|
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ШЕЛЕСТ Олексій Миколайович
У Д К: 616.12-005.4-036-08-092
ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ І КЛІНІЧНІ
ОСОБЛИВОСТІ ДЕСТАБІЛІЗАЦІЇ ІШЕМІЧНОЇ
ХВОРОБИ СЕРЦЯ ТА ЇХ ТЕРАПЕВТИЧНА КОРЕКЦІЯ
- - Кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Х а р к і в - 2 0 0 3
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України
Науковий
консультант – доктор медичних наук, професор
КРАВЧУН Павло Григорович
Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології
Офіційні
опоненти: заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор
ЛАТОГУЗ Іван Кіндратович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини та лікувальної фізкультури;
доктор медичних наук, професор
ЛУТАЙ Михайло Іларіонович, Інститут кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ, завідувач відділом атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця;
доктор медичних наук, професор
НІКОЛЕНКО Євген Якович,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри загальної практики – сімейної медицини
Провідна установа Національний медичний університет
ім.акад.О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1
Захист відбудеться “24” __ квітня___2003 р. о 13.30___годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04. при Харківському державному медичному університеті (61022, м.Харків, пр.Леніна, 4).
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м.Харків, пр.Леніна, 4).
Автореферат розісланий “ 22 ” б е р е з н я 2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доцент Л.І.Овчаренко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. ІХС є головною причиною захворюваності і смертності населення в більшості країн світу з високим життєвим рівнем, у тому числі й Україні (Р.Г.Оганов, Г.Я.Масленнікова, 2000; М.І.Лутай, А.П.Дорогой, 2002; О.М.Пархоменко, 2002). Незважаючи на обсяг даних, що постійно розширюються, про етіологію і патогенез ІХС та існування нових концепцій, проблема дестабілізації перебігу ІХС, і особливо ГКС, залишається вельми актуальною (В.Н.Титов, 2001; О.М.Пархоменко та ін., 2002; D.Garcia-Dorado et al.,2000).
Взагалі ж механізми, що беруть участь у виникненні дестабілізації стенокардії та ішемії міокарда, обмежуються морфологічними змінами коронарних судин: наявністю осередкової ліпідної інфільтрації, що формується атеросклеротичною бляшкою і порушенням її цілісності (В.С.Жданов та ін., 2002; R.T.Lee, P.Libby, 1997; E.Arbustini et al., 1999), повним чи частковим тромбозом коронарних артерій, а також відсутністю дилятації коронарних артерій у відповідь на підвищення потреби міокарда киснем, і, звичайно, виникненням регіонарного спазму коронарних артерій (М.О.Мазур, 1999; C.A.Чернов, 2002). Особливого значення набувають саме місцеві фактори, до яких варто віднести анатомічний дефект судинної стінки і посилення гіперкоагуловазотонічних властивостей ендотелію, оголення субендотеліальних шарів артерії, що володіють адгезивними властивостями і здатністю активації контактної фази згортання крові (V.Toschi et al., 1997; T.Bombeli et al., 1998).
Ендотеліальна дисфункція відіграє важливу роль у патогенезі багатьох серцево-судинних порушень і захворювань і її вивчення є актуальним і важливим (Л.Т.Малая та ін., 2000; O.A.Гомазков, 2001; М.І.Лутай, В.А.Слободський, 2001; T.F.Luscher, 2000). В останні роки, відбувається переосмислення функції ендотелію в регуляції судинного гомеостазу, здійснюваної за допомогою тромбоцитарних, антикоагулянтних і фібринолітичних ефектів, порушення утворення вазодилятаторних і контрактильних медіаторів (І.В.Зотова та ін., 2002), секреції промоторів і інгібіторів росту, а також розвитку імунозапальних реакцій за участю експресії цитокінів, хемотаксичних і адгезивних молекул (F.Parks et al., 1998; J.Suttles et al., 1999).
Питання полягають у тому, які механізми визначають її виникнення, на яких етапах вона включається в патогенез атеросклерозу і вазомоторних порушень при ішемічній хворобі, у підсумовуванні яких гуморальних механізмів вона виявляється і на розробки яких механізмів медикаментозного відновлення функції ендотелію повинні бути спрямовані зусилля (В.С.Задіонченко, Т.В.Адамова, 2002; M.Vinals et al., 1999). Припускають, що серед можливих механізмів дисфункції ендотелію важливу роль відіграють порушення ліпідного обміну й утворення ГЛП, а також, що досить важливо, імунні і запальні процеси при розвитку атеросклерозу (І.М.Ганджа, 2001; М.Т.Ватутін та ін. 2002; Х.Garcia-Moll et al., 2000). Останні супроводжують процеси атерогенезу з найбільш ранніх етапів захворювання, починаючи зі стадії інфільтрації ліпідами стінки артерій і не виключено, що беруть участь ще на етапі ушкодження глікокаліксу й посилення інфільтрації судинної стінки моноцитами. Зокрема, з одного боку, ці механізми можуть брати активну участь у процесах атерогенезу (Р.М.Ridker et al., 1999), а з іншого боку, активувати появу дисфункції ендотелію гіпертромбоспастичного характеру (М.С.Verhaar, T.J.Rabelink, 1998).
Механізм впливу ендотелію на судинний тонус і коагуляційні процеси мають переважно гуморальний і ауто-паракринний характер. Реалізація його відбувається за рахунок утворення ендотеліальних клітинних і плазмових гіперкоагуловазотонічних субстанцій і речовин, що потенціюють їхню дію. Сполучення впливу цих та інших факторів, пов'язане з порушенням рівноваги медіаторів, що забезпечують регуляцію судинного тонусу й проникності і формують ендотеліальну дисфункцію. Разом з тим, вимагає вивчення етапність їхнього залучення в патологічний процес при різних формах коронарної недостатності й особливо дестабілізації її перебігу (W.Koenig, 1999).
У працях останніх років велика увага приділяється регуляторним взаєминам клітин судинної стінки на рівні цитокінів. В атеросклеротичних бляшках людини виявлено деякі цитокіни, які значно переважають їхній вміст у стінках інтактних судин (E.Braunwald, 1997; A.M.Gori, 1998). Виявлено множинні ефекти цитокінів, що регулюють клітинні взаємодії і модулюють функціональну активність клітин в атеросклеротичному осередку (J.Frostegard et al. 1999). Результати клінічних досліджень про системну секрецію цитокінів при ІХС суперечливі (Е.І.Литвин, 2002, I. Iconomidis et al., 1999; X.Bosch, 1999), по впливу їх на ліпідний обмін – неоднозначні (T.Nguyen-Khoa et al., 1999; J.C.Kaski, 2000; G.W.Cockerill et al., 2001) і тому вимагають подальшої верифікації.
У даний момент формується концепція, відповідно до якої ендотелій може забезпечувати потенційний зв'язок між запаленням і коронарними подіями, між імунною та серцево-судинною системою при атеросклерозі (V.Stvritinova et al., 1998; L.M.Biasucci et al., 2001). Тому дослідження взаємозалежностей між імунозапальною відповіддю та функціональним складом ендотелію при ІХС і розробка методів лікування, що враховують взаємодію лікарських засобів з речовинами, які виділяє ендотелій, безсумнівно, розкриє перспективи в з'ясуванні патогенетичних механізмів ІХС і розширить можливості терапевтичних впливів.
Виходячи з цих розумінь, вивчення патогенезу дестабілізації стенокардії, її зв'язку з функцією ендотелію і клінічними механізмами вінцевого атеросклерозу й коронарної недостатності і з'ясування можливості медикаментозної корекції інгібіторами АПФ, дезагрегантами, антиангінальними, гіполіпідемічними і протизапальними засобами патогенетичних порушень є актуальною та важливою задачею.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок досліджень є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ “Прогностичне значення “німої” ішемії міокарда у хворих з постінфарктним кардіосклерозом та профілактикою наступних інфарктів міокарда” (№ державної реєстрації 019400038035). Роль автора – вивчення структурно-функціональних змін міокарда, стану ліпідного обміну та ендотеліальної дисфункції у хворих ІХС із корекцією виявлених порушень медикаментозними засобами.
Мета роботи і завдання дослідження. Мета роботи полягала в обгрунтуванні ролі клінічної й патогенетичної значимості ендотеліальних, імунозапальних, атерогенних і прокоагулянтних механізмів у підвищенні якості діагностики дестабілізації ішемічної хвороби серця та удосконалення на цій основі нових індивідуальних методів її лікування, спрямованих на відновлення функції ендотелію зі зменшенням запалення, атерогенних і коагуляційних факторів.
Відповідно до поставленої мети визначені наступні завдання:
1. Вивчити клінічні аспекти больової і безбольової ішемії міокарда та етапи дестабілізації ІХС.
2. Визначити стан ліпідного обміну та його зв'язок з імунними порушеннями в залежності від особливостей клінічних варіантів ІХС.
3. З'ясувати функціональний стан ендотелію та системи згортання і фібрінолізу крові при різних клінічних формах ІХС.
4. Виявити значення прозапальних і імунологічних факторів виникнення, перебігу, прогресування й дестабілізації ІХС.
5. Дослідити терапевтичні впливи у хворих на ІХС у залежності від викликаних патогенетичних механізмів нестабільної стенокардії.
6. Проаналізувати клінічну ефективність різних варіантів антиангінальної та антитромботичної терапії при больовій та безбольовій ішемії міокарда з метою стабілізації й регресії ішемічного стану міокарда.
7. Установити основні напрямки впливу корекції порушень ліпідного обміну для уповільнення прогресування стенокардії.
8. Розробити можливі напрямки корекції прозапальних та імунних порушень в усуненні дестабілізації й лікуванні ІХС.
9. Довести клінічне значення і можливості корекції дисфункції ендотелію у хворих ІХС, як інтегрального терапевтичного показника для нормалізації нейрогуморальних і клітинних взаємодій.
Об'єкт дослідження: ішемічна хвороба серця.
Предмет дослідження: стан ендотеліальних вазоконстрикторів і вазодилятаторів, центральної та периферичної гемодинаміки, структурно-функціональні параметри міокарда, прокоагулянтні, атерогенні й імунозапальні фактори патогенезу при різних формах ІХС.
Методи дослідження: з метою виявлення ішемії міокарда та стану серцево-судинної системи проводилося холтеровське моніторування ЕКГ, ультразвукове дослідження, коронарографія, проби з дозованим фізичним навантаженням;
для вивчення стану гуморальних вазоконстрикторних і проагрегантних факторів проводилося визначення активності ПГФ2α радіоімунним методом, ТхВ2, ендотеліну-1 і цАМФ імуноферментним методом, агрегаційні властивості тромбоцитів фотометричним методом;
для вивчення стану гуморальних вазодилятаторних і дезагрегантних факторів проводилося вивчення ПГЕ1 радіоімунним методом, простацикліну, цГМФ імуноферментним методом;
вивчення показників запалення включало визначення рівня імуноглобулінів, цитокінів – імуноферментним методом, комплементу – методом імунного гемолізу, С-РП – методом латекс-аглютинації;
визначення факторів гемостазу і тромболізісу (ФГ, ПДФ, ФН) проводилося твердофазним імуноферментним і b-ТГ – радіоімунним методом;
стан ліпопротеїдного обміну (загальний ХC, ТГ, ХС ліпопротеїдів високої щільності) досліджувався ферментативним методом.
