Библиотечный каталог авторефератов Украины

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ОЛЬХОВСЬКА ВІКТОРІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК 618.3:616.36-085.244+615.322

ОСОБЛИВОСТІ УРАЖЕННЯ ГЕПАТОБІЛІАРНОЇ СИСТЕМИ У

ВАГІТНИХ З ПРЕЕКЛАМПСІЄЮ ТА ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник:     доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська медична академія після­дипломної освіти, завідувач кафедри перинатології та гінекології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дашкевич   Валентина Євдокимівна, Інститут педіатрії, аку­шерства та гінекології АМН України, м. Київ, завідувач  відділення екстрагенітальної патології;

доктор   медичних наук,  професор Танько Ольга Петрівна, Харківський державний медичний уні­верситет МОЗ України, професор кафедри аку­шерства і гінекології №2.

Провідна установа:   Київська медична академія післядипломної освіти       ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Захист відбудеться “27” жовтня 2005 р. о 1330год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “22” вересня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор                                                В.В. Лазуренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки особливу тривогу викликає факт зростання відсотка тяжкої прееклампсії, зміна її клінічних проявів у виді появи малосимптомних й атипових форм, що супроводжуються важкими морфофун­кціональними порушеннями в материнському і плодовому організмах. Поява тяжких форм у сполученні з маломаніфестною клінічною симптоматикою значно ускладнює ранню діагностику прееклампсії, а резистентність до проведеного лікування спричиняє ріст перинатальних і материнських втрат, перетворюючи прееклампсію у дуже важливу медико-соціальну проблему (В.Н. Запорожан, 1997; Р.В. Богатирьова та співавт., 1999; Л.І. Іванюта, 2000; Б.М.Венцківський та співавт., 2002).

Незважаючи на сучасні підходи до діагностики і лікування прееклампсії, частота цього ускладнення в Україні складає від 7% до 16%, а в структурі материнської смертності займає одне з перших місць – 30-35 ‰ (В.В. Абрам­ченко та співавт., 1992; А.Г. Коломийцева, 1999; В.І. Грищенко та співавт., 2000; Б.М.Венцківський та співавт., 2002). У новонароджених від матерів з гестозом часто спостерігаються затримка внутрішньоутробного розвитку (до 30%), неврологічні розлади (до 15%), переважно мова йде про гіпоксично-ішемічні ушкодження головного мозку. Антенатальна загибель плода відзна­чається в 5,7% випадків пізнього гестозу (Ю.И. Барашнев, 1996; С.Р. Галич та співавт, 2000). Неможливо не відзначити ту обставину, що досі відсутня єдине уявлення про етіологію та патогенез даного ускладнення (В.І. Грищенко та співавт.,1998; Л.В. Василенко та співавт., 2000; В.В. Ветров, 2000; К.В. Воро­нин, 2000; A.S. Ahmed, 2002).

Вагітність збільшує навантаження на більшість органів жінки і печінка в даному випадку не є виключенням. Значущість і сталість функціональних по­рушень печінки при гестозі давно привертали увагу дослідників (С.М. Гевор­кян, 1963; Н.Г. Богдашкин, 1977; В.Є. Дашкевич, 1999). Порушення функціо­нальної активності печінки реалізується в глибокі порушення обміну речовин, коли в кровоток надходять проміжні продукти обміну, що при зниженні дезінтоксикаційної функції печінки і нирок сприяють розвитку синдрому ендогенної інтоксикації (А. П. Зильбер, Е.М. Шифман, 1997; О.П. Танько, 2001). Клінічні спостереження показують, що вилікувати виниклий гестоз неможливо, інтенсивна терапія лише запобігає розвитку більш тяжких форм і дозволяє пролонгувати вагітність. Протезувати функцію печінки в сучасних умовах у вагітних практично неможливо (А.П. Зильбер, Е.М. Шифман, 1997; С.Д. Подымова, 1998; Кустаров В.Н., Линде В.А., 2000).

Усе викладене характеризує проблему прееклампсії як високо актуальну та вимагає проведення подальших наукових досліджень, які дозволяють у більшій мірі визначити етіологічну сутність цього ускладнення, розкрити нові етапи патогенезу з урахуванням функціональних змін печінки, і на цій основі розробити рекомендації лікувально-практичної спрямованості.

В літературі не знайдено даних щодо патогенезу і стадійністі ушкодження печінки при прееклампсії в залежності від ступеня її тяжкості. Лабораторні маркери, що застосовуються звичайно з метою оцінки стану печінки, дозво­ляють діагностувати загибель гепатоцитів (цитоліз), у той час як ушкодження печінки при прееклампсії являє собою тривалий процес від функціональних до морфологічних змін, на які на ранніх етапах захворювання можна впливати і тим самим значно поліпшити прогноз для вагітної і плода (С.Д. Подымова, 1998; J. Girling, 1997). Тому уточнення патогенезу ушкодження печінкової тканини, пошук нових ранніх діагностичних критеріїв оцінки функції печінки і розробка гепатоп­ротекторної терапії при прееклампсії є актуальним напрямком.

