|
МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Одеський державний медичний університет
Рожковська Наталя Миколаївна
УДК 618.36-008.64-06:618.33
ПЕРИНАТАЛЬНА ОХОРОНА ПЛОДУ
ПРИ синдромі хронічної плацентарної недостатності
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Одеса – 1999
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України
Захист відбудеться “__27__” ____04_________ 1999 р. о _13___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 Одеського державного медичного університету (270026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 2).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету (270026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 3).
Автореферат розісланий “__25__” ______03________ 1999 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор Демидов В.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Незважаючи на успіхи, що були досягнуті
в галузі перинатології при вагітності високого ризику, одне з найважливіших завдань акушерства – зниження перинатальної захворюваності і смертності – й на сьогодні залишається далеким від свого вирішення (О. М. Лук’янова і співавт., 1996, Б.М. Венцківський, Л. Б. Маркін і співавт., 1993; И. Б. Вовк и соавт., 1998). Смертність та інвалідність дітей в Україні значно перевищують відповідні показники у розвинутих країнах світу, і це за умови заниження меж перинатальної смертності, рекомендованих ВООЗ (Р.В. Богатирьова, 1997).
Перинатальна гіпоксія внаслідок хронічної плацентарної недостатності (ПН) призводить до “біохімічної травми” головного мозку, що у кожної десятої дитини проявляється неврологічними ускладненнями (В.Н.Запорожан, Н.Л.Аряев, 1995, О.Г.Фролова, 1997; E. Alberman et al., 1997). Діти з гіпоксичними ураженнями ЦНС є групою високого ризику щодо розвитку мінімальних мозкових дисфункцій, труднощів у навчанні, соціальної дезадаптації, нездатності в подальшому житті до високої розумової і тонкої фізичної праці (В. И. Кулаков, Ю. И. Барашнев, 1994, J. H. Kock et al., 1998). Тяжкість стану новонародженого часто зумовлюється сполученням затримки розвитку або недоношеності із церебральними розладами, внутрішньоутробним інфікуванням (E. Capuzzo et al., 1997). Вірусні перинатальні інфекції, особливо викликані цитомегаловірусом (ЦМВ) і генітальним герпесом (ВПГ-2) залишаються майже некерованою причиною перинатальної смерті, захворюваності та ранньої дитячої психоневрологічної інвалідності і у зв’язку з труднощами в діагностиці часто приховуються за діагнозами “внутрішньоутробна гіпоксія”, “асфіксія”, “пологова травма” (Г. К. Степанківська, Т. М. Дрінь, 1997; І.С.Сидорова і співавт., 1995, А. А. Хасанов, 1997).
Залишається невизначеною роль імунних механізмів, що опосередковують або індукують розвиток плацентарної недостатності (В.І. Грищенко і співавт., 1997; С.С. Леуш і співавт., 1997; Н. М. Низова, 1994; K. Benirschke, P.Kaufmann, 1995). Спорідненість деяких інфекційних антигенів з антигенами організму господаря призводить до індукції автоімунних реакцій і, в наступному, формування вторинного імунодефіциту (А. А. Зелинский, 1997; М. В. Головизин, 1996). Серед автоімунних розладів на особливу увагу заслуговує антифосфоліпідний синдром (АФС), акушерські прояви якого тільки починають вивчатися (А.С.Кидралиева, 1995, Г.Л. Громыко 1997; Lockwood C.J., Rand J.H., 1994). Недостатність функції фетоплацентарного комплексу може бути викликана також дією автоантитіл до хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ) (П.А.Кирющенков, 1996, S. Battacharyya et al., 1992).
Механізми, що сприяють мікротромбоутворенню, порушенню елімінації патогенних імунних комплексів, розладам гемодинаміки в матково-плацентарному басейні при гіперпродукції антифосфоліпідних антитіл (АФА) і антитіл до ХГЛ, на сьогодні залишаються не з’ясованими (В.М.Сидельникова и соавт., 1996; S. Rotmensch, 1997). Отже, визначення умов, за яких розвиваються порушення адаптації імунної, ензимної системи та гемостазу матері до вагітності, буде сприяти розкриттю патогенетичних механізмів перинатальної патології при даному синдромі (K. Aoki, Y.Yagami, 1995).
Більшість дослідників вважають доцільним для профілактики і лікування плацентарної недостатності застосовувати дезагреганти та антикоагулянти, реологічно активні препарати, імунокоректори, метаболічні та немедикаментозні засоби, що регулюють механізми саногенезу (А.Г. Коломійцева і співавт., 1996, В.Ф. Нагорна і співавт., 1996; Л.Г.Назаренко, 1992; L.A. Barbour et al., 1994). Важливою проблемою практичного акушерства є уникнення поліпрагмазії та зменшення медикаментозного навантаження на плід. Тому доцільним уявляється застосування комбінацій мінімальної кількості медикаментозних препаратів та фізичних засобів з потенціюючим механізмом дії, що дозволяє підвищити ефективність корекції ПН (Л. И. Мурашко, Ф.С.Бадоева и соавт., 1996; Г.А. Асымбекова, 1996, О. Б. Задорожна, 1996). Зустрічаються лише поодинокі роботи щодо можливостей застосування нового антиагреганту тикліду, нормального імуноглобуліну людини для внутрішньовенного введення (IVIg), фотогемотерапії (ФГТ) для профілактики та корекції акушерських і перинатальних ускладнень, пов’язаних з ПН, АФС, реактивацією вірусної інфекції (Венцківський Б.М., Сахарова І.О., 1998; В.Н.Серов и соавт., 1998; , Ж. А. Городничева, 1997, R. M. Silver et al., 1994).
Наслідок пологів для новонародженого визначається станом плоду в кінці гестаційного періоду і методом розродження (В.В.Абрамченко, 1996, M.Y.Divon, 1991). Але навіть обережне розродження не попереджує розвиток перинатальної патології ЦНС у кожної другої дитини, стан якої вже обтяжений хронічною гіпоксією (Г.М. Савельева, Л.Г.Сичинава, 1995). Напруження і зрив адаптаційних реакцій функціональної системи мати-плід за умов хронічної ПН, аномалій пологової діяльності, патології плаценти й пуповини можуть сприяти розвитку дистресу плоду в пологах, інтра- чи постнатальної смерті або розвитку захворювань в ранньому неонатальному періоді (О.Г.Андрієвський, 1995, В. П. Міщенко, 1998).
Таким чином, визначення частоти й патогенетичної ролі автоімунних, вірусних чинників у розвитку хронічної плацентарної недостатності і затримки розвитку плоду, вдосконалення їх діагностики і диференційованої корекції є актуальним і буде сприяти покращанню адаптаційних механізмів плоду й перинатальних наслідків, зниженню смертності та захворюваності новонароджених.
Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Обраний напрямок дослідження тісно пов’язаний з плановими науково-дослідними темами ОДМУ “Клініко-епідеміологічні аспекти фетоплацентарної патології (№ держреєстрації 0186.0004.351); “Розробити та впровадити наукові основи організації реґіонального перинатального центру” (№ держреєстрації UA 01000041 Р); “Проблеми материнства, дитинства та сім’ї в сучасних соціально-економічних умовах України” (№ держреєстрації 0196U018907).
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було підвищення ефективності перинатальної охорони плоду шляхом розробки диференційованих підходів до прогнозування, діагностики, профілактики та корекції порушень адаптаційних механізмів в системі мати-плацента-плід за умов хронічної плацентарної недостатності в залежності від патогенетичних механізмів її розвитку.
У відповідності до обраної мети були визначені такі основні задачі дослідження:
1. Провести ретроспективний аналіз чинників ризику та акушерських клінічних причин хронічної плацентарної недостатності й затримки внутрішньоутробного розвитку плоду у вагітних Одеського реґіону.
2. Виконати проспективне дослідження перебігу вагітності й пологів, стану фетоплацентарного комплексу у пацієнток з різними клінічними формами синдрому хронічної плацентарної недостатності.
3. Вивчити патогенетичну роль утворення автоантитіл до мембранних фосфоліпідів в розвитку синдрому хронічної плацентарної недостатності.
4. Встановити частоту і патогенетичне значення виробки антитіл до хоріонічного гонадотропіну людини у вагітних з клінічними проявами ПН.
5. Визначити взаємозв’язок між інфікуванням цитомегаловірусом і генітальним герпесом та розвитком синдрому плацентарної недостатності.
6. Дослідити роль поєднаних системних змін материнського організму (імунної, ензимної систем, гемостазу) в патогенезі хронічної ПН і визначити ранні діагностичні й прогностичні критерії синдрому.
7. Виявити зміни морфофункціонального стану фетоплацентарного комплексу за різних клінічних форм синдрому плацентарної недостатності в залежності від виявлених особливостей патогенезу.
8. Розробити диференційовані патогенетично обґрунтовані підходи до корекції хронічної плацентарної недостатності і застосуванням антиагреганту тикліду, нормального імуноглобуліну людини для внутрішньовенного введення (IVIg) та фотогемотерапії (ФГТ) та оцінити їх ефективність.
9. Вдосконалити алгоритми ведення вагітності, пологів, перинатальної охорони плоду за умов хронічної ПН та оцінити їх вплив на функціональну систему мати-плацента-плід-новонароджений, особливості подальшого психосоматичного розвитку дітей.
Наукова новизна одержаних результатів. В роботі встановлені раніше не відомі особливості патогенезу плацентарної недостатності на підставі комплексного вивчення системних змін в організмі вагітної за умови впливу екзо- й ендогенних чинників (АФА, автоантитіла до ХГЛ, інфікування ЦМВ і ВПГ-2). На підставі виявлення корелятивних взаємозв’язків між клінічними, імунологічними, ензимологічними, ендокринними показниками і гемостазіологічними тестами виявлені інформативні ознаки, що дозволяють прогнозувати ПН та діагностувати її ранні стадії.
Показано, що утворення автоантитіл до негативно заряджених фосфоліпідів (фосфатидилсерину і кардіоліпіну) має патогенетичне значення в розвитку ПН і ЗРП. Виявлено, що гіперпродукція антифосфатидилсеринових (аФС) та антикардіоліпінових (аКЛ) антитіл має тісні корелятивні зв’язки з патологічними реакціями імунітету, гемостазу і протеолізу за рахунок підсилення агрегації тромбоцитів, дисбалансу в системі протеази-інгібітори, стимуляції утворення і порушення елімінації імунних комплексів, підсиленого тромбоутворення в плаценті. Одержані нові дані щодо впливу антитіл до ХГЛ на ендокринну функцію фетоплацентарного комплексу (пригнічення синтезу прогестерону) та тромбоцитарний гемостаз.