Наукова новизна отриманих результатів.
У роботі вивчено, встановлено і вперше сформульовано концепцію дестабілізації ішемічної хвороби серця на основі участі факторів виникнення та прогресування атеросклерозу, кінцевим результатом якої є формування гіперкоагулотонічної ендотеліальної нестабільності. Визначено основні шляхи формування цього варіанту дисфункції ендотелію, що поєднує участь порушень ліпідного обміну, тромбоцитарного гемостазу й гіперкоагуляції, запальних й імунологічних змін та їхні діагностичні критерії.
Показано, що одним з ранніх проявів дестабілізації стенокардії є ББІМ, яка появляється на доклінічному етапі розвитку атеросклерозу, складає близько 50% усіх ішемічних епізодів, частота яких збільшується при синдромі НС. В основі виникнення ББІМ була перевага локальних вазоспастичних реакцій внаслідок формування дисфункції ендотелію з утворенням проагрегантно-вазоспастично-промітогенних факторів.
Виявлено, що індуктори виникнення й прогресування стенокардії обумовлені гіперхолестеринемією, зміщеннями синтезу ліпопротеїдів убік ЛПНЩ, утворенням гіперкоагуляції, підвищенням вмісту маркерів тромболізісу (ПДФ), активацією тромбоцитів (b-ТГ) і місцевих судинних запальних механізмів.
Доведено, що чинниками появи дисфункції ендотелію є перевага синтезу й інкреції речовин, що характеризуються вазоспастичною, проагрегантною й мітотичною дією (тромбоксан, ЕТ-1, ПГФ2α), а також відносним чи абсолютним зниженням синтезу й вмісту в крові простагландинів групи Е, простацикліну й оксиду азоту.
Вперше встановлено, що важливими додатковими методами діагностики дестабілізації перебігу стенокардії й посилення атерогенезу є рівень у крові маркерів запалення: С-реактивного протеїну, діагностична значимість якого підвищується при поєднаному визначенні рівня ЗХС і ФГ в крові.
Показано, що активація запального процесу при ІХС і інфільтрація ліпідами судинної стінки являє собою можливі механізми клітинного виділення інтерлейкіну-8, який виступає активатором і регулятором запалення й достовірно підвищувався в перші години захворювання на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда, що може бути раннім біохімічним чинником наявності ГКС.
Виявлено, що реалізація плейотропних лікувальних впливів антиішемічних і гіполіпідемічних засобів здійснюється за рахунок посилення синтезу простаноїдів і простагландинів, що володіють вазодилятуючою й дезагрегантною дією, зниженням імунозапальних впливів за допомогою зменшення синтезу С-реактивного протеїну.
Встановлено, що головною ланкою терапевтичних втручань є відновлення нормального функціонування ендотелію за рахунок зменшення утворення ЕТ-1 і зменшення його місцевих і системних впливів і обгрунтовано доцільність використання ІАПФ з урахуванням їхньої дії на стан простациклін-тромбоксанової рівноваги і гемодинаміки на всіх етапах виникнення і прогресування стенокардії, яка перебігає як з явищами СН, так і без неї.
На підставі даних взаємозв'язків і взаємозумовленості, а також єдності атерогенних і дестабілізуючих механізмів враження серцево-судинної системи у хворих на ІХС удосконалені рекомендації по індивідуалізації особливостей саногенних і терапевтичних напрямків, спрямованих на зменшення ішемії міокарда і реакцію судинних і кардіальних впливів. Показано терапевтичну необхідність корекції використання протизапальних, імунокорегуючих, антиагрегантних, вазодилятаторних і ендотелійнормалізуючих засобів для лікування атеросклеротичного процесу й ішемії міокарда.
Практична значимість отриманих результатів полягає в тому, що в роботі визначено клінічні варіанти виникнення й розвитку ІХС, прозапальні, тромбоцитарні й імунологічні діагностичні критерії дестабілізації перебігу стенокардії і її тяжкості, обґрунтовано та визначено терапевтичні підходи до лікування ІХС й атеросклерозу в залежності від наявності патогенетичних факторів.
Установлено, що рання доклінічна діагностика дестабілізації стенокардії і визначення її прогресування повинна ґрунтуватися на виявленні ББІМ, як важливого моменту посилення перебігу ІХС. Окрім клінічних критеріїв наростання тяжкості перебігу ІХС і ББІМ для діагностики дестабілізації стенокардії і можливості збільшення ішемічних ушкоджень міокарда повинні бути використані чинники активації тромбоцитарних, клітинних і ендотеліальних механізмів дестабілізації стенокардії, таких як простациклін, тромбоксан, простагландини групи Ф і Е, ЕТ-1, β-ТГ, ПДФ і ФН.
Обгрунтовано, що для оцінки наявності і інтенсивності запальної реакції у хворих ГКС необхідно визначати такі маркери запалення як С-реактивний протеїн, особливо в поєднанні з ЗХС і ФГ та рівні прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-6, ФНП-α і особливо ІЛ-8).
Встановлено, що індивідуальна варіабільність змін імунозапальних реакцій під час лікування ловастатином, дія якого спрямована на зниження прогресування атеросклерозу й усунення дестабілізації ІХС, дозволяє рекомендувати дослідження С-реактивного протеїну в якості одного із тестів плейотропних ефектів статинів.
Апробовані і впроваджені в практику показання до індивідуального вибору лікарських засобів багатонаправленої дії: гіполіпідемічні та протизапальні сполуки, інгібітори АПФ і дезагреганти, головний сприятливий вплив яких здійснюється шляхом нормалізації функції ендотелію, як основного перманентнодіючого фактору патогенезу атеросклерозу та ІХС. У практичному плані оцінка дії цих препаратів повинна ґрунтуватися на визначенні активності вмісту й корекції гуморальних і клітинних індикаторів запалення, адгезії й агрегації тромбоцитів і регуляторів судинного тонусу.
Результати досліджень впроваджені й використовуються в роботі відділень Інституту терапії АМН України (м.Харків), лікувальних закладів м.Харкова (4 клінічної лікарні швидкої допомоги, 26, 27 і 28 клінічних лікарень, клінічної лікарні заводу тракторних двигунів, медико-санітарної частини № 7, обласної студентської лікарні № 20, обласної клінічної лікарні) та області: Балаклейської, Борівської, Великобурлуцької, Куп’янської центральних районних лікарень, Мереф’янської міської лікарні, міської й залізничної лікарень м.Лозова, лікарні Південної залізниці; м. Суми (обласної клінічної лікарні і 1-ої клінічної лікарні) і області: Глухівської, Лебединської, Тростянецької центральних районних лікарень, а також Івано-Франківської, Полтавської, Донецької, Черновицької областей України й Гомельської області Біларусі, що підтверджено актами впровадження.
Матеріали дисертації впроваджені і використовуються в педагогічному й лікувальному процесі кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, у лекціях на курсах стажування й інформації в Інституті терапії АМН України (м.Харків), відображені в навчальному посібнику МОЗ України для студентів і інтернів медичних вузів та інститутів удосконалення лікарів “Клінічна фармакологія” (1995), методичних указівках для студентів старших курсів, лікарів-інтернів. За матеріалами дисертації існує 2 патенти України.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно зробив патентно-інформаційний пошук і провів аналіз наукової літератури за темою дисертації. Автором самостійно виконаний увесь клінічний етап обстеження (347 хворих), що включає вибір контингенту обстежених, огляд, фізичне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних та інструментальних даних у хворих і в контрольній групі. Особисто розроблено схему спеціального обстеження, що відповідає меті та завданням дисертації, із застосуванням маркерів дослідження клітинних і гуморальних систем, центральної та периферичної гемодинаміки, морфофункціональних чинників. Самостійно виконано аналіз патогенетичної характеристики дестабілізації стенокардії, вивчено варіанти терапії залежно від виявлених показників. Особисто визначено мету та завдання дисертації, розроблено й заповнено карти обстежених хворих, сформовано та проаналізовано комп'ютерну базу даних, визначено і впроваджено у практику метод лікування хворих при хронічній ІХС і при дестабалізації її перебігу. Радіоімунні, імуноферментні та біохімічні методи дослідження проведені в проблемній лабораторії кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології. 28 друкованих праць виконано в співавторстві, роль автора полягала в плануванні дослідження, проведенні клінічних, функціональних і лабораторних досліджень, аналізі результатів, підготовці статей до друку.
Апробація результатів роботи. Основні положення та результати роботи було викладено й обговорено на: У1 з'їзді фармакологів УРСР “Фармакологія: стан і перспективи досліджень” (м.Харків, 1990); ХУ Міжнародній конференції з клінічної фармакології "Актуальні питання клінічної фармакології" (м.Волгоград, 1990); Республіканській науково-практичній конференції "Роль ейкозаноїдів у патогенезі і терапії серцево-судинних захворювань" (м.Харків, 1991); ХШ з'їзді терапевтів України (м.Тернопіль, 1992); 1-ому Європейському конгресі Українських лікарських товариств (м.Івано-Франківськ, 1992); 1У Міжнародному конгресі світової Федерації українських лікарських товариств (м.Харків, 1992); 1 Українській науковій конференції за участю країн СНД “Актуальні проблеми кліничної фармакології” (м.Вінниця, 1993); Республіканській науковій конференції “Актуальні питання патогенезу, діагностики та лікування атеросклерозу і ішемічної хвороби серця” (м.Харків, 1994); конференції, присвяченій 190-річчю ХДМУ “Актуальні проблеми сучасної медицини” (м.Харків, 1995); 4th World Congress on Heart Failure - Mechanisms and Management “CHD: medical and Surgical aspects” (Jerusalem, Israel, 1996); 1-ому Конгресі Асоціації кардіологів СНД (м.Москва, 1997); Х Міжнародній науково-практичній конференції: “Застосування лазерів у медицині і біології” (м. Харків, 1998); 5th International Symposium “Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease: Global Assessment and Intervention” (Venice, Milan. – Italy, 1999); У Національному з'їзді фармацевтів України (м.Харків, 1999); У1 конгресі кардіологів України (м.Київ, 2000); II Національному з'їзді фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє” (м.Дніпропетровськ, 2001); Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз і атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці, лікуванні” (м.Харків, 2001); Українській науково-практичній конфренції “Сучасні проблеми кардіології – від гіпотез до фактів” (м.Київ, 2001); У Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (м.Харків, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання теоретичної і практичної медицини” (м.Суми, 2002); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сімейна медицина – досягнення і перспективи” (Київ – Харків, 2002); Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (м.Харків, 2002); обласних наукових і науково-практичних конференціях, а також науково-практичних конференціях Харківського державного медичного університету й Інституту терапії АМН України (м.Харків); засіданнях Харківського наукового медичного об’єднання.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 52 наукових праці, у тому числі 29 статей - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 статей - у інших виданнях, 11 тез - у матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій, зокрема 7 – з міжнародною участю, отримано 2 патенти України.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 424 сторінках тексту, виконаного у машинному варіанті, та складається зі вступу, огляду літератури, викладу результатів власних досліджень, обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Бібліографічний покажчик містить 497 позицій, з них - 204 кирилицею і 293 латиницею. Дисертація ілюстрована 51 малюнком та 53 таблицями на 83 повних сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань обстежено 347 хворих на ІХС, що знаходилися на лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України та 27 міської клінічної лікарні м. Харкова, і 76 практично здорових (без клініко-інструментальних ознак атеросклерозу й ІХС) осіб, що склали контрольну групу. Переважна більшість обстежених була віком від 44 до 59 років. У 149 хворих діагностована СС (1 ФК - у 16 хворих, II ФК – у 34, III ФК – у 84 і 1У ФК – у 15 хворих). У 139 виявлено НС (de novo – у 30 хворих, прогресуюча стенокардія напруги – у 98 і спонтанна – у 11 хворих). У 59 хворих діагностовано інфаркт міокарда.