У якості гепатопротектора нашу увагу привернув вітчизняний препарат піфламін, діючою речовиною якого є рослинні флавоноіди, що поряд з гепато­протекторним ефектом, мають виражені антиоксидантні властивості, антипро­теінуричні, спазмолітичні і діуретичні ефекти, а також мають здатність через гноблення ангіотензинперетворюючого ферменту нормалізувати судинний тонус (О.Р. Грек, 1999; Н.В. Башмакова, 2002).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер­таційна робота є складовою частиною комплексної НДР Харківської медичної академії післядипломної освіти і плану наукових досліджень кафедри відповідно до республіканської програми “Охорона здоров’я материнства і дитинства” (№ держреєстрації 0195U02062). Автором виконано фрагмент роботи з діагностики впливу прееклампсії на морфо-функціональний стан печінки.

Мета дослідження. Мета даної роботи – оптимізація діагностики ураження печінки у вагітних, визначення особливостей впливу прееклампсії на функціональний та анатомо-морфологічний стан печінки та розроб­ка комплексної терапії прееклампсії із застосуванням рослинних флавоноідів з гепатопротекторною дією.

Для досягнення мети були встановлені наступні завдання:

1. На основі ретроспективного аналізу випадків тяжких форм гестоза встановити найбільш типові патоморфологичні прояви поразки печінки при прееклампсії тяжкого ступеня й еклампсії.
2. Провести комплексне дослідження функціональної активності печін­ки у вагітних із прееклампсією легкого і середнього ступеня тяжкості з визначенням найбільш значущих маркерів залучення печінки в патологічний процес.
3. Установити діагностичну цінність доплирометричного дослідження показників кровообігу в основних судинах печінки з метою визначення ступеня її залучення в патологічний процес.
4. На основі інтегрального клініко-лабораторного аналізу уточнити механізми патогенезу поразки печінки при гестозі.
5. На основі патогенетичного підходу оптимізувати гепатопротекторну терапію при прееклампсії легкого і середнього ступеня тяжкості на основі застосування фітопрепарату піфламін.
6. Оцінити вплив комплексної терапії прееклампсії з включенням піфламіна на стан плода, перебіг вагітності і пологів, перинатальні наслідки.

Об’єкт дослідження – прееклампсія вагітних.

Предмет дослідження – діагностика та лікування ураження печінки при прееклампсії легкого та середнього ступеня.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використані клініко-лабораторні, клініко-інструментальні, біохімічні, імуно­морфологічні, морфологічні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі ретроспективного патологоанатомічного аналіа, дослідження морфології печінкової тканини жінок, що вмерли від тяжкої прееклампсії та еклампсії, встановлені типові для прееклампсії ушкодження печінкової паренхіми, які розкривають деякі механізми поразки печінкової тканини при гестозі. Вперше для вагітних запропонований метод доплирометриї кровообігу в судинах печінки для оцінки ураження її при прееклампсії. Вперше проведене наукове обґрунтування можливості застосування рослинного поліфлавоноїдного препарату піфламін як гепатопротектора у вагітних із прееклампсією. Доведено переваги розробленого методу лікування прееклампсії в порівнянні з традиційними терапевтичними підходами.

Практична значимість одержаних результатів. Отримано більш повні відомості про типові морфофункціональні порушення в печінці при гестозі. Визначені діагностично значимі показники залучення тканини печінки в патогенез прееклампсії, що можуть бути використані для оцінки тяжкості патологічного процесу, визначення необхідності проведення гепатопротек­торної терапії і прогнозування результату вагітності.

Розроблений і впроваджений у клінічну практику патогенетично обґрунтований метод терапії порушень функціональної активності печінки у вагітних із прееклампсією з використанням препарату піфламін, що дозволив підвищити ефективність лікування прееклампсії, забезпечити стійку клінічну ремісію, сприяв поліпшенню стану плода і більш успішному результату вагітності.

Результати проведених досліджень впроваджені в роботу відділення патології вагітних, обсерваційного відділення Харківського міського клініч­ного пологового будинку із неонатологічним стаціонаром, пологового будинку №1 м. Харкова, міського спеціалізованого клінічного пологового будинку №5 м. Харкова, міського клінічного пологового будинку № 2 та міського полого­вого будинку № 3 м. Харкова.

Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядип­ломної освіти, кафедрі акушерства і гінекології № 2 Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), кафедрі педіатрії, акушерства і гінекології факультету фундаментальної медицини Харківського Національ­ного університету імені В.Н. Каразіна (ХНУ).

Особистий внесок здобувача. Планування і виконання наукових дослід­жень проведено безпосередньо автором. Дисертантом особисто здійснені патентно-інформаційний пошук і підготовка літературного огляду з обґрун­туванням актуальності даного науково-практичного дослідження, визначені мета та задачі дослідження. Наукові положення і результати, що виносяться на захист, отримані здобувачем особисто. Дисертант самостійно проводила УЗД, досліджувала вміст ліпідів, активність ферментів, визначала стан системи ПОЛ-АОСЗ, запропонувала і впровадила в практику оригінальну діагностичну методику доплирометриї кровообігу судин печінки при гестозі. Автором самостійно проводилася статистична обробка й аналіз отриманих результатів, формулювання основних положень і висновків, впровадження практичних рекомендацій.  Публікації, повідомлення на конференціях підтверджують її особистий внесок у тлумачення і узагальнення матеріалів роботи.