Встановлена висока порівняно з контролем частота інфікування вагітних з ПН і ЗРП вірусами родини герпес, досліджені патогенетичні механізму впливу латентної і рекурентної інфекції на фетоплацентарний комплекс (наявність вілузитів, патологічної незрілості плаценти, стимуляції плацентарних макрофагів).
На підставі вивчених особливостей патогенезу вперше запропоновані ранні прогностичні і діагностичні критерії плацентарної недостатності, гіпоксії та затримки розвитку плоду (позитивні рішення НДЦПЕ Ураїни (1998 р.) по заявам на винахід № 9801460 “Спосіб прогнозування стану плоду”; № 9801461 “Спосіб діагностики затримки внутрішньоутробного розвитку плоду”; № 9801462 “Спосіб діагностики плацентарної недостатності”).
Теоретично обґрунтована доцільність диференційованих підходів до корекції хронічної ПН, гіпоксії та затримки розвитку плоду з урахуванням впливу на ключові ланки патогенезу (позитивні рішення НДЦПЕ України по заявам на винахід № 98010458 “Спосіб лікування генітальної вірусної інфекції у вагітних” і № 9801459 “Спосіб лікування плацентарної недостатності”). Новизна проведених досліджень підтверджується також Патентом України №18426 G01N33/48 “Спосіб діагностики гестозу”.
Вдосконалені алгоритми раціонального анте- та інтранатального ведення вагітних з синдромом хронічної плацентарної недостатності, що дозволило зменшити частоту акушерських ускладнень та покращити перинатальні наслідки.
Практичне значення одержаних результатів. Проведена систематизація епідеміологічних чинників ризику й акушерських клінічних причин хронічної ПН і ЗРП у вагітних Південного реґіону України.
Встановлена прогностична значущість двократного і більше підвищення титру автоантитіл до фосфатидилсерину і кардіоліпіну, ХГЛ, реактивації ВПГ-2 і ЦМВ- інфекції в діагностиці ПН, затримки розвитку і (або) гіпоксії плоду. Виявлені інформативні діагностичні критерії порушення функціонального стану системи мати-плацента-плід на підставі комплексного вивчення системних змін в організмі вагітної та фетоплацентарному комплексі. З урахуванням досліджених ключових ланок патогенезу науково обгрунтовані й запропоновані нові комбіновані лікувальні підходи до корекції ПН і ЗРП з використанням в комплексі терапевтичних заходів тикліду, IVIg i ФГТ. В процесі виконанні роботи запропоновані раціональні комбінації цих лікувальних засобів та виявлені їх нові властивості.
Встановлені особливості перебігу раннього неонатального періоду у новонароджених від матерів з синдромом ПН, виявлено зростання частоти і важкості перинатальних уражень ЦНС у дітей від матерів з АФС і персистенцією ЦМВ- і ВПГ-2-інфекції. Вивчені віддалені показники психосоматичного розвитку дітей перших років життя від матерів з ПН і виявлені найбільш уразливі ланки впливу хронічної гіпоксії на постнатальний розвиток. З метою зниження перинатальної смертності, захворюваності новонароджених, покращання прогнозу їх подальшого фізичного і ментального розвитку, розроблені алгоритми перинатального догляду при вагітності високого ризику.
Результати роботи впроваджені в родопомічні заклади м. Одеси і Одеської області, а також у науковий і навчальний процес кафедр акушерства та гінекології, перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології Одеського державного медичного університету (акти впровадження від 7.09. 1998., 21.09. 1998 р., 30.10. 1998 р., 10.11. 1998 р.,12.11.1998 р.). Результати досліджень можуть бути використані у жіночих консультаціях, пологових будинках, акушерських відділеннях лікарень, перинатальних центрах.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблена програма та методологія дослідження, проведений ретро- і проспективний аналіз перебігу вагітності, пологів, перинатальних наслідків, психосоматичного розвитку дітей перших років життя від обстежених матерів. Здобувачем особисто проведена більшість клінічних і біофізичних досліджень; ведення, лікування і розродження обстежених вагітних. Біохімічні, імунологічні та імуноферментні дослідження виконані за допомогою співробітників лабораторії Науково-дослідного інституту здоров’я родини (генеральний директор – к.м.н. В. В. Беспоясна, м. Одеса, Україна) і лабораторій Наукового центру акушерства, гінекології і перинатології РАМН (директор – академік РАМН В. І. Кулаков, м. Москва, Росія); морфогістологічні дослідження – співробітниками кафедри патологічної анатомії ОДМУ (зав. кафедри – д.м.н., професор А.І. Даниленко). Статистична обробка, аналіз і узагальнення результатів дослідження, а також оформлення дисертаційної роботи виконані автором самостійно.
Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, оприлюднені на Міжнародному симпозіумі “Здоровье в гармонии” (Київ, 1993); Пленумі правління наукового товариства акушерів-гінекологів України “Шляхи зниження материнської і перинатальної смертності при пізніх гестозах вагітних” (Полтава, 1994); міжнародній конференції “Жіночий рух в Україні : історія і сучасність” (Київ, 1994); Республіканській нараді-конференції “Актуальні питання медичної реабілітації” (Немирів, 1994); “2-й науково-практичній конференції лікарів-гінекологів дитячого та підліткового віку України (Одеса, 1995); Пленумі правління наукового товариства акушерів-гінекологів України “Гнійно-запалювальні процеси в сучасній акушерсько-гінекологічній практиці” (Запоріжжя, 1995); Міжнародній конференції “Жінки України: сучасний статус і перспективи” (Одеса-Київ, 1995); VI Сongress of the World Federation of Ukrainian Medical Association (Odesa, 1996); Міжнародній конференції “Актуальні питання морфології” (Тернопіль, 1996); Х з’їзді акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996); науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України “Невиношування вагітності” (Чернівці, 1997); VII Сongress of the World Federation of Ukrainian Medical Association (Uzhorod, 1998); науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України “Кесарський розтин в сучасному акушерстві” (Сімферополь, 1998).
Публікації. Результати дисертації опубліковані в 36 наукових роботах, у тому числі 1-й монографії ( у співавторстві), 19 статтях у наукових фахових журналах і збірниках наукових праць (10 з них – одноосібні), решта робіт – в матеріалах конференцій та симпозіумів. За матеріалами проведених автором досліджень одержаний 1 патент України і позитивні рішення НДЦПЕ України по 5-ти заявах на винахід.
Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 268 сторінках машинописного тексту, ілюстрований 41 таблицею і 51 рисунком. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 5 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, списку використаних джерел (272 робіт вітчизняних і 251– зарубіжних авторів).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. У відповідності до задач дослідження нами були обрані три основні методологічні підходи: 1) ретроспективний порівняльний аналіз акушерських клінічних причин та перинатальних наслідків при вагітності, ускладненій хронічною ПН і ЗРП в Одеському регіоні протягом 1986-1995 років (епідеміологічний метод); 2) вивчення частоти і патогенетичної ролі автоімунних розладів (гіперпродукції АФА, антитіл до ХГЛ) та інфікування вірусами родини герпес у формуванні різних “моделей” хронічної ПН; 3) проспективне дослідження стану системи мати-плацента-плід-новонароджений при застосуванні диференційованих лікувальних підходів з урахуванням патогенетичного варіанту ПН.
При ретроспективному аналізі проаналізовано 3968 історій пологів, з яких були відібрані для подальшого клініко-статистичного дослідження 729 історій пологів. З цього числа розглянуто 334 історії пологів жінок, котрі народили в Одеському обласному пологовому будинку в 1991-1995 рр. одну дитину з масою тіла, меншою 10-ї центилі для свого гестаційного віку (основна група). Отримані дані порівнювали з результатами аналогічного ретроспективного аналізу 286 історій пологів жінок, що народили гіпотрофічних дітей упродовж 1986-1988 рр. (група порівняння). Контрольну групу складали 109 вагітних (відібраних “сліпим” методом), котрі народили дітей без ознак гіпотрофії. Особливості неонатальної адаптації простежені за даними аналізу 320 історій розвитку новонароджених із ЗРП і 109 – з нормальними антропометричними показниками (контроль).
При проспективному аналізі протягом 1995-1998 років здійснювали обстеження, ведення, лікування 473-х вагітних. З цього числа 348 вагітних із групи високого ризику або з початковими симптомами хронічної ПН увійшли до 1-ї групи. З метою досягнення “чистоти” дослідження жінки основної групи розподілялись на 2 підгрупи: 1А – 152 вагітні із ПН та ЗРП на фоні гестаційної гіпертензії (гіпертензивних форм пізнього гестозу - основна група); 1Б – 196 пацієнток з ПН та ЗРП за відсутності гестаційної гіпертензії (група порівняння). До контрольної групи увійшли 125 вагітних з неускладненим перебігом вагітності і відсутністю дистресу плоду (2-а група). Аналіз перебігу раннього неонатального періоду проведений у 212 новонароджених від матерів 1-й і 105 немовлят від матерів 2-ї групи (контроль). Особливості психосоматичного розвитку дітей перших років життя вивчені шляхом анкетування відповідно у 79 і 46 випадках.
Критеріями для виділення когорти вагітних для проспективного дослідження були: 1) відставання фетометричних показників на 2 тижні і більше за даними сонографії; 2) симптоми антенатального дистресу плоду при його біофізичному моніторингу (нестресовий тест, біофізичний профіль); 3) порушення кровоплину в системі мати-плацента-плід за даними ультразвукової допплерометрії; 4) гіперкоагуляція в тромбоцитарній і плазмовій ланках системи гемостазу, не притаманна строку вагітності; 5) порушення ендокринної функції фетоплацентарного комплексу; 6) перинатальні втрати в анамнезі; 7) обтяжливий соматичний фон (хронічна гіпертензія, захворювання нирок) та їх сполучення.
Окрім традиційного клінічного обстеження вагітних, проводили скринінг на захворювання, що передаються статевим шляхом.
Визначення Ig M i Ig G- антифосфоліпідних антитіл (АФА) проводили методами імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням препаратів 6-ти фосфоліпідів, видалених із тваринної сировини методами розподільної хроматографії; антитіла до ХГЛ виявляли в сироватці крові методом ІФА з використанням високо очищеного препарату ХГЛ (Sigma, США), моноклональних антитіл (МКАТ) до α- і β-субодиниці ХГЛ і кон’югатів МКАТ проти імуноглобулінів людини класів М і G з пероксидазою хрону (Науковий центр акушерства, гінекології і перинатології РАМН, Центр молекулярної діагностики і лікування; Інститут вірусних препаратів, Москва, Росія)(И.В.Пономарева и соавт., 1996).