Дослідження центральної та периферичної гемодинаміки проводилося методом ехокардіографії на апаратах “Ekoline 20 A” (США), “Aloka – SSD-280” (Японія) і “ТИ – 628” (Україна) з аналізом показників скорочувальної спроможності міокарда (швидкості циркулярного скорочення волокон міокарда, фракції викиду, розмірів камер серця, гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, а також методами тетраполярної грудної реографії (Ю.Т.Пушкар та співавт., 1977) на реоплетизмографі РПГ2-02 із визначенням таких показників: серцевий індекс, питомий периферичний опір судин, потужність міокарда лівого шлуночка, об'ємна швидкість викиду.
З метою визначення наявності та ступеня вираженості коронарного атеросклерозу частині хворих проведено селективну коронарографію за M.Judkins. Добове моніторування ЕКГ проводилося за допомогою портативного монітора фірми “Kontron Instruments” (Франція) з автоматичним аналізом ЕКГ. Велоергометрія виконувалася за стандартною методикою (М.К.Фуркало, 1990) на велоергометрі фірми “Simens-Elema” (Швеція) i “Seka-Cardiotest” (Німеччина) з комп'ютерною регуляцією режиму навантажень. Для характеристики периферійного кровотоку застосовувався метод термографії з реєстрацією температури окремих ділянок тіла (тепловізор “Радуга-МТ”, Росія).
Радіоімунними методами проводилося визначення рівнів простагландинів Ф2α та Е1 (“Clinical Assay”, США) і β-тромбоглобуліну (“Amersham”, Англія). Простагландини 6-кето-ПГФ1а, тромбоксан В2 визначали імуноферментним методом (“Amersham”, Англія). Імуноферментним методом проведено визначення концентрації цАМФ і цГМФ за допомогою наборів реактивів АТ “Биоиммуноген” (Росія) та ендотеліну-1 (“Endothelin-1 ELISA system, “Amersham Pharmacia Biotech”). Показники каллікреїн-кінінової системи визначали методом К.Н.Веремеєнко та співавт.(1991).
Показники ліпідного обміну (загальний холестерин, тригліцериди, ХС ЛПВЩ) визначали ферментативним методом (“Нuмаn”, Німеччина) з кількісним визначенням на багатоканальному мікроспектрофотометрі “Multiscan” фірми “Flow” (Англія). Рівні ХС ЛПНЩ і ЛПДНЩ обчислювали за формулами W.T.Friedеwald (1972). Коефіцієнт атерогенності розраховували за формулою О.М.Климова, Н.Г.Нікульчевої (1984). Типували ГЛП за D.S.Fredrickson et al. (1972). Методом твердофазного імуноферментного аналізу в “сендвіч”-варіанті визначали вміст у крові ФГ, продуктів деградації фібрін-фібріногену, ФН, АпоА1 і АпоВ (Г.А.Єрмолін та співавт., 1991). Агрегаційні властивості тромбоцитів визначали фотометричним методом за T.Dovis, I.Born (1984) з кінетичним аналізом агрегатограм за В.Ф.Русяєвим (1981), індекс спонтанної (внутрішньосудинної) агрегації визначали методом K.Wu, I.Hoak (1974).
Визначення Т-лімфоцитів (Е-РОК) і В-лімфоцитів (М-РОК) методом розеткоутворення; субпопуляції Т-хелперів і Т-супресорів навантажувальними тестами; показники адгезивної (Е-розеткоутворюючі нейтрофіли) і фагоцитарної (Д-ФАГ - фагоцитоз нейтрофілів у тесті з латексом) здатності нейтрофілів [К.А.Лебедєв, І.Д.Понякіна, 1990].
Імуноглобуліни IgG, IgА, IgМ визначали з використанням імуноферментних тест-систем фірми “БАТ” (Україна). ЛПНЩ-ІК, що містять антитіла IgА, IgМ, IgG ізотипів (ЛПНЩ-IgА, ЛПНЩ-IgМ, ЛПНЩ-IgG), досліджували в сироватці за методом Boullier A. et al. (1995) модифікованим імуноферментним “сендвіч”-методом. ІК досліджували твердофазним Clq-імуноферментним методом за А.П.Бєлозеровим (1989). Визначення С-РП проводили методом латекс-аглютинації набором реагентів фірми “Ольвекс диагностикум” (Росія) за наданою інструкцією. Для дослідження сироваткових концентрацій цитокінів ФНО-α, ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8 застосовували імуноферментні набори фірми “Протеїновий контур” (Росія) з набором реагентів “Рrо IL” для кількісного визначення ІЛ, користуючись інструкцією виробника. Визначення лейкотрієнів В4 і С4 /Д4/ Е4 проводили за допомогою наборів для імуноферментного аналізу (“Аспид”, Росія) і Н 1S2S (Угорщина). Активність комплементу досліджували методом імунного гемолізу.
Лікування хворих ІХС проводилось нітратами (нітрогранулонг, сустак, ізосорбіда дінітрат), антагоністами кальцію (ділтіазем, корінфар-ретард, ізоптин-ретард), β-адреноблокаторами (атенолол), серцевими глікозидами (кліфт, діланацин), неспецифічними нестероїдними протизапальними засобами (аспірін, роксикам, індометацин), інгібіторами АПФ (каптоприл, еналаприл).
Математична обробка результатів проведена на IBM PC 486DX2-80S. Для статистичної оцінки результатів використовували параметричні та непараметричні критерії. Достовірність відмінностей між групами визначали методами варіантної статистики з використанням t-критерія Стьюдента і непараметричних – Т-критерія Вількоксона (для поєднаних сукупностей) і Q-критерія Розенбаума (для незалежних сукупностей). Для аналізу факторів, що визначають зміни статистичного аналізу варіаційно-статистичного ряду в усій групі обстежених, був використаний одномірний дисперсний аналіз за методом Фішера із застосуванням пакетів прикладних програм для статистичної обробки медичної інформації (С.Н.Лапач та співавт., 2000).
Результати дослідження. Виявлення особливостей безбольових і больових епізодів транзиторної ішемії міокарда проведено в 59 осіб хворих на стабільну та 67 – на нестабільну стенокардію. Проаналізовано 3238 годин моніторного запису, що в середньому склало 25,7±2,8 години на хворого. Ознаки ішемії міокарда протягом доби виявлено в усіх 67 хворих на НС, що свідчать про наявність хронічної осередкової ішемії у хворих цієї категорії. У них, у 61,6%, відзначались епізоди безбольової ішемії, у поєднанні з епізодами БІМ у 8 хворих (11,1%). У 44 пацієнтів епізоди транзиторної ішемії міокарда не мали ніяких суб'єктивних відчуттів, а в інших - 15 (25,1%) хворих – були наявні тільки епізоди зміщення сегмента SТ, що супроводжувалися болем. У цілому в більшості хворих на НС – у 52 з 67 (75%) хворих - спостерігались епізоди ББІМ як у поєднанні з больовими епізодами, так і, що особливо важливо, ізольовано.
У хворих на СС епізоди ішемії міокарда були відсутні в 5 з 59 осіб. У цих пацієнтів стенокардія відповідала II ФК, а обмеження рухового режиму в стаціонарі стали причиною зникнення ішемічних змін на ЕКГ. З 59 хворих у 18 (30,6%) усі зміщення сегмента ST супроводжувалися больовими відчуттями, у 12 хворих (20,3%) відзначалися тільки “німі“ зміщення сегмента SТ, а в інших - 26 хворих (49%) - було наявне сполучення епізодів безбольової та больової ішемії міокарда.
При СС (50,8%) спостерігалися епізоди ББІМ, з яких не супроводжувані якими-небудь суб'єктивними відчуттями в 20,3% хворих. У цілому частота ББІМ у хворих на НС (75%) була вірогідно вищою, ніж у хворих на СС. Окрім цього, частота ББІМ була практично однаковою у всіх вікових групах, у тому числі й у віці до 45 років і спостерігалася часто в осіб з АГ (у 80% хворих на СС і 70% хворих на НС). Звертає на себе увагу висока частота БІМ у хворих гіперхолестеринемією як на стабільну, так і на нестабільну стенокардію. ББІМ зустрічалася в 5-6 разів частіше тільки за ішемію, що супроводжувалася болем, у всіх категоріях хворих. У переважній більшості випадків ББІМ поєднувалася з больовими епізодами.
Найчастіше ББІМ було виявлено у хворих на НС і постінфарктний кардіосклероз (81,4% проти 54,2%). Така ж, але менш виражена закономірність, була наявна у хворих на СС (76% і 44%). У цих пацієнтів відбувалося збільшення кількості ішемічних епізодів за рахунок ББІМ залежно від зростання ФК стенокардії. Якщо у цілому епізоди ББІМ складали ледве більш половини (52%), то при 1У ФК епізоди ББІМ з депресією сегмента SТ виявлялися в 65% від загальної кількості епізодів ішемії та в 76% з елевацією сегмента SТ. Зокрема при всіх ФК СС середня кількість епізодів депресії сегмента SТ перевищувала число його елевацій.