Апробація результатів дослідження. Основні положення і висновки дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на науково-практичній конфе­ренції “Фармацевтична опіка в перинатології” (Харків, 2003), засіданні Хар­ківського науково-медичного товариства (2004), науково-практичної конферен­ції “Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини” (Харків, 2004), Науко­во-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Харків, 2004). Обговорення матеріалів роботи відбулося на спільному засіданні кафедр перинатології та гінекології ХМАПО, акушерства та гінекології №1 ХМАПО, педіатрії, акушерства і гінекології факультету фундаментальної медицини ХНУ імені В.Н. Каразіна від 27.04.2005 р.

Публікації за темою дисертації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 6 наукових праць, з яких 3 у виданнях, що зареєстровані ВАК України, 3 – в збірниках наукових праць.

Обсяг і структура дисертації. Роботу викладено на 159 сторінках маши­нопису. Вона складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, виснов­ків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел на 25 сторінках містить 244 літературних джерел, з них 194 вітчизняних та 50 іноземних. Робота ілюстрована 28 таблицями, 24 малюнками, що займають 9 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 140 вагітних із прееклам­псією: 80 вагітних із прееклампсією легкого ступеня склали групу I, 60 вагіт­них із прееклампсією середнього ступеня тяжкості – групу II. Надалі кожна з груп була розподілена в залежності від проведеного лікування гестоза: у групі IA (50 вагітних) і групі IIA (30 вагітних) проводилася традиційна терапія прееклампсії з урахуванням ступеня тяжкості, у якості гепатопротектора використовувався рослинний препарат Хофітол; у групі ІБ (30 вагітних) і групі ІІБ (30 вагітних) традиційна терапія гестоза сполучалася з гепатопротекторною терапією з використанням піфламіну. Контрольну групу склали 30 вагітних, у яких гестація протікала фізіологічно. З метою порівняльної оцінки функціональної активності печінки при фізіологічній гестації було проведене обстеження 30 здорових невагітних жінок. Проведено ретроспективний аналіз 60 випадків летальних виходів жінок – породілей з тяжкої прееклампсією і еклампсією, за матеріалами Центральної прозектури міста Харкова і Харківсь­кої області за минулі 25 років (1978-2003 р.) з сучасним морфологічним та гістохімічним дослідженням препаратів печінки померлих жінок. Проводилась окраска препаратів гематоксиліном еозином, пікрофуксином по ван Гізону та Малорі; гістохімічна оцінка матеріалу: ШІК-реакція, реакція Фельгена–Россенбека, реакція Браше, реакція Даніелі, інтенсивніть гістохімічних рекцій оцінювалась на цитоспектрофотометрі “Ломо” в умовних одиницях оптичної щільності. Ліпіди визначались окраскою Суданом III.

Оцінка ступеня тяжкості прееклампсії проводилась відповідно до методичних рекомендацій МОЗ України (2002) та наказу № 676 МОЗ України (2004). Для аналізу перебіга вагітності та пологів у жінок з прееклампсією проводили загальноприйняте лабораторне та клініко-інструментальне обсте­ження (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічне дослідження крові, коагулог­рамма). Для оцінки стану фетоплацентарного комплексу використовували зовнішню кардіотокографію на фетальному біомоніторі RFT Biomonitor BMT 9141 в умовах нестресового тесту, ультразвукову біометрію плоду, плацентог­рафію, оцінку біофізичного профілю плоду на апараті Toshiba Models SAL-38AS, доплерометричне дослідження основних показників кровообігу в судинах, що характеризують кровопостачання фетоплацентарного комплексу.

Проводилося ультразвукове сканування печінки, доплирометрична оцін­ка кровообігу в печінковій артерії, воротній вені, визначався функціональний резерв печінки за методикою Е.І. Гальперина та співавт. (1992 р.). Оцінювалася активність перекісного окислення ліпідів (ПОЛ) за рівнем малонового діальдегиду (МДА), дієнових конюгат (ДК) та гідроперекісей ліпідів (ГП), також обчислювався коефіцієнт активності перекісного окислення ліпідів (КПОЛ). Стан системи антиоксидантного захисту (АОСЗ) розраховували за рівнем супероксиддисмутази (СОД), каталази (КТЛ) та глутатіонпероксидази (ГлПО) з обчислюванням коефіцієнту активності системи антиоксидантного захисту (КАОСЗ). Відповідність активностей ПОЛ та АОСЗ визначали за відношенням КДБ = К пол / К АОС.