Визначення Ig M- i Ig G-антитіл до цитомегаловірусу (ЦМВ) і генітального герпесу, або вірусу простого герпесу типу 2 (ВПГ-2) проводили шляхом твердофазного ІФА із використанням стандартних наборів моноклональних антитіл фірми Abbott (США). Дослідження АФА і анти-ХГЛ-антитіл, а також маркерів ЦМВ-і ВПГ-2-інфекції виконували двократно в І, ІІ і ІІІ триместрах вагітності в строки 5-14, 16-26 і 30-36 тижнів гестації. Специфічні методи дослідження включали також виявлення вірусного антигену методом непрямої імунофлюоресценції з використанням МКАТ; вірусної ДНК в гомогенатах клітин із сечі, цервікального слизу, носоглоткових змивів новонароджених методом ДНК-гібридізації та полімеразної ампліфікації ДНК; цитологічний метод. З метою діагностики внутрішньоутробного інфікування визначали рівень специфічних Ig A, M, G у сироватці крові новонароджених.
Стан Т- і В-системи лімфоцитів визначали за методами Felsburg et al. (1976); А.С.Павлюк і співавт. (1982); I.J.Forbers et al. (1976). Для оцінки функціональної активності тимусзалежної ланки імунної системи використовували прямий капілярний тест гальмування міграції лейкоцитів периферичної крові (РГМЛ) за Т.М.Кримкіною і співавт. (1983). Імуноглобуліни А, М, G (Ig A,M,G) визначали в сироватці крові за G. Mancini et al., циркулюючі імунні комплекси (ЦІК) – за С.George et al. Тест відновлення нитросинього тетразолію (NBT-тест) здійснювали за B. N. Park et al. у модифікації М.Є.Віксмана й А.М.Маянського. Для кількісної оцінки активних нейтрофилов вивчали спонтанне розеткоутворення останніх (NS-POH) і розеткоутворення через Fc-фрагменти Ig G (Ng-POH) за методикою Anwar, Kay (1974), І.В.Петрової (1980).
З метою оцінки ензимної системи визначали активність катепсинів (рН 3,5 і рН 5,5) по розщепленню гемоглобіну (катепсин Д); сумарну протеолітичну активність за гідролізом казеїну (СПА); активність еластази (АЕ); сумарну антипротеазну активність (САПА); активність інгібіторів протеаз α2-макроглобуліну (α2-МГ) і α1-інгібітору протеаз, або α1-антитрипсину (α1-AT), концентрацію білка сироватки крові за O. H. Laury et al. в модифікаціях О.П.Левицького (1973).
Стан системи гемостазу вивчали уніфікованими і стандартизованими методами за показниками коагулограми та тромбоеластограми (ТЕГ).
Ультразвукове дослідження (УЗД) проводили на апараті “SIEMENS-SL-250” (Німеччина), “Aloka SSD-680” (Японія) із використанням секторального, конвексного (3,5 МГц) та допплерівського датчиків. Біофізичний профіль плоду оцінювали за методикою A.Vintzileos et.al. (1987). Зовнішню кардіотокографію (КТГ) виконували на апараті ВМТ 9141 (Німеччина); оцінку КТГ проводили з урахуванням сучасних рекомендацій (Г.И. Герасимович и соавт., 1997; J. A. Low et al., 1999). За показаннями виконували амніоскопію (“Storz,” Німеччина).
Гормональну функцію фетоплацентарного комплексу вивчали радіоімунними методами за вмістом ХГЛ, естріолу (Е3), прогестерону (ПГ) і плацентарного лактогену (ПЛ) за допомогою стандартних наборів реактивів RIA-hCG (Польща), РІА-Е3-125І, РІА-ПГ-125І і РІА-ПЛ-125І (Білорусь), в критичні строки гестації (8-14, 16-26 і 30-36 тижнів), а також рівня α-фетопротеїну (АФП).
Дослідження плацент проводили за методиками О.П.Милованова і О.П.Брусиловського в модифікації К.П.Калашникової (1986).
Статистичну обробку одержаних кількісних та якісних ознак виконували методами варіаційного та кореляційного аналізу за допомогою персонального комп’ютеру PC Pentium 300 MHz (16 Mb RAM/1,3 Mb HDD) в електронних таблицях Microsoft Excel 97 для Windows-95. При оцінці діагностичної цінності даних аналізу вираховували показник відносного ризику (ВР), а також показники чутливості, специфічності та прогностичної точності діагностичних тестів.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Результати ретроспективного дослідження. Частота синдрому ЗРП не мала тенденції до зменшення і складала в різні роки 6,1% - 7,4%.
Вік вагітних варіював від 13 до 44 років, причому спостерігалось достовірне збільшення питомої ваги юних вагітних до 11,7±1,8 % проти 6,3±1,4 % в групі порівняння і 5,5±2,2% в контролі (р<0,05, ВР = 3,5).
Когорта вагітних з ПН і ЗРП характеризувалась високою частотою обтяженого репродуктивного анамнезу, серцево-судинних, ендокринно-обмінних розладів. За даними ультрасонографії ЗРП діагностовано лише в кожному четвертому випадку (24,5 %). Перебіг вагітності був ускладненим у 89,8±1,7% жінок основної та у 67,9±4,5% контрольної групи (р<0,001). Серед ускладнень вагітності найбільше значення для розвитку ЗРП мали пізні гестози (ВР = 4,1) гострі респіраторні вірусні захворювання протягом вагітності (ВР=4,3), урогенітальна інфекція (ВР=2,3), тривала загроза переривання вагітності (ВР=1,6).
Більшість хворих (186, або 55,69 %) знаходилась у стаціонарі понад 10 днів, в тому числі більше 14-21 день – 65 хворих, понад 21 день – 38 пацієнток. Серед 192 пацієнток, що отримували лікування з приводу ПН та ЗРП (еуфілін, спазмолітики, токолітики, курантил, реополіглюкін, вітаміни,глюкоза), клінічний ефект досягнутий лише у 47 (24,5 %) випадках, стабілізація стану – в 61 (31,8 %) спостереженні. Прогресування ПН мало місце у 84 жінок (43,8 %) (рис.1).
Елективне пологорозрішення мало місце у кожної п’ятої жінки основної групи (19,6 проти 7,5% в контролі). Частота кесарева розтину зростала до 17,4 % (в контролі — 5%, в групі порівняння — 3,5%, р<0,001). Абдомінальне розродження проводилось за поєднаними показаннями, причому в їх структурі переважала прееклампсія (66,6 %) та гіпоксія плоду в сумі з іншими показаннями ( 27,6 %).
Середня маса тіла доношених новонароджених дорівнювала 2450,7±19,0 г, недоношених - 1673±92 г, зріст — 47,6±0,2 см, масо-зростовий коефіцієнт — 49,4±0,4, пондераловий індекс (ПІ) — 2,17±0,015. У 211 (63,2%) новонароджених ПІ не перевищував 2,2. Дітей з низькою масою тіла народилось більше, ніж у 80-ті роки (46,7±2,8 проти 35,0±2,6%, р<0,01). Діти з менш пропорційним фізичним розвитком частіше народжувались у жінок з малим набуванням маси тіла упродовж вагітності (до 10 кг), але цей зв’ язок не був сильним (r = + 0,40). Відмічено залежність між зменшенням ПІ та активацією хронічного пієлонефриту (r = +0,42), післяпологовими кровотечами (r = +0,52), тобто ступінь ЗРП корелював з виразністю порушень основних регуляторних систем організму, а не був тільки похідною зниженої маси тіла матері.
В асфіксії різного ступеня народились 189 (56,6%) дітей, в контролі— 7,3%, причому кожна десята дитина (10,1%) — в тяжкій асфіксії (оцінка за шкалою Апгар на першій хвилині життя до 4-х балів). Перинатальні втрати складали 51‰ і перевищували такі в групі порівняння (28 ‰), в контролі (9 ‰) і в загальній популяції (14,8 ‰) В структурі перинатальної смертності мертвонародження складали 12 (36 ‰) проти 5 (17,5‰) у 80-ті роки, з них антенатально загинули 3 (9 ‰) дітей проти 10 ‰, інтранатально — 9 (27‰) проти 2 (7 ‰). Ранні неонатальні втрати були в 5 (15 ‰) випадках проти 3 (10,5 ‰). Таким чином, простежувалась тенденція до зростання перинатальної смертності, а інтранатальні втрати достовірно зросли (р<0,05).
При аналізі історій розвитку новонароджених із ЗРП встановлено, що переважали діти з легким ступенем гіпотрофії: з І ступенем було 220 (68,8%) дітей, з II ступенем — 81 (25,3%), з III ступенем — 19 (5,9%). Більшість новонароджених (232 – 82,3 %) з масою тіла у межах 5-10-ї центилі народились доношеними, але ознаки тяжкої гіпотрофії (маса тіла < 5-ї центилі) спостерігались переважно у недоношених дітей. Високою порівняно з контролем була частота порушень гемоліквородинаміки головного мозку, синдрому збудження або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС), гіпертензивно-лікворного, гідроцефального синдрому, морфофункціональної незрілості, кон’югаційної жовтяниці, синдрому дихальних розладів . Внутрішньоутробне інфікування діагностовано у 18 (5,6±1,3%) дітей проти 2 (1,8±1,3%) в контролі (р<0,05), природжена пневмонія — у 15 (4,7%). Природжені вади розвитку мали місце у 15 дітей проти одного в контролі. Кожна третя дитина з ЗРП (37,5%) була переведена до дитячої лікарні, в тому числі всі новонароджені з масою тіла < 5-ї центилі. Основними причинами смерті (переважно недоношених) дітей були масивні крововиливи у мозок (1), аномалії розвитку – стеноз аорти (1), ускладнення з боку респіраторної системи – двостороння пневмонія, РДС-синдром (1), внутрішньоутробний сепсис (в 2-х випадках).
Важкий ступінь гіпотрофії новонароджених у сполученні з недоношеністю спостерігався у повторнородящих старшого віку (> 35 років, ВР=1,9), особливо з обтяженим репродуктивним анамнезом (ВР= 5,1).
Таким чином, ретроспективний аналіз показав, що діагностичні та лікувальні заходи в більшості випадків призводять до народження живих доношених дітей. Разом з тим, при більш тяжких формах внутрішньоутробного страждання плоду, що супроводжуються ЗРП, ведення і лікування вагітних залишається малоефективним.
Низький рівень ефективності антенатальної діагностики та корекції хронічної ПН та ЗРП плоду, високі показники інтранатальної асфіксії, перинатальної захворюваності і смертності обумовили вибір напрямків для подальшого проспективного дослідження з метою перегляду рекомендацій щодо ведення вагітності й пологів з урахуванням сучасних особливостей патогенезу ПН і ЗРП.
