Библиотечный каталог авторефератов Украины

Харківський  державний  медичний  університет

Погорєлов  Віктор  Миколайович

УДК: 61624-008.3311.1:616.233-002.12

Особливості  патогенезу,  перебігу  захворювання  та 
лікування  хворих  з  поєднаною  патологією:  ішемічною 
хворобою  серця  і  хронічним  легеневим  серцем

(клініко - експериментальне  дослідження)

14.01.11 - кардіологія

Автореферат  дисертації  на  здобуття  наукового  ступеня 
доктора  медичних  наук

Харків – 2003

Дисертацією є  рукопис.

Робота виконана в  Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Наукові консультанти:        заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
Латогуз  Іван  Кіндратович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри внутрішніх хвороб, лікувальної фізкультури та спортивної медицини;

доктор медичних та біологічних наук, професор
Жуков  Віктор  Іванович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри біохімії.

Офіційні опоненти:        доктор медичних наук, професор  Кравчун  Павло  Григорович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
професор кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології;

доктор медичних наук,  Єрмакович  Ірина  Іванівна,
Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідувач відділом
епідеміології та профілактики неінфекційних захворювань;

доктор медичних наук, професор  Ніконов Вадим Володимирович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри швидкої та невідкладної допомоги.

Провідна установа:  Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеско АМН України, відділ
атеросклерозу і хронічної ішемічної хвороби серця, м. Київ.

Захист відбудеться  “ 26 ”   червня   2003 р. о  12  годині на засіданні спеціалізованої вченої ради
Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України
(61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т. 40-26-27).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківського державного медичного університету  (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т. 40-54-66).

Автореферат розісланий  “ 17 ”  травня  2003 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, доцент                                                Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА  ХАРАКТЕРИСТИКА  РОБОТИ

Нині серед пріоритетних медико-соціальних проблем є серцево-судинні захворювання, які стійко утримують лідируючі позиції. У зв‘язку з тривалим зростанням кардіо-васкулярної патології на території України і в зарубіжних країнах порушення коронарного кровообігу має не лише медичне, а й соціально-економічне значення (Амосова Е.Н., 1998; Дзяк Г.В., Бобров В.А., Безюк Н.Н., 1999; Бобров В.А., Долженко М.Н., 2000). Найпоширенішим і тяжким ураженням серцево-судинної системи є ІХС, яка характеризується високим рівнем інвалідності та смертності людей працездатного віку (Малая Л.Т., 1994; Лутай М.И., Воронков Л.К., 1998). Незважаючи на фундаментальність досліджень, присвячених проблемі ІХС, чимало аспектів розвитку коронарного атеросклерозу і його ускладнень вивчені недостатньо і, особливо, при поєднаній кардіопульмональній патології (Бокша В.Г., 1991; Кривенко Л.Е., Поливода С.Н., 1998; Кокосов А.Н., 2000).

Актуальність проблеми.  Багаточисленні епідеміологічні дослідження виявили дуже високу розповсюдженість ІХС і ХОЗЛ у курців (чоловіків) віком 40-59 років (Палеев Н.Р., 1985; Чучалин А.Г., 1990; Evans R. et al., 1987). Відмічається поступове зростання частоти ІХС на фоні ХОЗЛ не тільки у хворих похилого віку (Голиков А.П., 1976; Мухарлямов Н.М., 1978; Дуков Л.Г., Борохов А.И., 1996). Така увага до вивчення цих захворювань пов‘язана з тим, що ІХС і ХОЗЛ притамані такі однотипові аутогенні фактори ризику як паління, надмірна вага , дуже низька фізична активність та інші (Козырев О.А., 1993; Дуков Л.Г., Борохов А.И., 1996; Stamler T., 1979). Крім цього, питання сполучення ІХС і ХОЗЛ залишається дискусійним, так як розвиток коронарного атеросклерозу та коронарну недостатність при ХОЗЛ пов‘язують з пульмоногенним механізмом (Бережницький М.Н., 1978; Коркушко О.А., 1980). Але проведені фундаментальні дослідження свідчать, що дисбаланс між потребою міокарду у кисню і його можливістю доставки кров‘ю обумовлені багатьма причинами (Вихерт А.М., 1973; Трубецкой А.В., 1984; Helestorm R.R., 1979). Важкість клінічних проявів ІХС може бути однаковою як при значному атеросклеротичному ураженні, так і при незмінених коронарних судинах (Чазов Е.И., 1978; Малая Л.Т., 1977; Гасилин В.С., 1982; Robta W.E.;Gorlin R, 1980). Однак, сполучення ІХС і ХОЗЛ являє собою дуже серйозну проблему сучасної медицини (Александров А.Л., 1990; Путов Н.В., 1991; Путинцев В.И., 1996; Гаврисюк В.К., 1997; Палеев Н.Р., 1999). Оскільки системи дихання і кровообігу знаходяться у тісному анатомо-функціональному взаємозв‘язку, будь-які зміни, що виникають в одній з них, негайно відбиваються на функціонуванні іншої. На цей час доведено, що поєднана кардіопульмональна патологія протікає з розвитком синдрому “взаємного ускладнення”, який характеризує себе тривалим та тяжким загостренням не тільки ІХС, а також ХОЗЛ з повільним розвитком безповоротної легеневої та бівентрикулярної серцевої недостатності (СН), особливо у хворих на ХЛС (Козырев О.А., 1993; Гичка С.Г., 2000; Чучалин А.Г., 2000). Перенапруження серцево-судинної системи в разі розвитку ІХС на фоні ХЛС сприяє більш важкому, частіше атиповому, перебігу поєднаної патології. В цих випадках має місце перевага НІМ і значне зростання ризику розвитку летальних наслідків (Чучалин А.Г., 1990; Алексеенко З.К., 1992; Козырев О.А., 1993). До того ж існує дуже мало робіт, у яких була б висвітлена роль порушень процесів ПОЛ у клініко-патогенетичній картині при кардіопульмональній патології. Надмірна активація ПОЛ з‘являється універсальним фактором, що посилює розвиток цієї патології (Гиринга О.Н., 1995; Боев С.С., Селивоненко В.Г., 1997; Игнатова Г.Л., 1998; Плющ Г.И., Воронков Г.С., 1998; Харабаджахян З.А., Антипов А.Ю., 1998). На цей час не одержали належного висвітлення питання взаємодії ІХС і ХЛС у динаміці розвитку НІМ, які дозволили б підійти до вивчення даної проблеми з позицій не окремої ізольованої нозології, а системної діяльності цих органів. До найбільш значущих факторів ризику і розвитку атеросклерозу нині відносять тривалий стрес, несприятливу спадковість з обміну речовин і судинних захворювань, гіподинамію, надлишкову вагу тіла, гіперкоагуляцію і, особливо, гіперліпідемію (Курако Ю.Л., 1996; Хобта В.Д., 1996; Панченко Є.М., 1996). Завдяки сучасним досягненням фундаментальної біохімії стало відомо, що життєздатність міокарду в ішемізованій зоні визначається порушенням метаболізму, яке має перевагу над гіподинамічними розладами, а на моделі ішемії встановлено, що одним із основних механізмів пошкодження органів і тканин є порушення ВРОЛ з посиленням процесу ПОЛ (Віденко М.В., 1980-1989; Весельський І.І., 1997). Однак на теперішній час немає даних про комплексне вивчення ОВП, МО, ОФ, біоенергетики, які лежать в основі функціонування і обміну речовин у клітинних структурах і формуючих розвиток вільно-радикальної патології (ВРП) при ІХС на фоні ХЛС, а також про їхній взаємозв‘язок із нейрогуморальними й адаптивними процесами організму: біогенними моноамінами, амінокислотами, рецепторним апаратом, імунною системою і пулом макро- і мікроелементів та іншим (Циганенко А.Я. і співавт., 2001). Відсутність полісистемного вивчення атерогенезу, різних ланок гомеостазу і метаболізму в кореляції з клінічними синдромами у динаміці формування патогенетичних механізмів даного захворювання свідчить про необхідність вивчення й уточнення багатьох аспектів даної проблеми з урахуванням цілісності організму, багаторівневої системи регуляції функцій, взаємозв‘язку, взаємозалежності процесів в органах, тканинах і системах, що й визначило актуальність цього дослідження.