Синтетичну активність печінки оцінювали за показниками білкового, вуглеводного, ліпідного та пігментного обмінів. Дезінтоксикаційну функцію печінки оцінювали за рівнем аміаку, креатинину і сечовини крові. З метою оцінки ступеня ендогенної інтоксикації вивчався рівень у крові МСВ за методом Н.І. Габріелян (1983) на спектрофотометрі СФ-46. Ступінь ушкод­ження гепатоцитів оцінювався за активністю органоспецифічних ферментів: аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатде­гідрогенази (ЛДГ), глутаматдегідрогензи (ГлДГ). Характер жовчовидільної функції оцінювався за рівнем лужної фосфатази. Вивчався вплив функціо­нальної активності печінки на систему гемостазу. Статистичне опрацювання отриманих даних проводили з використанням методу варіаційної статистики за Ст’юдентом за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Microsoft Exel 5,0.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Переважну більшість обстежених пацієнток складали молоді жінки у віці 18-23 роки
(52,5 ± 5,6% в групі I та 50,0 ± 6,5% в групі II), що узгоджується з даними, отриманими при ретроспективному аналізі тяжких форм гестозов, де випадки смерті від гестоза в зазначеній віковій групі склали 38%. Перебіг даної вагітності в більшості пацієнток із прееклампсією було обтяжено раннім гестозом, клінікою загрозливого аборту вже в I триместрі. Спостерігалася пряма залежність між ступенем тяжкості прееклампсії і частотою виявлення плацентарної недостатності та затримки розвитку плода, що підтверджує думку ряда авторів про спільність основних ланок патогенезу даних ускладнень гестації. Аналіз екстрагенітальної захворюваності в пацієнток із прееклампсією підтверджує числену інформацію про те, що прееклампсія частіше виникає у вагітних з обтяженим соматичним анамнезом, з переважним ураженням серцево-судинної і сечовидільної систем.

Середня величина діастоличного артеріального тиску в пацієнток із прееклампсією легкого ступеня (група I) складала 90 ± 10 мм.рт.ст., у пацієнток із прееклампсією середнього ступеня тяжкості (група II) – 100 ± 15 мм. рт. ст., у той час як у вагітних контрольної групи – 65 ± 5мм.рт.ст., (p < 0,05). Протеіну­рія в разовій порції сечі в пацієнток групи I складала 0,450 ± 0,020 г/л, у пацієн­ток групи II – 2,600 ± 0,050 г/л, (p < 0,05), у той час як у вагітних контрольної групи – 0,025 ± 0,005 г/л, (p < 0,05). Набряки, переважно стоп і гомілок, спостерігалися в 83,8% пацієнток групи I, і в 91,7% пацієнток групи II (у 25,0% були присутні набряки кістей рук).

Ультразвукова плацентографія виявила перевагу інволютивно-дистро­фічних змін (гіпоплазії плаценти, її передчасного дозрівання), а також розши­рення синусів базальних вен і міжворсинчатого простору у 54 (67,5%) пацієн­ток групи I, і у 51 (85,0%) пацієнток групи II, (p < 0,05); що відбиває гемодинамічні порушення в плаценті. Доплерометрична оцінка показників кровотока в основних судинах фетоплацентарного комплексу продемонстру­вала при прееклампсії легкого ступеня підвищення СДВ в матковій артерії на 8-12%, у спіральних артеріях на 16-21,5%, в артерії пуповини плоду на
6,7-7,3%, що вело до зниження плацентарного коефіцієнта на 8,5-10%, при зниженні СДВ в середній мозковій артерії плоду на 10,8-16,6% і зниженні церебро-плацентарного індексу, що відбиває формування компенсаторно-пристосувального механізму кровопостачання мозкової тканини при гіпоксії. Відповідні показники при прееклампсії середнього ступеня тяжкості характе­ризувалися ще значнішим підвищенням СДВ в матковій артерії на 20,5-21%, у спіральних артеріях – на 25,2-27,6%, в артерії пуповини плода на 24,3-26,8%, що вело до зниження плацентарного коефіцієнта 30-31,6%, а прогресуюче компенсаторне зниження СДВ в середній мозковій артерії плода на 24,2-37,4% до ще більшого зниження церебрально-плацентарного індексу. Для вагітних групи I найбільш типовою була оцінка біофізичного профілю плода в 7-9 балів – 58 (72,5%) спостережень, а для пацієнток групи II – 6-8 балів – 46 (76,7%) спостережень. Оцінка біофізичного профілю плода нижче 6 балів групі I склала 4 (5,0%) випадків, а в групі II – 10 (16,7%), (p < 0,05).

З метою встановлення найбільш типових механізмів ушкодження печінки при прееклампсії нами проаналізовано 60 випадків смерті від тяжкої прееклампсії та еклампсії. Середній вік померлих складав 25,9 ± 0,3 років, більшість з них були першородячі – 34 (56,7%), екстрагенітальний анамнез був обтяжений хронічним пієлонефритом у 21 (35,0%), анемією у 18 (30,0%), гіпертонічною хворобою у 9 (15,0%), вегетосудинною дистонією у 29 (48,3%), ожирінням у 10 (16,7%). В підтвердження даних про атиповий перебіг прееклампсії варто вказати, що традиційна тріада Цангемейстера була присутня тільки у 32 (53,3%) пацієнток, незважаючи на те, що з моменту надходження в стаціонар їх стан вже розцінювався як тяжкий. З біохімічних показників, що відбивають функціональну активність печінки, звертало увагу зниження рівня загального білка, різке зниження альбумінової фракції білка, підвищення рівня білірубіна в 3-4 рази, ферментів (АсАТ, АлАТ, амілази) у 5 і більш разів, зниження залишкового азоту при паралельному підвищенні рівня сечовини і креатинина, зниження концентрації фібриногену.

