини перинатальних втрат. Визначити рівень, динаміку, структуру та основні фактори, що призводять до перинатальної смертності за цієї патології.
- Встановити особливості нейро-гормональних і метаболічних порушень в системі мати-плацента-плід-новонароджений при цукровому діабеті за показниками, що характеризують “інсуліново-глюкагоновий фон”, різні функціональні системи (ендотеліальну, простаноідів, симпато-адреналову, гіпофізарно-наднирникову, аденілатциклазну, серотонінергічну, опіоідних пептидів) та рівнем антифосфоліпідних антитіл. Визначити роль їх порушень у виникненні акушерських ускладнень і перинатальної патології
- Оцінити стан фетоплацентарного комплексу на основі вивчення його гормональної функції, біофізичного профілю плода, матково-плацентарного та плодового кровообігу з урахуванням ступеня тяжкості і компенсації цукрового діабету, наявності акушерських і діабетасоційованиих ускладнень (ангіопатії), а також стану дитини при народженні.
- Розробити алгоритм індивідуального прогнозування перинатальних втрат у вагітних, хворих на цукровий діабет.
- Удосконалити тактику ведення вагітності, пологів та перинатальної охорони плода при цукровому діабеті.
- Науково обгрунтувати, розробити і впровадити в практику систему організаційних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів, спрямованих на перинатальну охорону плода і новонародженого при цукровому діабеті, та вивчити її ефективність.
Об’єкт дослідження – вагітність, пологи, стан плода і новонародженого у жінок, хворих на цукровий діабет.
Предмет дослідження – частота, структура і причини перинатальної патології при цукровому діабеті, фактори ризику, нейро-гормональні і метаболічні зрушення в системі мати-плацента-плід-новонароджений.
Методи дослідження: клінічні, інструментальні (в тому числі, допплерометричні), біохімічні, радіоімунологічні, математичні і статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в акушерській діабетології розроблена концепція про особливості нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений і роль її порушень у розвитку перинатальної патології; визначені фактори, що призводять до перинатальних втрат при цукровому діабеті.
Вперше на основі комплексного вивчення материнсько-плодових взаємовідносин і математичного аналізу доведена патогенетична роль ендотеліальної дисфункції, гормонально-метаболічних та імунологічних зрушень у виникненні діабетасоційованих і акушерських ускладнень та перинатальної патології і смертності.
Отримано нові додаткові дані про стан систем, що приймають участь у становленні процесів адаптації у матері, плода і новонародженого (гіпофізарно-наднирникової, симпато-адреналової, серотонінергічної, простаноідів, нейропептидів, циклічних нуклеотидів, ендотеліальної та імунологічної), залежно від ступеня тяжкості і компенсації цукрового діабету, рівня інсуліно-глюкагонового фону, наявності і поширеності ангіопатій і приєднання акушерських ускладнень. Математично доведена залежність між рівнем функціонування цих систем та станом плода і новонародженого.
На основі вивчення змін матково-плацентарного і плодового кровообігу та гормональної функції плаценти запропоновано критерії ранньої діагностики порушень стану плода та розроблена тактика ведення вагітності залежно від їх характеристик.
Застосування сучасних інформаційних технологій дозволило на основі аналізу показників, що характеризують стан нейро-гормональної і метаболічної адаптації в системі мати-плацента-плід-новонароджений, створити математичну модель та розробити алгоритм прогнозування перинатальних втрат при цукровому діабеті.
Одержані дані стали теоретичною передумовою для розробки принципово нових підходів до лікування хворих на цукровий діабет в період гестації, ведення у них вагітності та вибору методу і терміну розродження. На підставі комплексної оцінки стану вагітної і плода, змін різних функціональних показників в материнсько-плодовому комплексі обгрунтована і розроблена патогенетично орієнтована диференційована система лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів при цукровому діабеті у вагітних.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблена поетапна система організаційних заходів, спрямованих на удосконалення спеціалізованої допомоги вагітним з цукровим діабетом.
Запропоновані критерії ранньої діагностики порушення стану плода і прогнозування ймовірності перинатальних втрат.
Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів при цукровому діабеті у вагітних.
Удосконалена тактика ведення вагітності, допологової підготовки і пологів; визначено оптимальні терміни і методи розродження.
Створені програми санаторно-курортного лікування хворих на цукровий діабет вагітних жінок.
Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів дослідження розроблені і опубліковані методичні рекомендації "Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет" (Київ, 1998), основні положення яких враховані при складенні клінічного протоколу - додатку до наказу МОЗ України "Ведення вагітності у хворих на передгестаційний цукровий діабет" (2004).
Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики і лікування перинатальної патології та акушерської тактики при цукровому діабеті у вагітних впроваджено в практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Полтавської, Харківської, Чернівецької, Дніпропетровської та Тернопільської областей.
Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика та Воєнно-медичної академії, а також на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній патології вагітних” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Автором вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і завдання дослідження, розроблено програму роботи. Здобувачем особисто проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 350 вагітних (з них 250 хворих на цукровий діабет) і клініко-статистичний аналіз 450 історій пологів жінок з діабетом, що мали місце в клініках ІПАГ АМН України протягом 10 років. Біохімічні, гормональні та імунологічні дослідження виконані у лабораторіях Інституту ПАГ, Інституту терапії АМН України та Наукового центру радіаційної медицини АМН України за участю здобувача. Автором теоретично обґрунтовано і розроблено диференційовану систему лікувально-профілактичних заходів та програму санаторно-курортного оздоровлення вагітних, хворих на цукровий діабет, і вивчена їх ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування перинатальних втрат, проведено всю статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення, практичні рекомендації та висновки роботи, підготовлено до друку наукові праці, виступи.
Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на міжнародних конгресах акушерів-гінекологів (Угорщина, 1996; Данія, 1997; Ізраїль, 1998; Чехія, 2002), Х, ХІ з'їздах акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996; Київ, 2001), Пленумах акушерів-гінекологів України (1998, 1999, 2000, 2002, 2003), наукових конференціях Інституту педіатрії акушерства та гінекології АМН України (2000, 2002, 2004), науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2003). Видані методичні рекомендації МОЗ України Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет (Київ, 1998).
.Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових статей, в тому числі 22 (з них 17 без співавторів) - у фахових виданнях, 8 – у матеріалах наукових з'їздів і конференцій.
За матеріалами роботи отримано 2 патенти на винахід: 53847 А "Спосіб прогнозування пізнього гестозу та ступеня його тяжкості у вагітних, хворих на цукровий діабет" - Київ, 2003; 70046 А "Спосіб диференційованої профілактики пізнього гестозу у вагітних з цукровим діабетом" – Київ, 2004.
Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 440 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, методів досліджень, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 56 рисунками та 97 таблицями, що займають 45 сторінок. Список літератури містить 724 джерела і займає 67 сторінок.
Основний зміст роботи
Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності і пологів та стану новонароджених у 450 жінок, хворих на цукровий діабет, які лікувались і розроджувались у клініках інституту ПАГ протягом 10 років (1994-2003 рр.).
Поглиблене комплексне клініко-параклінічне обстеження проведено у 350 вагітних жінок, з них – 250 хворих на цукровий діабет і 100 здорових, які склали контрольну групу. З 250 хворих дитячу форму захворювання мали 112 жінок (44,8 %), юнацьку – 81 (32,4 %), діабет дорослих – 49 (19,6 %), гестаційний діабет – 8 (3,2 %). У переважної більшості вагітних діагностовано захворювання тяжкого (80,0 %) або середнього (13,0 %) ступеня, тобто 93,0 % хворіли на інсулінзалежний діабет (діабет типу І) при недостатній його компенсації (55,2 %) і декомпенсації (33,6 %).