Результати проспективного дослідження. Вік вагітних 1-ї групи коливався від 14 до 48 років, достовірно більшою порівняно з контролем була частка жінок, вік яких був на межах репродуктивного періоду (до 20 і після 35 років; p < 0,05). Вагітні з ПН характеризувались більшою у порівнянні з контролем частотою порушень менструальної функції, репродуктивних втрат, народження дітей з низькою масою тіла.
Соматично здоровими на початку вагітності були лише 76 жінок (21, 8 %), решта пацієнток страждала на екстрагенітальні захворювання: серцево-судинної системи (71, або 20,4 %); нирок (69, або 19,8 %). До надходження в стаціонар вагітність у більшості жінок (336, або 96,6 %) мала ускладнений перебіг. Загроза переривання вагітності мала місце у 41, 4 % випадків; гіпертензивні форми пізнього гестозу – у 38,8 % пацієнток, в тому числі на фоні залізодефіцитної анемії, респіраторної та урогенітальної інфекції.
За результатами проведеного ультразвукового дослідження вагітних 1-ї групи в період між 23-м та 37-м тижнем вагітності, затримка розвитку плоду була виявлена нами в 286 (82,2 %) випадках, причому частота симетричного та асиметричного типів ЗРП в не мала суттєвої різниці із значною перевагою асиметричного (ІІ) типу в обох групах (1 А і 1 Б). Патологічні зміни в плацентах при сонографії мали позитивний корелятивний зв’язок з антифосфоліпідним синдромом (r = +0, 62) і інфікуванням вірусами родини герпес ( r = + 0,84).
При аналізі показників біофізичного профілю плоду найбільш чутливим (чутливість – 88 %) показником гіпоксії плоду в нашому дослідженні виявилась тривалість епізодів низької варіабельності серцевого ритму більше 30 хв/год, що не протиречить даним E.R.Gusman, (1996); найбільш специфічним - відсутність дихальних рухів плоду (показник “гострого стресу”) і тривалість епізодів високої варіабельності ритму менше 8 хв/год (cпецифічність – 75 %); найбільш точним - відсутність дихальних рухів плоду при дослідженні його біофізичного профілю (прогностична точність – 85 %). Зменшення індексу амніотичної рідини (показник “хронічного стресу”) частіше спостерігалось у групі жінок з ПН без гестаційної гіпертензії, що мало зв’язок з інфікуванням вірусами родини герпес (r = + 0,77) – 58,7±5,69 % проти 34,0±6,51 % в групі 1 А ( p < 0,01) та 2,13± 1,49 % в контролі.
При допплерометрії порушення маткового кровоплину мало місце у 13,9 % випадків в 1 А групі і в 4-х 12,1 % в 1 Б групі, пуповинного - відповідно у 6 (16,7 %) і 5 (15,2 %). “Випередження” показників доплерометрії ( на 8 тижнів і більше) в артерії пуповини по відношенню до норми для даного гестаційного віку спостерігали в 19 випадках (52,8 %), “відставання” допплерометричних показників кровоплину – в 4-х (11,1 %) випадках. У цих пацієнток водночас спостерігали зниження оцінки біофізичного профілю плоду менше 8 балів.
При аналізі ендокринної функції фетоплацентарного комплексу виявлений стан напруження та виснаження компенсаторних можливостей системи мати-плацента-плід у вагітних з ПН. Так, на початку ІІ триместру спостерігалось підвищення рівня ХГЛ у порівнянні із контролем ( p < 0,05) що могло бути реакцією організму матері на неадекватний ангіогенез в судинах плацентарної площини і раннім прогностичним маркером гестаційної гіпертензії та ЗРП (I.-S. Lee, 1997; C.Spong et al., 1998). Відсутність достовірного підвищення рівня ХГЛ (другого і третього піків) у порівнянні з контролем в строки 21-14 і 32-36 тижні гестації могло бути компенсаторною реакцією у відповідь на зростання продукції антитіл до ХГЛ під дією ендо- і екзогенних стимулів ( r = + 0,66).
Зниження рівня ПГ після піку у 26-30 тижнів в дослідних групах (відповідно 148,2±21,4 та 152,7±17,3 нмоль/л) у порівнянні з контролем (276,2±25,8 нмоль/л, Р < 0,001) також могло бути наслідком пригнічення продукції гормону синцитіотрофобластом під дією, можливо, антитіл до ХГЛ ( r = + 0,77). З іншого боку, зниження рівня ПГ в ІІ триместрі могло мати зв’язок із більшою частотою загрози передчасних пологів в дослідних групах пацієнток ( r = + 0,69).
Знижені концентрації естріолу як основного гормону, що дозволяє інтегрально оцінити функцію фетоплацентарного комплексу, особливо в ІІІ триместрі вагітності (р < 0,01), відбивають тяжкість порушень адаптації в системі мати-плацента-плід до ступеня зриву компенсаційних механізмів, що має своє клінічне вираження у зниженні матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровоплину (r = + 0,72) і формуванні синдрому затримки розвитку плоду ( r = + 0,94).
Достовірне (р < 0,05) підвищення рівня АФП в термінах 14-18 тижнів у вагітних 1 Б групи по відношенню до контролю за відсутності вад розвитку плоду могло бути свідченням фетоплацентарної ішемії, яка, в свою чергу, сприяла посиленню ангіогенезу у фетоплацентарному комплексі (C. Spong et al., 1997).
При дослідженні рівня антитіл до мембранних фосфоліпідів у вагітних з плацентарною недостатністю нами виявлено зростання продукції аФЛ класів Ig M і (або) Ig G у порівнянні з фізіологічною вагітністю, що зберігалося протягом всього періоду гестації, а також в ранньому післяпологовому періоді. Аналіз спектру антифосфоліпідних антитіл, що найбільш часто зустрічались у пацієнток з їх патологічним рівнем, підтвердив певні відмінності між дослідними групами вагітних у якісному та кількісному складі автоантитіл (рис.2-3).
Так, у вагітних з ПН на фоні гестаційної гіпертензії спостерігалось достовірне зростання продукції Ig M-антитіл до фосфатидилсерину (аФС), починаючи з І триместра гестації ( p < 0,01), а в групі вагітних з ПН за відсутності гестаційної гіпертензії, крім того, достовірне підвищення антикардіоліпінових (аКЛ) Ig M- антитіл в кожному триместрі гестації. Динаміка рівня Ig G-антифосфоліпідних антитіл приблизно повторювала таку для Ig M-антитіл, хоча їх титри були нижчими. Персистенцією переважно Ig M-антитіл до мембранних фосфоліпідів в цій групі хворих можна пояснити відсутність тяжких порушень системи гемостазу, які пов’язують з ефектами вовчакового антикоагулянту (гетерогенної групи антитіл до негативно заряджених фосфоліпідів класу IgG).
Нами виявлений позитивний кореляційний зв’язок між присутністю Ig G ( r = +0,73) i Ig M-аФC-антитіл і ЗРП в 1А групі (r = +0,78) і між присутністю Ig M-аКЛ-антитіл (r = +0,65) і Ig M-аФС-антитіл (r = +0,85) і ЗРП в 1 Б групі жінок. При індивідуальному аналізі також були виявлені зв’язки між патологічним титром аКЛ і природженими вадами розвитку серця плоду, брадикардією плоду за даними нестресового тесту (r = +0,79), аФС і гіпоплазією плаценти (r = +0,84).
Титр антитіл до ХГЛ в усіх групах вагітних був найвищим в І триместрі, відповідно максимальному підйому рівня цього гормону і поступово знижувався протягом вагітності, причому рівні Ig G в усіх групах вагітних були нижчими, ніж Ig M. Як і у випадку антифосфоліпідних антитіл, титри анти-ХГЛ-антитіл в групах 1 А і 1 Б більш ніж у 2 рази перевищували такі в контролі, що дало змогу використовувати їх в якості прогностичних критеріїв розвитку ПН. В групі 1 Б частота анти-ХГЛ антитіл обох класів також достовірно перевищувала таку в групі 1 А. Цей факт можна пояснити більшою частотою загрози переривання вагітності в 1 Б групі, яка була постійною клінічною ознакою ПН у цих пацієнток (r = +0,95). При поглибленому аналізі нами виявлені кореляційні зв’язки між патологічним титром Ig M- та Ig G-антитіл до ХГЛ і зниженням рівня прогестерону (r = +0,75) і ХГЛ (r = + 0,81) у сироватці крові вагітних, а також передчасним дозріванням плаценти ( r = +0,69) і гіпертонусом матки (r = +0,92), за даними ультрасонографії; анти-ХГЛ-антитілами класу Ig M і затримкою розвитку плоду (r = +0,88). Зниження рівня естріолу в ІІІ триместрі гестації корелювало з присутністю патологічних титрів аФС Ig M (r = +0,72) і Ig M- анти-ХГЛ-антитіл (r = +0,69). Сильний кореляційний (r = +0,94) зв’язок мав місце між присутністю Ig M і Ig G-антитіл до ХГЛ і фосфатидилсерину і антенатальною загибеллю плодів із ЗРП, менш сильний позитивний зв’язок – між присутністю аФС у вагітних з патологічним титром антитіл до ХГЛ (r = +0,61).
Отже, результати проведених досліджень свідчили про певну патогенетичну роль АФС, а також антитілоутворення ХГЛ і розвитком ПН як на фоні гестаційної гіпертензії, так і за її відсутності. В останньому випадку, можливо, імунні порушення відіграють більш суттєву роль у пригніченні гормональної функції трофобласту, що підтверджувалось більш високими титрами Ig M i Ig G-анти-ХГЛ-антитіл, результатами функціональних та гормональних методів дослідження.
При серологічному скринінгу Ig M-антитіла до ЦМВ (гостра інфекція) виявлені нами в 4-х (1,4 %) спостереженнях, що закінчилися антенатальною смертю плодів із ЗРП; Ig M-антитіла до ВПГ-2 – в 1-му випадку при активній інфекції у матері. Діагностичні титри Ig G-антитіл до ВПГ-2 і ЦМВ виявлені достовірно частіше, ніж в контролі (рис.4). Симптоми інфекційного захворювання, які можна було розцінити як реактивацію вірусної інфекції, мали місце в кожному третьому випадку у вагітних дослідних груп, що супроводжувалось підвищенням титрів специфічних Ig G-антитіл. Високі титри Ig G-антитіл корелювали з виявленням маркерів вірусної інфекції при цитологічному, імунофлюоресцентному дослідженні і ПЦР. У кожної третьої пацієнтки основної групи (34,2±2,54 %) діагностований ІІІ-IV ступінь чистоти піхвових мазків проти 0,4±2,73 % в контролі (р < 0,001), що свідчило про високу частоту супутньої урогенітальної мікст-інфекції (рис.5).
