|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М. І. ПИРОГОВА
Венцківська Ірина Борисівна
УДК:618.177-08-039.73:618.145-007.415
Особливості патогенезу, профілактики і лікування
безплідності при генітальному ендометріозі
14.01.01 – акушерство і гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Вінниця - 2000
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології №2 Львівського державного медичного університету ім..Д.Галицького МОЗ України та в клінічному пологовому будинку №5 м.Києва.
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
доктор медичних наук, професор Маркін Леонід Борисович, Львівський державний медичний університет ім..Д.Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2.
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:
- доктор медичних наук, професор Франчук Анатолій Юхимович, кафедра акушерства та гінекології Тернопільської державної академії ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України
- доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України Зелінський Олександр Олексійович, завідувач кафедри перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології Одеського державного медичного університету.
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства , гінекології та перинатології.
Захист дисертації відбудеться 25 квітня 2000 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К.05.600.01 при Вінницькому державному медичному університеті ім. М. І. Пирогова (286018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького державного медичного університету ім. М. І. Пирогова (286018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56).
Автореферат розісланий 22 березня 2000 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент М. І. Покидько
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
А к т у а л ь н і с т ь п р о б л е м и.
Зв'язок між ендометріозом і безплідністю добре відомий. Частота первинної і вторинної безплідності при ендометріозі, за повідомленнями різних авторів коливається від 40 до 80%
( В.П.Баскаков, 1990; Schweppe,1990; I.G.Scenrer, F.I.Sharara, 1997; М.М.Ганич з співав.,1999 та баг.ін.).
Ендометріоз займає третє міcцe в структурі гінекологічної патології і четверте місце - серед причин порушень менструальної функції і безплідності у жінок. (Баскаков, І979,1990,1992; B.Ranney, 1987; Н.J.Norris, 1988 ; J.P.Whitlok,1990; T.R.Sutter et al.,1991; J.M.Wheeler, J.A.Hill,1 992; L.C.Giudice, 1997 та баг.ін.).
Слід враховувати і соціально-економічні аспекти проблеми ендометріозу - значна кількість днів тимчасової непрацездатності з перебуванням на лікарняному листі і великі матеріальні витрати на лікування цієї патології.
Однак до цього часу немає чіткої уяви про етіологію і патогенез ендометріозу і про причини, які безпосередньо приводять до безплідності при цій патології.
В роботах окремих авторів наведені дані, які дозволяють вважати, що головне значення в розвитку безплідності при ендометріозі відіграють порушення в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, наслідком яких є ановуляція, недостатність функції жовтого тіла, а також порушення співвідношення естрогенних фракцій за рахунок підвищення екскреції естрона і естрадіола ( Н.И.Бескровная, 1982; В.П.Баскаков, 1990; W.Janet, 1985; МсАrtur, 1987; С.S. Sgarlata, 1990 ; R.E.Bowman,1993; S.E.Marтin,1993 та ін.).
Слід зазначити, що результати досліджень гонадотропної функції гіпофізу і стероїдогенезу в яєчниках при ендометріозі, наведені в доступній літературі, досить суперечливі.
Вкрай недостатньо вивчено стан імунної системи в розвитку самого ендометріозу та виникаючій при цьому первинній або вторинній безплідності. Окремі автори вважають, що білки та продукти метаболізму, які створюються при циклічній трансформації ендометріозу, фагоцитуюгься і резорбціюються оточуючими тканинами, що викликає аутоімунну реакцію і призводить до аутоспермоімунізації (B.Weed, P.Argnembourg, 1980).
Таким чином, багато аспектів патогенезу безплідності при ендометріозі ще залишаються нез'ясованими, а різні методи консервативного і оперативного лікування значною мірою спрямовані на усунення больового синдрому, а не на відновлення репродуктивної функції жінки.
В зв'язку з важкою демографічною ситуацією на Україні і в багатьох інших країнах, а також значним зростанням частоти ендометріозу нас цікавила проблема збереження і відновлення репродуктивної функції при цій патології і вибір оптимальних методів гормональної терапії і хірургічного лікування в залежності від форми та клінічних проявів ендометріозу і тривалості безплідності.
Дисертаційна робота є фрагментом наукової теми Львівського державного медичного університету, державна реєстрація N 0198V000726 та державної науково-технічної програми “Наукове обґрунтування системи заходів по покращенню стану здоров’я, зниженню захворюваності і смертності матерів і дітей в Україні”.
М е т а р о б о т и.
Основною метою роботи є визначення найраціональніших методів гормональної, імуномодулюючої терапії і хірургічних втручань в комплексному лікуванні безплідності при зовнішньому генітальному ендометріозі для збереження і відновлення репродуктивної функції жінок.