У зв‘язку з вищевикладеним та відсутністю системних досліджень вивчення деяких патогенетичних механізмів розвитку коронарної недостатності у хворих ХЛС, яка обумовлює прогноз та кінець захворювання, сучасне дослідження викликає цікавість як з наукової, так і практичної точки зору. Проведення тривалого (багатолітнього) спостереження за хворими ІХС на фоні ХЛС з поглибленим вивченням змін коронарного кровообігу, гемодинамічних зрушень у МКК, розвитку серцевої недостатності, визначення ризику розвитку ендотеліальної дисфункції та коронарного атеросклерозу у цих хворих, а також можливості проведення диференційованої терапії антиангінальними, антигіпертензивними, антиаритмічними препаратами та засобами з біоенергетичною та метаболічною спрямованістю і вторинної профілактики коронарної недостатності та розвитку порушень ритму серця у хворих на ХЛС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.  Обраний напрямок дослідження є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини та лікувальної фізкультури Харківського державного медичного університету “Патологія серцево-судинної системи”, держреєстрація №0950023462. Роль автора – розробка програми обстеження та лікування хворих з ІХС на фоні ХЛС; проведення та керування клініко-інструментальним обстеженням хворих; трактування результатів біохімічних досліджень та оцінювання результатів лікування цих хворих.

Мета роботи і задачі дослідження.  Розробити комплекс заходів оптимізації терапії і профілактики ускладнень, спрямованих на підвищення антирадикального захисту організму і стабілізацію мембран клітинних структур у хворих ІХС на фоні ХЛС.

Відповідно до мети роботи були поставлені такі задачі:

1. Вивчити клінічні та клініко-параклінічні особливості ІХС на фоні ХЛС в залежності від легеневої гіпертензії, характеру функційних порушень серця, тяжкості стану, ускладнень, що з‘явились в наслідок захворювання, а також особливості порушень ліпідного обміну у хворих з поєднаною патологією.

2. В експерименті вивчити патогенетичні механізми формування модельного атерогенезу: стан біологічно активних речовин; обмін фосфоліпідів і ПОЛ; стан АОС і ОВП. Дати оцінку внутріклітинної медіації, білкового обміну, фонду макро- і мікроелементів та ферментів.

3. На підставі співставлення динамічних клініко-біохімічних даних вивчити плазмово-клітинні зміни ліпідного обміну і мікров‘язкість мембран еритроцитів; оксидантно-АОС, ОВП, біоенергетичного гомеостазу, пул макро- і мікроелементів, перебудову імунної реактивності і неспецифічних факторів захисту.

4. Провести комплексну оцінку і виявити кореляційну залежність між клініко-функціональними, біохімічними і біофізичними показниками. Співставити вираженість і спрямованість патологічних змін, що визначають перебіг, прогноз ІХС на фоні ХЛС, виявити найбільш атерогенні показники у хворих у динаміці захворювання.

5. Оцінити інформаційність експериментально-клінічних показників і створити метаболічно обґрунтовану концептуальну модель патогенетичних механізмів атеросклерозу і екстраполювати ці дані на хворих з метою оптимізації терапії.

6. Вивчити характер порушень тромбоцитарно-судинної ланки гомеостазу й особливості дезагрегантного ефекту застосування фраксипаріну, пентоксифіліну у хворих і засобів оптичної терапії у хворих з поєднаною патологією ІХС на фоні ХЛС.

7. Вивчити особливості змін у системі ренін-ангіотензин-альдостерон у динаміці лікування інгібіторами АПФ як самостійно, так і в комбінації з антагоністами рецепторів АІІ.

8. З’ясувати особливості впливу креатинфосфату, мілдронату, актовегіну на перебіг ішемії та їх антиаритмічну дію у хворих ІХС з ХЛС.

9. Вивчити антигіпертензивні, антиішемічні, антиангінальні, кардіогемодинамічні і антиаритмічні ефекти антагоністів кальцію (АК) дилтіазему і реталзему у хворих ІХС на фоні ХЛС.

10. Вивчити вплив засобів оптичної терапії на клінічний перебіг стенокардії, показники ліпідного обміну та ПОЛ у хворих ІХС на фоні ХЛС.

Об‘єкт дослідження:  хворі з поєднаною патологією: ІХС на фоні ХЛС, тварини з експериментальним атеросклерозом.

Предмет дослідження:  патогенетичні механізми ендотеліальної функції та розвитку коронарного атеросклерозу.

Методи дослідження:  Для вирішення поставлених задач використовували клінічні методи обстеження хворих, визначили ліпідний спектр крові, показники коагулограми, рівень ендотеліну-1, простацикліну (ПЦ) і його метаболіту ПЦ-6-кето-ПГ1б і метаболіту тромбоксану (ТхВ2), стан NO, ПОЛ і АОС (вивчалась активність СОД відновленого глутатіону, SH-груп, каталази), показники системи ренін-ангіотензин, концентрацію електролітів, реєстрували електрокардіограми (ЕКГ), проводили тетраполярну грудну реографію, велоергометрію (ВЕМ), ехокардіографію (ЕхоКГ) і доплерЕхоКГ, ізометричну навантажувальну пробу, добове моніторування ЕКГ, тест з 6 хвилинною ходьбою та психоемоційною пробою. Зовнішнє дихання визначалось спірографічно. Таке комплексне обстеження хворих дозволило визначити провідні патогенетичні механізми формування коронарної недостатності та на цій основі проводити адекватну фармакотерапевтичну корекцію стенокардії та порушень ритму.

Наукова новизна отриманих результатів.  На підставі комплексного системного вивчення білкового, жирового й вуглеводного обміну в експерименті вперше вивчені патогенетичні механізми атерогенезу в умовах формування вільно-радикальної патології (ВРП), а також стан МО и ОФ. Уточнені особливості метаболізму біогенних моноамінів, фосфоліпідів, циклічних нуклеотидів і внутрішньоклітинної медіації, стан ферментативного статусу, маркерних внутрішньоклітинних структур, формування пулу макро- і мікроелементів у тварин з холестериновою і сполученою моделлю атеросклерозу.

В роботі виявлені клініко-патогенетичні особливості перебігу ІХС на фоні ХЛС, встановлений взаємозв‘язок між показниками центральної гемодинаміки і функції зовнішнього дихання (ФЗД) при поєднаній патології. Відзначено, що виразність та характер респіраторних розладів впливають на формування переважно гіпокінетичного типу гемодинаміки. Показано, що ступінь патологічних зрушень у АОС залежить як від рівня поразки бронхів, ступеня ДН, а також від перебігу ІХС.

У хворих ІХС на фоні ХЛС в періоді загострення захворювання визначена динаміка стану ліпідзалежних лейкоцитів і уточнена роль плазмових факторів ліпідного обміну, мікров‘язкості мембран еритроцитів. На підставі змін жирового й білкового обмінів вперше створена діагностично-прогностична система ризику тромботичних ускладнень у хворих ІХС на фоні ХЛС.

Дістало подальший розвиток положення про те, що вивчення динаміки стану організму за допомогою біохемілюмінесценції (БХЛ), яка адекватно відображає інтенсивність вільно-радикального окислення ліпідів (ВРОЛ) і є прогностично значущою в плані посилення атеросклерозу і оцінки ступеня тяжкості стану хворих ІХС на фоні ХЛС.

Комплексно на молекулярному, субклітинному, організмовому рівнях вивчено клітинні мембрани за станом оксидантно-АОС, визначена активність та з‘ясована роль органоспецифічних маркерних мембранозалежних ферментів, які відображають ОВП, біоенергетичні процеси, ОФ; показаний тісний кореляційний зв‘язок стану внутрішніх органів із розвитком атерогенезу й ІХС на фоні ХЛС.