Кількість епізодів ББІМ коливалась від 1 до 14 разів, у середньому від 1,6±0,7 рази при СС II ФК до 10,6±1,6 при стенокардії 1У ФК. При НС найбільш часто (9,9±1,5 разів) ішемія виявлялась у хворих на вазоспастичну
стенокардію і менше - 6,6±1,8 рази та 5,7±1,3 рази - у хворих на прогресуючу і стенокардію, що виникла вперше. Дуже істотно відрізнялась тривалість больового нападу. У середньому при НС вона була найбільшою при прогресуючому перебігу (5,9±2,4 хвилини) і меншою - у хворих на стенокардію, що виникла вперше та вазоспастичну (2,3±0,9 хв. і 2,1±1,6 хв. відповідно). У цілому тривалість ішемічного часу була найбільшою при прогресуючій стенокардії (35,4±3,7хв.), незначною – при вазоспастичній (20,1±3,4 хв.) і потім при стенокардії, що виникла вперше (16,2±2,4 хв.).
Більш закономірні зміни в кількості епізодів ішемії та їхньої тривалості мали місце у хворих на НС. Максимальна кількість і тривалість епізодів ББІМ складала у хворих на СС II ФК 2,8±0,9 рази і 1,6±0,7 хв. Майже в 2,5 рази частіше та триваліше при III ФК (7,4±0,9 рази і 3,1±1,9 хв. відповідно) і 3-3,5 рази при 1У ФК. Таку ж закономірність було відзначено і в середній тривалості ББІМ: вона була мінімальною (13,9±0,5 хв.) при II ФК, 21,6±2,4 хв. і 48,4±3,1 хв. при III і 1У ФК відповідно. Середня тривалість одного епізоду БІМ вірогідно перевищувала середню тривалість безбольових епізодів при НС, складаючи 8,1±1,12 хв. для БІМ, проти 4,8±0,95 хв. для ББІМ (р < 0,05) і при СС – 6,0±1,31 хв. проти 3,08±0,46 хв. (р < 0,05) відповідно.
Частота больових і безбольових епізодів ішемії міокарда різної тривалості від 1 до 15 хв. і вище зустрічалась у широкому діапазоні відносин. У хворих на НС тривалість епізодів ББІМ (45%) складала від 2 до 6 хв., у той час як епізоди безбольової ішемії були частіше тривалістю від 4 до 8 хв.(52,8% всіх епізодів). Аналогічні результати отримані у хворих на СС. Тривалість безбольової ішемії при елевації сегмента SТ рівнялась 13,4±4,8 хв. проти 38,4±7,8 хв. хворих з депресією сегмента SТ, що в 2,9 рази вище, у той час як БІМ - 17,1±0,80 хв. з елевацією сегмента SТ проти 21,8±5,8 хв. з депресією сегмента SТ. При СС тривалість ББІМ склала 4,53±1,44 хв. у хворих з елевацією сегмента SТ проти 29,6±6,2 хв. у хворих з депресією сегмента SТ і БІМ - 3,51±1,02 хв. у хворих з елевацією сегмента SТ і 20,6±4,6 хв. у хворих з депресією сегмента SТ. Особливо це показово при порівнянні коефіцієнта ішемії міокарда: при НС у хворих ББІМ з елевацією сегмента SТ він становив 74,2±6,8, а з депресією сегмента SТ - 654,7±5,9, БІМ у хворих з елевацією сегмента SТ - 42,9±6,4 і з депресією сегмента SТ- 215,9±5,4. У хворих на СС коефіцієнт ішемії при наявності елевації SТ склав 13,2±3,8 при безбольовій і 8,8±1,04 при БІМ. У хворих з депресією сегмента SТ він дорівнював 312,3±6,1 при безбольовій і 166,2±4,5 при больовій ішемії міокарда.
Найбільш частим ускладненням ішемічних епізодів була екстрасистолічна аритмія, що виявлялася в 40,6% хворих на НС при больових епізодах і меншою мірою при безбольових – 31,7%. Така ж закономірність була у хворих на СС, де ці показники рівнялися 32,8% і 19,4% відповідно. У той же час шлункові екстрасистоли зустрічалися більш часто у хворих ББІМ, де вони склали при нестабільній стенокардії 32,9% і стабільній – 26,3%. Це стосувалося і шлункових екстрасистол високих градацій, що виявлялись при ББІМ у хворих на НС у 19,7% і на СС – у 17,1%. Частота появи аритмій на тлі транзиторної ішемії міокарда була досить високою у хворих, що мали поєднану безбольову і больову ішемію міокарда (ізольована безбольова та больова ішемія складала 48,5% і 68,4%). Групові екстрасистоли й екстрасистоли високих градацій значно частіше були наявні при загальному часі ішемії більше 60 хв. на добу. У деяких хворих (6 пацієнтів) з’являлися короткочасні (4-5 секунд) епізоди пароксизмальної надшлункової (4 хворих) і шлункової (2 хворих) тахікардії.
Установлено, що для хворих з ББІМ, на відміну від хворих з больовими епізодами ішемії міокарда, був характерний більш низький вміст антиатерогенних ліпопротеїдів: 0,89±0,01 ммоль/л і 1,05±0,02 ммоль/л відповідно (р < 0,05). Показники ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ в обох групах були подібними. При кореляційному аналізі показників ліпідного обміну та сумарної тривалості й частоти безбольової і БІМ виявлено тісну пряму залежність між рівнем ЗХС і ТГ і середньою кількістю безбольових
епізодів на добу (r = + 0,76; р < 0,05 і r = + 0,76; р < 0,05 відповідно), принаймні достовірної кореляції тих самих показників ліпідного обміну з частотою больових епізодів ішемії міокарда не виявлено ( r = + 0,14 і r = + 0,22 відповідно). З інших чинників ліпідного обміну встановлена наявність зворотної кореляції рівня ЛПВЩ із тривалістю ББІМ (r = - 0,70; p < 0,05). Виявлено пряму залежність між сумарною тривалістю ББІМ і ХС ЛПНЩ (r = + 0,86, р < 0,05). Не було виявлено вираженої залежності між рівнем ЗХС і середньою тривалістю ББІМ.
Дослідження ЕТ-1 у хворих на СС 1ФК показало, що він знаходився в межах 9,09-15,06 пг/мл, був підвищений у 76% пацієнтів і складав у середньому 12,79±2,9 пг/мл, вірогідно відрізняючись від показників контрольної групи. У плазмі венозної крові також був підвищений рівень ПГЕ1 і знаходився в рамках 338,40 – 517,90 пг/мл, складаючи в середньому 419,27±46,38 пг/мл (р < 0,05), а також ПГФ2а, що становив 385,60±39,18 пг/мл при коливаннях значень від 346,42 до 424,78 пг/мл. Метаболіти простацикліну й тромбоксану (6-кето-ПГФ1а і ТхВ2) також були підвищені. Вміст 6-кето-ПГФ1а знаходився в межах 36-236 пг/мл. Він був підвищеним у 22,2% і складав у середньому 126,38±16,21 пг/мл, що перевищувало середні показники здорових осіб на 49% з чітко вираженою тенденцією до достовірного підвищення цих даних. Рівень метаболіту ТхА2 у крові знаходився у хворих на СС 1 ФК у досить широкому розподілі: від 96 до 480 пг/мл. Показники ТхВ2 були підвищені в 38,4% хворих і склали в середньому 224,86±18,58 пг/мл (р < 0,05 порівняно з нормою).
При СС відзначалася достовірна перевага утворення речовин, що володіють вазоспастичним і проагрегантним ефектом, як ендотеліального (ЕТ-1), так і тромбоцитарного (тромбоксан) походження. Це підтверджується зіставленням відносин проконстрикторів і провазодилятаторів: ПГФ2а до ПГЕ1 і ТхВ2 до 6-кето-ПГФ1а, що склали 0,94±0,018 і 1,78±0,28 при співвідношенні у здорових осіб 1,18±0,012 і 1,41±0,18 відповідно.
Вміст ЕТ-1 у периферичній венозній крові хворих на СС II ФК знаходився в межах 3,84-38,20 пг/мл і його підвищення було відзначено в 86% хворих. Середній рівень ЕТ-1 у крові хворих становив 16,82±0,36 пг/мл (р < 0,05 порівняно з контрольною групою і СС 1 ФК). Рівень ПГЕ1 у хворих на СС II ФК був підвищений у 60,6% хворих і знаходився в рамках 220,57 – 487,48 пг/мл, складаючи в середньому 361,92±34,26 пг/мл (р < 0,05 порівняно з контролем). Порівняльна оцінка рівнів ПГЕ1 при СС 1 і II ФК достовірної різниці не виявила. Рівень ПГФ2а був підвищений у 60% хворих і знаходився в межах 97,0-406,55 пг/мл, складаючи в середньому 229,65±30,60 пг/мл, вірогідно відрізняючись від рівня контрольної групи. Вміст у крові метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1а у хворих з II ФК СС був підвищений у 27% хворих, а в інших знаходився на краю норми. У середньому він склав 138,65±18,4 пг/мл при коливаннях від 48,86 пг/мл до 242,84 пг/мл. При порівнянні з рівнем здорових осіб, цей показник мав тенденцію до достовірного збільшення (0,1 > р > 0,05) і був на рівні хворих на СС 1 ФК. Рівень метаболіту тромбоксану А2 (ТхВ2) знаходився в межах 234 – 770 пг/мл і був підвищений у 92% хворих, складаючи в середньому 512,80±64,90 пг/мл, ймовірно відрізняючись від рівня здорових осіб і хворих на СС 1 ФК. Відзначався також вірогідно високий коефіцієнт співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГФ1а (3,69±0,07 у порівнянні зі здоровими і хворими на СС 1 ФК (р < 0,05).
Вміст цАМФ у хворих на СС II ФК знижувався на 39,4% порівняно з контрольною групою при зміні даних у межах 3,28 – 12,98 пмоль/л і середньому значенні 6,83±0,31 пмоль/л. Рівень цГМФ у крові при СС II ФК знаходився в рамках 3,70-7,26 пмоль/л, був знижений порівняно з рівнем контрольної групи на 35% і склав у середньому 4,80±0,64 пмоль/л, вірогідно відрізняючись від рівня контрольної групи (р < 0,05).
Підвищений рівень ЕТ-1 від загальної кількості хворих на СС III ФК був установлений у 60%, а в інших знаходився на рівні верхнього краю норми. Індивідуальні значення вмісту ЕТ-1 при СС III ФК відмічалися в рамках 6,58 – 18,6 пг/мл і в середньому складали 10,60±0,81 пг/мл, що вірогідно перевищує показники контрольної групи й істотно нижче за показники хворих на стенокардію II ФК (р < 0,05).