Виявлені сильні корелятивні зв’язки між герпесвірусним інфікуванням та розвитком маловоддя (r =+0,74), анемії вагітних (r = +0,69), АФС ( r = +0,84), патологічним титром анти-ХГЛ-антитіл (r = +0,77), варіабельністю серцевого ритму плоду (r = - 0,76) та кількістю його дихальних рухів (r = -0,92).
При оцінці показників імунної системи в 1 А та 1 Б групах обстежених пацієнток нами виявлена тенденція до дефіциту переважно Т-клітинної ланки імунітету, що розвивався, починаючи з І триместру вагітності і ставав достовірним у порівнянні з контролем вже у ІІ триместрі. Цей факт ми пов’язували з виявленим нами підвищенням у пацієнток з ПН саме в ІІ триместрі рівня ХГЛ і АФП, що мають імуносупресивну дію (r1 = +0,81; r2=+0,72). В обох групах вагітних з ПН з ІІ триместру в тому чи іншому ступені відмічалось зменшення абсолютного числа лімфоцитів (p < 0,01), Тзаг, Так, Т-хелперів, Т-супресорів, причому цей дефіцит по більшості показників Т-клітинної ланки імунітету зберігався до ІІІ триместру вагітності. Цікаво, що дефіцит Т-супресорів розвивався у першовагітних жінок в обох групах, що мало зв’язок із антифосфоліпідним синдромом (r = +0,80), в той час як у повторновагітних більш вираженим було зменшення абсолютного числа Т-хелперів (р < 0,01), що корелювало з вірусним інфікуванням (к = + 0,72). Зменшення кількості Т-супресорів у першовагітних групи І Б приводило до зростання коефіцієнту Тμμ/Тγγ, що могло мати своїми клінічними проявами симптоматику загрози переривання вагітності (негативний корелятивний зв’язок із рівнем естріолу (r = -0,73) прогестерону в ІІІ триместрі (r = -0,85).
У повторновагітних І Б групи в ІІІ триместрі достовірно зменшувалась кількість А-РУК, що мало позитивний корелятивний зв’язок з віком пацієнток понад 35 років (r = + 0,78) і свідчило про пригнічення функцій імунної системи у жінок старшого віку. Пригнічення Т-ланки імунної системи виявилось пов’язаним з патологічним титром аФС (r = + 0,85) та аКЛ (r = + 0,73) антитіл, а також інфікуванням герпес- вірусами (r = + 0,82).
В-клітинна ланка імунітету виявилась більш стійкою до змін протягом вагітності, хоча нами виявлено достовірне зменшення загальної кількості В-лімфоцитів у ІІ триместрі у повторновагітних 1 Б групи і в ІІ триместрі – у повторновагітних 1 А групи. В групі пацієнток з пізнім гестозом першовагітні мали достовірно більшу кількість В заг та їх активної фракції В м, ніж повторновагітні (p < 0,05). Пригнічення В-клітинної ланки імунітету відмічено нами у першовагітних 1 Б групи в ІІ триместрі порівняно з контролем (0,52 ±0,08 проти 0,71±0,08 × 109/л, p < 0,01). В 1 Б групі в ІІІ триместрі виявлено достовірне підвищення по відношенню до контролю рівня Ig A до 1,97±0,14 г/л (p < 0,05) і Ig M до 1,99±0,12 г/л (p < 0,01) у першовагітних і Ig A до 2,04±0,16 г/л у повторновагітних (p < 0,01). У ІІ та ІІІ триместрах у першовагітних з гестаційною гіпертензією спостерігалось достовірне зменшення рівня Ig G (p < 0,05). Зростання кількості ЦІК ми спостерігали в ІІ триместрі у вагітних з гестозами, як перво- (p < 0,01), так і повторновагітних , а в групі 1 Б – у першовагітних в ІІІ триместрі (p < 0,001).
В системі нейтрофілів компенсаторна активація кисеньзалежних бактерицидних систем лейкоцитів спостерігалась нами у повторновагітних жінок в групі 1 Б в другому (показник спонтанного NBT-тесту) і третьому (фагоцитарний резерв) триместрі (p < 0,05), що було пов’язано з більшою частотою в цій групі супутніх змішаних вірусно-бактеріальних інфекцій ( r = +0,77). У ІІ триместрі в цій групі спостерігалось також достовірне підвищення функціональної активності у РГМЛ лейкоцитів у порівнянні з контролем як у першовагітних ( p< 0,01), так і у повторновагітних (p < 0,001). В групі 1 А часткова компенсація Т-клітинного імунодефіциту відбувалась у ІІ триместрі за рахунок підвищення функціональної активності нейтрофілів (збільшення показника NsPOH, p < 0,05). У першовагітних групи 1 Б в І і ІІІ триместрах кількість нейтрофілів, що утворюють спонтанні розетки з власними еритроцитами, достовірно перевищувала таку у повторновагітних. Достовірні зміни відмічені нами також у кількості моноцитів (зменшення до 3,15±±0,17 % в групі вагітних з ПН на фоні пізнього гестозу, p < 0,05).
При дослідженні ензимної системи виявлено, що у першовагітних групи 1 А з І триместру вагітності спостерігається тенденція до зменшення протеолітичної активності порівняно з контролем. Так, достовірно знижується активність кислих (Кат Д) і нейтральних (СПА) протеаз при тенденції до зменшення активності еластази, а також відповідно спостерігається зростання активності α1-АТ і α2-МГ( p < 0,05). Враховуючі одержані нами дані щодо збільшення рівня ХГЛ і АФП на початку ІІ триместру гестації, можна припустити, що цей факт пов’язаний зі зривом фізіологічних механізмів, відповідальних за адекватну імплантацію та інвазію трофобласта в материнське судинне ложе, що за умов нормальної вагітності забезпечується підвищенням активності протеолізу. У повторновагітних групи 1 А в ІІ триместрі активність Кат Д знижується, в ІІ та ІІІ триместрах СПА та активність еластази достовірно зменшується, що призводить до зростання (p < 0,05) активності полівалентних інгібіторів протеолізу (α1-АТ, α2-МГ, САПА). Такі зміни у повторновагітних з пізнім гестозом, в більшості випадків сполученим з екстрагенітальною судинною патологією, можуть свідчити про погіршення еластотонічних властивостей судинного русла у цієї категорії пацієнток. Падіння рівня білка в ІІІ триместрі вагітності в цій групі пацієнток свідчить про декомпенсацію антиферментного потенціалу системи протеази-інгібітори.
Зростання активності еластази у першовагітних групи 1 А в ІІ та ІІІ триместрі, на відміну від повторновагітних, може бути наслідком активації нейтрофілів з їх наступною дегрануляцією і викидом ферментів, що можуть викликати деструкцію ендотеліальних клітин, судинної базальної мембрани та ендотеліального матриксу (Т.A. Johnston et al., 1991). Це підтверджується позитивним корелятивним зв’язком між підвищенням функціональної активності нейтрофілів у першовагітних групи 1 А і активністю еластази (r = + 0,74).
В групі 1 Б системі виразність змін ензимної системи була дещо меншою, ніж у вагітних з гіпертензивними розладами. Так, спостерігалась тенденція зростання активності еластази і СПА в ІІІ триместрі, що ставала достовірною у повторновагітних (відповідно p < 0,01 i p < 0,05). Це можна пояснити підвищенням неспецифічної резистентності організму у відповідь на пригнічення Т-ланки імунітету. Ці зміни не супроводжувались адекватним підвищенням активності інгібіторів протеолізу, про що могло свідчити зменшення рівня білка ( p < 0,05).
Таким чином, в системі протеази-інгібітори у вагітних з плацентарною недостатністю виявлений стан нестійкої напруги, що мав тенденцію до декомпенсації в ІІІ триместрі гестації. Підвищення активності еластази, кислих протеаз та СПА мало зв’язок із загостренням інфекційної патології у вагітних. Зростання активності інгібіторів протеолізу при зменшенні активності катепсину Д і еластази у повторновагітних могло свідчити про гемодинамічні та гемокоагуляційні порушення, зниження секреторної функції нейтрофілів, споживання ферментів на нейтралізацію імунних комплексів, підвищення чутливості ендотелію судинного русла до пресорних агентів та його деградацію (Б.Е.Гребенкин, Г.А.Козин, 1997).
При оцінці показників системи гемостазу в обстежених групах вагітних ми у більшості хворих виявили тенденцію до гіперкоагуляції, що проявлялась значно раніше, ніж при фізіологічній вагітності (з І триместру) і ставала достовірною по більшості показників коагулограми і тромбоеластограми в ІІІ триместрі гестації.
Вже з другого триместру вагітності у пацієнток групи 1 А спостерігалось достовірне зменшення часу зсідання крові, у пацієнток 1 Б групи час зсідання крові також зменшувався в ІІІ триместрі (p < 0,001), що свідчило про зростання адгезивних властивостей тромбоцитів. З ІІІ триместру розвивались більш виразні зміни в системі гемокоагуляції, особливо у пацієнток з гіпертензивними ускладненнями. Так, в обох групах вагітних зменшувалось число тромбоцитів, зростав ступінь тромботесту, що свідчило про гіперактивацію тромбоцитарної ланки системи гемостазу. У повторновагітних групи 1 А зменшувався час рекальцифікації плазми ( p < 0,05), як у першо-, так і у повторновагітних підвищувався рівень фібриногену і протромбіновий індекс при зниженні фібринолітичної активності та толерантності плазми до гепарину, що відбивало прогресування порушень у плазмовій ланці системи зсідання крові. За даними ТЕГ в 1 А групі, як у першо-, так і у повторновагітних, у ІІІ триместрі гестації достовірно змінювались показники хронометричної та структурної коагуляції: зменшувались показники R, K, I, R/K, R+K, зростали MA, ТПС, Е, Сі. В 1 Б групі пацієнток також відмічено достовірне зменшення показників ТЕГ R, K, тенденція до зростання R/K, R+K, МА, Е і до зменшення показника І; у повторновагітних - підвищення ТПС ( p < 0,05), Сі ( p < 0,02).