Функціональний стан гіпофізарно-надниркової системи матері й плода оцінювали за вмістом адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу, пролактину в плазмі вагітної, пуповинній крові і в навколоплодових водах. Для радіоімунологічного аналізу рівня АКТГ використані стандартні набори фірми “Sea-Ira-Sorin” (Франція), а вмісту кортизолу – набори Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі.
Концентрацію пролактину вимірювали імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається.
Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за екскрецією з сечею катехоламінів: діоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну (ДА), норадреналіну (НА), адреналіну (А). Рівні цих катехоламінів визначали і в навколоплодових водах. Вміст катехоламінів досліджували флюориметричним методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1974).
Рівень біогенного аміну (серотоніну) в крові матері й плода визначали флюориметричним методом за С.Юденфредом. (1965).
Гормональну функцію α-клітин підшлункової залози оцінювали за рівнем глюкагону, “інсуліновий фон” – за концентрацією імунореактивного інсуліну (ІРІ) в крові вагітної, навколоплодових водах і крові пуповини. Вміст ІРІ визначали радіоімунологічним методом з використанням наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j, глюкагону – стандартних наборів фірми “Biodata” (Італія).
Для оцінки вмісту простагландинів у крові матері, пуповинній крові і навколоплодових водах застосовувався метод імуноферментного аналізу. Радіоімунологічне визначення рівня простагландину Е2 (ПГЕ2) проводили за допомогою набору реагентів фірми “Clinical Assay” або “Seragem” (США), а простагландину F2б (ПГF2б) – комерційних наборів Інституту ядерних досліджень (Угорщина).
У зв'язку з тим, що простациклін (ПГІ2) та тромбоксан А2 є дуже нестійкими сполуками, які швидко перетворюються у більш стабільні речовини 6-Кето-ПГF1б та тромбоксан В2, досліджувались саме рівні останніх шляхом імуноферментного аналізу за допомогою наборів фірми “Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається.
Для вивчення ролі NO в патогенезі перинатальної патології визначався вміст нітратів та нітритів за методом Гриса (1989). Вміст L-аргініну в крові оцінювали за допомогою фотометричного метода, в основу якого покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман, 1975).
Ендотеліальну функцію оцінювали за рівнем ендотеліну-1 (Ет-1) в крові імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Endothelin-1 ELISA system (code RPN 228) виробництва “Amеrsham Pharmacia Biotech” (Великобританія).
Рівень опіоідних пептидів (бета-ендорфін і метенкефалін) визначали, використовуючи стандартні набори фірми "Phoenix pharmaceuticals inc." (США), а циклічного нуклеотиду (цАМФ) – за допомогою стандартних наборів "Immunotesh" (Чехія).
Рівень антитіл до фосфоліпідів визначався за допомогою методу імуноферментного аналізу з використанням набору антитіл “Nobiwell” до двох класів імуноглобулінів: Ig G, Ig M (“Amеrsham Pharmacia Biotech”, Великобританія). Використовували препарати високо очищених фосфоліпідів: фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозітол, фосфатидилсе-рин, сфингомієлін, кардіоліпін.
Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проводили дослідження вмісту гормонів (плацентарного лактогену, естріолу та прогестерону) в крові матері, пуповинній крові та навколоплодових водах, а також аналіз кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу і прогестерону в крові вивчався імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається. Рівень всіх гормонів в навколоплодових водах досліджували за методом J.Ittrich у модифікації С.Д.Булієнко і співавт.(1973). Радіоімунологічний аналіз вмісту плацентарного лактогену в крові та амніотичній рідині проведений за допомогою наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.
Забарвлення мазків, взятих для кольпоцитології, виконувалось за методом Шорра.
Для оцінки стану плода записували кардіотокограму, використовуючи кардіомонітор фірми "Biomedica" (Італія). Інтерпретацію кардіотокограм проводили за бальною системою оцінки Fisher W.M. (1976).
Для спостереження за розвитком плода та оцінки його стану використовували ультразвукове сканування плода й плаценти в динаміці вагітності: вимірювали біпарієтальний розмір головки (БПР), середній діаметр живота (СДЖ) і середній діаметр грудей (СДГ).
Характеристику стану плода встановлювали за його біофізичним профілем (БПП), який оцінювали згідно шкали A.M.Vintzileos і співавт. (1983).
За допомогою допплерографії визначали стан матково-плацентарного і плодового кровотоку. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода вираховували систоло-діастоличне співвідношення, індекс резистентності і пульсаційний індекс.
Ультразвукове і допплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплерівського картирування.
Статистична обробка матеріалу проводилась з використанням стандартних і спеціалізованих програм методами, прийнятими в біології і медицині. Враховуючи невідповідність розподілів багатьох досліджуваних числових параметрів нормальному закону (Гауса) в основу математичної обробки матеріалу були покладені непараметричні методи математичної статистики, зокрема перцентильний підхід, який дозволяє враховувати асиметричність відхилень, характерну, зокрема, для деяких гормонів. Перевірка наявності зв'язку між досліджуваними ознаками здійснювалась методом кореляційного аналізу. Для побудови математичної моделі та алгоритму прогнозування можливості перинатальних втрат застосовувався дискримінантний аналіз.
Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту ускладнень вагітності у жінок, хворих на цукровий діабет: прееклампсії (70,2 проти 6,0 % у здорових, p<0,05), загрози переривання вагітності (56,8 і 10,0 % відповідно, p<0,05), передчасних пологів (84,1 та 7,5 %, p<0,05), гіпоксії плода (61,3 і 9,0 %, p<0,05). Встановлено зв'язок частоти акушерських ускладнень з давністю, ступенем тяжкості та стадією компенсації цукрового діабету і наявністю судинних ускладнень. Найбільш частим ускладненням вагітності при ЦД є прееклампсія, яка при значній поширеності ангіопатій розвивається у 93,3 % вагітних.
При ЦД значно вища також частота ускладнень під час пологів: передчасний вилив навколоплодових вод (41,1 проти 12,5 % у здорових, p < 0,05) , слабкість пологової діяльності (44,0 проти 9,5 %, p < 0,05), гіпоксії плода (67,5 проти 12,0 %, p < 0,05). В зв'язку з загрозою загибелі плода та макросомією кесарів розтин проведено у 57,8 % жінок, хворих на ЦД, проти 7,0 % у жінок контрольної групи (p < 0,05).
У задовільному стані (оцінка за шкалою Апгар 10-8 балів) народилось лише 15,6 % дітей проти 76,5 % у жінок контрольної групи (p < 0,05). При цьому асфіксія легкого ступеня в основній групі зустрічалась більш ніж у 2 рази частіше (36,8 проти 15,5 %, p < 0,05), середнього – майже в 4 рази (23,8 та 6,0 %, p < 0,05), а тяжкого – більш ніж у 10 разів (23,8 проти 2,0 %, p < 0,001).
Звертає на себе увагу високий відсоток дітей, у яких зразу ж після народження мала місце гіпоглікемія (рівень глюкози у крові 2 ммоль/л і менше був у 45,3 % новонароджених), частота якої з наростанням тяжкості захворювання у матері підвищувалась (при середньому ступені тяжкості - у 13,6 % дітей проти 67,1 % при тяжкому ступені).
Частота народження дітей з масою тіла, що перевищувала 4000 г, більш ніж у 6 разів вища, ніж у контрольній групі (20,8 проти 3,5 %, p < 0,05).