З а д а ч і д о с л і д ж е н н я:
1. Вивчити характер екскреції гонадотропних (ФСГ і ЛГ) і стероїдних гормонів яєчника (естрадіол, прогестерон) в залежності від ступеня важкості і варіантів клінічного перебігу зовнішнього генітального ендометріозу.
2. Вивчити особливості імунологічного статусу жіночого організму при зовнішньому генітальному ендометріозі шляхом визначення основних показників клітинного і гуморального імунітету.
3. Оцінити клінічну ефективність і вплив на гормональний та імунологічний статус різноманітних методів гормональної терапії ендометріозу: естроген-гестагенними препаратами, антигонадотропінами, чистим гестагеном (оргаметріл) і при поєднанному застосуванні оргаметрілу з комплексом системної ензимної терапії (вобензим).
4. Вивчити ефективність консервативних і оперативних методів лікування зовнішнього генітального ендометріозу щодо відновлення репродуктивної функції в залежності від стадії розповсюдження ендометріозу і методу терапії.
5. Розробити та впровадити в практику оптимальні методи лікування зовнішнього генітального ендометріозу для відновлення репродуктивної функції жінок.
Н а у к о в а н о в и з н а о т р и м а н и х р е з у л ь т а т і в.
Отримані нові дані, які розкривають взаємозалежність змін гонадотропної функції гіпофізу, ендокринної функції яєчників та характеру змін основних параметрів імунологічного статусу хворих на ендометріоз зі ступенем важкості і клінічними варіантами перебігу зовнішнього генітального ендометріозу.
Вивчена ефективність консервативних і оперативних методів лікування ендометріозу в залежності від стадії процесу, методу гормональної терапії і хірургічного лікування, репродуктивного анамнезу.
Науково обгрунтовані переваги комбінованого методу лікування зовнішнього генітального ендометріозу для відновлення репродуктивної функції з застосуванням оргаметрілу і вобензиму в поєднанні з органзберігаючим хірургічним втручанням.
П р а к т и ч н а з н а ч и м і с т ь р о б о т и.
Визначений найбільш фізіологічний метод гормональної корекції при лікуванні зовнішнього генітального ендометріозу при необхідності збереження та відновлення репродуктивної функції.
Проведено порівняльний аналіз побічних реакцій синтетичних естроген-гестагенів, даназолу, оргаметрілу і комплексу оргаметрил-вобензим в процесі лікування зовнішнього геніального ендометріозу.
Обґрунтована необхідність застосування комбінованого методу лікування зовнішнього генітального ендометріозу у жінок з метою збереження та відновлення репродуктивної функції.
О с о б и с т и й в н е с о к з д о б у в а ч а.
Дисертантом самостійно проведено відбір і формування контрольної та основних 4 груп жінок, забір матеріалу для досліджень.
Розроблено метод комбінованого лікування неплідності при зовнішньому генітальному ендометріозі для відновлення репродуктивної функції, обгрунтовані доцільність і перевага його застосування.
За участю здобувача виконані клінічні, спеціальні інструментальні, біохімічні, гормональні, імунологічні дослідження, а також проведено аналіз та узагальнення результатів, здійснено статистичну обробку одержаних даних, сформульовані основні положення та висновки дисертації.
А п р о б а ц і я р е з у л ь т а т і в д о с л і д ж е н н я .
Матеріали дисертації доповідались на науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України ( Чернівці 1997р.; Євпаторія 1998р.), на міжкафедральній проблемній раді ЛМУ (Львів, 1999), включені в програму навчання студентів V курсу на кафедрі акушерства і гінекології N1 Національного медичного університету ім. 0.0.Богомольця.
Запропонований метод комбінованого лікування зовнішнього генітального ендометріозу у жінок з безплідностю впроваджений в гінекологічних стаціонарах і жіночих консультаціях пологових будинків N1 і 2 м.Києва, в обласному пологовому будинку м.Львів.
П у б л і к а ц і ї.
За темою дисертації опубліковано 5 робіт: 1 монографія у співавторстві, 2 статті у наукових журналах, 2 статті у збірниках наукових праць.
С т р у к т у р а т а о б’ є м д и с е р т а ц і ї.
Дисертація викладена на 130 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, розділу огляду літератури, розділу матеріалів і методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 197 авторів. Дисертація ілюстрована 18 таблицями і 6 малюнками.
ЗМІСТ РОБОТИ
М а т е р і а л и і м е т о д и д о с л і д ж е н н я.
Під нашим спостереженням знаходилось 120 жінок репродуктивного віку. З них 20 здорових невагітних донорів склали контрольну групу з метою порівняння біохімічних показників. Це жінки фертильного віку, від 20 до 36 років, без екстрагенітальної та гінекологічної патології, 75% з них в анамнезі мали декілька пологів.