Таким чином, у вагітних з ПН з ранніх термінів вагітності спостерігається стан нестійкої напруги в системі гемостазу. З другого і особливо у ІІІ триместрі у вагітних групи 1 А і 1 Б система гемостазу знаходиться на межі переходу у першу фазу ДВЗ-синдрому. В ІІІ триместрі в обох групах вагітних, посилюються процеси гіперкоагуляції як за тестами коагулограми, так і за параметрами ТЕГ. Спостерігається тромбоцитопенія, гальмування фібринолізу, що свідчить про зрив компенсаторних механізмів системи гемостазу і розвиток І фази ДВЗ-синдрому. Гіперфункція тромбоцитів, підвищення їх адгезивної та агрегаційної здатності, тенденція до тромбінемії, гіперкоагуляція у плазменній ланці системи гемостазу призводять до посиленого тромбоутворення і виникнення інфарктів у плаценті, які є морфологічними маркерами порушення плацентарного кровообігу, ПН і гіпоксії плоду. Ймовірно, що пусковим фактором мікроциркуляторної недостатності плаценти стає пошкодження ендотелію судин АФА (як ендогенними, так і екзогенними при персистенції вірусної інфекції, зниженні супресорної функції Т-лімфоцитів), що в подальшому призводить до адгезії тромбоцитів у місці пошкодження, їх активації у вигляді реакції звільнення із залученням до цього процесу вільних неактивних тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів ( А.Д.Макацария и соавт., 1993, , E.A.Reece et al., 1997). Внаслідок цих каскадних механізмів утворюються макромолекулярні агрегати клітин, які здатні порушувати гемодинаміку в судинному руслі (A. Kowal-Vern et al., 1996). Можливо, ці процеси посилюються у зв’язку з виявленим нами достовірним збільшенням утворення імунних комплексів у обстежених пацієнток, зростання активності як протеолітичної ланки ензимної системи (підвищення активності еластази у першовагітних внаслідок дегрануляції активованих нейтрофілів), так і антипротеазних властивостей плазми у повторновагітних (зниження рівня еластази, катепсину Д). Як надлишок протеолітичних ензимів, так і їх нестача, що сприяє накопиченню макромолекулярних протеїнів, можуть призводити до руйнації ендотелію та активації клітинних компонентів крові (П.Д.Бонарцев, Г.У.Асымбекова, 1996). Пошкодженню мембран клітин, в тому числі ендотеліальних і цитотрофобласта, у значній мірі сприяє підвищення тромбопластинової активності (С.А.Сельков, 1996). Ця концепція підтверджується збільшенням числа нейтрофілів, моноцитів, їх активацією у обстежених пацієнток, які є, напевне, компенсаторними реакціями організму, направленими на елімінацію з плазми крові патологічних субстратів. Зниження компенсаторних можливостей неспецифічної резистентності організму у повторновагітних може бути вагомим чинником ризику зриву адаптаційних механізмів у цій групі пацієнток і розвитку ПН. Імунодефіцитний стан у цих пацієнток може бути викликаний активацією урогенітальної інфекції, і навпаки, активація інфекційних процесів, зокрема вірусних і змішаних, може викликати імунодефіцитний стан (Г.Т.Сухих и соавт., 1997). При персистенції в організмі господаря вірусні агенти викликають морфологічні та функціональні зміни клітин, руйнування базальної мембрани судинної стінки, активацію фактора Хагемана і розвиток гіперкоагуляції, що має прямим наслідком антенатальний дистрес плоду (Е.Н.Зарубина и соавт., 1995; C.J.Lockwood, 1994).
Разом з тим екстраполяція певних відхилень в основних регулюючих системах організму призводить до значних методологічних труднощів. Це обумовлено, по-перше, тим, що процеси імуногенезу, гемостазу, протеолізу тісно пов’язані між собою складними загальними механізмами регуляції і контролю (В.В.Абрамов,1996); і, по-друге, поєднаною дією на організм багатьох супутніх патологічних чинників (гіпертензія, вірусна інфекція, АФА, що утворюються внаслідок пошкодження мембран, активації вірусів, пригнічення супресорної функції Т-лімфоцитів та неcпецифічної резистентності організму тощо (І.М. Ганджа і співавт., 1997, J.R.Smith et al., 1998).
Отже, виявлені спільні механізми поєднаних змін імунної, ензимної систем та гемостазу надають більш повну інформацію щодо патогенезу плацентарної недостатності і обумовлених нею порушень розвитку плоду (рис.7).
Різний ступінь компенсаторних можливостей організму у пацієнток з ПН на фоні гіпертензивних ускладнень і за їх відсутності, обумовлюють різні патогенетичні підходи до корекції виявлених порушень з метою перинатальної охорони плоду. Враховуючи більшу виразність гіперкоагуляційних та гемореологічних порушень в групі 1 А, зумовлених підсиленням агрегації та споживання тромбоцитів, з розвитком в наступному порушень у плазмовій ланці системи гемостазу, а також з метою зменшення титру автоантитіл до мембранних фосфоліпідів, хоріонічного гонадотропіну і частоти реактивації вірусної інфекції, в комплексі лікувально-профілактичних заходів 78-ми вагітним групи І А (підгрупа 1.1.А) застосовували комбінацію антиагреганту широкого спектру дії тикліду в дозі 250 мг 2 рази на день, протягом 7 днів, та імуноглобуліну для внутрішньовенного введення (IVIg) в дозі 100 мг/кг маси, 1 раз у 4 тижні (тиклід + ІVIg). Профілактичне лікування з І–ІІ триместру вагітності проводилось 37 пацієнткам, з ІІІ триместру – 41-й вагітній.
Пацієнтки групи ІБ (99 вагітних, підгрупа 1.1.Б), враховуючи менший ступінь проявів гіперкоагуляції при більшій частоті урогенітальної інфекції, високих титрів антифосфоліпідних антитіл та автоантитіл до ХГЛ, з метою додаткової рео- та імунокорекції одержували комбінацію IVIg, 100 мг/кг маси тіла, 1 раз у 4 тижні та фотогемотерапії, 5-7 сеансів з довжиною хвилі 0,63 мкм по 40 хв, 2 – 3 курси (IVIg + ФГТ). З І–ІІ триместру гестації профілактичне лікування проводилось 46 пацієнткам, з ІІІ триместру – 53-м вагітним. Виявлення синдрому затримки розвитку плоду у пацієнток підгруп 1.1.А і 1.1.Б було показанням до додаткового призначення інфузій актовегину в дозі 80 мг (2 мл) у 400 мл фізіологічного розчину хлориду натрію (щоденно, 10 інфузій на курс, 2-3 курси).
Решта пацієнток – 74 вагітні групи 1 А (підгрупа 1.2.А, в тому числі 31пацієнтка в ІІ триместрі і 43 – в ІІІ триместрі) і 97 вагітних групи 1 Б (підгрупа 1.2.Б, в тому числі 42 жінки в ІІ триместрі і 55 – в ІІІ триместрі) – одержували традиційне симптоматичне лікування ПН і ЗРП. Всі пацієнтки з мікст-інфекцією одержували також загальну та місцеву етіотропну терапію.
Аналіз перебігу періоду гестації в досліджуваних групах вагітних продемонстрував більш швидку позитивну динаміку клінічних симптомів основного захворювання, регресії ознак плацентарної недостатності, покращання стану внутрішньоутробного пацієнта при застосуванні запропонованої нами комплексної патогенетичної терапії.
Так, в групі 1.1.А при профілактичному застосуванні комплексу тиклід + IVIg з І–ІІ триместру гестації, спостерігали відсутність тяжких форм пізнього гестозу (прееклампсії) проти 3-х (9, 7 %) випадків в групі порівняння. При призначенні комплексу тиклід + IVIg з ІІІ триместру вагітності, на фоні початкових симптомів пізнього гестозу, спостерігали більш швидку позитивну динаміку гемодинамічних показників: нормалізацію пульсу, зменшення систолічного артеріального тиску (САТ) на 10-30 мм рт.ст, діастолічного – на 10-20 мм рт.ст., середнього артеріального (з 105,7± 2,87 до 86,9 ± 2,24, p < 0,01) та пульсового тиску ( з 55,6±3,17 до 45,2± 3,44, p < 0,05). Зростав вміст загального білка сироватки крові (65,5± 1,14 проти 60,1± 1,45 у групі порівняння, p < 0,05), знижувався показник гематокриту (p < 0,05). Тяжкі форми пізнього гестозу (нефропатія ІІ-ІІІ, прееклампсія) мали місце у 2-х пацієнток (4,9±3,4 %) проти 10 (23,3±6,4 %) в групі порівняння (p < 0,02), передчасні пологи – в 3-х випадках (7,32±4,0 %) проти 12 (27,9±6,84 %) в групі порівняння (p < 0,01). Нормалізувався білковий обмін (рівень загального білка сироватки крові складав 64,8±1,06 проти 61,2±0,94 г/л у групі порівняння, p< 0,02), зростав індекс пластичних процесів (p < 0,05).
Враховуючи, що при оцінці стану вагітної клінічна картина не може займати лідируючих позицій, тому що не дозволяє виявити мінімальні зміни в основних регулюючих системах організму, ми в динаміці лікування оцінювали зміни титру АФА, антитіл до ХГЛ, вірусів родини герпес, а також зміни в імунній, ензимній системах та системі гемостазу. Так, при застосуванні симптоматичної терапії не відмічено позитивної динаміки щодо титрів АФА. Лише в ІІ триместрі в групі 1.А за умов симптоматичної терапії спостерігалось зменшення титру антитіл до фосфатидилдетаноламіну. Комплексне лікування ПН із застосуванням тикліду та IVIg призводило до достовірного зменшення титру і аКЛ- Ig M i Ig G- антитіл в групі 1.А в ІІ триместрі гестації, аФС-антитіл – в ІІ і ІІІ триместрах. В 1.Б групі при застосуванні комплексу IVIg+ ФГТ також достовірно знижувались титри Ig M- i Ig G-аКЛ і аФС- антитіл у ІІ і ІІІ триместрах вагітності. В групах 1.1.А і 1.1.Б у ІІ триместрі виявлено достовірне зменшення рівнів Ig M-антитіл до ХГЛ, в групі 1.1. Б – в ІІ і ІІІ триместрах. Рівень Ig G зменшувався в групах 1.1.А і 1.1.Б в ІІ т а ІІІ триместрах у порівнянні з показниками до лікування, хоча й перевищував відповідні показники в контролі. Симптоматична терапія не призводила до суттєвого зменшення рівнів Ig M i Ig G-антитіл до ХГЛ.
Середні рівні Ig G-антитіл до ВПГ-2 достовірно знижувались в групах 1.1.А і 1.1.Б в ІІ та ІІІ триместрах, у той час як в групах 1.2.А. і 1.2.Б. спостерігалась тенденція до їх зростання. Титри Ig G-антитіл до ЦМВ в ІІ триместрі в групах 1.2.А і 1.2.Б достовірно зростали, в той час як в групах 1.1.А і 1.1.Б спостерігалось достовірне зменшення їх титру, що супроводжувалось клініко-параклінічними симптомами ремісії вірусної інфекції.
Таким чином, нами виявлено, що симптоматична терапія не призводить до стійкої нормалізації клінічного стану вагітної, а також до зменшення титрів АФА, анти-ХГЛ-антитіл і не попереджує реактивацію ЦМВ- і ВПГ-2- вірусної інфекції.