В динаміці ІХС на фоні ХЛС в плазмі крові, еритроцитах визначене формування пулу мікроелементів, їхня роль у патогенезі захворювання, встановлений їхній високий кореляційний зв‘язок із динамікою активності ферментів в органах і тканинах.

Показані відмінності виразності й спрямованості змін, які характеризують перебудову клітинної і гуморальної ланок імунної системи й неспецифічних факторів захисту в залежності від ступеня тяжкості стану хворих. Установлено, що при лікуванні ІХС на фоні ХЛС спостерігаються аутостабілізуючі процеси, виразність яких залежить від ступеня мембранних порушень, що визначає перебіг і наслідок захворювання.

На підставі експериментально-клінічних досліджень створена концептуальна, метаболічно обґрунтована модель формування атерогенезу й патогенетичних механізмів ІХС на фоні ХЛС та показано, що в основі поліорганних порушень лежить мембранна патологія, що розвинулася внаслідок ВРП й ендотоксикозу, про що свідчить напруження функції МОС ендоплазматичної сітки печінки.

Динамічний аналіз характеру клінічних, інструментальних, біохімічних та біофізичних даних дозволив виділити найбільш інформативні, “маркерні” діагностично-прогностичні ознаки ІХС на фоні ХЛС. Це дало нам можливість на ранньому етапі загострення хвороби визначити перебіг та наслідки захворювання й індивідуально скорегувати лікувальні заходи. Вивчено вплив комплексної терапії на перебіг сполученої патології, динаміку параметрів кардіореспіраторної системи, показників ПОЛ, антиоксидантного захисту, реології крові. Патогенетично обґрунтоване включення в комплексну терапію хворих ІХС на фоні ХЛС комбінації антиоксидантних, антигіпоксантних, біоенергетичних, метаболічних засобів та інгібіторів АПФ і АК.

Практичне значення одержаних результатів.  Визначено клініко-патогенетичні особливості перебігу ІХС на фоні ХЛС і критерії тяжкості поєднаної патології. Встановлено, що виразність респіраторних розладів і, особливо, наявність бронхообструктивного синдрому впливає на перерозподіл типів кровообігу та сприяє формуванню переважно гіпокінетичного типу гемодинаміки, що супроводжується зрушеннями у АОС.

На підставі клінічних, інструментальних і біохімічно-біофізичних критеріїв удосконалена діагностично-прогностична система ІХС на фоні ХЛС. Виділена сукупність якісних і кількісних показників ліпідів і ліпопротеідів (ЛП), специфічних для оцінки ризику розвитку тромботичних ускладнень у хворих ІХС на фоні ХЛС. При цьому збільшення рівня ХС на 20-33%, і ХС ЛПНЩ - на 50-91%, при одночасному зменшенні ХС ЛПДНЩ - на 22% у хворих з синдромом поєднаної патології призводить до розвитку тромботичних ускладнень.

Модифікований цитохімічний метод визначення лейкоцитів, що містять ліпіди, дозволив виявити підвищений вміст ЛП, величина якого була зворотно пропорційна ступеню тяжкості захворювання і відзначала захисно-пристосувальні реакції, що забезпечують енергетичні затрати організму, можливість відновлення метаболічних процесів і ступінь природної дезинтоксикації при ІХС на фоні ХЛС. Для визначення стану оксидантно-АОС рекомендується використовувати реакцію БХЛ сироватки крові, що відображає накопичення продуктів ПОЛ, показники якої у хворих з цією патологією значно перевищують норму. Про можливість дезинтоксикації та елімінації вільних радикалів, перекисів, гідроперекисів, альдегідів і кетонів, що мають виразну мембранопошкоджувальну дію, доцільно робити висновок за підвищеним рівнем глутатіону та зниженій активності пероксидази. Як діагностично істотніші показники порушення ОВП організму при синдромі “взаємного ускладнення” запропоновано використовувати ліпідзалежні ферменти: КФК та α-гідроксибутиратдегідрогенази (α-ГБДГ), вміст яких перевищує норму.

Для виявлення порушень адаптаційно-пристосувальних механізмів стану хронічного стресу у хворих ІХС на фоні ХЛС запропоноване визначення біогенних моноамінів, рівня ПГF2б, ТхВ2 та ендотеліну-1, стан NО та коагулограми. Рекомендується робити висновки про динаміку і ступінь структурно-метаболічних порушень, викликаних продуктами ПОЛ, за рівнем макро- і мікроелементів у сироватці крові, еритроцитах, а також використовувати їхнє визначення в діагностично-прогностичних та експертних заходах при синдромі “взаємного ускладнення”. Запропоновано використовувати показники імунорегуляторного індексу Т-хельперів і Т-супресорів (Тх/Тс), підвищення яких свідчить про зниження супресорних механізмів і порушення клітинної ланки імунітету. Як ефективні критерії порушення гуморального імунітету рекомендується визначати рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), лімфоцитотоксичність, вміст імуноглобуліну IG, оскільки їхні показники у хворих ІХС на фоні ХЛС значно перевищують норму. Доцільно також визначати розміри ЦІК, бо збільшення їхніх середніх та дрібних розмірів свідчить про пошкоджувальний тканинний ефект. Для визначення стану неспецифічних факторів захисту доцільно використовувати показники фагоцитарного імунітету, антистрептолізіну (АСЛ) і концентрацію комплементу. Запропоновані метаболічні маркери основних пошкоджувальних та компенсаторних механізмів при синдромі “взаємного ускладнення” дозволили доповнити арсенал медичних та нетрадиційних заходів терапії цієї патології. На підставі проведених досліджень написана монографія “Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза (экспериментальные исследования)” у співавт. з І.А. Григоровою, Б.І. Григоровим, В.М. Зовським, В.І. Жуковим, В.В. Куліш та “Аритмии: механизмы развития, диагностика, лечение” у співавт. з В.Ф. Москаленко, О.Д. Кучеренко / под ред. проф., д.мед.н. И.К. Латогуза, а також посібник “Практична аритмологія” у співавт. з В.Ф. Москаленко, О.Д. Кучеренко / за ред. проф. І.К. Латогуза.

Результати досліджень впроваджені в роботу Інституту терапії АМН України м. Харків, в кардіологічному санаторії “Роща”, в ЦРКЛ Ленінського району м. Харків, МСЧ №3 м. Харків, ДКЛ ст. Харків, а також у навчальному процесі кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини та лікувальної фізкультури Харківського державного медичного університету та кафедри госпітальної терапії Буковинської медичної академії.

Результати дисертації відображені у посібнику для лікарів – “Практична аритмологія” (2000), у монографії – “Аритмии, механизмы развития, диагностика и лечение” (2001).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено підбір тематичних хворих ІХС на фоні ХЛС в умовах кардіологічного, пульмонологічного та реанімаційного відділень для наступного спостереження та лікування. Обрані методики дослідження і забезпечене комплексне обстеження хворих. Сформовані клінічні групи, у яких проведені клініко-біохімічне, біофізичне та інструментальне дослідження хворих з цією патологією. Особисто автором розроблена програма обстеження пацієнтів, яка в повній мірі відповідала меті та завданням дисертаційної роботи і включала в себе показники нейрогуморальних систем, ліпідного обміну, центральної і периферійної гемодинаміки, навантажувальних тестів, ехокардіографії, добового моніторування ЕКГ. Автор проводив ехокардіографію хворим, велоергометрию, добове моніторування ЕКГ, тетраполярну реографію, а також аналізував ЕхоКГ. На основі одержаних результатів автором самостійно розроблена схема формування синдрома “взаємного ускладнення” та програма диференційованого лікування хворих ІХС на фоні ХЛС з використанням антиангінальних, антигіпертензивних, антикоагулянтних, дезагрегантних, антиаритмічних препаратів та метаболічних засобів. Здійснений автором поліфакторний, клініко-параклінічний аналіз структурно-метаболічних порушень у організмі експериментальних тварин був екстрапольований на хворих ІХС на фоні ХЛС. Автором створена концептуальна модель формування атерогенезу, основною причиною якого є ендотоксемія з стійкими мембранними порушеннями, дисметаболізмом і змінами гомеостазу. Розроблена система діагностики ступеня тяжкості, перебігу, прогнозу захворювання в залежності від змін клініко-біохімічних і біофізичних показників, обґрунтовані патогенетичні лікувальні заходи.