Аналіз перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених від матерів, хворих на цукровий діабет, виявив значну частоту відхилень від нормальних показників. Ознаки діабетичної фетопатії були у 415 (96,7 %) дітей, синдром дихальних розладів – у 75,5 %, порушення мозкового кровообігу – у 87,8 % новонароджених (p < 0,05).
За матеріалами клініки екстрагенітальної патології перинатальна смертність при цукровому діабеті за 10 років в середньому склала 135,1 ‰; мертвонароджуваність – 46,6 ‰, смерть дітей у ранньому неонатальному періоді – 88,5 ‰. В структурі перинатальної смертності вони займають відповідно 35,6 і 64,4 %. Серед мертвонароджень 71,4 % припадає на антенатальну, 28,6 % – на інтранатальну загибель плода.
Вивчення динаміки рівня перинатальної смертності показало, що в останні роки намітилась чітка тенденція до його зниження (з 220 ‰ у 1997 р. до 58,8 ‰ у 2003 р.), що, на нашу думку, можна певною мірою пов'язати з використанням нових лікувальних і організаційних підходів до ведення вагітних, хворих на ЦД, і виходжування їх дітей.
На показники перинатальної смертності суттєвий вплив має ступінь тяжкості цукрового діабету (при середньому ступені – 50 ‰, при тяжкому – 139 ‰), рівень його компенсації (при компенсації – 27,8 ‰, при декомпенсації – 324,1 ‰, p < 0,05), наявність ангіопатій (при універсальній діабетичній ангіопатії – 328,1 ‰) та акушерських ускладнень (при приєднанні прееклампсії – 177,2 ‰).
Встановлено залежність між рівнем перинатальних втрат та методом розродження (при самостійних пологах – 136,8 ‰, при кесаревому розтині: плановому – 68,8 ‰, за ургентними показаннями – 220,0 ‰).
Серед причин антенатальної загибелі перше місце займає гіпоксія, а в ранньому неонатальному періоді - діабетична фетопатія (47,4 %), синдром дихальних розладів (21,1 %), пологова травма (18,4 %) та вади розвитку дитини (13,1 %).
Ретроспективний аналіз показав, що ще на етапі планування вагітності або при першому зверненні вагітної до акушера-гінеколога можна на основі клінічних даних прогнозувати можливість перинатальних втрат. Вкрай несприятливими прогностичними критеріями є: лабільний перебіг ЦД при мінімальній добовій глікемії, що перевищує 7,5 ммоль/л, а максимальній вище за 9 ммоль/л (p=0,01), рівень глікозольованого гемоглобіна більше 12 % (p=0,001), наявність діабетичної ангіоретинопатії (p=0,04), нефропатії (p=0,0002) і полінейропатії (p=0,02), перинатальні втрати при попередніх вагітностях (p=0,002). При сполученні кількох чинників можливість перинатальних втрат складає 82 % (р<0,001).
Значно погіршують прогноз для плода і новонародженого ускладнення вагітності. Особливо несприятливим є характерний для жінок з діабетичною ангіопатією ранній початок прееклампсії зі значним ступенем протеінурії (вище 1 г/добу) та підвищенням артеріального тиску вище 130/80 мм рт.ст. Частота гіпоксії плода зростає до 73,5 % проти 43,3 % у жінок без цього ускладнення вагітності (р<0,001). Прееклампсія на фоні виражених ангіопатій сприяє затримці розвитку плода (17,1 проти 5,0 %, р<0,05).
Для поглибленої оцінки материнсько-плодових взаємовідносин при ЦД вивчено особливості нейро-гормональних та метаболічних процесів у хворих на цукровий діабет вагітних, роділь, їх плодів і новонароджених у їх взаємозв'язку.
Аналіз гормональної функції підшлункової залози, її β-клітин (за рівнем імунореактивного інсуліну) та α-клітин (за рівнем глюкагону) показав, що у вагітних, хворих на ЦД, має місце зниження секреторної активності інсулярного апарату у матері і підвищення секреції інсуліну у їх плодів. У жінок з ЦД вміст імунореактивного інсуліну становив у І половині вагітності - 20,82±1,29 проти 25,5±3,51 мкОд/мл у здорових жінок; у ІІ половині - 31,14±1,63 і 40,1±3,03 мкОд/мл відповідно, p<0,05). На відміну від жінок контрольної групи в пологах концентрація ІРІ знижується до 28,62±1,84 проти 45,8±4,2 мкОд/мл у здорових (p<0,05).
Виявлено підвищений рівень ІРІ як у навколоплодових водах, так і в крові пуповини, який суттєво зростає з наростанням тяжкості перебігу ЦД, при виражених судинних ускладненнях, приєднанні прееклампсії (p<0,05).
Ретроспективний аналіз показав, що у жінок, які народили дітей у тяжкому стані, та тих, чиї діти померли, незадовго до цього спостерігалось виражене зниження ІРІ в усіх середовищах. Так, рівень ІРІ в навколоплодових водах складав 80,2±5,0 проти 142,4±8,8 мкОд/мл при народженні дитини в задовільному стані, p<0,05.
Встановлено, що у вагітних при цукровому діабеті підвищена секреція другого гормону підшлункової залози – глюкагону (у І половині вагітності 197,7±6,8 проти 99,4±6,6 нг/мл у здорових, p < 0,05; у ІІ половині – 214,9±6,7 і 165,2±12,2 нг/мл, p < 0,005; в пологах – 243,3±12,5 і 170,4±12,1 нг/мл, p < 0,05). З наростанням тяжкості діабету і при приєднанні преклампсії секреція глюкагону достовірно збільшується (p < 0,05). У той же час концентрація глюкагону в амніотичній рідині і крові пуповини достовірно знижена. Функціональна активність α-клітин підшлункової залози плода знижується в міру зростання ступеня тяжкості і декомпенсації діабету, при ускладненні вагітності прееклампсією (p < 0,001).
Звертає на себе увагу підвищений рівень глюкагону в крові матері, навколоплодових водах та в крові плода у хворих, що народили дітей у тяжкому стані (відповідно 149,3±8,8; 156,0±6,1 та 192,2±8,0 нг/мл проти 102,8±7,0; 123,7±7,2 та 161,2±9,0 нг/мл у жінок, які народили дітей без асфіксії, p < 0,001) і значно підвищений його рівень в крові та навколоплодових водах у жінок з перинатальними втратами (162,7±7,6 та 168,6±9,9 нг/мл, p < 0,001).
У жінок, хворих на ЦД, виявлено зниження активності гіпофізарно-наднирникової системи протягом вагітності і в пологах, про що свідчить знижений рівень в крові АКТГ, кортизолу та пролактину. Якщо у здорових жінок у динаміці вагітності спостерігається підвищення активності цієї системи, то при цукровому діабеті відмічена інша динаміка: у ІІ половині та в пологах рівень АКТГ дещо знижується, а кортизолу та пролактину хоча і збільшується, проте темпи зростання набагато нижчі, ніж у здорових. Найнижчі рівні гормонів в крові хворих відмічено в пологах при тяжкому ступені і декомпенсації діабету.
За нашими даними, рівень АКТГ в пуповинній крові суттєво підвищений і ще більше зростає з наростанням тяжкості та декомпенсації діабету і при універсальних діабетичних ангіопатіях (p<0,05), що свідчить про виражену стимуляцію надниркових залоз плода з боку його гіпофізу У той же час виявлено значне зниження концентрації кортизолу в навколоплодових водах і в пуповинній крові. Найнижчі показники були у хворих з тяжким перебігом ЦД, що можна розцінювати як зменшення активності кори надниркових залоз плода, її функціональну інертність при наростанні тяжкості ЦД у матері. Часта і тривала декомпенсація діабету у матері приводить до перенапруження гіпофізарно-надниркової системи плода, потім до інертності і зниження активності. В кінцевому результаті це може обумовлювати порушення становлення адаптаційних механізмів у постнатальному періоді у таких дітей.