При оцінці змін імунної, ензимної систем та гемостазу нами виявлена їх нормалізація або тенденція до нормалізації по більшості досліджуваних показників у групах 1.1.А і 1.1.Б, особливо при ранньому (з І–ІІ триместру) призначенні терапії, в той час як при застосуванні традиційної терапії ПН переважно спостерігалось прогресування порушень в основних регулюючих системах організму. Так, в групі 1.1.А достовірно збільшувалась загальна кількість Т-лімфоцитів, їх активної фракції, нормалізувалось співвідношення Т-хелпери/Т-супресори, нормалізувалась активність В-ланки імунітету (зменшення рівня Вм, імуноглобулінів А і М , ЦІК) та неспецифічної резистентності організму ( підвищення показників NBT-тесту, нормалізація показників РГМЛ і Ns-POH, кількості макрофагів і еозинофілів). При використанні традиційної терапії достовірних позитивних змін основних показників імунітету не відбувалось, а рівень Ig G залишався зниженим (p < 0,05) у порівнянні з контролем. Достовірно вищими по відношенню до контролю залишались у першовагітних активність еластази і α2-МГ після традиційної терапії, в той час як при застосуванні тикліду та IVIg з зростала активність кислих та нейтральних протеаз при нормалізації активності інгібіторів протеолізу і рівня білка, більш виразні у повторновагітних. В системі гемостазу спостерігали нормалізацію гемостатичного потенціалу крові: збільшення часу зсідання крові, часу рекальцифікації, толерантності плазми до гепарину, зменшення рівня фібриногену, протромбінового індексу, зростання фібринолітичної активності, нормалізацію числа тромбоцитів і ступеня тромботесту; збільшення показників R, K, І зменшення МА, R/K, Е, ТПС, Сі за даними ТЕГ у першо- і повторнородящих групи 1.1.А на відміну від групи 1.2.А.
В групі 1Б при застосуванні з метою корекції ПН комплексу IVIg+ФГТ в ІІ і ІІІ триместрах у першо- і повторновагітних відмічено зростання загальної кількості лімфоцитів, Т-клітин, Так, Т-хелперів, Т-супресорів, В-клітин; нормалізація співвідношення імуноглобулінів, рівня ЦІК, функціональної активності нейтрофілів (p < 0,05), кількості еозинофілів. В системі протеази-інгібітори спостерігалось переважання активності інгібіторів, що проявлялось зниженням сумарної протеолітичної активності ( p < 0,02) та активності еластази у першо- (p < 0,02) і повторновагітних (p < 0,01) при стабілізації рівня білка ( p < 0,05).Нормалізувався гемостатичний потенціал крові: збільшувався час зсідання крові, толерантність плазми до гепарину, спостерігалась тенденція до нормалізації фібринолітичної активності, зростала кількість тромбоцитів у повторновагітних в ІІІ триместрі (p < 0,02). У першо- і повторновагітних в ІІІ триместрі зменшувався показник тромботесту. Збільшувались показники R, K, зменшувались ТПС і Сі (p < 0,05).
Позитивна динаміка змін основних регулюючих систем організму матері сприяла покращанню стану внутрішньоутробного пацієнта в 75, 2 % випадків у групі 1.1.А і в 78,8 % випадків у групі 1.1.Б: прискорювались темпи росту плоду, нормалізувалась гемодинаміка в системі мати-плацента-плід, зменшувалась виразність гіпоксії за даними моніторингу серцевого ритму і біофізичного профілю, ендокринної функції фетоплацентарного комплексу, проти 41,3 % в групі 1.2.А і 48,6 % в групі 1.2.Б. Застосування запропонованих методів терапії ПН сприяло пролонгуванню вагітності, зменшенню частоти передчасних пологів і ЗРП в основних групах проти груп порівняння (рис.7).
Базуючись на результатах проведених досліджень, розроблені алгоритми ведення вагітності й пологів за умов хронічної плацентарної недостатності (рис.8).
Строки і методи розродження в когорті вагітних з ПН вибирали диференційовано, з урахуванням акушерської ситуації та гестаційного віку плоду. Допологова підготовка в групах 1.1.А і 1.1.Б включала, за необхідності, призначення інтрацервікального гелю з простагландином Е (цервіпрост). В пологах проводили психоемоційну підтримку роділлі з використанням елементів позиційної, мануальної терапії і гомокібернетики. Здійснювали інтранатальний моніторинг серцевої діяльності плоду; при розвитку дистресу плоду впроваджували внурішньовенне введення 25 мл 20 % розчину пірацетаму.
Елективне розродження проведено в кожному четвертому випадку в групах порівняння (24,6 %) і в 15,8 % випадків в основних групах, в тому числі шляхом кесарева розтину відповідно в 20,5 і 14,7 % ( за комбінацією показань з боку матері і плоду). В 12 випадках в групі 1.2.А показаннями до елективного абдомінального розродження було передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, що мало позитивний корелятивний зв’язок з АФС (r = + 0,78). Середня маса як доношених, так і недоношених новонароджених групах 1.1.А і 1.1.Б (відповідно 3217±42 г і 2146±83 г) достовірно перевищувала таку в групах порівняння (2941±36 г і 1898±74 г, p < 0,05) . В стані гіпоксії народилося 43 (24,3±3,2 %) дітей в основних групах і 91 (53,2 ±3,8 %) в групах порівняння (p < 0,001). Реанімаційну допомогу в пологовому залі отримали 7,3 % дітей в основних групах і 15,8 % новонароджених в групах порівняння. В основних групах в ранньому неонатальному періоді померло 2 новонароджених ( із природженими вадами серця – стенозом аорти); в групах порівняння - антенатально загинуло 4 дитини (при патоморфологічному дослідженні виявлені лімфогістіоцитарні інфільтрати та цитомегалічні клітини в респіраторному тракті та гепатоцитах), інтранатально – 3, в ранньому неонатальному періоді – 5 новонароджених.
В плацентах жінок груп порівняння виявлено достовірне зростання частоти і виразності морфологічних маркерів хронічної плацентарної недостатності: інволютивно-дистрофічних процесів, гемоциркуляторних порушень (ішемічні некрози, фібриноїдні тромби в міжворсинчастому просторі) патологічної незрілості плацент, запальних змін. Виразність компенсаторно-пристосовних реакцій у послідах переважала в основних групах жінок (утворення синцитіокапілярних мембран, функціонально-активних синцитіальних вузлів), що сприяло компенсації плацентарної недостатності.
Ускладнення періоду адаптації у новонароджених були пов’язані з морфофункціональною незрілістю, недоношеністю і проявлялись синдромом дихальних розладів, неврологічними порушеннями, частота яких в групах порівняння була достовірно більшою, ніж в основних групах і мала зв’язок з АФС і персистенцію вірусної інфекції у матері. Новонароджені від матерів основних груп не мали клініко-лабораторних ознак внутрішньоутробного інфікування. У 8 новонароджених груп 1.2.А і 1.2.Б діагностований синдром перинатального інфікування, що проявлявся зміною стану кольору шкірних покривів, появою ранньої жовтяниці, що супроводжувалась гіпербілірубінемією, геморагічним синдромом, гіпертермією, гастроінтестінальними розладами. Лабораторними дослідженнями виявлено прогресуючу анемію у 20, 2 % дітей груп порівняння, нейтрофільний лейкоцитоз, тромбоцитопенію; за даними біохімічних досліджень крові – гіпопротеїнемію, гіпертрансфераземію. У кожної третьої дитини мало місце зниження рівня Ig G i Ig A і підвищення Ig M. На другий етап виходжування переведено кожну другу дитину з групи порівняння і лише 32 (18,1 %) з основних груп.
Аналіз подальшого психосоматичного розвитку новонароджених перших років життя продемонстрував випереджаючу позитивну динаміку антропометричних показників в основних групах дітей, зменшення показників захворюваності, частоти мінімальних мозкових дисфункцій, прискорені темпи нейромоторного розвитку та становлення мовної функції, що суттєво не відрізнялись від таких у контролі.
ВИСНОВКИ
1. За сучасних умов Південного реґіону України найбільш вагомими чинниками ризику плацентарної недостатності і затримки розвитку плоду є вік матері на межах репродуктивного періоду (до 20 і після 35 років), захворювання серцево-судинної системи і нирок, репродуктивні втрати в анамнезі, ускладнення вагітності пізнім гестозом, урогенітальною інфекцією, синдромом тривалої загрози переривання вагітності.
2. В розвитку плацентарної недостатності й затримки розвитку плоду патогенетичне значення має гіперпродукція Ig M i Ig G-автоантитіл до негативно заряджених мембранних фосфоліпідів: до фосфатидилсерину за умов пізнього гестозу, кардіоліпіну та фосфатидилсерину за відсутності гестаційної гіпертензії.
3. Діагностичне значення в прогнозуванні плацентарної недостатності має двократне і більше підвищення титрів Ig M – i Ig G-антитіл до хоріонічного гонадотропіну людини, що має патогенетичний зв’язок із випереджаючим гіперкоагуляційним зсувом гемостатичного потенціалу крові, патологічним зростанням рівня ХГЛ і пригніченням секреції прогестерону на початку ІІ триместру гестації при різних патогенетичних варіантах ПН.
4. Когорта вагітних з плацентарною недостатністю і затримкою розвитку плоду як за відсутності гестаційної гіпертензії, так і на фоні пізнього гестозу, характеризується високою частотою інфікування цитомегаловірусом (відповідно 68,8 % і 64,3 %) і генітальним герпесом 53,9 % і 45,5 %, а також урогенітальної мікст-інфекції. Реактивація вірусної інфекції має патогенетичний зв’язок із розвитком маловоддя (r = +0,74), анемії вагітних ( r = + 0,69), антифосфоліпідним синдромом (r = + 0,84), патологічним автоантитілоутворенням до хоріонічного гонадотропіну людини (r = + 0,77), варіабельністю серцевого ритму плоду ( r = - 0,76) та кількістю його дихальних рухів ( r = - 0,92).
5. Розвиток ПН супроводжується ранніми ( з І-ІІ триместру гестації) порушеннями основних регулюючих систем материнського організму і проявляється Т-лімфопенією, дисбалансом співвідношення Т-хелпери/Тсупресори, різнонаправленими змінами активності В-ланки імунітету, дисімуноглобулінемією, що викликає компенсаторну активацію неспецифічної резистентності організму, стан напруження в системі протеолітичні ферменти-інгібітори, зрив адаптаційних механізмів в системі гемокоагуляції (гіперкоагуляція в тромбоцитарній і плазмовій ланках гемостазу, не притаманна строку вагітності) і має певні відмінності залежно від патогенетичного варіанту ПН і репродуктивного анамнезу.