Аналіз клініко-анатомічних епікризів дозволив встановити, що в 24 (40,0%) випадків безпосередньою причиною смерті з’явилася печінково-ниркова недостатність, в інших випадках причиною смерті були порушення в системі гемостазу – ДВЗ синдром, стовбуровий інсульт, набряки легень і мозку.

Гістологічні ознаки ушкодження печінки були присутні у всіх 60 (100%) померлих. Морфологічне вивчення препаратів печінки дозволило встановити, що поразка печінкової паренхіми при тяжких гестозах відбувається, насамперед, за рахунок білкової дистрофії гепатоцитів цетролобулярних відділів; при тривалому впливі ушкоджуючого фактора, він змінюється коагуляційним і колікваційним некрозом гепатоцитів, що веде до порушення балкової будівлі печінкової часточки. Периферичні відділи час­точки, за рахунок особливостей кровопостачання зберігають свою морфоло­гію, більш того, виявляють ознаки компенсаторно-адаптивної перебудови, що, однак, при гепатаргії виснажується. Ознаки жирової дистрофії гепато­цитів, переважно в центральних відділах часточки також свідчать про гіпоксичний генез патології.

Отримана гістологічна картина укладається в концепцію виникнення при гестозі ішемічного гепатоза, при якому ушкодження в печінковій часточці починаються з центролобулярної зони і при прогресуванні патології можуть поширюватися на всю часточку. Настільки типове ушкодження в печінковій часточці при тяжких формах прееклампсії та еклампсії пояснюється особливостями гемодинамики печінкової часточки, аферентне кровопоста­чання якої здійснюється за рахунок воротної вени та печінкової артерії, оксигенація здійснюється переважно за рахунок крові, що поступає через печінкову артерію. Тому при погіршенні аферентного кровопостачання, периферично розташовані в часточці гепатоцити деяку кількість кисню одержують, а гепатоцити центральних відділів часточок страждають від гіпоксії. Ступінь функціональних змін у клітинах печінки як свідчить ретроспективний аналіз, має залежність від тривалості впливу фактора та ступеня тяжкості гестозу.

Отримані гістологічні ознаки поразки печінкової тканини при тяжких формах гестозу спрямували діагностичний пошук на визначення показників кровообігу в аферентних сосудах печінки у вагітних обстежених груп. У контрольній групі відзначалось підвищення швидкості кровообігу в печінковій артерії, але воно достовірно не відрізнялось від показників невагітних жінок (табл. 1).

Таблиця 1

Показники кровообігу в печінковій артерії у пацієнток обстежених груп

Примітка: * – різниця з показниками у здорових невагітних жінок статистич­но достовірна, (p < 0,05); ♦ – різниця з показниками контрольної групи ста­тистично достовірна, (p < 0,05); • – різниця з показниками групи I статистично достовірна, (p < 0,05).

У вагітних групи I та II мало місце достовірне зниження об’ємної швидкості кровообігу, показників максимальної систоличної та діастоличної швидкостей. Зниження об’ємної швидкості кровообігу, яке характеризує кровопостачання органу, було прямо пропорційно тяжкості прееклампсії: при прееклампсії легкого ступеня (група I) визначалось зниження на 20,6%, а при прееклампсії середнього ступеня – на 32,1%. Підвищення індексу резистентності (ІР) при прееклампсії свідчить про підвищення судинного опору в басейні печінкової артерії.

Фізіологічна вагітність супроводжується збільшенням базальної об’ємної швидкості кровообігу в воротній вені, але харчове навантаження сприяло значно меншому збільшенню об’ємного кровообігу, ніж у здорових невагітних жінок. Так, індекс функціонального резерву у здорових невагітних жінок дорівнював 2,1, в той час як у здорових вагітних жінок тільки 1,6, що відображає зниження функціонального резерву печінки у вагітних (рис. 1).

Наявність прееклампсії супроводжувалась прогресуючим зниженням об’ємної швидкості базального кровообігу в воротній вені. Проведення навантажувальної проби супроводжувалося менш вираженою, ніж при фізіологічній гестації, реакцією капілярної мережі печінки. Індекс функціонального резерву печінки при наростанні тяжкості прееклампсії прогресивно знижувався: при прееклампсії легкого ступеня (група I) – 1,5; при прееклампсії середнього ступеня (група II) – 1,3.

Рис. 1. Аналіз швидкості кровообігу в воротній вені під час функціо­нальної проби у вагітних обстежених груп

Таким чином, вже при прееклампсії легкого ступеня кровопостачання органу знижується за рахунок артеріолоспазму, зниження об’єму циркулюю­чої крові та підвищення в’язкості крові у порівнянні з показниками при фізіологічній гестації. Одним з основних механизмів пошкодження печінки при прееклампсії є зниження кровообігу в аферентних судинах печінки (печінковій артерії і воротній вені), що веде до гіпоксії центролобулярних гепатоцитів, аж до некрозу.