Звертає на себе увагу різке пригнічення секреції кортизолу у плода при універсальній ангіопатії у матері. Виявлена достовірна обернена кореляційна залежність між вираженістю судинних ускладнень діабету у вагітної і рівнем кортизолу у плода (r= – 0,550, p<0,05).
На особливу увагу заслуговує той факт, що рівень АКТГ і кортизолу в крові матерів, діти яких народились в тяжкій асфіксії, був зниженим, найнижчі значення показника відмічені у жінок, чиї діти загинули. При цьому рівень АКТГ в навколоплодових водах та крові пуповини підвищується (p<0,05), а вміст кортизолу - знижується (p<0,05), що також свідчить про дезадаптацію цих процесів в організмі плода при тривалих діях метаболічних змін.
Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС), як однієї з ключових у формуванні захисно-пристосувальних реакцій організму, має певні особливості у вагітних, хворих на ЦД, організм яких зазнає подвійного стресорного впливу, обумовленого наявністю захворювання, а також вагітності і пологів. На відміну від здорових жінок не відмічено помітного підвищення активності САС в динаміці вагітності, а екскреція з сечею дофаміну (ДА) навіть знижується (1089,9±126,8 нмоль/доб. – у пологах проти 1347,0±153,2 нмоль/доб. у І половині вагітності, p < 0,05). Відношення ДОФА до суми дофамін, норадреналін (НА) та адреналін (А) у пологах зростає до 0,25 (у ІІ половині вагітності – 0,20, у І – 0,14), що може свідчити про порушення загальних процесів біосинтезу катехоламінів.
Як свідчать наші дані, при наявності діабетичних ангіопатій у вагітних простежується прогресивне зменшення резерву для біосинтезу катехоламінів та зменшення загальної їх кількості. У хворих з універсальною ангіопатією, поряд зі значним зниженням активності адреналової ланки САС, спостерігається достовірне збільшення активності медіаторної ланки, на що вказує зростання показників екскреції норадреналіну, вплив якого на судини характеризується сильною і стійкою судинозвужуючою дією. Виходячи з цього, можна говорити, що норадреналін-адреналінова дисоціація у хворих з універсальною ангіопатією є однією з причин частого розвитку у них гіпертензивних форм прееклампсії та плацентарної недостатності.
В навколоплодових водах виявлено достовірне підвищення рівнів ДОФА (77,6±3,4 проти 45,5±6,2 нмоль/л у здорових, p < 0,05), дофаміну (відповідно 376,3±21,1 і 115,8±12,8 нмоль/л, p < 0,05) і адреналіну (7,63±0,42 і 4,5±0,8 нмоль/л, p < 0,001), що вказує на активацію у плода адреналового компоненту САС, тоді як у вагітної превалює медіаторна її ланка. Можна вважати, що мобілізація адреналової ланки САС плода при тяжкому ступені діабету у матері направлена, в першу чергу, на посилення у нього енергетичних ресурсів і процесів обміну.
Нами виявлена чітка залежність стану дітей при народженні від рівня зниження екскреції катехоламінів. У жінок, що народили дітей з асфіксією тяжкого ступеня, рівень сумарних катехоламінів в сечі значно нижчий, ніж у тих, чиї діти народились з асфіксією легкого ступеня (p < 0,05). Достовірне зменшення екскреції НА (50,2±4,1 і 80,5±5,0 нмоль/доб. відповідно, p<0,001) та А (14,2±1,2 і 39,1±3,2 нмоль/доб., p<0,001) у цих жінок можна розцінювати як пригнічення активності медіаторної та гормональної ланок САС. Найнижчі показники САС відмічені у жінок з перинатальними втратами (Н – 42,1±3,1 нмоль/доб., А – 10,0±0,9 нмоль/доб.), що підтверджує наші висновки про зрив компенсаторних можливостей .
Вміст у крові жінок, хворих на цукровий діабет, циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) на протязі вагітності і в пологах достовірно вищий, ніж у здорових вагітних (p < 0,05). У плода прослідковується зниження рівня цАМФ при середньому і тяжкому ступені захворювання.
Виявлена активація цАМФ у хворих на ЦД при переході від стадії компенсації до субкомпенсації, можна думати, має компенсаторну реакцію, в той час як зниження рівня цАМФ при декомпенсації є результатом порушення резервних можливостей цієї системи. При наявності універсальних ангіопатій рівень цАМФ ще більше знижується (9,4±0,9 нг/мл проти 15,7±1,4 нг/мл за відсутності судинних ускладнень, p < 0,01). У жінок, у яких розвинулась прееклампсія, вже у І половині вагітності вміст цАМФ в крові був знижений по відношенню до показника у жінок, у яких цього ускладнення не було (8,6±0,8 проти 11,8±1,0 нг/мл у І половині вагітності, та 7,2±0,7 проти 13,2±1,2 нг/мл – у ІІ половині, p < 0,05 ).
Найнижчі показники цАМФ відмічені в крові жінок, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами (8,0±0,7 та 6,0±0,7 нг/мл у І та ІІ половині вагітності проти 14,7±0,9 та 17,6±0,8 нг/мл відповідно при живій дитині). Суттєво зниженим був рівень цАМФ у пуповинній крові дітей, народжених у стані асфіксії середнього та тяжкого ступеня: 23,9±0,8 та 16,2±0,9 відповідно нг/мл проти 27,2±1,3 нг/мл при задовільному стані дитини або асфіксії легкого ступеня (p < 0,05).
Виявлені при ЦД зміни вмісту циклічного АМФ, який є посереднником і бере участь у механізмах дії гормонів та нейромедіаторів і реалізації адаптаційних реакцій організму вагітної і плода, можна думати, направлені, в першу чергу, на перебудову енергообміну, обумовлену дефіцитом основного анаболічного гормону (інсуліну) в організмі матері та надлишком його у плода.
Останнім часом серед регуляторів ендокринних функцій велику роль відводять нейропептидам, які приймають участь у формуванні адаптаційних реакцій і розвитку компенсаторно-пристосувальних механізмів.
Проведені нами дослідження показали, що у хворих на цукровий діабет в стадії компенсації рівень опіоідних пептидів у крові жінки протягом вагітності і в пологах та пуповинній крові підвищений (p < 0,001). Можливо, встановлена активація пептидергічної системи біологічно обгрунтована і є адаптивною реакцією материнсько-плодового комплексу.
З наростанням тяжкості ЦД в крові вагітних знижується вміст β-ендорфіну (23,9±0,9 нмоль/л при декомпенсації проти 35,2±2,2 нмоль/л при компенсації, p < 0,05) та метенкефаліну (відповідно 63,9±1,4 і 78,7±2,0 пг/мл, p < 0,05), що свідчить про зрив компенсаторних можливостей організму. У плода, навпаки, з наростанням тяжкості діабету вміст цих сполук збільшувався і найвищі цифри відмічено при декомпенсації захворювання (β-ендорфін – 31,4±1,5 проти 21,5±1,5 нмоль/л при компенсації, p < 0,001; метенкефалін – 72,8±1,2 і 53,9±2,1 пг/мл відповідно, p < 0,001). Вивчення стану опіоідної системи у плодів, що перенесли внутрішньоутробну гіпоксію та асфіксію в пологах, показало, що при зростанні тяжкості асфіксїї відмічається підвищення концентрації в крові пуповини β-ендорфіну (44,6±2,2 проти 27,7±1,5 нмоль/л при асфіксії легкого ступеня, p < 0,05) та метенкефаліну (84,8±2,8 проти 62,4±2,3 пг/ мл відповідно, p < 0,001), що свідчить про високу компенсаторну здатність плода при гіпоксії. При поглибленні гіпоксії ця захисна реакція досягає критичної межі і розвивається гіперактивність нейропептидів плода, що призводить (по типу реакції аутоагресії) до пригнічення функції серцево-судинної та дихальної систем, проявом чого є гіпотонія, брадіпноетичний ефект і клінічна картина "гіпоксичного шоку", а нерідко й інтранатальна або рання неонатальна загибель дитини.