Апробація результатів дисертації.  Основні положення і результати роботи доповідалися і обговорювалися на: XIII з‘їзді терапевтів України, Тернопіль, 1992; I та II Українських наукових конференціях за участю країн СНД “Актуальні проблеми клінічної фармакології”, Вінниця, 1993; Республіканській конференції: “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии болезней внутренних органов”, Харків, 1993; II Національному конгресі геронтологів і геріатрів, Київ, 1994; III Конгресі світової федерації українських лікарських товариств, Дніпропетровськ, 1994; Симпозіумі, присвяченому 150-річчю кафедри факультетської терапії КДМУ, Київ, 1994; Республіканській науковій конференції: “Актуальні проблеми сучасної медицини”, Харків, 1995; Конференції, присвяченій 190-річчю заснування ХДМУ, Харків, 1995; Міжнародній конференції “Людський фактор у питаннях безпеки. Проблеми залізничної медицини”, Харків, 1995; Науковій конференції: “Человеческий фактор в вопросах безопасности на железнодорожном транспорте и проблемы железнодорожной медицины”, Харків, 1996; Second Congress of the Europen Federation of Neurological Sciences, Rome, 1996; 69th Scientific Session of American Heart Association, New Orlean, USA, 1996; Республіканській науково-практичній конференції: “Роль загально практикуючого лікаря у розв‘язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань”, Харків, 1997; II, III, IV и V международном Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца, Санкт-Петербург, 1995, 1998, 2000, 2002; Республіканській науково-практичній конференції: “Актуальні питання діагностики та профілактики гострого коронарного синдрому”, Харків, 2000; VI Конгресі кардіологів України, Київ, 2000; III Республіканській науково-практичній конференції: “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”, Харків, 2000; II Республіканській науково-практичній конференції: “Первична та вторична профілактика основних терапевтичних захворювань в поліпшенні якості життя”, Харків, 2001; Науково-практичній конференції, присвяченій 125-річчю з дня народження Н.Д. Стражеско “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”, Київ, 2001; Дорожній науково-практичній конференції: “Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы”, Харків, 2001; XXVII FIMS World Congress of Sports Medicine, Budapest, 2002; X юбилейной международной научно-технической конференции: “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов”, Щелкино, АР Крым, 2002; засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1991, 1992, 1996, 1998 (3), 1999, 2001, 2002); Third European Congress of Sports Medicine, Hasselt, Belgiun, 2003; міжнародному конгресі: “Сучасні методи наукових досліджень в морфології”, Полтава, 2003; III міжнародному українсько-шведському науковому симпозіумі “Актуальні питання сучасної медичної допомоги населенню”, Чернівці, 2003.

Публікації.  За темою дисертації опубліковано  49 праць, з них 3 монографії, 1 посібник, 21 стаття в провідних наукових фахових виданнях, 24 - у матеріалах з‘їздів і конференцій.

Структура дисертації.  Дисертація складається з вступу, трьох підрозділів літературного огляду, шести розділів власних досліджень, загального обговорення і підсумку, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Вона викладена на 426 сторінках комп‘ютерного тексту, містить 77 таблиць, 4 рисунка. Список використаних джерел включає 528 найменувань, з них 272 автора країн СНД і 256 іноземних ( 43 повних сторінки).

ЗМІСТ  РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методів дослідження.  Основою дисертаційної роботи послужив матеріал комплексного обстеження 365 хворих на ІХС на фоні ХЛС (266 чоловіків, 99 жінок віком 31-75 років) у гострому періоді захворювання і 160 практично здорових осіб віком 45-65 років, котрі ввійшли до контрольної групи, а також 180 тварин із експериментальним атеросклерозом (60 статево зрілих кроликів-самців породи Шиншилла і 120 білих пацюків-самців популяції Вістар), 52 інтактні тварини (40 пацюків і 12 кроликів), які складали контрольну групу.

Експериментальне відтворення атеросклерозу здійснювалося з використанням загальноприйнятої (Анічков М.М., Климов А.М., 1976) холестеринової моделі (введення у щоденний раціон годування кроликів холестерину у добовій дозі 0,1 г/кг маси тварини протягом 2,5 місяців) і поєднаної моделі за допомогою введення пацюкам внутрішньошлунково (ранком натще) поверхнево-активної речовини (ПАР) - поліоксиетиленоксипропілентріолу молекулярною масою 3000 у дозі, що склала 0,5 г/кг маси тварини і яка має мембранотропну дію, здатну моделювати в експерименті ВРП (Жуков В.І. зі співавт., 1994). Використані як моделі атерогенезу високі дози холестерину і ПАР були модуляцією токсичного стресу, посиленого емоціогенним впливом за допомогою звукового подразника (щоденний звуковий сигнал силою 80 ДБА протягом 1 хвилини) у поєднаній моделі атерогенезу. В експериментальній частині роботи основна увага приділена комплексному вивченню основоположних механізмів обміну речовин, таких як: стан ОВП. ОФ, біоенергетики, що беруть участь у формуванні ВРП і тих нейрогуморальних систем, які забезпечують гомеостатичну функцію при тривалому впливі на організм “факторів ризику” атеросклерозу з використанням широкого спектра біохімічних, біофізичних методів дослідження. Після зняття фонових показників у тварин спостереження за їхнім функціональним станом здійснювалося за такою програмою: вміст лейкоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, лейкоформула крові. У експериментальних тварин і хворих ІХС на фоні ХЛС визначали стани біогенних моноамінів, їхніх попередників, плазмово-клітинних показників ліпідного обміну, фосфоліпідів мембран, АОС, ОВП, мікросомального окислення, внутріклітинної медіації, гормонального статусу, макро- і мікроелементів, імунної реактивності, неспецифічних факторів захисту.

Для веріфікації ІХС на фоні ХЛС визначали структурно-функціональні характеристики діяльності серця за допомогою добового моніторингу ЕКГ, ЕхоКГ, доплер-ЕхоКГ, тетраполярній реографії, комп‘ютерно-томографічного і магнітно-резонансно-томографічного дослідження - МРТ.

Рівень фосфоліпідних фракцій мембран еритроцитів і гепатоцитів: фосфатидилсерину (ФС), фосфатидилінозитолу (ФІ), фосфатидилхоліну (ФХ), лізофосфатидилетаноламіну (ЛФЕА), лізофосфатидилхоліну (ЛФХ), кардіоліпіну (КЛ), фосфатидилетаноламіну (ФЕА), сфінгоміеліну (СМ) визначався стандартними методами, двомірною хроматографією з їхньою ідентифікацією за стандартними визначниками, плазмові показники ліпідного обміну: загального ХС, тригліцеридів (ТГ), ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ визначалися з використанням ферментативних наборів за доданими інструкціями, а вміст ХС ЛПДНЩ визначали за формулою: ХС ЛПДНЩ=ТГ/5 з подальшим розрахунком холестеринового коефіцієнта атерогенності (КА) за формулою:  КА=(ХС ЛПНЩ +
ХС ЛПДНЩ) / ХС ЛПВЩ.  Лейкоцити, що містять ліпіди (ЛЛ) - ліпофагоцити, визначали цитохімічним методом із застосуванням чорного Судану (за методом Раскіна І.М., 1977) у власній модифікації. Стан мікросомального окислення оцінювався за станом дихальної і ферментативної активності і вмісту цитохромів В5 і Р450 за стандартними методиками.