Гіпоксія, в умовах якої функціонують гепатоцити при прееклампсії, сприяє виникненню прогресуючих порушень в основних видах обміну речовин. У нашому дослідженні первинною ланкою були порушення у вуглеводному обміні, що виявлялося надлишком молочної та піровіноградної кислот. Вже при прееклампсії легкого ступеня показник молочної кислоти був в 2,87 разів вище, ніж в контрольній групі, а при прееклампсії середнього ступеня – в 4,09 рази. Підвищення цих метаболітів вуглеводного обміну вказує на гіпоксичний характер пошкодження печінки. Накопичення кислих метаболітів сприяє руйнуванню лізосомальних мембран гепатоцитів з виходом у цитоплазму кислих гідролаз, що викликає ушкодження гепатоцитів та веде до вторинних порушень в обміні білків у вигляді гіпоальбумінемії, диспротеінемії, за рахунок підвищення рівня α1 і α2- глобулінів, γ-глобулінів. Альбуміново / глобуліновий коефіцієнт при прееклампсії легкого ступеня складав 0,93 ± 0,03; при прееклампсії середнього ступеня – 0,74 ± 0,02,
(p < 0,05); в той час як в контрольній групі – 1,23 ± 0,03, (p < 0,05). При прееклампсії середнього ступеня тяжкості приєднуються порушення коагуля­ційної ланки гемостазу, багато складових якої мають білкову структуру та синтезуються в печінці: виявлене зниження вмісту фібриногену, протромбіну та антитромбіну III.

Розвиток при прееклампсії легкого та середнього ступенів тяжкості гіперліпідемії і дисліпопротеінемії з підвищенням атерогенного потенціалу крові пояснює генез жирової інфільтрації печінки при тяжких формах прееклампсії і гноблення синтезу вазоділятаторних медіаторів.

Підтвердженням зниження детоксикаційної функції печінки при прееклампсії служить підвищення рівня МСВ, рівня аміаку, креатинину та сечовини у крові, що є універсальними маркерами формування та зростання ендогенної інтоксикації (табл. 2).

Універсальним механізмом відповіді організму на зміну кисневого режиму є порушення процесів окисного фосфорилювання, що, у свою чергу, сприяє оксигеназному шляху утилізації кисню і сприяє активації ПОЛ у клітці. Дисбаланс між активністю ПОЛ і АОСЗ при прееклампсії середнього ступеня тяжкості може служити причиною глибоких порушень структури і функції фосфоліпідного шару клітинних мембран гепатоцитів (рис. 2).

Виявлена нами стадійність розвитку функціональних змін в печінці цілком відповідає виявленої при гістологічному дослідженні препаратів пе­чінки тенденції до ушкодження, в першу чергу, гепатоцитів центроло­булярных відділів, відповідальних за гліколіз і детоксикацію, з наступним залученням у процес гепатоцитів, відповідальних за синтез і метаболізм білків і ліпідів.

Таблиця 2

Маркери детоксикаційної функції печінки у вагітних обстежених груп

Примітка: * – різниця з показниками контрольної групи статистично досто­вірна, (p < 0,05); ♦ – різниця з показниками групи I статистично достовірна, (p < 0,05).

Рис.2. Аналіз співвідношення процесів ПОЛ-АОСЗ у вагітних обсте­жених груп.

Вивчення у пацієнток обстежених груп біохімічних маркерів функціональної активності гепатоцитів дозволяє стверджувати про наявність первинних ознак печінково-клітинної недостатності вже при прееклампсії легкого ступеня. Нами встановлене збільшення активності печінкових трансаміназ у більшому ступені за рахунок АлАТ (у групі I в 2,29 разів, а в групі II в 2,89 разів, у порівнянні з показниками в контрольній групі) та індикаторного цитоплазматичного ферменту гепатоцитів – ЛДГ (у групі I в 1,44 разів, а в групі II в 1,62 разів). При прееклампсії середнього ступеня спостерігалося значне підвищення мітохондріального ферменту гепатоцитів – ГлДГ в 3,21 раз, що свідчить про розпад мітохондрій, крім того, даний фермент-маркер центролобулярних некрозів гепатоцитів. Підвищення активності лужної фосфатази в 1,44 разів при прееклампсії легкого ступеня та в 1,95 раз при прееклампсії середнього ступеня тяжкості і схильність до підвищення рівня холестерину при прееклампсії демонструвало нам наявність у ряду пацієнток помірно вираженого синдрому холестаза.

Ушкодження печінки при прееклампсії являє собою тривалий процес від функціональних до морфологічних змін, на перебіг яких на ранніх етапах захворювання ще можна впливати. Застосування комплексної терапії з піфламіном сприяло більш ефективній ліквідації протеїнурії і набряків у пацієнток із прееклампсією середнього ступеня тяжкості, ніж традиційна терапія.