При вивченні стану однієї з центральних стреслімітуючих систем -серотонінергічної встановлено підвищений рівень серотоніну в крові протягом вагітності та в пологах. З наростанням декомпенсації цукрового діабету рівень серотоніну в крові вагітних і у пуповинній крові знижується (2,12±0,18 при декомпенсації проти 3,58±0,26 мкмоль/л при компенсації діабету, p < 0,05).
У хворих на цукровий діабет, у яких пізніше приєдналася прееклампсія, починаючи з І половини вагітності, відмічено помітне зростання концентрації серотоніну в крові і ще більше підвищення у ІІ половині (3,64±0,18 проти 2,23±0,14 мкмоль/л у жінок без прееклампсії, p < 0,001).
Підвищення концентрації серотоніну в крові таких хворих є компенсаторним: організм намагається таким чином обмежити надмірне збудження адренергічних центрів і запобігти негативному адренергічному ефекту стрес реакції на периферії в умовах низької активності дофамінергічної системи, особливо при пологах.
У хворих, у яких вагітність закінчилась перинатальними втратами, у ІІ половині вагітності рівень серотоніну в крові був відчутно зниженим (1,2±0,12 мкмоль/л), що, можна думати, пов'язано з виснаженням серотонінергічної системи і є ознакою порушення компенсаторно-пристосовних механізмів.
Згідно сучасним даним, ендогенні простагландини (ПГ), тромбоксан (ТхВ2), оксид азоту (NO) і L-аргінін вважаються одними з найбільш значимих вазоактивних факторів, збалансована взаємодія яких забезпечує оптимальний тонус мікросудинного русла і інтенсивність матково-плацентарно-плодового кровообігу (Н.І.Бутенко, 2000; И.Ю.Малышев и соавт., 2000; И.К.Акимова и соавт., 2000; J.S. Stamler, 1999; J.E.Ramsay et al., 2003).
Проведені дослідження виявили, що рівні простаноідів депресорної дії у крові вагітних, хворих на цукровий діабет, значно знижені (ПГЕ2 в 2,6, а ПГІ2 – в 1,3 рази), а вазоконстрикторної дії – підвищені (ПГF2б – в 1,5, ТхВ2 – в 1,6 рази). Нерівномірні і різнонаправлені зміни простагландинів різних груп зумовлюють високий дисбаланс у цій системі з помітним переважанням впливу простагландинів вазоконстрикторної дії, про що свідчить і зростання співвідношень простагландинів F2б/Е2 більш ніж у 4 рази та ТхВ2/ПГІ2 більш ніж у 3 рази порівняно з показниками здорових жінок.
Варто звернути увагу на те, що в динаміці вагітності при наростанні тяжкості діабету підвищується питома вага простагландинів вазоконстрикторної дії. При декомпенсації ЦД відмічено різке зниження рівня простацикліну у 2 рази порівняно зі здоровими жінками при постійно високих цифрах ТхВ2, при цьому питома вага судинних факторів вазоконстрикторної дії в динаміці вагітності зростає (співвідношення ПГF2α/ПГЕ2 збільшилось з 0,32 у І половині вагітності до 0,8 в пологах; ТхВ2/ПГІ2 від 2,46 до 3,00).
Глибокі зрушення в системі простагландинів спостерігаються у хворих з універсальною ангіопатією, а саме: концентрація простагландинів, які виявляють вазодилаторну та антиагрегантну дію, значно зменшується (простацикліну – в 2,5 рази, ПГЕ2 – в 1,4 рази), а рівень ПГ з вазоконстрикторним та агрегатним ефектом суттєво наростає (тромбоксану –у 2,08, ПГF2б – в 1,4 рази). При цьому співвідношення ПГF2б/Е2 зросло до 0,81 проти 0,56 у жінок з помірними ангіопатіями, а співвідношення тромбоксан/простациклін до 7,2 проти 2,67.
Наші дані свідчать про те, що при цукровому діабеті має місце виражена ендотеліальна дисфункція: зростання під час вагітності і в пологах вмісту вазоконстриктору - ендотеліну-1 (Ет-1) і зменшення активності вазорелаксуючих субстанцій – оксиду азоту (NO) та L-аргініну у сироватці крові. Так, концентрація у плазмі Ет-1 у ІІ половині вагітності при тяжкому ступені цукрового діабету склала 25,2±1,8 проти 15,5±1,8 пг/мл при середньому ступені та 8,3±1,4 у здорових (p<0,001). Рівень NO – 2,09±0,12 проти 3,14±0,13 г/моль при середньому ступені (p < 0,001), а L-аргініну – 32,4±1,5 проти 49,7±1,5 ммоль/л відповідно (p < 0,001). При декомпенсації цукрового діабету співвідношення Ет-1/NO збільшується з 9,27 в І половині вагітності до 19,27 під час пологів. Для хворих з універсальними ангіопатіями також характерний більш високий рівень ендотеліну-1 в плазмі (22,7±1,4 проти 17,4±1,4 пг/мл у жінок з помірними ознаками ураження судин, p < 0,05), знижений рівень NO (1,60±0,05 проти 1,82±0,08 г/моль, p < 0,05) та L-аргініну (32,5±1,2 проти 36,7±1,4 ммоль/л відповідно, p < 0,05).
З метою з'ясування ролі простагландинів та ендотеліальних факторів у виникненні ускладнень вагітності та перинатальної патології проведено аналіз рівнів цих показників у І половині вагітності, коли ускладнення ще не розвинулись, та у ІІ половині, коли вони вже маніфестували клінічно.
Вже у І половині вагітності у жінок, у яких потім виникла прееклампсія, рівень ТхВ2 та Ет-1 був підвищений, а вміст у крові простацикліну, NO і L-аргініну зменшений. У ІІ половині вагітності, коли прееклампсія вже проявляться клінічно, ці зрушення ще більш поглиблюються (таблиця 1).
Виявлене нами у хворих на ЦД вже в І половині вагітності зниження вмісту простагландину Е2, NO і L-аргініну та високі рівні Ет-1 і тромбоксану призводять до підвищення агрегуючих властивостей крові та судинного опору, що обумовлює погіршання матково-плацентарної перфузії і стає безпосередньою причиною гіпоксії плода та асфіксії новонародженого.
У жінок, вагітність яких закінчилась перинатальними втратами, відмічені найнижчі цифри рівня ПГЕ2 (1,91±0,09 нг/мл) та NO (1,97±0,08 г/моль) і L-аргініну (30,6±1,2 ммоль/л) на фоні значно підвищеного рівня тромбоксану (90,9±3,7 пг/мл) і ендотеліну (25,6±1,5 пг/мл).
Цукровий діабет типу І більшість дослідників розглядають як аутоімунне захворювання, що робить актуальним дослідження антифосфоліпідних антитіл (АФЛА), як маркерів активності аутоімунного процесу при ЦД.
Для дослідження впливу АФЛА на розвиток ускладнень вагітності та перинатальної патології при ЦД 80 хворих жінок з обтяженим акушерським анамнезом (перинатальні втрати в анамнезі, звичне невиношування) були розподілені на 2 групи. І група – 50 жінок з патологічним рівнем антитіл до мембранних фосфоліпідів IgM і/або IgG, ІІ група – 30 вагітних з фізіологічним рівнем АФЛА.