Стан АОС оцінювали за показниками МДА, SН-груп, глутатіону, аскорбінової кислоти, каталази (Ка), пероксидази (П) й інтенсивності БХЛ органів і тканин, які визначалися стандартними біохімічними методами. Біофізичним методом здійснювалася реєстрація інтенсивності надслабкого світіння сироватки крові. Стан біохімічних механізмів ОВП і ферментативного гомеостазу оцінювали за показниками органоспецифічних ферментів: КФК, ЛДГ, аспарагінової трансамінази (АсТ), аланінової трансамінази (АлТ), лужної фосфатази (ЛФ), α-ГБДГ, γ-глутаматтрансферази (γ-ГТ), СДГ, активності Г-6-ФДГ і ФФК, активності Ц, МДГ, КА, ЦХО та ін. за доданими уніфікованими інструкціями. Рівень амінокислот, біогенних моноамінів та їхніх попередників визначали по їхньому спектру методом іонообмінної і колоночної хроматографії з наступним їхнім аналізом за калїбровочними кривими. Стан цикладного каскаду оцінювався за рівнем цАМФ, цГМФ, АЦ, ГЦ, ФДЕ і поглинанням іонів 45Са2+ мембранними фракціями з використанням наборів радіоізотопних реактивів і стандартних методик. Стан гістогормонів: простацикліну (ПЦ) і його стабільного метаболіту ПЦ-6-кето-ПГF1б, стабільного метаболіту тромбоксану А2-ТхВ2, простагландинів (ПГЄ): ПГЄ1, ПГЄ2, ПГF2б і лейкотрієнів (Л): С4, В4 визначався стандартним радіоімунологічним методом. Пул макро- і мікроелементів в органах і тканинах визначався методами полуменевої і атомно-абсорбційної спектрофотометрії. Для визначення стану імунної реактивності й неспецифічних факторів захисту виділялися лімфоцити (ЛТ) із суцільної крові, визначалися “загальні” Т-ЛТ (Тз), “активні” Т-ЛТ (Та), Т-супресори (Тс) і Т-хелпери (Тх) з визначенням імунорегуляторного індексу (Тх/Тс) за стандартними методиками; вміст ІgА, ІgG, ІgМ і ІgЄ в сироватці крові установлювали методом радіальної імунодифузії з використанням моноспецифічних антисироваток та стандартних наборів. Концентрацію ЦІК визначали методом преципітації полі етиленгліколем і методом лазерної нефелометрії (Стручков П.В. зі співавт., 1986). У зрізах, що заморожувалися, цитометричним методом визначалася ферментативна активність НАДН, НАДФ. Результати досліджень статистично оброблені за допомогою критерію Стьюдента-Фішера, критерію Х2, Вілкоксона з використанням ЕОМ.

Результати досліджень.  Розподіл хворих на клінічні групи здійснювався на підставі тяжкості перебігу й наслідків захворювання:  І група - хворі з ЛГ I ст., ХЛС без ознак правошлуночкової недостатності із задовільним станом (117 чоловік); II група - хворі з ЛГ II ст., ХЛС з правошлуночковою недостатністю у стані середнього ступеня тяжкості (198 чоловік); III група - хворі з право- і лівошлуночковою недостатністю у тяжкому стані (136 чоловік). Відзначено перевагу хворих у стані середнього ступеня тяжкості і в тяжкому стані. Клінічний перебіг ІХС на фоні ХЛС у хворих І і II груп характеризувався відсутністю загальнокардіальних симптомів або атипічними проявами ніби “НІМ”, аритмії чи на перших стадіях ЛГ з прихованою формою СН.

Аналіз комплексного вивчення змін основних ланок метаболізму й гомеостазу у експериментальних тварин і хворих на ІХС на фоні ХЛС в динаміці захворювання, що відображають формування атерогенезу й патогенетичних механізмів, виявив порушення основоположних механізмів обміну речовин, обумовлене ВРП, мембранною патологією й ендотоксикозом. В експерименті й клініці виявлене порушення метаболізму біогенних моноамінів. При модельному атеросклерозі у серцевому м‘язі збільшувався зміст діоксифенілаланіну (ДОФА), серотоніну (С), норадреналіну (НА), адреналіну (А). У печінці спостерігалося зменшення концентрацій дофаміну (ДА), А, С і триптофану. У 1, 7, 20 дні у хворих на ІХС на фоні ХЛС виявлене підвищення у крові рівня ДА (0,69±0,017; 0,66±0,019; 0,67±0,02 при нормі 0,47±0,012 нМ/л); на 7 день хвороби - гістаміну (Г) (0,30±0,0039 при нормі 0,24±0,03 мкМ/л) і в усі терміни спостереження - НА і С (табл.1).

Відзначено переважне зниження пулу нейромедіаторних амінокислот в органах і крові (у крові тварин відзначено зниження рівня аспарагіну, глутаміну, гліцину, а у хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1 і 7 дні спостерігалося підвищення рівня аспартату (64,9±0,74; 75,39±0,12 відповідно при нормі 56,62±2,15 нМ/л), незначне зниження рівня ГАМК у 1 добу загострення захворювання (26,08±2,47 при нормі 31,57±1,18 нМ/мл) і подальше зниження концентрації глутамату. При модельному атеросклерозі і у хворих на ІХС на фоні ХЛС відзначено, що рівень НА і Г був прямо пропорціональним, а С - обернено пропорціональним ступеню тяжкості захворювання. Найменший вміст глутамату і найбільший - аспартату виявлений у хворих з тяжким і надтотяжким станом. Це свідчить про напругу адаптаційних механізмів зі зміною ерготропної і трофотропної функцій організму з посиленням катаболічних процесів, про тривалий вазоконстрікторний, пошкоджуючий, гіперагрегаційний ефект, утруднення видалення токсичних продуктів, порушення тканинного дихання, біоенергетичних процесів і ОФ.

Таблиця 1

Маркери дисметаболізму при синдромі “взаємного обтяження” (M±m)

Примітка:  р<0,001.  Різниця вірогідна.

Формування ВРП при експериментальному атеросклерозі і у хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1, 7, 20 дні захворювання призвело до збільшення в крові спільних ліпідів, ХС (6,20±0,09; 5,92±0,09; 5,91±0,12 при нормі 5,05±0,01 мМ/л), ХС ЛПНЩ (4,20±0,09; 3,83±0,08; 3,87±0,10 відповідно при нормі 2,51±0,02 мМ/л), суттєвому зростанню КА (табл.1), рівня ЛЛ (52,57±0,51; 51,19±0,57; 50,35±0,88 при нормі 40,67±0,74 %), зменшення рівня ТГ (1,53±0,05; 1,83±0,06; 1,94±0,07 при нормі 2,04±0,008 мМ/л), ХС ЛПДНЩ (відповідно 0,69±0,02; 0,82±0,03 при нормі 1,02±0,009 мМ/л). Найістотнішими прогностичними ознаками є КА (який був прямо пропорціональний ступеню тяжкості захворювання) і показники ліпофагоцитів (обернено пропорціональні ступеню тяжкості ІХС на фоні ХЛС). Нами виявлена як гіпо-, так й гіпер-ЛП із перевагою хворих із ГЛП  ІІа і ІІб типів, які є найбільш атерогенними. Типи гіпо-ЛП непостійні і здатні згодом переходити в ГЛП. Гіпо-ЛП пов'язана з утворенням дефектних часток ЛП, підвищеною їхньою елімінацією й порушенням катаболічних процесів. На підставі якісно-кількісних показників ліпідів і ЛП розроблена діагностично-прогностична система ризику розвитку тромботичних ускладнень. Стуктурний розподіл фракцій фосфоліпідів мембран еритроцитів показало їхні найбільші зміни за рахунок підвищення лізоформ. У хворих на ІХС на фоні ХЛС вміст ЛФХ було збільшено в 3,03, а ЛФЕА - в 3,27 раза. Дані показники доцільно використовувати як діагностику ступеня порушення фосфоліпідного оточення мембран, що відображають тяжкість перебігу ІХС на фоні ХЛС. Відзначена прямо пропорціональна залежність між рівнями ФХ, ЛФЕА, ЛФ, КЛ і станом хворих, що свідчило про посилення ВРО ліпідів, порушення мітохондріального дихання й виснаження АОС. Напруга ліпідного обміну спрямована на компенсацію і дезінтоксикацію організму і має захисний характер.