Рівень ПГЕ1 дуже коливався і знаходився в межах 90,40 – 286,08 пг/мл. Більш низькі показники ПГЕ1 були у хворих з високим рівнем ПГФ2а. У середньому вміст ПГЕ1 склав 156,5±32,60 пг/мл, що перевищувало рівень ПГЕ1 у контрольній групі на 69,4%, але з урахуванням значного розкиду індивідуальних показників, ця різниця була недостовірною. Більш закономірні зміни вмісту в крові ПГФ2α. Його рівень був підвищений у 80% хворих, знаходився в границях 79,05 – 490,94 пг/мл, складаючи в середньому 276,09±24,18 пг/мл. Вміст простацикліну в цій категорії хворих складав 50-192 пг/мл, був підвищений тільки в 11% хворих. У середньому він дорівнював 198,19±14,80 пг/мл, що перевищувало показники контрольної групи тільки на 14,9%. Більш характерні були зміни вмісту в крові метаболіту тромбоксану А2 (ТхВ2). Підвищений його вміст було встановлено в 75% хворих. Індивідуальні значення при цьому коливалися в рамках 105,6–209 пг/мл при середніх значеннях 164,72±12,93 пг/мл, що вірогідно відрізнялися від його рівня у здорових осіб (р < 0,05).
Здебільшого, у 68% хворих на СС III ФК вміст цАМФ знаходився в межах контрольної групи, складаючи від 9,46 до 14,79 нмоль/л і був підвищеним тільки в 32% хворих. У цілому по групі рівень цАМФ становив 11,82±1,35 нмоль/л, істотно не відрізняючись від рівня контрольної групи. Що стосується вмісту цГМФ, то його зміни знаходилися в межах рівня контрольної групи і коливалися від 4,00 до 13,84 нмоль/л. У середньому вміст цГМФ у хворих на СС III ФК склав 7,34±0,62 нмоль/л, що практично не відрізнялося від показників контрольної групи.
Вміст ЕТ-1 у хворих на СС 1У ФК коливався від 6,16 пг/мл до 81,8 пг/мл і був підвищений в 68,6%. В інших хворих він був на рівні верхнього краю осіб контрольної групи. У середньому рівень ЕТ-1 становив 20,42±2,27 пг/мл, що вірогідно (р < 0,05) відрізнялося від його рівня в контролі і хворих на СС III ФК. Дуже високі показники ЕТ-1 були наявні у 8 хворих, клінічна картина захворювання в яких характеризувалася виникненням частих і тривалих загруднинних болей і низькою ефективністю від прийому нітрогліцерину.
Рівень ПГЕ1 знаходився в межах 65,81 – 497,28 пг/мл, був незначно підвищений у 6 хворих і складав у середньому 198,29±22,43 пг/мл, вірогідно відрізняючись від показників контрольної групи (р < 0,05). Вміст ПГФ2а був підвищений у 42% хворих, знаходився в рамках 122,87 – 256,31 пг/мл і становив 184,25±28,25 пг/мл, вірогідно перевищуючи показники контрольної групи. При порівнянні середніх показників вміст ПГЕ1 у цієї групи хворих перевищував показники контрольної групи на 92% і ПГФ2а на 56%. Cередні показники 6-кето-ПГФ1а були підвищені на 78,8% при варіації індивідуальних даних від 85,86 до 341,72 пг/мл, а в інших знаходилися на значеннях контрольної групи. У середньому рівень 6-кето-ПГФ1а склав 152,27±26,14 пг/мл, вірогідно відрізняючись тільки від показників контрольної групи. На відміну від 6-кето-ПГФ1а вміст у крові ТхВ2 був підвищений у всіх хворих і в середньому становив 196,42±18,48 пг/мл, ймовірно відрізняючись також від контрольної групи.
Аналіз показників коагуляції і фібрінолізу в залежності від тяжкості перебігу захворювання хворих на ІХС дозволив виявити, що рівень ФН був вірогідно нижчим при ІМ (244,6±18,3 мкг/мл) порівняно з контролем (368,4±29,1 мкг/мл) і хворими на СС (343,4±26,4 мкг/мл) і НС (332,7±12,8 мкг/мл). У хворих на НС і ІМ він був у межах від 240 до 340 мкг/мл (у 34% випадків), тоді як при ІМ у 31% випадків був установлений більш низький рівень ФН: у межах від 120 до 180 мкг/мл.
Більш істотно змінювався рівень b-ТГ, що багато в чому визначався клінічною формою коронарної недостатності. Так, у хворих на НС рівень b-ТГ складав 116,2±9,6 нг/мл, був вірогідно (р < 0,05) вищим за рівень b-ТГ при СС (86,8±5,1 нг/мл). При ІМ вміст b-ТГ був 226,5±30,9 нг/мл, що вірогідно вище (р < 0,05) рівня хворих на стабільну і нестабільну стенокардію. Рівень b-ТГ при НС не перевищував 178 нг/мл, тоді як у хворих на ІМ вміст b-ТГ у 46% випадків істотно вище (р < 0,05), що може бути додатковим диференційно-діагностичним критерієм діагностики ІМ.
Рівень ФГ вірогідно підвищений тільки у хворих на ІМ (7,1±0,9г/л), у той час як при СС (5,9±1,1г/л) і НС (4,8±0,4г/л) мало місце помірне збільшення його вмісту, що носить характер тенденції до вірогідності. Зміни рівня ПДФ аналогічні вмісту ФГ. Не спостерігалося істотної різниці вмісту ПДФ між контрольною групою (22,9±3,8 мкг/мл) і хворими на стабільну (24,8±2,4 мкг/мл) і нестабільну стенокардію (42,7±12,9 мкг/мл), у той час як відзначалася достовірна різниця цих показників у хворих на ІМ (162,5±42,6 мкг/мл). Вміст ПДФ при ньому був вище порівняно з хворими на СС і контролем у 6 – 7 разів, a з хворими на НС – у 3,8 рази й у 31% випадків перевищував 500 мкг/мл. Високий рівень ПДФ у хворих на ІМ (більш 500 мкг/мл) спостерігався у хворих, у яких перебіг захворювання в 52% випадків ускладнювався фібріляцією шлуночків.
При різних клінічних формах НС відзначалося зменшення рівня ФН порівняно з контрольною групою: при спонтанній стенокардії – 276,7±29,8 мкг/мл (р<0,05), при вперше виниклій - 360,1±32,8 мкг/мл і при прогресуючій – 320,4±45,6 мкг/мл). Вміст b-ТГ при різних клінічних формах НС збільшувався незначно у хворих на стенокардію, що вперше виникла (103,5±17,9 нг/мл) порівняно з контрольною групою (60,3±12,1 нг/мл) і вірогідно зростав при прогресуючій стенокардії (103,5±17,9 нг/мл) і у хворих на спонтанну стенокардію – 136,5±6,1 нг/мл. Рівень ФГ у плазмі крові вірогідно відрізнявся лише при спонтанній стенокардії, де він склав 6,70±1,6 г/л порівняно з контрольною групою 4,1±0,3 г/л. Рівень ПДФ при різних варіантах перебігу НС не мав значимих відмінностей порівняно з контролем (22,9±3,8 мкг/мл).
При ускладненому перебігу гострого ІМ виявлено зменшення рівня ПДФ у хворих на рецидивуючий його перебіг порівняно з групою хворих на неускладнений ІМ (194,1±88,0 мкг/мл проти 122,0±15,0 мкг/мл). Зниження рівня ФН було в межах 35,8% при ББІМ, 21,2% при БІМ і 24,2% у змішаній групі. У той же час підвищення рівня ФГ відповідно до груп хворих було у 68,4%, 81,5% і 44,2%, вірогідно перевищуючи показники контрольної групи і не відрізняючись по групах. Аналогічні зміни спостерігалися й у вмісті ПДФ. Вони були вірогідно підвищені на 80,6% при ББІМ, на 136% при БІМ і на 117,6% у змішаній групі порівняно з контролем і не відрізнялися по групах обстежених.
При тривалості ББІМ понад 60 хв./добу мало місце достовірне зниження концентрації ФГ (4,8±0,4 г/л проти 7,4±0,9 г/л, р < 0,05) і ФН (243,8±11,8 мкг/мл проти 282,4±16,8 мкг/мл) за відсутності достовірних змін вмісту ПДФ. Зниження концентрації ФН у хворих на безбольові ішемічні епізоди понад 60 хв./добу на 15,8%, можливо пов'язано зі зменшенням вмісту ФГ (на 45,9%) чи наявністю незначного приросту ПДФ. Відзначалося достовірне зменшення рівня ФН (256,4±21,8 мкг/мл проти 326,4±23,8 мкг/мл, р < 0,05). Рівень ФГ у плазмі крові був також знижений у хворих з вазоспастичним характером епізодів ББІМ (5,6±04 г/л проти 7,8±0,6 г/л, р < 0,05) при відсутності значимих змін ПДФ між двома групами.
Кореляційний аналіз показників плазмової системи гемостазу і параметрів ББІМ виявив негативну кореляцію між рівнем ФН і сумарною тривалістю ББІМ (r = - 0,54), а також між вмістом ФГ у плазмі крові і цим же показником (r = - 0,60, р < 0,05). У той же час не виявлено кореляції між вищенаведеними показниками і кількістю епізодів ББІМ. Позитивний зв'язок корелював між рівнем ПДФ у сироватці крові і кількістю епізодів ББІМ ( r = 0,56, р < 0,05).
У хворих на НС вміст ЕТ-1 знаходився в межах 4,86 – 80,5 пг/мл. Показники ЕТ-1 у рамках контрольної групи були наявні в 22% і в 78% були підвищені. У середньому вміст ЕТ-1 становив 18,52±4,32 пг/мл і був підвищений порівняно з контролем у 3,3 рази (р < 0,05). У хворих на прогресуючу стенокардію ЕТ-1 знаходився в рамках 4,81 – 26,45 пг/мл, був підвищений у 17 хворих з 27 (63%) і в середньому становив 12,79±2,47 пг/мл, тобто перевищував рівень контрольної групи на 12,3% (р < 0,05). У хворих на ангіоспастичну НС вміст ЕТ-1 знаходився в межах 18,14 – 72,84 пг/мл, при середніх значеннях 45,16±18,9 пг/мл, що вірогідно відрізнявся від рівня всіх попередніх груп (р < 0,05).