Аналіз біофізичного профілю плода за методом А.М. Vintzilios дозволив встановити, що комплексна терапія із застосуванням піфламіна в більшому ступені сприяє поліпшенню біофізичного профілю плода, ніж традиційна терапія: у вагітних групи IA біофізичний профіль плода підвищився з
7,6 балів до 8,2 балів, в той час як у вагітних групи IБ до 8,6 балів; у вагітних групи IIА оцінка зросла з 6,5 балів до 7,5 балів, а у вагітних групи II Б до
8,2 балів. При прееклампсії середнього ступеня проведена терапія не підвищила показник біофізичного профілю плодів до показників в контрольній групі, а аналіз регресії кожного з показників диктує необхідність більш раннього виявлення і лікування прееклампсії, доки не встигло сформуватися порочне коло розладів гемодинаміки. Вплив комплексної терапії з піфламіном на показники гемодинаміки в фетоплацентарному колі був вірогідно більш ефективним, ніж традиційна терапія при прееклампсії середнього ступеня тяжкості.

Як традиційний метод, так і комплексне лікування з піфламіном сприяють поліпшенню гемодинаміки в печінковій артерії, причому при прееклампсії легкого ступеня вдалося підвищити об’ємний кровоток до нормативних показників для даного терміну гестації. Результати терапії були вірогідно краще при прееклампсії легкого ступеня (табл. 3).

Також звертало увагу більш ефективне підвищення об’ємного кровообігу у воротній вені під впливом комплексної терапії з використанням піфламіну, що зумовлюється більшою залежністю гідромеханічного опору в даній судині від впливу нервової і гуморальної регуляції. Застосування комплексної терапії з піфламіном сприяло нормалізації об’ємного кровообігу у воротній вені навіть при прееклампсії середнього ступеня тяжкості (табл. 3). Підтвердженням позитивного впливу комплексної терапії з піфламіном на показники воротної гемодинаміки, стали показники функціонального резерву печінки.

Запропонована комплексна терапія продемонструвала вплив на основні ланки патогенезу поразки печінкової паренхіми при гестозі. Вона ефективно сприяла зниженню рівня маркерів ендогенної інтоксикації, зниженню активності ПОЛ, рівня МСВ, що можна розцінювати як відновлення детоксикаційної функції печінки.

Таблиця 3

Результати впливу запропонованих методів лікування

прееклампсії на показники печінкової гемодинаміки (мл/хв.)

Примітка: * – різниця з показниками до лікування статистично достовірна,
(p < 0,05); • – різниця з показниками групи IA та IIА статистично достовірна, (p < 0,05); ♦ – різниця з показниками контрольної групи статистично досто­вірна, (p < 0,05).

Комплексна терапія з піфламіном виявилась високоефективною при прееклампсії легкого ступеня, сприяючи зниженню кількості пацієнток з печінково-клітинною недостатністю на 73,3%, кількості пацієнток з холестазом на 76,6%, маркери цитолізу в групі IБ були виявлені тільки в однієї пацієнтки – 3,3%. При прееклампсії середнього ступеня комплексна терапія з піфламіном трохи в меншому ступені сприяла ліквідації синдрому печінково-клітинної недостатності – зниження на 69,2%, синдрому холестазу – на 79,9%, впливала, на відміну від традиційної терапії, на маркери цитолізу, знижуючи виявлення його маркерів на 61,4%.

Застосування комплексної терапії з піфламіном сприяло пролонгуванню вагітності (пологів в строк в групі IБ відбулося на 16,0% більш ніж в групі IA, а в групі IIБ на 13,3% ніж в групі IIА), що сприяло зниженню захворюваності новонароджених.

Впровадження розробленої доплерометричної оцінки кровопостачання печінки, оцінки її функціонального резерву можуть бути використані в комплексі з загальноприйнятими методами дослідження вагітних з прееклампсією, та дозволить своєчасно почати гепатопротекторну терапію, що значно покращить прогноз для матері та новонародженого.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове рішення актуальної наукової задачі – обґрунтування та удосконалення методів ранньої діагностики впливу преек­лампсії на функціональний стан печінки, розроблена комплексна терапія прееклампсії легкого та середнього ступенів тяжкості із застосуванням рослинних флавоноідів з гепатопротекторною дією.