У експериментальних тварин виявлено підвищення показників оксидантної системи (ДК, МДА, БХЛ), зменшення кількості еритроцитів, лейкоцитів, гемоглобіну й виснаження АОС (зменшення рівня SН-груп, глутаміну, гліцину, ГП, гаптоглобіну). У хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1, 7, 20 дні хвороби спостерігалося підвищення рівня ДК (177,55±4,26; 19,23±5,57; 187,63±5,64 відповідно при нормі 156,46±5,26 мкМ/л). У динаміці перебігу ІХС на фоні ХЛС виявлено як підвищений, так і знижений вміст МДА. Це свідчить про стимуляцію ВРО ліпідів і накопичення в організмі токсичних перекисів, гідроперекисів, вільних радикалів. У експериментальних тварин рівень вітаміну С був підвищений, а у хворих на ІХС на фоні ХЛС відзначався як підвищений, так і знижений його вміст. На 20 добу загострення захворювання рівень SН-груп був у 1,45 рази нижчий за контрольний, а вміст глутатіону в крові в 1, 7, 20 дні був вищий, ніж у контролі (відповідно 0,98±0,044; 0,88±0,043; 0,92±0,0042 при нормі 0,515±0,01 мМ/л). За весь час спостереження активність сироваткової П була нижчою норми (відповідно в 1,46; 1,49; 1,55 рази). Найзначнішим показником є БХЛ сироватки, що перевищила норму в 1, 7, 20 добу ІХС на фоні ХЛС в 1,28; 17,33; 8,25 раза. Напруга оксидантної і послаблення АОС були прямо пропорціональні ступеню тяжкості загострення цієї патології. Захисно-пристосовна реакція, спрямована на детоксикацію, виявилася в підвищенні у крові γ-ГТ, цистеїну і глутатіону. При модельному атеросклерозі виявлено напругу МОС гепатоцитів, що бере участь у детоксикації атерогенних продуктів і токсинів, що утворилися, які діють за типом ліпотропних отрут. Це виявилося в посиленні МО: зростанні активності 0-деметилази, НАДФ, Н-цитохром-С-редуктази, НАДН-цитохром-С-редуктази мікросом, посиленні швидкості окислення НАДФ.Н у присутності ЕДТА, швидкості ПОЛ і збільшенні рівня цитохрому Р450 і нормальному рівні цитохрому В5. Це свідчило про посилення ВРО ліпідів і порушеннях основних гомеостатичних констант організму. При експериментальному атеросклерозі прослідковується істотна напруга функції детоксикації продуктів біотрансформації за участю ферментативної системи мікросом ендоплазматичного ретикулуму печінки. При цьому провідними реакціями метаболізму й знешкодження ендо- і екзотоксинів варто вважати глюкуронідну, глутатіонову, сульфатну, ацетильну кон‘югації і метилірування.

Виявлено зміну активності ліпідзалежних маркерних ферментів і вмісту вільних амінокислот, які проявилися у гіпоферментемії ЛДГ, МДГ, КФК, ЛАП. ХЕ, ЦХО, гіперферментемії - АсТ, АлТ, γ-ГТ, ЛФ у тварин з атеросклерозом і гіперферментеміею ЛДГ, КФК, ЛФ, α-ГБДГ, г-ГТ, АлТ у хворих на ІХС на фоні ХЛС (табл.1). В експерименті й клініці активність Ка, П, церулоплазміну, Мg2+, Са2+ АТФази, Г-6-ФДГ була знижена, а підвищена - ФФК, АД, ГК. У серцевому мязі знижувалася активність МДГ, α-ГФДГ, НАДН-дегідрогенази, МАО при холестериновій і додатково ЛДГ і СДГ при сполучній моделі атерогенезу. Активація ферментів, що беруть участь в енергетичному обміні, стала компенсаторною реакцією організму у відповідь на загострення ІХС на фоні ХЛС, що розвинулась, і супровідні гіпоксично-ішемічні порушення в різних органах і системах у цих хворих. У хворих із несприятливим наслідком ІХС на фоні ХЛС виявлена найнижча активність ЛДГ, що пояснюється виснаженням енергетичної відповіді і збільшеною її екстракцією ішемізованими органами із крові, накопиченням ферменту в інфарктній зоні. Відзначено зменшення у крові пулу більшості вільних амінокислот (таурину, треоніну, серіну, проліну, валіну, глутамінової, масляної, лізіну, сечовини, оскетоглутарату, сукцінілу СоА, оксалоацетату і підвищення цістеінової кислоти й аланіну). Це свідчить про глибокі порушення ОВП, ОФ, синтезу РНК і білка, метаболізму жирів і вуглеводів, що свідчить про зниження енергозабезпеченості тканин, порушення структурно-метаболічних процесів і, в першу чергу, пластичної і білоксинтетичної функції у результаті мембранотропної дії продуктів ПОЛ, що накопичилися.

Енергетичний дефіцит виявив зміну всіх ланок внутріклітинної медіаторної системи (підвищений і знижений вміст цГМФ, цАМФ, АЦ) в органах і плазмі. Модельний атеросклероз викликав глибокі зміни внутріклітинного метаболізму, обміну й накопичення іонів Са2+ у мембранах, порушення внутріклітинного транспорту речовин. У експерименті виявлене зниження іонів Са2+ у серці, селезінці і збільшення - у сироватці крові й надниркових залозах тварин. Установлене зниження ступеня базального і К+-стимульованого поглинання іонів Са2+ мембранами клітин, а рівень у печінці К+-стимульованого поглинання було збільшено при обох моделях атерогенезу. Базальне поглинання іонів Са2+ зростало в умовах сполучної моделі атеросклерозу. Структурно-метаболічні порушення, викликані продуктами ПОЛ, сприяли порушенню обміну й розподілу макро- і мікроелементів, зміні рН-середовища й комплексоутворюючої здатності мікроелементів. Виявлене зниження пулу Nа, K, Zn, Fe у надниркових залозах при холестериновій і Nа, K, Zn - при поєднаній моделях атеросклерозу, зменшення рівня Са, Мg, Сu, Zn у селезінці в кроликів і K, Са, Zn у пацюків, зниження усіх макро- і мікроелементів у серці дослідних тварин і збільшення вмісту Са у надниркових залозах тварин і Nа, K, Мg, Сu, Zn, Fe у сироватці крові. У хворих на ІХС на фоні ХЛС у сироватці крові відзначено підвищений вміст Са, K, Мg, Сu, Zn (в 1,07 і більше; 1,11 і більше; 1,32; 1,33; 1,11 раза вище за норму відповідно) і знижений - Fе (в 1,06 і більше раза). В еритроцитах виявлено збільшення рівня Са, Nа, Мg, Zn, Сu (в 1,09 і більше; 1,12; 1,4; 1,04 і більше; 1,38 раза вище за контроль відповідної і зниження - K ( в 1,1 і більше раза).