Рівень ПГЕ1 у хворих на НС знаходився в рамках 262,54 – 487,39 пг/мл і був підвищений у 75% хворих при середньому значенні 346,27±38,44 пг/мл. На відміну від цього рівень ПГФ2α був підвищений тільки в 25% хворих; коливався на рівні 106,27 – 370,46 пг/мл, становлячи в середньому 184,18±28,40 пг/мл. При цьому відзначалося достовірне зниження порівняно з контрольною групою коефіцієнта ПГФ2α/ПГЕ1, що становив 0,53±0,029. Порівняльна оцінка середніх показників вмісту ПГЕ1 і ПГФ2α знайшла достовірні відмінності тільки для вмісту ПГЕ1 (р < 0,05). У хворих на НС було відзначене збільшення середніх показників вмісту ТхВ2 до 218,04±48,63 пг/мл, що на 72,2% більше за показники контрольної групи (р < 0,05). Індивідуальні показники вмісту ТхВ2 були підвищені у 82% хворих і знаходилися в межах 84 – 368 пг/мл. Рівень 6-кето-ПГФ1α у хворих на НС перебував у рамках 126,0 – 379,44 пг/мл; був підвищений у 75% хворих і становив у середньому 184,18±26,37 пг/мл, що збільшено порівняно з контрольною групою.
З обстежених хворих на НС тенденція до збільшення цАМФ відзначена в 26% хворих, а в інших ці показники містилися в межах контрольної групи, наближаючись до нижнього краю норми. У цілому по групі відзначений низький рівень цАМФ, що складав у середньому 5,86±2,73 нмоль/л і вірогідно відрізнявся від рівня здорових осіб (р < 0,05). Подібні дані були встановлені й у зміні вмісту цГМФ: підвищення відзначалося у 28% хворих при розкиді індивідуальних значень від 2,9 до 14,86 нмоль/л, при середньому значенні 6,52±1,34 нмоль/л, що приблизно відповідає показникам контрольної групи.
Велоергометрична проба проведена в 32 хворих на СС 1-III ФК і розцінена як позитивна у 22 хворих. Зниження сегмента SТ ішемічного типу відзначено майже в половини (16) хворих. Вихідний рівень ЕТ-1 був підвищений порівняно з контролем у всіх групах, причому на 14% у хворих з ішемічними змінами сегмента SТ; на 26% у хворих з ранніми больовими проявами і на 29% у хворих з болями, що тривали довше 6 хвилин. Разом з тим, найбільшою мірою вміст ЕТ-1 був підвищений у хворих, у яких болі за грудниною виникали в перші 6 хвилин проведення навантажувальної проби.
Індукована велоергометричним навантаженням ішемія міокарда в 29 хворих на СС 1-III ФК показала, що вихідний рівень метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1α знаходився вище рівня контрольної групи і після навантаження незначно збільшився (з 86,90±14,21 пг/мл до 98,67±18,45 пг/мл відповідно). Рівень метаболіту тромбоксану А2 (ТхВ2) був підвищений до проведення проби з фізичним навантаженням, становлячи 223,41±18,6 пг/мл і після проведення проби збільшився до 286,5±28,60 пг/мл, що вірогідно відрізнялося від вихідного рівня. Відзначено також зростання співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГФ1α з 1,22±0,28 до 2,24±0,26 (р < 0,05).
Рівень С-РП знаходився у хворих на ІХС у межах 6,2 – 32,1 мг/л (норма до 6 мг/л). За час спостереження у 18 з 26 хворих було наявне погіршення перебігу ІХС: ІМ у 4 хворих і дестабілізація перебігу стенокардії в 14 хворих. При вивченні взаємозв'язку між рівнем С-РП, ЗХС, ФГ і перебігом стенокардії показано, що погіршення перебігу ІХС було наявне в 13,4% хворих із вмістом С-РП відповідно реакції до 12,1 мг/л, 42% мали погіршення при величинах С-РП 12,1 – 25,2 мг/л і 67% у хворих з рівнем більше 25,2 мг/л. Така ж залежність спостерігалася при зіставленні рівня ФГ і частоти погіршення ІХС. При рівні ФГ до 2,6 г/л частота погіршення стенокардії була наявна у 22% хворих; 2,6–3,8 г/л - у 44% хворих і більше 3,8 г/л - у 59% хворих. На відміну від цього не було встановлено залежності при зіставленні вмісту ЗХС і частоти погіршення перебігу стенокардії при значеннях ЗХС менше 4,8 ммоль/л, 4,8 – 6,11 ммоль/л і більше 6,11 ммоль/л.
Багатофакторний аналіз впливу вмісту у крові С-РП, ЗХС, ФГ і дестабілізації перебігу ІХС показав, що існує пряма залежність між вмістом С-РП і особливо з підвищенням рівня С-РП і ФГ. Так, при рівні С-РП більше 25,2 мг/л частота дестабілізації перебігу стенокардії була найбільшою при значеннях ЗХС 4,8–6,11 ммоль/л і більше, у той час як при рівні С-РП менше 12,1 мг/л навіть при підвищеному вмісті ЗХС дестабілізація перебігу стенокардії була у 4–5 разів меншою. Особливо значна частота нападів стенокардії, тобто дестабілізація її перебігу, була наявна у хворих з високим рівнем ФГ у крові і значному (більше 25,2 мг/л) збільшенні вмісту С-РП. У всіх цих хворих було відзначено прогресування перебігу НС навіть при показниках ЗХС 4,8–6,11 ммоль/л.
У здорових донорів вміст ІЛ-8 знаходився в межах 0,5 – 3,3 пг/мл, становлячи в середньому 3,8±0,9(М±SD). У контрольній групі в осіб у віці 44-59 років без даних про наявність коронарної недостатності, рівень ІЛ-8 становив 6,5±1,2 пг/мл (р > 0,1 порівняно з донорами). СС II-III ФК характеризувалась більш високим рівнем ІЛ-8, становлячи 12,6±3,8 пг/мл при варіаціях значень від 5,0 до 32,0 пг/мл. Найбільш високі показники ІЛ-8 були у хворих на НС і становили 96,25±39,0 пг/мл при розподілі їх індивідуальних значень від 13,0 пг/мл до 301,0 пг/мл. При ІМ рівень ІЛ-8 був до 10 пг/мл у 33% і в інших перевищував ці значення. У середньому у хворих на ІМ рівень ІЛ-8 становив 34,9±12,4 пг/мл (р < 0,05 порівняно з іншими групами обстежених). При аналізі змін ІЛ-8 протягом першої доби було встановлено, що в перших дослідженнях вмісту ІЛ-8 через 2 години після початку нападу загруднинних болей його вміст у крові становив 101,0±28,4 пг/мл, через 3 години – 258,0±54,2 пг/мл, через 4 години - 124±26,4 пг/мл, через 5 годин – 41,4±12,6 пг/мл і через 9 і 14 годин – 21,3±4,8 пг/мл і 16,2±3,8 пг/мл відповідно.
Рівні ІЛ-6 були вище у хворих на НС і дорівнювали 56,5 пг/мл (при коливанні в цілому по групі від 11,4 пг/мл до 262,1 пг/мл). Вірогідно нижче (р < 0,05) був рівень ІЛ-6 у хворих на СС, де він становив 33,0 пг/мл при варіації значень від 10,0 пг/мл до 56,5 пг/мл. У групі хворих на НС були ймовірно вище показники ЗХС і ХС ЛПНЩ, нижче – ХС ЛПВЩ. На підставі анамнезу і клінічного перебігу ІХС було встановлено, що ризик дестабілізації стенокардії (95% рівень) був найбільш високий у хворих з рівнем С-РП 25,2 мг/л, де він становив 4,4, а при вмісті ІЛ-6 60,0 і більше пг/мл – 2,4. Найбільш високий ризик розвитку дестабілізації стенокардії був встановлений у хворих при вмісті високого рівня ЗХС і високого і середнього рівня ІЛ-6 (45,0 - 60,0 пг/мл і більше).
Рівень ФНП-α у хворих на інфаркт міокарда в анамнезі складав 62,71±7,42 пг/мл проти 48,03±5,86 пг/мл (р<0,05) і ІЛ-1β - 34,16±6,46 пг/мл проти 38,26±5,06 пг/мл у хворих на ІХС без інфаркту міокарда в анамнезі. Зростання тяжкості клінічних проявів стенокардії підтверджувалося наявністю позитивної кореляції між сироватковою активністю ФНП-α і дискримінантами тяжкості клінічного стану хворих на СС (r = + 0,56, р < 0,05). При цьому в групі хворих з 1У ФК вміст ФНП-α перевищував показники II і III ФК, розходження між якими також були статистично значимі (р < 0,05). При явно вираженому поєднанні зростання тяжкості клінічних проявів стенокардії з II до 1У ФК установлено підвищення рівня ІЛ-1β і його вміст у хворих III і 1У ФК був більшим, ніж при СС II ФК (р < 0,05).
Комбінована терапія нітратами й атенололом, приводила до достовірного зниження числа нападів стенокардії (з 6,4±0,8 до 2,1±0,3) і значного зменшення кількості безбольових епізодів ішемії міокарда. Відзначено ефективне зниження середньої тривалості БІМ і ББІМ. Відсутність достовірного впливу одних нітратів на частоту безбольових епізодів ішемії міокарда і достовірне зменшення частоти ББІМ при комбінованій терапії нітратами й атенололом логічно пояснити впливом саме атенолола. Так, частота безбольових епізодів ішемії міокарда при додаванні атенолола зменшилася з 11,2±3,0 до 3,8±07 (р < 0,05); больових – з 6,4±0,8 до 2,1±0,3 ( р < 0,05), при зниженні частоти безбольових ішемічних епізодів з 63,6±6,2% до 59,3±5,4%, а при порівнянні частоти безбольових ішемічних епізодів при лікуванні одними нітратами з 71,9±7,1% до 60,2±5,8%, відповідно (р < 0,05). Загальне число епізодів ішемії міокарда зменшувалося з 18,5±2,9 до 6,7±1,2 як за рахунок больових, так і безбольових епізодів ( від 70 до 80%).
Середня тривалість больової ішемії знизилася при лікуванні нітратами й атенололом з 7,5±0,9 до 3,2±0,6 хв., нітратами й ділтіаземом з 7,1±1,1 до 3,4±0,6 хв. Зниження тривалості безбольової ішемії становило з 5,8±0,8 до 2,6±0,7 хв. при лікуванні нітратами й атенололом і з 5,6±0,7 до 2,4±0,4 хв. при лікуванні нітратами й ділтіаземом. Звертає увагу істотне зниження в 5-6 разів загальної тривалості ішемії як больового, так і безбольового характеру.
Застосування атенолола в сполученні з нітратами приводило до більш істотного зниження частоти депресії сегмента SТ з 8,7±1,9 до 2,2±0,6, р < 0,05, порівняно з епізодами елевації, частота яких знизилася з 2,1±0,9 до 1,2±0,4 рази (р < 0,05). Ділтіазем з нітратами викликав достовірне зменшення як частоти підвищення сегмента SТ, так і його депресії з 3,4±0,3 до 1,4±0,2 і з 7,8±1,8 до 4,1±1,2 відповідно. У хворих на НС під впливом антиангінальної терапії виявлене деяке зниження рівня ФГ до кінця курсу лікування нітратами: з 7,8±0,7 г/л до 5,9±1,1 г/л, у той час як у групі хворих, що вживала нітрати в сполученні з атенололом і АК така закономірність була менш виражена.