Найбільш виражена аутоімунна агресія спостерігалась у жінок з універсальною діабетичною ангіопатією, про що свідчить високий відсоток жінок з цим ускладненням діабету у групі з патологічним рівнем АФЛА (60,0 % проти 3,3 % при фізіологічному рівні АФЛА).
Для хворих на ЦД з патологічним рівнем АФЛА характерним є розвиток тяжких форм прееклампсії, висока частота загрози переривання вагітності (70,0 проти 43,3 % у жінок ІІ групи, p<0,05) і гіпоксії плода (66,0 та 30,0 % відповідно, p < 0,05), слабкості пологової діяльності (28,0 проти 6,7 %, p<0,05) та розродження шляхом операції кесарева розтину (72,0 та 46,7 % відповідно, p < 0,05).
У жінок І групи в 2 рази більше народилось недоношених дітей (32,0 проти 16,7 %, p < 0,05). 96,0 % дітей народились в стані асфіксії різного ступеня тяжкості (проти 40 %, p < 0,05), причому у 44,0 % з них відмічена асфіксія тяжкого ступеня.
За даними біометрії гіпотрофія плода діагностована у 22 (44,0 %) жінок у групі з патологічним рівнем АФЛА і у 5 (16,7 %) – у групі з фізіологічним рівнем (p < 0,01), причому гіпотрофія ІІІ ст. спостерігалась тільки у дітей І групи (12,2 %). Більш високою була у них також частота порушень з боку ЦНС (32,0 проти 10,0 %), внутрішньоутробного інфікування (24,0 проти 6,7 %, p < 0,05) та синдрому дихальних розладів (46,0 проти 6,7 %, p < 0,05).
Перинатальні втрати мали місце лише у жінок з патологічним рівнем АФЛА і склали 240,0 ‰. Їх причинами були: внутрішньоутробна інфекція, глибока недоношеність, хвороба гіалінових мембран, внутрішньошлуночковий мозковий крововилив.
Визначення АФЛА до шести мембранних фосфоліпідів показало, що найчастіше при ЦД зустрічаються Ig М та Ig G антитіла до кардіоліпіну (68,0 та 38,0 % відповідно), фосфатидилхоліну (60,0 та 34,0 %) і фосфатидилсерину (58,0 та 28,0 %). При цьому важливо відмітити, що при перинатальних втратах найчастіше виявлялися антитіла обох класів до кардіоліпіну (рис. 1).
Для характеристики стану фетоплацентарного комплексу (ФПК) при цукровому діабеті використано перцентильний підхід оцінки результатів комплексного дослідження, яке включало визначення рівня гормонів, ультразвукове сканування, допплерометрію та кардіотокографію плода.
За нашими даними при ЦД, починаючи з 21 тижня вагітності, відзначається достовірно підвищений рівень плацентарного лактогену (ПЛ) – медіана вища за 70 перцентиль. Проте, тяжкий перебіг захворювання, декомпенсація цукрового діабету, наявність універсальних діабетичних ангіопатій супроводжуються падінням рівня цього гормону до 35 перцентилів (рс). Гіпоглікемічні стани на протязі ІІ і ІІІ триместрів вагітності призводять до ще більш вираженого (до 10 рс) зменшення вмісту ПЛ (p < 0,05). Низькі значення гормону в терміні від 18 до 22 тижнів вагітності (14-20 рс) мали місце у тих вагітних, у яких в подальшому відбулась антенатальна загибель плода.
Рівень прогестерону (Пр) у вагітних при ЦД протягом вагітності знижений. На початку вагітності концентрація Пр відповідала 36,4 рс, поступово знижуючись до 26,3 рс у 17-20 тижнів гестації і різко знижуючись (11,2 рс) в кінці вагітності. Для випадків, які закінчились антенатальною загибеллю плода, характерним є зниження рівня прогестерону нижче 15 рс.
Концентрація естріолу (Е) у вагітних з ЦД на початку вагітності відповідає рівню здорових (48,2 рс), у терміні з 13 тижнів починає знижуватись (16,9-31,3 рс), поступово нормалізуючись після 21 тижня (46,7-60,2 рс); у останні тижні вагітності знову відмічається низький рівень гормону (35,5 рс), що можливо пов'язано з порушенням біосинтезу естрогенних гормонів в організмі функціонально неповноцінного плода. Найбільш виражене зниження концентрації гормону характерне для вагітних з несприятливим перинатальним результатом: в 12-20 тижнів вагітності – нижче 20 рс, у Ш триместрі – ще більш різке зниження показника; при антенатальній загибелі плода – практично до нульових значень.
Виражене зниження як плодових (естріол), так і плацентарних фракцій (плацентарний лактоген, прогестерон), що спостерігається до періоду плацентації, свідчить про первинну плацентарну недостатність.
Ретроспективний аналіз дозволив визначити ознаки, які дозволяють прогнозувати перинатальну загибель плода, а саме: зниження вмісту прогестерону на 15 рс рівнів, продукції естріолу і плацентарного лактогену нижче 10 рс рівня протягом трьох тижнів.
Перцентильна оцінка ультразвукової біометрії плода показала, що у ІІ і ІІІ триместрах при середньому і тяжкому ступенях ЦД відмічається нерівномірний ріст розмірів плода (БПР головки, СДГ, СДЖ): уповільнення його з 16 до 26 тижнів гестації і прискорення після 26 тижнів (СДГ та СДЖ – до 90 рс рівня).
У жінок, вагітність у яких закінчилась перинатальними втратами, виявлені найнижчі значення БПР головки плода: протягом всього терміну гестації медіана не перевищувала 40 рс рівень, причому з ранніх термінів вагітності і аж до 28 тижнів вона відповідала 28,0 рс рівню. Медіана СДГ протягом вагітності відповідала 48,0 рс рівню, що значно нижче ніж у життєздатних плодів (65,6 рс, р=0,01). Медіана СДЖ плода у 75 % спостережень була нижче 50 рс рівня. Починаючи з 29 тижнів вагітності відмічалось різке прискорення роста СДЖ плода (у терміни вагітності 33-36 до 90 рс). Таке істотне збільшення розмірів живота плода у ІІІ триместрі ми пояснюємо, з одного боку, потовщенням підшкірножирової клітковини, а, з іншого, наявністю гепато- і спленомегалії у плодів.
Суттєвий вплив на рост плода має рівень глікемії у вагітної: наявність гіпоглікемічних станів призводить до достовірного зменшення СДГ та СДЖ (нижче 35 рс), а зростання рівня цукру – до суттєвого збільшення цих розмірів (при рівні глікемії більше 12,5 ммоль/л медіани розташовуються вище 75 рс).
У 11,2 % хворих на цукровий діабет біофізичний профіль плода (БПП) становив 2-3 бали, що вказує на критичний його стан. У 6 з них настала антенатальна загибель плода, у решти проведене розродження шляхом екстреної операції кесарева розтину. У дітей мала місце асфіксія ІІ-ІІІ ступеня.
У матерів, діти яких розвивались з вираженими ознаками діабетичної фетопатії, у ранні терміни вагітності відмічалась декомпенсація захворювання з підвищенням рівня глікемії і глікозольованого гемоглобіну (HbAIc), а також гіпоглікемічні стани у ІІІ триместрі вагітності. Так, при рівні HbAIc вище 12 % виражена діабетична фетопатія спостерігалась у 93,0 проти 25 % дітей (p<0,05) при 7-10 % (рис.2).