Експериментально-клінічне дослідження гормонального статусу виявили зміну різних рівнів ендокринної системи, що підтверджує наявність мембранних пошкоджень: підвищення рівня кортизолу (в 2,25 і більше раза), ПГЄ2, ТхВ2, співвідношення Тх/ПЦ (в 2,59 і більше раза), ЛВ4 і зниження вмісту ПГЄ1, ПГF2б і ЛС4. У тварин з атеросклерозом виявлено зниження ПЦ, а у хворих на ІХС на фоні ХЛС - його підвищення. Нами виявлена обернено пропорційна залежність між концентрацією ПГF2б, ПЦ і прямо пропорційна - між рівнем ТхВ2, величиною Тх/ПЦ і ступенем тяжкості ІХС на фоні ХЛС. Рівень кортизолу у хворих ІХС на фоні ХЛС був прямо пропорціональним ступеню тяжкості захворювання. Це свідчить про посилення адаптаційних механізмів, в разі хронічного стресу, зміну негайної гіперчутливості, порушення функціональної активності тромбоцитів, посилення атерогенних процесів в експерименті та у хворих з ІХС на фоні ХЛС.

Нагромадження токсичних продуктів ПОЛ і мембранна патологія, що розвинулася, у хворих на ІХС на фоні ХЛС послужила причиною перебудови імунної реактивності й неспецифічних факторів захисту. Порушення Т-ланки імунітету характеризувалося його переважною депресією: зниженням у крові в 1, 7, 20 дні хвороби відносного вмісту ЛІ (23,8±1,18; 22,4±0,96; 27,11±0,21 при нормі 29,8±0,8 %),  Тз (39,03±0,08; 38,6±1,0; 44,62±1,2 при нормі 50,0±1,0 %), Та (28,13±1,04; 26,25±1,03; 30,36±1,03 при нормі 35,2±0,98 %), Тс (7,9±0,48; 6,96±0,33; 7,88±0,41 при нормі 10,32±0,37 %), підвищенням - Тх (відповідно 26,69±0,58; 30,6±0,87; 33,43±0,34 при нормі 25,8±0,57 %) й величини імунорегуляційного індексу - Тх/Тс (в 1,35 і більше рази). Виявлена обернено пропорційна залежність між рівнем ЛІ, Тз, Та, Тс, Тх й тяжкістю стану хворих на ІХС на фоні ХЛС. Депресія клітинного імунітету пов‘язана з порушенням регуляційної функції в результаті мембранної патології й ендотоксикозу.

Послаблення супресорних механізмів у хворих на ІХС на фоні ХЛС зумовило порушення гуморального імунитету і сприяло розвиткові аутоімунних процесів. Це виявилося в активації імунокомплексних реакцій: збільшенні концентрації ЦІК (в 1,56 і більше раза) у крові хворих на ІХС на фоні ХЛС, яка була прямо пропорційна ступеню тяжкості захворювання. Відзначено зменшення ЦІК крупних (в 3,69 і більше раза) і збільшення патогенних ЦІК середніх і дрібних розмірів, що свідчить про активацію реакцій пошкодження. Нами виявлена обернено пропорційна залежність між рівнем ЦІК крупних, дрібних розмірів та тяжкістю захворювання і прямо пропорційна - між вмістом ЦІК середніх розмірів. У хворих на ІХС на фоні ХЛС у динаміці захворювання відзначене підвищення лімфоцитотоксичності (в 3,13 і більше разів). Зміна динаміки гуморального імунітету проявилася у зниженні рівня IgМ в сироватці крові хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1, 7, 20 дні хвороби (0,98±0,05; 0,91±0,03; 0,97±0,03 при нормі 1,32±0,06 г/л): значному підвищенні IgЄ (в 9,43 і більше раза) й коливанні кількості ІgА і ІgС. Відзначена обернено пропорційна залежність між рівнем ІgМ і ІgG, прямо пропорційна - між концентрацією ІgG й тяжкістю ІХС на фоні ХЛС. Зміна неспецифічних факторів захисту характеризувалася підвищенням фагоцитарного імунітету (АФ в 1,20 і більше раза), АСЛ (в 1,33 і більше раза) і зниженням рівня комплементу. АФ була прямо пропорціональна ступеню тяжкості ІХС на фоні ХЛС. Аналіз показників імунної реактивності і неспецифічних факторів захисту в динаміці захворювання свідчить про те, що у хворих на ІХС на фоні ХЛС мають місце аутоімунні, імунокомплексні, реагінові, алергічні реакції, що супроводжуються пошкоджуючими ефектами, а також відзначене посилення компенсаторних можливостей організму за рахунок підвищення його неспецифічної резистентності.

Виявлені маркерні біохімічно-біофізичні ознаки метаболізму, що визначають вираженість мембранної патології й активність компенсаторних механізмів при ІХС на фоні ХЛС, які стали основою розробки ефективної діагностично-прогностичної системи визначення ступеня тяжкості перебігу та наслідків захворювання.

Створена концептуальна, метаболічно обґрунтована модель формування атерогенезу й патогенетичних механізмів ІХС на фоні ХЛС. Показано, що основною причиною білкового, жирового, вуглеводного дисметаболізму є ендотоксикоз, який викликав пошкодження структурно-функціональних одиниць клітинних мембран. Це призвело до розвитку ВРП, що порушила основоположні механізми обміну речовин, які забезпечують гомеостатичну функцію при тривалому впливі на організм факторів ризику атеросклерозу: ОВП, ОФ, біоенергетику й нейрогуморальні системи. ВРП викликала розвиток наступних патологічних змін: тканинну гіпоксію, дистрофічні й деструктивні зміни внутрішніх органів, переважно в серці, а також стала причиною подальшого посилення гемореологічних розладів (рис.1). Виявлені порушення дозволили обгрунтувати включення в комплекс традиційних лікувально-реанімаційних і реабілітаційних заходів адекватних доз антиагрегантних, антиангінальних, антирадикальних, мембраностабілізуючих засобів, репаративних та енергетичних засобів, що дозволяють поліпшити перебіг і наслідки ІХС на фоні ХЛС.