Вплив ІАПФ на клінічний перебіг стенокардії виявлявся в більш вираженому зменшенні частоти ангінозних нападів, ніж у хворих, що одержували тільки ізосорбіда дінітрат: з 8,1±2,4 до 2,6±0,8 нападів на добу – 65,4% (р < 0,05) при комбінованій терапії проти 6,4±2,6 і 2,7±0,72 - 61,4% (р < 0,05) при базисній терапії. Істотними були й розходження в динаміці добового споживання нітрогліцерину – 8,43±2,69 таблеток до і 2,18±0,4 після лікування нітратом і ІАПФ (72,3%, р < 0,05). Під впливом базисної терапії - з 8,21±2,71 до 2,48±1,12 (63,2%, р < 0,05).
Після тритижневого курсу базисної терапії, за даними ВЕМ, вірогідно збільшився загальний обсяг виконаної роботи (+ 24,6%, р < 0,05), тоді як у групі хворих, що одержували комбіновану терапію, установлений не тільки більш істотний приріст цього показника (+30,3%, р < 0,05), але й достовірне підвищення потужності порогового навантаження (+22,4%, р<0,05) і загального обсягу виконаної роботи як під впливом каптоприлу, так і еналаприлу.
За даними ДМ ЕКГ статистично значимо і більш істотно при комбінованій терапії знизилася кількість як больових епізодів ішемії (під впливом базисної терапії на 58,2%, р < 0,05, а під впливом комбінованої терапії - на 65,8%, р < 0,05), так і безбольових (у хворих, що одержували ізосорбіда дінітрат - на 39,1%, р < 0,05, а при комбінованому застосуванні ізосорбіда дінітрату та еналаприлу - на 53,8%, р < 0,05). Сумарна тривалість больових і безбольових епізодів ішемії також знизилася при базисній терапії на 78,6 % (р < 0,05) і комбінованій на 87,3 % (р < 0,05). Скорочення сумарної тривалості безбольових ішемічних епізодів під впливом лікування ізосорбідом дінітратом було несуттєвим, у той час як у групі хворих, що одержували ізосорбіда дінітрат у сполученні з еналаприлом загальна тривалість епізодів безбольової ішемії значно знизилася (на 74,8%, р < 0,05). Аналогічні зміни спостерігалися й у відношенні середньої тривалості больових епізодів ішемії (р < 0,05), а також середньої тривалості безбольових ішемічних епізодів, що знизилися тільки в групі хворих, які отримували комбіновану терапію (р < 0,05).
При лікуванні каптоприлом за даними Ехо-КГ можна вказати на деяке зниження КДО (з 128,0±7,6 до 124,3±6,8 мл) і КСО (з 51,6±3,5 до 48,7±3,6 мл) ЛШ при майже незміненому ударному викиді (76,4±4,2 і 75,6±4,8 мл) і деякому збільшенні ФВ (з 59,6±3,1 до 60,8±4,3%). Після лікування каптоприлом у хворих збільшувалася швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда ЛШ (з 0,93±0,05 до 1,12±0,06 с-1). Важливим було і зменшення ЗПОС під впливом каптоприлу (з 1801±37 до 1584±28 дин⋅с⋅см-5). Показники центральної гемодинаміки також зазнали позитивних змін: СІ й УІ підвищилися в обох групах хворих, проте не досягли рівня здорових людей, залишаючись зниженими в середньому на 14 і 10%. Збільшення зазначених індексів привело до зниження ЗПОС на 9,6 і 7,6% у хворих першої і другої груп відповідно.
Зміни вмісту сироваткових імуноглобулінів під впливом лікування нітратами були незначущими, спрямовані убік зменшення й характеризувалися: IgG - з 13,82±1-29 до 13,16±1,38 г/л (- 5%), ІgM – з 1,20±0,24 до 1,12±0,17 г/л (- 6%), рівні ІgA підвищувалися з 2,18±0,27 до 2,22±0,26 мл (+3,5%), р > 0,1 для всіх показників. Активність комплементу залишалася майже без змін (1,08±0,08 oд. опт. щіл. до лікування і 1,06±0.04 од. оп. щіл. після лікування). Вміст цитокінів витримував такі зміни: рівень ІЛ-1βb підвищувався з 40,78±4,24 пг/мл до 41,50±4,06 пг/мл, а вміст ФНП-α знижувався з 58,01±7,18 пг/мл до 54,0±6,18 пг/мл, без достовірних відмінностей. Істотні переміни відзначалися в зміні вмісту цитокінів під впливом терапії ізосорбіда дінітрату в сполученні з еналаприлом (сироваткова активність ФНП-αa зменшувалася на 21,5% порівняно з вихідною, а ІЛ-1βb - на 19%, р < 0,05 для обох показників).
При монотерапії ізосорбідом дінітратом відзначено зменшення вихідного дисбалансу між індикаторами вазодилятації (цГМФ, 6-кето-ПГФ1αa) і вазоконстрикції (ЕТ-1). Однак статистично значимим виявилося тільки збільшення ендогенної активності цГМФ на 26% (р < 0,05), тоді як приріст концентрації 6-кето-ПГФ1αa (на 11,0%) і зниження ЕТ-1 (на 18%) мало характер тенденції (0,1 > p > 0,05). Під впливом комбінованої терапії, що включала ІАПФ, відзначені значимі зміни плазмових концентрацій показників, опосередкованих впливом ендотелію: рівень цГМФ підвищувався на 30% (з 6,96±0,68 до 9,01±0,83 пмоль/л, р <0,05), вміст 6-кето-ПГФ1αa зростав на 24% (р < 0,05), у той час як вміст ЕТ-1 знижувався на 28% (р < 0,05). Підвищення вмісту 6-кето-ПГФ1αa знаходилося в негативній кореляції з концентрацією ФНП-αa (r = - 0,41, р < 0,05), а зменшення вмісту ЕТ-1 позитивно корелювало з динамікою ІЛ-1βb (r = + 0,38, р < 0,05).
При лікуванні нітратами виявлене зниження ФГ наприкінці курсу лікування (4,1±0,48 проти 5,8±0,56 г/л, р < 0,05). У той же час у групі осіб, що приймали нітрати в комбінації з АК, таких змін не спостерігалося. Монотерапія нітратами не робила достовірного впливу на вміст ПДФ і тільки в групі хворих, що одержували комбіновану терапію, відзначалося достовірне зниження ПДФ до 23,7±2,1 проти 30,1±2,5 мкг/мл (р < 0,05). При монотерапії нітратами відзначалася тенденція до зниження вмісту b-ТГ: 56,8±2,3 проти 68±6,4 нг/мл. Призначення нітратів у сполученні з АК забезпечувало достовірне зниження рівня b-ТГ: до лікування – 115,9±10,1 і після лікування - 73,2±12,5 нг/мл (р < 0,05). При різних формах перебігу НС відзначенo достовірне зниження рівня b-ТГ під впливом монотерапії нітратами при сприятливому результаті лікування: 88,5±15,5 проти 59,0±1,4 нг/мл (р < 0,05), тоді як при несприятливому перебігу під впливом нітратів у сполученні з АК зниження мало характер тенденції – 128,3±17,5 проти 67,0±30,2 нг/мл. У той же час при доповненні терапії b-блокаторами позитивної динаміки рівня досліджуваного показника не відзначалося.
У хворих на НС відбувалось ймовірне підвищення рівня ФН на 3-5 день (451,2±32,3 мкг/мл) у порівнянні з початковими даними (331,1±13,0 мкг/мл) і подальше підвищення його на 21-28 день (541,0±33,1 мкг/мл). При лікуванні нітратами з АК рівень ФН підвищувався (р < 0,05), причому, ця вірогідність динаміки його зберігалася до кінця лікування в групі хворих із сприятливим перебігом НС, тоді як при несприятливому перебігу подібне лікування істотних змін рівня ФН не давало.
Під час лікування НС без антиагрегантів за даними ДМ ЕКГ відзначенo зниження тривалості депресії сегмента SТ на 43% у порівнянні з початковими даними (до 36,12±6,7 хв./доб.), а елевація – на 53% (до 11,6±3,5 хв./доб.). Повне зникнення депресії сегмента SТ зустрічалося в 15%, елевації - у 8 хворих. У 35% хворих цієї групи з початковими змінами на ЕКГ у вигляді депресії й елевації сегмента SТ відмічалось зникнення цієї симптоматики, у 11% - її збереження. На тлі лікування аспірином було зареєстровано зниження тривалості депресії сегмента SТ на 47% у порівнянні з початковими показниками до 43,2±4,6 хв./доб., причому в 20% хворих депресія цілком щезла. Серед пацієнтів з початковими змінами сегмента SТ у вигляді елевації в процесі лікування також відзначали зменшення добової тривалості на 45% до 9,22±1,8 хв. з повним зникненням цієї ознаки в 10% хворих. У 49% пацієнтів цієї групи з початковими змінами на ЕКГ у вигляді депресії й елевації сегмента SТ ця патологія в процесі лікування не нотувалась, тільки в 6% хворих ці епізоди залишилися.
При лікуванні аспірином хворих з ГКС і проявами СН IIА стадії знизилися ударний об’єм (з 59,5±11,5 до 35,0±3,0 мл), серцевий (з 2,5±0,6 до 1,4±0,1 л/хв⋅м-2) і ударний (з 33,4±6,6 до 18,2,1 мл/м2) індекси, а в осіб, що приймали роксикам, ці показники зросли (до 82,2±12,6 мл, 3,8±0,5 л/хв⋅м-2 і 48,0±6,8 мл/м2 відповідно). ЗПОС, навпаки, трохи підвищився у хворих, що одержували аспірин (з 2799±355,2 до 2830,5±344,6 дин.⋅с⋅см-5), і знизився в осіб, що одержували роксикам (до 2054,7±389,0 дин⋅с⋅см-5).
При комплексному лікуванні хворих ІХС із явищами СН IIА ст. коринфаром і кліфтом, діланацином і коринфаром відзначенo помітне поліпшення показників термограми у вигляді посилення інфрачервоного випромінювання – “потеплення” фаланг і дистальних відділів кінцівок. Показники температури ділянки грудної клітини підвищувалися з 32,5±0,8 до 33,5±0,8°С (р > 0,1), дистальних відділів верхніх кінцівок - з 30,0±1,1 до 31,6±1,2°С (р > 0,1), нижніх кінцівок – з 21,8±0,9 до 29,6±0,9°С ( р > 0,1), що відповідало поліпшенню стану центральної гемодинаміки. Так, величина ступеня укорочення передньозаднього розміру лівого шлуночка після лікування зростала з 22,5±1,5 до 25,9±1,3%, ФВ – з 45,2±1,1 до 50,0±1,2% (р < 0,05), СІ – з 2,2±0,4 до 4,5±0,4 л/хв./м2(р < 0,05), об'ємна швидкість викиду – з 0,225±0,0152 до 0,384±0,0173 л/с (р < 0,05). ЗПОС під впливом СГ і АК знижувався майже в два рази (з 2066±105 до 1520±130 дин⋅с⋅см-5, р < 0,05).