Оцінка стану матково-плацентарного та плодового кровообігу за даними допплерографії показала, що при легкому ступені захворювання та в стадії компенсації відсутні порушення гемодинаміки в системі “плацента-плід”. З наростанням тяжкості та декомпенсації діабету, поширеності ангіопатій спочатку змінюється матково-плацентарний кровоток (підвищується резистентність артерій стінки матки та плаценти), а потім приєднуються порушення плодової гемодинаміки (підвищується резистентність артерій пуповини, аорти плода та мозкових артерій), відмічається висока частота двобічної діастолічної вирізки маткових артерій.
Ретроспективний аналіз показників допплерограм показав, що у плодів, які в подальшому загинули анте-, інтра- або постнатально, було підвищеним систоло-діастолічне співвідношення в маткових артеріях (2,5±0,1 проти 1,8±0,1 при нормальному розвитку плода, p<0,001), в артерії пуповини плода (3,8±0,1 і 3,0±0,1 відповідно, p<0,001) та в аорті плода (відповідно 5,7±0,1 проти 5,2±0,1, p<0,001), що свідчить про напруження компенсаторно-адаптивних механізмів центральної гемодинаміки плода. В артеріях головного мозку плода навпаки спостерігалось зниження індексів судинного опору, яке обумовлено достовірним зростанням діастолічного компоненту кровообігу (С/Д співвідношення в середній мозковій артерії 2,0±0,1 проти 2,5±0,1, p<0,001).
Отримані дані дозволяють вважати, що додатковим діагностичним критерієм критичного стану плода при ЦД є стійкі нульові або від'ємні значення діастолічного компоненту кровотоку в артерії пуповини і аорті при зниженні індексів судинного опору в середній мозковій артерії плода, що свідчить про декомпенсацію центральної гемодинаміки плода, яка призводить до порушення кровопостачання головного мозку. Динамічні дослідження показали, що при такому критичному порушенні плодово-плацентарного кровообігу навіть при проведенні патогенетично обгрунтованої комплексної терапії подальший розвиток плода неможливий і призводить до його антенатальної загибелі, тому виправданим є лише невідкладне розродження.
У вагітних, у яких мала місце загибель дітей, ознаки порушення стану плода за даними кровотоку в його аорті виявлялись, починаючи з 26 тижнів вагітності. Вони мали виражений і стійкий характер, сполучались з УЗ- ознаками гіпотрофії плода ІІ і ІІІ ступеня.
Порівняльний аналіз результатів допплерографії і КТГ у виявленні критичного стану плода показав, що виникнення нульового кінцево-діастолічного кровотоку в артерії пуповини і аорті плода випереджає зміни показників кардіограми.
Аналіз отриманих даних дозволяє стверджувати, що при ЦД провідним патогенетичним механізмом порушення стану і розвитку плода є гемодинамічні зміни в єдиній функціональній системі мати-плацента-плод, які прогресують з наростанням ступеня тяжкості і декомпенсації діабету.
Результати наших досліджень, які свідчать про те, що у формуванні перинатальної патології суттєву роль відіграють нейро-гормональні та метаболічні зрушення в материнсько-плодовому комплексі, дали підстави для розробки математичної моделі прогнозування перинатальних втрат.
За результатами попереднього аналізу відібрано 18 найбільш інформативних показників, що характеризують: гіпофізарно-наднирникову та симпато-адреналову систему; інсуліно-глюкагоновий фон; фетоплацентарний комплекс; стан системи простаноідів і ендотеліальну функцію; аутоімунні процеси. Значення всіх показників враховувалося в динаміці: у І та ІІ триместрах вагітності. Прогнозування проводилось у ІІ триместрі вагітності.
Застосувавши дискримінантний аналіз, нам вдалося побудувати математичні моделі та алгоритми прогнозування перинатальних втрат у вагітних, хворих на цукровий діабет, які дозволяють виконувати прогнозування, як за показниками окремих систем, так і за всією сукупністю обстежень з урахуванням сумарної оцінки всіх відібраних показників (див. "Практичні рекомендації"). Проведена перевірка точності роботи алгоритму шляхом співставлення теоретично очікуваних результатів, отриманих з використанням розроблених алгоритмів, з реально одержаними у 100 вагітних, хворих на цукровий діабет, виявила співпадання результатів у 92 жінок, тобто точність роботи алгоритму склала 92 %.
На основі результатів досліджень нами розроблена система перинатальної охорони плода при цукровому діабеті, яка включає: комплекс заходів по організації спеціалізованої допомоги вагітним, хворим на цукровий діабет; прогнозування перинатальної патології і її тяжкості; удосконалену тактику ведення вагітності і пологів; програму санаторно-курортної реабілітації; диференційовану патогенетично обгрунтовану систему лікувально-профілактичних заходів;
Проведений кореляційний аналіз виявив тісний зв'язок між показниками метаболічно-гормонального гомеостазу вагітної і станом плода (рис.3).
Виходячи з цього, профілактика і терапія різного роду ускладнень вагітності і перинатальної патології у хворих на ЦД включала не тільки раціональну інсулінотерапію, яка забезпечує повну компенсацію цукрового діабету (за інтенсифікованим або базис-болюсним режимом), а й заходи, що впливають на виявлені нами основні ланки патогенезу цих порушень.
При виборі лікувально-профілактичних заходів основну увагу ми звернули на відновлення функції клітинних мембран, оскільки ендотеліальну дисфункцію можна вважати об'єднуючим універсальним патофізіологічним механізмом, що призводить до порушення стану різних систем організму. В комплекс терапії включені препарати ендотелійпротекторної дії (глутаргін або молсидамін), які є донаторами оксиду азоту, мають дезінтоксикаційні, мембранстабілізуючі, вазодилатуючі властивості; а також засоби, що містять омега-3-поліненасичені жирні кислоти (епадол) – найважливіші структурні елементи клітинних мембран, і фосфатидилхолінові ліпосоми (ліпін), які виявляють антигіпоксичний ефект, гальмують процеси ПОЛ, відновлюють функцію ендотеліальних клітин і виділення ендотеліального фактору релаксації NO, сприяють підвищенню рівня вазодилататорних і зменшенню концентрації вазоконстрикторних простагландинів.
За показаннями використовували ентеросорбенти (при високому титрі антифосфоліпідних антитіл Ig M та Ig G до кардіоліпіну), метилдофу (при супутній гіпертензії, дисбалансі симпато-адреналової системи), низькомолекулярний гепарин і реополіглюкін (при зрушеннях в системі згортання крові і співвідношенні тромбоксан/простациклін), амброксол (для профілактики респіраторного дистрес-синдрому).
Лікування проводилося диференційовано в залежності від ступеня тяжкості ЦД: при середньому ступені двома курсами (в 16-20 та 28-32 тижні гестації) та при тяжкому ступені захворювання – трьома курсами (13-17, 22-26 та 32-36 тижнів). Тривалість курсу – 3 тижні.
Важливим етапом в лікуванні і реабілітації вагітних, хворих на цукровий діабет, є вперше розроблені нами програми санаторно-курортної реабілітації, яку пройшли 28 хворих на цукровий діабет у термінах від 14 до 30 тижнів вагітності у санаторії "Жовтень". Всі пацієнтки відмічали покращання загального стану: не відмічено випадків ацетонурії, знизились рівні мінімальної (з 8,0-13,0 до 5,5-8,0 ммоль/л, p<0,05) та максимальної (з 10,0-13,0 до 8,0-10,0 ммоль/л, p<0,05) глікемії; зменшились прояви хронічної гіпоксії плода, покращився стан матково-плацентарно-плодового кровотоку і фетометричні показники.