1. При тяжких формах прееклампсії й еклампсії ушкодження печінко­вої паренхіми спостерігається в 100% вагітних та характеризується ознаками ішемічного гепатоза, генез якого пов’язаний зі зниженням кровообігу в аферентних судинах печінки (печінковій артерії і воротній вені).
2. Виділено низку об’єктивних критеріїв розвитку ішемічного гепатозу при прееклампсії: підвищення рівня молочної кислоти в 2,87 разів, розвиток вторинних порушень обміну білка у вигляді гіпоальбумінемії, диспротеінемії, за рахунок підвищення рівня α1 і α2-глобулінів, γ-глобулінів, зниження змісту фібриногену, протромбіну та антитромбіну III, гіперліпідемії і дисліпопротеінемії з підвищенням атерогенного потенціалу крові, поява маркерів ендогенної інтоксикації (підвищення рівня МСВ, аміаку, креатинину та сечовини у крові), дисбаланс в співвідношенні процесів ПОЛ-АОСЗ
   (Кдб > 0,40), збільшення АлАТ > 2,29 разів, ЛДГ >1,44 разів, ГлДГ в 3,21 раз, підвищення активності лужної фосфатази > 1,44 разів.
3. Доплирометричне дослідження показників кровообігу в печінковій артерії та воротній вені – метод ранньої та неінвазивної діагностики змін гемодінамики в печінці, які є однією з основних ланок порушення функціональної активності печінки при прееклампсії.
4. В основі патогенезу порушення функції печінки при гестозі лежить формування ішемічного гепатозу внаслідок зниження об’ємного кровообігу в печінковій артерії та воротній вені за рахунок вазоспазму, що веде до порушення функціональної активності центролобулярних гепатоцитів, відповідальних за гліколіз, детоксикацію, яке при подальшому прогресуванні прееклампсії охоплює і перипортальні гепатоцити, відповідальні за обмін та синтез протеїнів, метаболізм нутрієнтів. Тривала гіпоксія веде до цитолізу та формування печінкової недостатності.
5. Комплексна терапія прееклампсії із застосуванням рослинного флавоноїдного препарату піфламін є патогенетично обумовленою, тому що вона покращує гемодинаміку в аферентних судинах печінки та фетоплацен­тарному комплексі, володіє антиоксидантною активністю, гіполіпідемічною, жовчогінною, гіпохолестеринемічною та дезінтоксикаційною дією, поперед­жує цитоліз гепатоцитів.
6. Своєчасне використання комплексної терапії прееклампсії із засто­суванням піфламіну сприяє поліпшенню стану плода за рахунок покращення плодово-плацентарної гемодинаміки, доношуванню вагітності та зменшенню показників перинатальної захворюваності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

       1. Для впровадження в клінічну практику запропоновано метод оцінки функції печінки при прееклампсії, який складається з доплерометричного дослідження кровообігу в печінковій артерії, визначення об’ємної швидкості кровообігу в воротній вені та функціонального резерву печінки.

Алгоритм діагностики: при фізіологічній гестації в терміні 29-37 тижнів показники кровообігу в печінковій артерії не відрізнялись від показників у здорових невагітних жінок (об’ємна швидкість кровообігу –
665 ± 31 мл/хв.; ІР – 0,63 ± 0,02; ПІ – 0,92 ± 0,03; СДВ – 2,70 ± 0,13); кровообіг в воротній вені характеризувався збільшенням базальної об’ємної швидкості кровообігу на 8,9%, функціональний резерв печінки був значно меншим (1,6), ніж у невагітних (2,1). При прееклампсії легкого ступеня об’ємна швидкість кровообігу в печінковій артерії знижувалась на 25,9% (об’ємна швидкість кровообігу – 528 ± 27 мл/хв.; ІР – 0,69±0,02; ПІ – 1,06±0,02; СДВ – 3,26±0,27), базальна об’ємна швидкість кровообігу в воротній вені знижувалась на 15,2%, функціональний резерв печінки – 1,5. При прееклампсії середнього ступеня тяжкості об’ємна швидкість кровообігу в печінковій артерії знижувалась на 32,2% (об’ємна швидкість кровообігу – 451 ± 30 мл/хв.; ІР – 0,73 ± 0,03;
ПІ – 1,14 ± 0,03; СДВ – 3,65 ± 0,44), базальна об’ємна швидкість кровообігу в воротній вені знижувалась на 22,8%, функціональний резерв печінки – 1,3.

       2. З метою профілактики та лікування ішемічного гепатозу при преек­лампсії наряду з традиційною терапією гестозу рекомендовано використання рослинного флавоноїдного гепатопротектора піфламін по 1 таблетці три рази на добу за 30 хв. до прийому їжі протягом 20 діб.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ольховська В.М. Порівняльний клінічний аналіз використання фітопрепаратів для корекції функції печінки у вагітних з прееклампсією легкого та середнього ступенів // Клінічна фармація. – 2003. – №3, том 7. –
   С. 110–112.
2. Ольховская В.Н. Патогистологические характеристики изменений в печени у больных, умерших от тяжелых форм гестоза // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. – 2004. – №617. – Серія “Медици­на”, Випуск 8. – С. 15–18.
3. Ольховская В.Н. Особенности поражения гепатобилиарной системы у беременных с преэклампсией и пути коррекции // Медико-соціальні проб­леми сім’ї. – 2005. – №2, том 10. – С. 41–47.
4. Ольховская В.Н. Функциональные резервы печени у женщин с пре­еклампсией // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-био­логических наук и практического здравоохранения. – 2005, том 141, часть 2. – С. 106– 110.
5. Лисицина Н.В., Ольховская В.Н. Исследование нарушений липидно-ферментативного обмена при беременности, осложненной прееклампсией // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтер­мед, 2004. – С. 548–551. (автором особисто проводилась більшість досліджень та статистична обробка результатів).
6. Ольховська В.М., Сторчак Г.В. Особливості функціональної актив­ності печінки у вагітних з гестозом // Збірник наукових праць Науково-прак­тичної конференції “Досягнення молодих вчених – майбутнє медицини”. – Харків, 2004. – С. 65–66. (автором особисто проводилася більшість дослід­жень та статистична обробка результатів).