Після 4-х тижнів лікування ловастатином у дозі 20 мг рівень ЗХС плазми крові у хворих із ГЛП IIА знизився в середньому на 12,6%, у хворих із ГЛП IIБ – на 12,8%. Відповідні показники після 8 і 12 тижнів – 22,3% і 28,6% (для ГЛП ІІА типу) і 21,8% і 28,3% (для ГЛП ІІБ типу) (р < 0,05 ). Зниження ЗХС ЛПНЩ через 12 тижнів лікування стосовно вихідного рівня склало 39,2% при ГЛП ІІА і 34,9% при ГЛП ІІБ типу (р < 0,05). Рівень ХС ЛПВЩ зростав після 12 тижнів лікування ловастатином на 6,1% у хворих із ГЛП ІІА і 5,2% у хворих із ГЛП ІІБ типом. Рівень ТГ плазми крові в процесі лікування знижувався на 23,0% (р < 0,05) у хворих із ГЛП ІІБ і на 17,1% у хворих із ГЛП ІІА типом (р < 0,05). При цьому виразність гіпотригліцеридемічного ефекту ловастатину на вміст ТГ відбувалася тільки після 8-12 тижнів лікування, а після 4-х тижнів терапії зниження їхнього рівня складало 8,7%. Гіполіпідемічний ефект проведеної терапії ловастатином був майже однаковим як у хворих на стабільну, так і на нестабільну стенокардію. Зниження ЗХС плазми крові при цьому становило 29%, ХС ЛПНЩ – 36%, ТГ – 24% і збільшення ХС ЛПВЩ близько 5%.
Вивчення клінічної ефективності 3-місячного лікування ловастатином показало, що позитивний клінічний ефект лікування (зникнення чи істотне порідшення нападів болю в грудній клітці) відзначений у 46,8% хворих; у хворих на СС напруги частота нападів зменшувалася в середньому по групі на 22,3% (з 11,6±±5,4 до 9,4±±3,4 на тиждень, р < 0,05); у хворих на стенокардію напруги III ФК – на 16,4% і 28,1% відповідно і становила 18,8±± 4,3 і 21,4±±4,8 на тиждень, у порівнянні з 28,6±±5,1 і 32,4±±7,6 у відповідності по групах. Відзначенo також зниження добової потреби в нітрогліцерині на 36,8% в цілому. Клінічна картина хворих на НС характеризувалася стабілізацією і потім поліпшенням стану хворих, порідшенням нападів стенокардії і зменшенням добового споживання нітрогліцерину на 70,0% - 28,4±±6,3% і 72,1±±8,9% відповідно. Гіполіпідемічні ефекти препарату виявлялись однаково в чоловіків і в жінок при відносно трохи більш вираженому збільшенні вмісту ХС ЛПВЩ у чоловіків. Через 12 тижнів лікування цей показник у чоловіків виріс на 5,4% (р < 0,05), у той час як у жінок – лише на 4,1% (р > 0,1).
Після закінчення курсу лікування ловастатином вміст ПГЕ1 і 6-кето-ПГФ1αa збільшився на 9,7% і 8,5% відповідно. Рівень ТхВ2 у плазмі крові, навпаки, знизився з 172,6±±44,2 до 146,8±±46,5 пг/мл (на 19,2%). Величина коефіцієнта ТхВ2/6-кето-ПГФ1αa зменшилася з 0,98±±0,02 до 0,7±±0,04. Рівень лейкотрієнів плазми крові на фоні терапії ловастатином зазнав несуттєвих змін. Усі описані зміни показників системи ейкозаноїдів були статистично недостовірні.
У хворих із ГЛП IIА й IIБ типами після 12 тижнів лікування ловастатином відзначалося статистично недостовірне зниження вмісту ТхВ2 на 6-14%. Незважаючи на різнонаправлені зміни 6-кето-ПГФ1αa для ГЛП IIА на 6,4% і для ГЛП IIБ типу – (+7,8%), співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГФ1αa в обох підгрупах зменшувалося подібним чином. Трохи зменшилося в обох підгрупах і значення коефіцієнта ПГФ2αa/ПГЕ1. Описані зміни вмісту простаноїдів під впливом гіполіпідемічної терапії в обох підгрупах були статистично недостовірними, за винятком збільшення 6-кето-ПГФ1αa у хворих із ГЛП IIБ типу до 218,0±±54,0 пг/мл.
Вплив лікування на рівень ХС ЛПНЩ (порівняння проводилося у хворих, що мали значення ЗХС вище і нижче 5,2 ммоль/л) характер спрямованості змін в обох аналізованих підгрупах виявився аналогічним: відзначалося збільшення рівня 6-кето-ПГФ1αa на 6,8 і 6,9%, зниження ТхВ2 на 8,7 і 10,8% і збільшення вмісту ПГЕ1 на 1,8% і 16,1% (р < 0,05). Вміст ПГФ2αa при високих значеннях ХС ЛПНЩ також виявляв тенденцію до деякого збільшення; при вихідному ЗХС менше 5,2 ммоль/л цей показник на фоні терапії ловастатином зменшився на 3,3% (р > 0,1). Зміна індексів, що відбивають співвідношення вмісту метаболітів простаноїдів, також була недостовірною. Найбільш вираженої відносної зміни зазнав коефіцієнт ТхВ2/Ф1αa в підгрупі із ЗХС менше 5,2 ммоль/л – 12,2%.
Зміни вмісту ТхВ2 після 12 тижнів лікування ловастатином негативно корелювали з вихідним вмістом Апо-А1 в плазмі крові (r = - 0,32, р > 0,1), показником відсотка дезагрегації тромбоцитів ( r = - 0,66, р > 0,1) і з вихідним рівнем 6-кето-ПГФ1αa (r = - 0,32, р > 0,1). Вміст ПГЕ1 у плазмі крові хворих з гіперліпідеміями після 12 тижнів лікування ловастатином у дозі 20-80 мг на добу позитивно корелював з початковими значеннями цього показника (r = + 0,48, р = 0,036) і негативно – із значеннями індексу ПГФ2αa/ПГЕ1 (r = - 0,42, р = 0,01), а вміст ПГФ2αa при гіполіпідемічній терапії ловастатином позитивно корелював з вихідними значеннями індексу ПГФ2αa /ПГЕ1 (r = 0,56, р = 0,041) і зі значеннями ПГФ2αa і ТхВ2 (відповідно, r = 0,44, р = 0,048 і r = 0,36, р = 0,039).
У процесі лікування ловастатином змінювалися показники тромбоцитограми, відповідно до яких відзначалося зменшення процентного вмісту патологічних форм тромбоцитів: активованих з 11,62±±4,04% до 4,44±± 0,96%, дегранульованих з 6,04±±1,86% до 2,84±±1,49% і гранульованих з 9,08±± 3,07% до 3,12±±1,28% і мегатромбоцитів з 4,99±±1,80 до 2,58±±1,29% відповідно. Зменшились також агрегаційні властивості тромбоцитів, про що свідчить зниження швидкості й збільшення часу агрегації на 40% і 20% відповідно.
Лікування ловастатином протягом 3-x місяців приводило до статистично значимого зниження середніх та індивідуальних показників С-РП. У середньому зниження рівня С-РП склало 14,6±±0,93% (при коливаннях від 12,4% до 17,2%, р < 0,05). На противагу, у контрольній групі в осіб, що знаходилися на звичайній терапії, істотного зниження рівня С-РП не відзначалося. Вплив ловастатину на частоту погіршення коронарної недостатності було більш значиме у групах з підвищеним рівнем. У підгрупах, де рівень ліпідів був нижчим за базовий рівень (менше 5,2 ммоль/л), частота загострення коронарної недостатності складала 2,7% проти 3,6% у нормі. При гіперхолестеринемії (більш 5,2 ммоль/л) вона збільшилася до 2,9% проти 5,3%. У групі з більш низьким рівнем ЗХС і С-РП (менше середніх показників у цілому по групі) частота загострення коронарної недостатності склала 2,2% проти 2,5% при лікуванні ловастатином. Більш значимий вплив ловастатину спостерігався у хворих з рівнем ліпідів менше середніх показників ЗХС і високим рівнем С-РП; після лікування ловастатином на 2,9% і 5,1% відповідно, а також у підгрупах, де були більш високі рівні ЗХС і більш низькі С-РП (2,9% проти 5,1%) і де відзначалися більш високі показники як ЗХС, так і С-РП: 3,8% при лікуванні ловастатином і 5,5% у контролі.
Після 4-х тижнів лікування ципрофібратом рівень ЗХС плазми крові знизився з 7,45±±0,45 ммоль/л до 6,93±±0,44 ммоль/л, що склало в середньому на 6,1% і через 8 і 12 тижнів – 11,8% і 17,0% (р < 0,05). Нормальні значення рівнів ЗХС (менше 5,2 ммоль/л) і ТГ плазми (менше 1,57 ммоль/л) крові були досягнуті в 29 (46,2%) хворих, що закінчили дослід відповідно до протоколу і прикордонні значення ЗХС від 5,2 до 6,24 ммоль/л – у 30(49,9%) хворих. Підвищений рівень ЗХС сироватки крові залишився вище 6,24 ммоль/л у 3 (4,8%) хворих. Під дією ципрофібрату ХС ЛПНЩ знижувався після 4-тижневої терапії з 5,40±±0,53 до 5,16±±0,48 ммоль/л (на 4,4%) і після 8 і 12 тижнів лікування відзначалося зниження даного показника на 9,6 і 17,8% відповідно (р < 0,05). Найбільш істотно знизився рівень ТГ плазми крові з 2,03±±0,48 до 1,48±±0,28 ммоль/л (24,6%), до 1,24±±0,29 ммоль/л (36,8%) після 8 тижнів і до 1,18±±0,30 ммоль/л (38,2%) після 12 тижнів лікування.
Рівень ХС ЛПВЩ при лікуванні ципрофібратом через 4 тижні лікування практично не змінювався, а рівень Апо-В знизився на 22,8%, рівень Апо-А1 підвищився на 2,1%, коефіцієнт Апо-А1/Апо-В збільшився на 35,0%. Препарат виявився більш ефективним у віковій групі 45-59 років, як стосовно гіпохолестеринемічного, так і гіпотригліцеридемічного ефекту.
У хворих з різними типами ГЛП показано, що після |