6. Найбільш інформативними критеріями плацентарної недостатності є: в ІІ триместрі гестації - підвищення рівня ХГЛ і АФП; на початку ІІІ триместру – дані розширеної ультразвукової фетометрії та показники доплерометрії кровоплину в маткових артеріях і пуповині;після 35 тижнів гестації – результати біофізичного профілю плоду і ультразвукової плацентографії, в терміні понад 41 тиждень – дані амніоскопії.
7. Застосування диференційованих анте- і інтранатальних лікувальних підходів до корекції адаптаційних механізмів в системі мати-плацента-плід за умов гестаційної гіпертензії (тиклід+ IVIg) та за її відсутності (IVIg+фотогемотерапія) сприяє підвищенню ефективності корекції порушень гомеостазу матері та перинатальної охорони плоду, що проявляється зменшенням ускладнень вагітності та пологів, нормалізацією порушених показників імунної, ензимної систем та гемостазу, покращанням показників морфофункціонального стану фетоплацентарного комплексу, зменшенням циркуляторних, інволютивно-дистрофічних, запальних змін в плаценті; частоти тяжких форм пізніх гестозів, передчасних пологів, синдрому ЗРП.
8. Використання розроблених алгоритмів перинатальної охорони плоду при ПН і ЗРП, сприяє покращанню перинатальних наслідків, зменшенню захворюваності новонароджених, нормалізації темпів психосоматичного розвитку дітей перших років років життя, що дозволяє рекомендувати їх в практику родопомічних закладів і перинатальних центрів.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Аряєв М.Л., Семененко І.В., Рожковська Н.М. Практична перинатологія. – Київ-Одеса: Здоров’я-ОДМУ, 1999. – 196 с.
2. Патент України “Спосіб діагностики гестоза” № 84261 UA G01N 33/48 (Запорожан В.М., Хаїт О.В., Низова Н.М., Беспоясна В.В., Скрипник Н.М.).
3. Изменение показателей иммунной и протеазно-ингибиторной систем при физиологической беременности /Запорожан В.Н., Хаит О.В., Низова Н.Н., Скрыпник Н.Н., Рыхлецкий В.Н.//Акушерство и гинекология.-1992. - № 8 - 12.- С. 8-12.
4. Низова Н.М., Муравська О.М., Скрипник Н.М. Cтан імунної і протеазно-інгібіторної систем у породіль, хворих на цукровий діабет // ПАГ. – 1994. - № 4. – С. 45-47.
5. Зміна показників імунітету та системи протеази-інгібітори під впливом низькоінтенсивного лазерного опромінення крові у вагітних з гестозами/ Запорожан В.М., Низова Н.М., Друтіс О.Г., Скрипник Н.М., Шпак І.В. // ПАГ. – 1994. - № 4. – С. 45-47.
6. N.Rozhkovska. The Antibodies to the Membrane Phospholipids and Human Chorionic Gonadotropin in Women with Placental Insufficiency // Journal of the Ukrainian Medical Association of North America. – 1996. –Vol. XLIII, No.3 (140). – P.171-179.
7. Рожковська Н.М. Акушерське значення антифосфоліпідних антитіл //ПАГ. – 1997. - № 5. – С.73-76.
8. Рожковська Н.М., Никитюк В.А., Ситникова В.О. Медико-демографічна характеристика вагітних, що народили дітей з низькою масою тіла до терміну гестації // Одеський медичний журнал. – 1997. – № 3 (44). – С. 15-17.
9. К вопросу о синдроме задержки развития плода в Одесской области Даниленко А.И., Вернидуб И.В., Рожковская Н.Н., Ситникова В.А. // Вестник проблем биологии и медицины. – 1997. – Вып.16. – С. 155-157.
10. Низова Н.М., Рожковська Н.М., Никитюк В.А. Фактори ризику і шляхи профілактики народження недоношених дітей з затримкою внутрішньоутробного розвитку //Невиношування вагітності: Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К., 1997. – С.311-314.
11. Сучасні клініко-епідеміологічні особливості затримки розвитку плода у вагітних в Одеському регіоні /Запорожан В.М., Низова Н.М., Рожковська Н.М., Никитюк В.А. //ПАГ. – 1998. - № 5. – С. 109-112.
12. Рожковская Н.Н. Состояние иммунного и энзимного гомеостаза у беременных с поздними гестозами //Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. – 1998. - № 4. – С. 30-33.
13. Рожковська Н.М. Автоантитіла до хоріонічного гонадотропіну при хронічній плацентарній недостатності і затримці розвитку плода// ПАГ. – 1998. - № 6. – С. 78-82.
14. Рожковська Н.М. Інфікування вірусами сімейства Herpes у вагітних з плацентарною недостатністю //ПАГ. – 1998. - № 5. – С.85-88.
15. Рожковська Н.М. Антифосфоліпідні антитіла і хронічна плацентарна недостатність //ПАГ. – 1998.– № 1. – С.73-76.
16. Рожковська Н.М. Герпесвірусна інфекція у вагітних //Одеський медичний журнал. – 1998. - № 2 (46). – С. 66-70.
17. Рожковська Н.М. Кесарський розтин при затримці утробного розвитку плода //Кесарський розтин в сучасному акушерстві: Збірник наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Сімферополь, 1998. – С. 278-280.
18. Рожковська Н.М. Роль автоімунних порушень у патогенезі синдрому затримки розвитку плода //Одеський медичний журнал. – 1999. - № 1. – С. 37-39.
19. Рожковська Н.М. Питання пренатального догляду в підготовці сімейних лікарів з акушерства //Нові технології у навчальному процесі, теоретичній і практичній медицині (додаток до Одеського медичного журналу). – Одеса: Чорномор’я, 1999. – С.106-108.
20. Никитюк В.А., Рожковська Н.М. Нестресовий тест і біофізичний профіль в прогнозуванні кесарського розтину при затримці розвитку плода //Кесарський розтин в сучасному акушерстві: Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Сімферополь, 1998. – С.233-235.
21. Антифосфоліпідний синдром як ризик виникнення внутріутробної затримки росту плода / А.І.Даниленко, Г.О.Маліцька, Н.М.Рожковська, В.О.Ситникова //Нові технології у навчальному процесі, теоретичній і практичній медицині (додаток до Одеського медичного журналу). – Одеса: Чорномор’я, 1999. – С.160-161.
22. Рожковська Н.М. Перинатальна патологія при палінні у вагітних //Українські медичні вісті. – 1998. – Т.2, № 1-2 (59-60). – С. 177.
23. Хроническая плацентарная недостаточность и задержка развития плода при поздних гестозах (диагностика, профилактика, лечение) – Метод. рекомендации/ В.Н.Запорожан, Н.Н.Низова, Н.Н.Рожковская, С.П. Посохова, Ю.П.Иванов, В.А.Никитюк. – Одесса: ОДМУ, 1997. – 16 с.
24. Прогнозирование, профилактика и пути снижения перинатального инфицирования при ВИЧ-инфекции. – Метод. рекомендации/ В.Н.Запорожан, Н.Н.Низова, С.П.Посохова, Н.Н.Рожковская. – Одесса: ОДМУ, 1997. – 8 с.
25. Возможности немедикаментозной коррекции саногенеза у беременных высокого риска / Низова Н.Н., Друтис Е.Г., Бороденко Е.В., Рожковская Н.Н.//Труды Междунар.симпозиума “Здоровье в гармонии”. – Киев, 1993.– С. 15.
26. Низова Н.Н., Рожковская Н.Н., Шпак И.В. Социальные аспекты внутриутробной задержки развития плода //Труды Междунар.конф.”Жіночий рух в Україні – історія і сучасність”. - Київ, 1994. – С. 101.
27. Немедикаментозні фактори – важливий компонент сучасної терапії гестозів /Запорожан В.М., Муравська О.М., Рожковська Н.М., Тертична І.О., Шпак І.В.// Матер. Пленуму правління акушерів-гінекологів України “Шляхи зниження материнської і перинатальної смертності при пізніх гестозах вагітних”.– Полтава, 1994. – С. 43-44.
28. В.М.Запорожан, Н.М.Рожковська. Квантова гемотерапія в комплексному лікуванні гіпотрофії плода у вагітних, хворих на пієлонефрит Матер. міжнарод. конф. “Жінки України: сучасний статус і перспективи. – К., 1995. – С. 193-194.
29. Комплексне лікування пієлонефритів у вагітних /І.О.Тертична, Н.М.Низова, Ю.П.Іванов, Н.М.Рожковська // Матер. Пленуму правління акушерів-гінекологів України “Гнійно-запалювальні процеси в сучасній акушерській практиці”. – Запоріжжя, 1995. – С. 107-108.
30. Низова Н.М., Рожковська Н.М., Никитюк В.А. Регіонально-епідеміологічні особливості формування гіпотрофії плода в Одеському регіоні // Матер. міжнарод. конф. “Жінки України: сучасний статус і перспективи. – К., 1995. – С. 191-192.
31. Особливості імунного гомеостазу у вагітних з хронічними захворюваннями гепато-біліарної системи/Н.М. Рожковська, С.П.Посохова, В.О. Ситникова, Н.І.Малярчук //Матер. VI Конгресу СФУЛТ.– Одеса, 1996. – С. 49-50.
32. Вернідуб І.В., Рожковська Н.М., Ситникова В.О. Оцінка синдрому затримки розвитку плода в Одеській області //Актуальні питання морфології: Фахове видання наук.праць ІІ Національного конгресу АГЕТ України. – Луганськ, 1998. – С.46.
33. Регіональні аспекти перебігу вагітності і пологів у дівчаток-підлітків/ В.М.Запорожан, Н.М.Низова, Н.М.Рожковська, С.П.Посохова //Матер. ІІ наук.-практ.конференції лікарів-гінекологів дитячого і підліткового віку України. –Одеса, 1995. – Т.1. – С. 23-24.
34. Запорожан В.М., Рожковська Н.М. Квантова гемотерапія в лікуванні затримки черевного розвитку плода при екстрагенітальній патології у вагітних //Матер. Х з’їзду акушерів-гінекологів України. – Одеса, 1996. – С. 74.
35. Факторы риска задержки внутриутробного развития плода у работниц железнодорожного транспорта /В.Н.Запорожан, Н.Н.Низова, Н.Н.Рожковская, А.М.Татарова // Матер. научн. конф. “Актуальные проблемы дорожной медицины”. – Одесса, 1997. – С. 112-113.
- Низова Н.Н., Посохова С.П., Рожковская Н.Н. Ведение послеродового периода при хламидийной инфекции. – Информ. листок. – УкрНТИ. – Одесский ЦНТиЭИ. – Одесса, 1992. – 3 с.
|