В основні чотири клінічні групи увійшли 100 жінок репродуктивного віку, які страждали первинною чи вторинною безплідністю на фоні зовнішнього генітального ендометріозу протягом від 0,5 до 12 років з моменту встановлення діагнозу "ендометріоз". Виділення чотирьох клінічних груп залежало від виду гормональної терапії, яка застосовувалась.
Першу групу склали 25 жінок, гормональне лікування яких скадалось з етроген-гестагенних препаратів (нон-овлон чи бісекурін). У другу групу увійшло 25 жінок, яким призначали антигонадотропний препарат даназол. До третьої групи було віднесено 25 жінок, для лікування яких використовували синтетичний прогестаген оргаметріл (лінестренол). Четверту групу склали 25 жінок, які отримували оргаметріл в поєднанні з системною ензимотерапією (вобензим).
Із 100 жінок з зовнішнім генітальним ендометріозом, у 64 мав місце ендометріоз яєчників (ендометріоїдні кісти яєчників), у 8 - ендометріоз маткових труб, у 20 - ендометріоз крижово-маткових зв'язок і очеревини прямокишково-маткового заглиблення, у 8 - ретроцервікальний ендометріоз. Розподіл основних локализацій патологічного процесу в межах клінічних груп обстежених хворих представлений в таблиці 1.
Таблиця №1 Переважна локалізація ендометріоїдних гетеротопій у обстежених хворих
Ступінь важкості зовнішнього генітального ендометріозу, згідно рекомендаціям ВОЗ, оцінювалась в балах за класифікацією Американського товариства плідності (1985) на підставі комплексного діагностичного обстеження: багаторазовий гінекологичний огляд та ультразвукове дослідження, гістеросальпінгографія, діагностична лапароскопія і хіругічне втручання (лапаротомія). В багатьох випадках тільки після лапаротомії чи лапароскопії уточнювали стадію патологічного процесу.
Співвідношення хворих з різними стадіями розповсюдження ен-дометріоідних гетеротопій в межах основних клінічних груп представлено в таблиці 2.
Таблиця №2 Стадії розповсюдження ендометріозу у обстежених хворих
По віковому складу групи обстежених жінок суттєво не відрізнялись одна від одної, тобто е однорідними.
Для вирішення поставлених задач були проведені клінічні, спеціальні інструментальні, біохімічні, гормональні, імунологічні методи досліджень, а також клінікостатистичне порівняння ефективності різних методів гормональної, поєднанної гормоно-ензимо-терапії і хірургічного лікування зовнішнього генітального ендометріозу.
Вивчення імунологічного гомеостазу проводилось у здорових фертильних жінок контрольної групи і у обстежених хворих трьох основних груп з зовнішнім генітальним ендометріозом до початку лікування гормональними препаратами і в процесі лікування.
Визначались такі імунологічні параметри: відносна і абсолютна кількість Т-лімфоцитів, відносна і абсолютна кількість В-лімфоцитів, функція Т-лімфоцитів за допомогою реакції бласттрансформації, кількість Т-хелперів і Т-супресорів, їх співвідношення, природна кілерна активність, вміст імуноглобулінів A,M,G, фагоцитарні властивості нейтрофілів - НСТ-тест.
Вміст статевих стероїдів (естрадіол і прогестерон), а також гонадотропінів (фолікулостимулюючий гормон гіпофиза - ФСГ і лютеонізуючий гормон гіпофіза - ЛГ) визначали радіоімунологічними методами за допомогою стандартних наборів.
Ультразвукові дослідження органів малого тазу з метою уточнення ступеню розповсюдження ендометріозу і контролю ефективності лікування виконували на ультразвуковому апараті SIEMENS SONDLINE SL-1.
Лапароскопічна діагностика характеру розповсюдження і стадії ендометріозу проводилась згідно рекомендацій, які викладені в "Практическом руководстве по оперативной эндоскопии в клинике женского бесплодия" під ред. Т.Я.Пшеничникової, К.3емм С1991). Використовували лапароскоп з комплектом інструментарію фірми "WISAP". Дослідження проводили в пізню лютеїнову фазу, або в перші дні після завершення менструації.
Метросальпінгографія та гістоморфологічне дослідження препаратів, видалених при оперативному лікуванні ендометріозу, проводились за загальноприйнятою методикою.
Отримані результати досліджень статистично оброблені з використанням критерію Ст'юдента і методу кореляції.
Р е з у л ь т а т и д о с л і д ж е н н я.
Аналізуючи анамнестичні дані жінок з зовнішнім генітальним ендометріозом встановлено, що обтяжений соматичний анамнез зустрічається у 97,7% обстежених жінок. Провідне місце займає патологія верхніх дихальних шляхів та хронічні інфекції. Значний (25%) відсоток жінок, які перенесли оперативні втручання (апендектомія, холецистектомія, тонзилектомія), приймали антибактеріальні препарати. Алергологічний анамнез був обтяженим у 18 (18,0%) жінок.