Ефективність розробленої нами поетапної системи лікувально-профілактичних заходів і охорони плода вивчена у 114 вагітних, хворих на цукровий діабет. З них 62 жінкам (основна група) медична допомога надавалась відповідно до розробленої системи заходів. Групу порівняння склали 52 хворі, які одержували традиційне лікування (згідно з Методичними рекомендаціями МОЗ України, 1998). При розподілі жінок на групи використано принцип рандомізації.
Виявлено, що у жінок, хворих на ЦД, які отримували протягом вагітності розроблену комплексну терапію, перебіг захворювання був більш сприятливий. Суттєво меншою, ніж у групі порівняння, була частота характерних для ЦД скарг, значно знизилась медіана рівня мінімальної (p<0,05) і максимальної глікемії (p<0,05). Суттєво зменшилась частота епізодів гіпоглікемії, схильність до декомпенсації та кетоацидозу (p<0,05).
Рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ) у крові був вищий (32,3±2,0 мкОД/мл), а глюкагону – нижчий (198,6±10,2 пг/мл) , ніж у жінок групи порівняння (24,4±2,1 мкОД/мл та 275,3±8,9 пг/мл відповідно, p < 0,05). При тяжкому ступені діабету параметри інсуліново-глюкагонового фону, хоча і відрізнялись від відповідних показників у здорових, але були значно кращими ніж у жінок групи порівняння (p < 0,05).
Виявлено також позитивний вплив розробленої терапії на стан гіпофізарно-наднирникової системи. Рівень АКТГ, хоча і залишався на більш низькому рівні відносно показників здорових вагітних, був суттєво вищим ніж у жінок групи порівняння (94,7±5,4 і 81,3±3,8 пг/мл відповідно, p < 0,05), а вміст кортизолу не відрізнявся від показника у здорових (p>0,05). В пуповинній крові дітей основної групи нормалізувався вміст АКТГ і кортизолу, що можна розцінювати як більш фізіологічну реакцію кори наднирникових залоз новонароджених на пологовий стрес.
Застосування розробленої терапії призвело до помітного збільшення рівнів вазодилататорних простагландинів (ПГЕ2) та зниження вмісту простагландину вазоконстрикторної дії (ПГF2α) і тромбоксану (ТхВ2) (рис. 4), що обумовило зниження співвідношення ПГF2α/ПГЕ2 (0,20 проти 0,48 у групі порівняння при середньому ступені діабету) та ТхВ2/ПГІ2 (0,80 і 1,82 відповідно).
У жінок основної групи покращились показники ендотеліальної функції: зменшився рівень ендотеліну-1 та підвищилась концентрація NO та L-аргініну (рис.5), в результаті чого знизилось співвідношення Ет-1/NO (з 6,19 до 3,61 при захворюванні середнього ступеня і з 10,25 до 7,6 при тяжкому діабеті). У жінок з діабетом середньої тяжкості після рекомендованої терапії рівні ендотеліну та L-аргініну не відрізнялись від показників здорових жінок, що можна розцінити як відновлення ендотеліальної функції клітин і усунення ендотеліальної дисфункції. Рекомендований комплекс лікувально-профілактичних заходів позитивно впливає і на гормональну функцію фетоплацентарного комплексу, що проявлялось більш високим, відносно групи порівняння, рівнем в крові вагітної естріолу (p<0,05) і прогестерону (p<0,05).
Гіпоксія плода у жінок з діабетом середньої тяжкості, які лікувались за розробленими принципами, зустрічалась у три рази рідше, ніж до лікування (18,8 проти 59,3 %), а при тяжкому ступені – майже в 2 рази (40,0 проти 72,7 %), тоді як у жінок групи порівняння цей показник суттєво не знизився.
Про зменшення частоти і вираженості гіпоксії плода свідчать також показники кардіотокограм. Відмічається також більш рівномірний рост плода за всіма УЗД параметрами, особливо БПР головки та СДЖ.
Аналіз показників допплерометрії в динаміці лікування показав, що систоло-діастолічне співвідношення в маткових артеріях у 67,7 % жінок основної групи (проти 38,5 % у групі порівняння, p < 0,05) наближалось до нормальних показників; в артерії пуповини – у 56,5 % (проти 23,1 %, p<0,05); в аорті плода – у 48,4 та 15,4 % відповідно (p<0,05).
Стійка компенсація діабету на фоні рекомендованої терапії, а також оптимізація стану систем нейрогуморальної і гормональної адаптації в системі мати-плацента-плід, забезпечили більш сприятливий перебіг вагітності і пологів. Відмічено суттєво нижчу ніж у групі порівняння частоту загрози переривання вагітності (9,7 проти 34,7 %, p<0,05), гіпоксії плода (9,7 проти 46,2 %, p<0,05), багатоводдя (33,5 проти 76,9 %, p<0,05), прееклампсії (24,2 проти 42,3 %, p<0,05), слабкості пологової діяльності (12,9 проти 38,5 %, p<0,05) та гіпоксії плода в пологах (22,6 проти 67,3 %, p<0,05). Частота кесаревого розтину у хворих основної групи склала 33,9 %, у жінок групи порівняння – 61,5 % (p<0,05).
Після застосування комплексу рекомендованих заходів випадків мертвонародження не було, тоді як у хворих групи порівняння у трьох випадках мала місце антенатальна загибель плода (5,77 %). 5 новонароджених загинули у ранньому неонатальному періоді (2 - у жінок основної групи). Перинатальна смертність в основній групі склала - 32,3 ‰ (у групі порівняння – 115,5 ‰).
Кращим був і стан новонароджених: оцінку 8 балів і вище за шкалою Апгар при народженні отримали 60,9 % дітей проти 45 % у групі порівняння, менше 7 балів відповідно 4,3 та 30,0 % дітей.
Значно меншою була і частота діабетичної фетопатії (56,6 % проти 88,5 % у групі порівняння, p<0,05). Запропонований комплекс антенатальної профілактики респіраторного дистрес-синдрому сприяв зменшенню частоти дихальних розладів у новонароджених (у дітей основної групи - 34,8 проти 84,7 %, p<0,001).
Розроблена система лікувально-профілактичних заходів позитивно впливає також на становлення адаптаційних процесів у новонароджених, що призводить до швидкого усунення метаболічних зрушень у них і сприяє регресії синдромів дезадаптації. У переважної більшості дітей основної групи до п'ятої доби життя вдавалося ліквідувати порушення вуглеводного обміну. На сьому добу життя гіпоглікемія залишалася лише у 10,0 % дітей основної групи (47,8 % – у групі порівняння, р < 0,05), ознаки геморагічного синдрому – у 5,0 % новонароджених (проти 26,1 %, р < 0,05), гепатобіліарний синдром – у 15,0 % (проти 84,8 %, р < 0,05), гастроінтенстінальні реакції – у 10,0 % (проти 26,1 %) дітей (р < 0,05). Термін перебування дітей у відділенні інтенсивної терапії склав 7,6±0,5 діб - в основній групі проти 9,6±0,7 діб - в групі порівняння.
Таким чином, порівняльний аналіз перебігу захворювання, вагітності і пологів, змін основних гормонально-метаболічних і гемодинамічних показників в системі мати-плід-новонароджений, стану плода та новонародженого у хворих на цукровий діабет з урахуванням характеру отриманих лікувально-профілактичних заходів свідчить про значну ефективність розробленої системи надання медичної допомоги таким жінкам. Це дає підставу рекомендувати її для широкого застосування в роботі жіночих консультацій, ендокринологічних диспансерів, санаторію для вагітних, акушерських стаціонарів, які надають спеціалізовану допомогу вагітним, хворим на цукровий діабет.
|