При вивченні гінекологічного анамнезу в основних групах нами відмічено пізнє менархе, частіше мали місце запальні неспецифічні захворювання жіночих статевих органів і значна кількість абортів.
Вивчення характеру менструальної функції у жінок основної групи показало, що її порушення зустрічались більш як у 59% жінок з ендометріозом, що в 2,9 рази більше у порівнянні з контрольною групою (20%). Найбільш розповсюдженими порушеннями менструльної функції були альгодисменорея та гіпоменструальний синдром.
Таким чином, аналіз анамнестичних даних обстежених жінок свідчить про те, що більшість з них ще до діагностики ендометріозу були вже нездорові соматично або мали обтяжений гінекологічний анамнез, що є сприятливим фоном для розвитку ендометріозу.
При вивченні гормонального гомеостазу жінок досліджуваних груп встановлено, що секреція ЛГ при наявності ендометріозу протягом всього циклу була вірогідно вищою в 2-2,5 рази у порівнянні із здоровими жінками. Секреція ФСГ при ендометріозі не має такої закономірності (таблиця 3).
Таблиця 3 Вміст гонадотропинів і гормонів яєчників в плазмі крові у здорових жінок (контроль) і хворих на зовнішній генітальний ендометріоз в фолікулярну і лютеїнову фази овуляторного циклу (М+м).
ПРИМІТКА: * - позначені показники, які мають вірогідні відмінності в порівнянні з відповідним показником контрольної групи (р<0,05).
Вивчаючи синтез стероїдних гормонів в яєчниках при ендометріозі встановлено, що продукція естрадіолу знижена в фолікулярну фазу цикла, а в лютеінову фазу вірогідно збільшується (р<0,05), незважаючи на зниження у порівнянні з контролем секреції фолікулостимулючого гормону. У відношенні синтезу прогестерону виявлена подібна закономірність. Але при ендометріозі у фолікулярну фазу значно зростає співвідношення естрадіол/прогестерон (малюнок 1), а в лютеїонову фазу відмічена лише тенденція до його зниження, що вірогідно не відрізняється від жінок контрольної групи.
Малюнок 1. Співвідношення естрадіол/прогестерон в фолікулярну фазу цикла в контрольній групі і при ендометріозі до і після курсу гормональної терапії.
Вдруге дослідження гормонального статусу проводили через З місяця після завершення курсу гормональної терапії . Слід відмітити, що далеко не у всіх жінок після курсу лікування відновився овуляторний менструальний цикл.
В наших спостереженнях після лікування синтетичними естроген-гестагенами через три місяці тільки в 33,3% наступила овуляція, в 73,3% - після лікування даназолом та в 69,2% спостережень - після лікування оргаметрилом. Але при наявності двофазного циклу у всіх групах після курсу гормонотерапії ендометріозу було відмічено позитивну динаміку в плані відновлення основних параметрів гормонального гомеостазу. Найбільший ефект отримано при застосуванні оргаметрилу і даназолу.
Результати вивчення основних параметрів клітинного і гуморального імунітету у жінок з ендометріозом до лікування свідчать про пригнічення клітинної ланки імунітету, яке виявляється в тенденції до зменшення загальної популяції лімфоцитів, зниження абсолютної кількості Т-клітин на фоні збільшення кількості 0-лімфоцитів.
В процесі гормональної терапії без застосування імуномодуляторів відмічено тенденцію до нормалізації кількісних параметрів лімфоцитів та їх популяцій.
Зміна кількості Т-лімфоцитів у хворих жінок супроводжувалась перерозподілом імунорегуляторних клітин. Суттєвий зріст співвідношення Т-хелпери/Т-супресори спостерігався у всіх жінок з ендометріозом до проведення гормональної терапії (2,02 + 0,03), і мав тенденцію до нормалізації в процесі лікування, але в більшому ступені в групах жінок, що отримували даназол, оргаметріл та оргаметріл з вобензимом (таблиця 4 ). Встановлено зворотню кореляційну залежність між абсолютною кількістю Т-супресорів і проліферативною активністю всієї популяції Т-лімфоцитів (г=-0,498)
Таблиця 4. Зміни показників клітинного імунітету при зовнішньому генітальному ендометріозі до і в процесі гормональної терапії.
ПРИМIТКА:
Показники, помiченi позначкамм, мають вiрогiдну рiзницю (р<0,05):
* - мiж показниками контролю i при ендометрiозi до лiкування
# - мiж показниками контролю i в основних групаx пiсля лiкування
@ - мiж показниками до i пiсля лiкування в основних групаx
| 