ВИСНОВКИ

1. В дисертаційній роботі вперше вивчені клінічні, клініко-параклінічні особливості ІХС на фоні ХЛС в період загострення хронічного запального процесу в залежності від тяжкості стану хворих, виразності структурно-функціональних змін та ускладнень з використанням системного аналізу. Показано, що накопичення токсичних продуктів: перекисів, гідроперекисів, вільних радикалів стимулює ВРОЛ через респіраторний стрес і веде до розвитку ВРП.
2. Тривалий з частими загостреннями активний запальний процес в легенях на фоні гіпоксії формує цілу низку біохімічних перетворень з накопиченням АФК, токсичних продуктів ПОЛ, що викликає респіраторний стрес. Цей патологічний процес розгалужує різні зміни в ендотелії судин МКК з пригніченням судинної релаксації, важливим фактором якої є NO, що творить каскад умов розвитку атеросклерозу, у тому числі і коронарного з клінічними проявами переважно НІМ. В зв‘язку з формуванням синдрома “взаємного обтяження” у цих хворих, зниження скорочувальної здібності міокарда лівого шлуночка, відбувається в умовах компенсованого ХЛС, що сприяє більш ранньому розвитку недостатності кровообігу і формуванню аритмій.
3. В основі патогенетичних і патологічних змін організму тварин з експериментальним атеросклерозом і хворих ІХС на фоні ХЛС лежить ВРП, яка призводить до стимуляції ліпідів, накопиченню токсичних продуктів ПОЛ, виснаженню АОС органів, структурно-функціонального пошкодження клітинних мембран, порушенню ОВП, тканинного дихання, ОФ, біоенергетичного гомеостазу і розвитку ендотоксикозу. Ці зміни стали причиною полісистемних порушень, що призводить до зміни білкового, жирового, вуглеводного обміну, макро-мікроелементів і імунного стану з наступним розвитком поліорганних дистрофічно-деструктивних змін.
4. Формування в експерименті і клініці ВРП призводить до підвищення в крові загальних ліпідів, ХС, ХС ЛПНЩ, КА, зменшення ТГ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ, підвищення ЛЛ, зміни структурного розподілу фракцій фосфоліпідів мембран еритроцитів й гепатоцитів з підвищенням їхніх лізоформ. Доказом цього є підвищення показників оксидантної системи (ДК, МДА, БХЛ), та виснаження АОС (зниження SH-груп, глутатіону, ГЦ, гаптоглобіну). Напруга ліпідного обміну й підвищення в крові г-ГТ, цистеїну, глутатіону спрямована на детоксикацію і носить захисний характер організму тварин і у хворих ІХС на фоні ХЛС.
5. Визначена провідна роль печінки в дезинтоксикації організму тварин і цих хворих і АОС у розвитку ВРП. Це проявилось в посиленні МОС, що приймає участь в детоксикації атерогенних продуктів, утворенних токсинів, які діють за типом ліпотропних отрут. Доказом цього є підвищення активності усіх ланок мікросомального окислення. Визначено, що важливими реакціями знешкодження організму при атеросклерозі є також глюкоронідна, глутатіонова кон‘югація і метилірування.
6. Накопичення токсичних продуктів ПОЛ викликають мембранну патологію, яка призводить до змін активності ліпідзалежних ферментів і вмісту вільних амінокислот, що виявляється в переважній гіперферментелії й зменшенні в крові пулу більшості вільних амінокислот. Це свідчить про глибокі порушення ОВП, ОФ, синтезу білка, метаболізму жирів, вуглеводів, зниження енергозабезпечення тканин, порушення пластичності білоксинтетичної функції. Завдяки БХЛ визначено порушення біоенергетичного гомеостазу, викликаного стимуляцією токсичними продуктами ПОЛ. Показники БХЛ у порівнянні з іншими клініко-біохімічними тестами мають більш тісний кореляційний зв‘язок зі ступенем тяжкості, перебігом і прогнозом ІХС на фоні ХЛС.
7. При експериментальному атеросклерозі і у хворих на ІХС на фоні ХЛС енергетичний дефіцит викликає зміну всіх ланок внутріклітинної медіаторної системи: різний вміст в органах і тканинах цАМФ, цГМФ, збільшення активності ФДЕ, ГЦ, ступеня поглинання іонів Са2+ кардіоміоцитами і гепатоцитами. Структурно-метаболічні зміни сприяють подальшому порушенню обміну, розподілу макро- і мікроелементів в органах і тканинах і їхній комплексоутворюючій здатності.
8. Комплексне експериментально-клінічне дослідження дозволило створити концептуальну метаболічно обґрунтовану модель формування атерогенезу й патогенетичних механізмів ІХС на фоні ХЛС й стверджувати, що провідною патогенетичною ланкою є ВРП, яка призвела до порушення структури мембран, розвитку ендотоксикозу, порушення білкового, жирового, вуглеводного обміну з наступним розвитком тканинної гіпоксії й дистрофічно-деструктивних змін у серці. На підставі клініко-біохімічних і біофізичних показників створена ефективна діагностично-прогностична система визначення ступеня тяжкості, перебігу й наслідків ІХС на фоні ХЛС, а також запропоновані найбільш істотні маркерні ознаки дисметаболічних порушень.
9. Патогенетично обґрунтоване й метаболічно адаптоване лікування хворих ІХС на фоні ХЛС полягає у своєчасному призначенні біоенергетичних, мембраностабілізуючих, антирадикальних, антигипертензивних, антиангінальних, антиаритмічних засобів у комплексній терапії при даному захворюванні, що дозволяє повніше відновити функції всіх органів і систем організму і поліпшити наслідок ІХС на фоні ХЛС. Виявлені порушення адаптаційно-компенсаторних механізмів у хворих ІХС на фоні ХЛС з ЛГ перед усім кардіогемодинаміки супроводжуються систолічною дисфункцією, обумовлені зниженням скоротливої здатності міокарду правого шлуночка і тиском в легеневій артерії. Включення ділтеазему, реталзему чи їх комбінації з еналаприлом, ірбесартаном в комплексі лікувальних засобів цих хворих позитивно впливає на реологію крові та функцію скорочення і функцію розслаблення міокарда за рахунок зниження перед- та після навантаження що пов‘язано з артеріолодилатуючою і венодилатуючою дією.
10. При моделюванні ішемії міокарда у експерименті і у хворих ІХС на фоні ХЛС виявлені значні зміни у системі утворення і транспорту енергії, так і в системі її використання. Це пов‘язано з тим, що прогресування зони ішемії та некрозу веде до розщеплення окислення з фосфорілюванням і накопичення у мітохондріях кальцію, який посилює ці розшарування. Наслідком цього є метаболічна дистрофія, дисфункція і електрична нестабільність міокарду. Комбінована терапія антагоністів кальцію з креатинфосфатом або мілдронатом здержує розщеплення окислення з фосфорілюванням, тим самим зменшує прояви “німої” ішемії, що дозволяє уникнути розвитку аритмії серця і призначення антиаритмічних препаратів. Механізм позитивної дії креатинфосфату і мілдронату є гальмування процесів ПОЛ і енергозабезпечення зниженої скорочувальної функції міокарду.
11. Одним із механізмів гальмування АОС при ІХС на фоні ХЛС є недостатня активність утворення відновленого глутатіону, SH-груп, каталази, що пов‘язано із зменшенням активності глюкоза-6-фосфатдегідрогенази та глутатіонредуктази. А також зменшення здатності еритроцитів до деформації, підвищенням в‘язкості крові. Включення в комплексну терапію цих хворих оптичних методів лікування та актовегину сприяє зниженню в крові рівня МДА, ДК, зростанню вмісту СОД, відновленого глутатіону, SH-груп, каталази та покращенню глутатіонзалежних ферментів, деформабельності еритроцитів, зменшенню в‘язкості циркулюючої крові.

ПРАКТИЧНІ  РЕКОМЕНДАЦІЇ

12. При обстеженні хворих ІХС на фоні ХЛС потрібно визначити стан ліпідного обміну, а також рівень відновленого глутатіону, SH-груп, каталази, цирулоплазміну, СОД, стан деформування еритроцитів та в‘язкості крові. При наявності дисліпідемії хворим показане лікування антагоністами кальцію, інгібіторами АПФ і блокаторами рецепторів АII, які мають антиатерогенну, антиоксидантну, дезагрегантну дію.
13. Знайдені під час обстеження порушення в РАС у хворих ІХС на фоні ХЛС дали змогу призначити інгібітор АПФ-еналаприл як лікарський засіб з антигіпертензивним і антиаритмічним напрямком, особливо при дисфункції правого та лівого шлуночків.
14. Хворим ІХС на фоні ХЛС при призначенні антагоністів кальцію з пролонгованою дією слід проводити гостру медикаментозну пробу сублінгвальним прийомом 10 мг ніфедіпіну. Хворим з позитивною відповіддю на ніфедіпін рекомендується тривале безперервне приймання ділтіазему та реталзему, що дає можливість знизити тиск в легеневій артерії та підвищити толерантність до фізичного навантаження.
15. При негативних результатах на гостру пробу з ніфедіпіном в лікуванні хворих на ІХС на фоні ХЛС доцільним є включення інгібіторів АПФ самостійно, або у комплексі з блокаторами рецепторів до AII. Таке тривале призначення цих препаратів гальмує прогресування легеневої гіпертензії, серцевої недостатності, а також є профілактичною дією в напрямку формування аритмій.
16. Виявлені порушення в системі гемостазу слід корегувати не тільки антикоагулянтами, дезагрегантами, а і нетрадиційними (оптичними) методами лікування. Це дає можливість доповнити та пролонгувати антиагрегантну, антигіпоксантну та противозапальну дію комплексного лікування хворих ІХС на фоні ХЛС. Аутотрансфузія ультрафіолетом опроміненої крові є засобом профілактики порушень ритму серцевої діяльності.
17. Поряд з антиаритмічними препаратами у комплексній терапії слід використовувати лікарські засоби з біоенергетичною (креатинфосфат) та метаболічною дією (мілдронат), а також препарати з ангіопротекторним напрямком (актовегін).

СПИСОК  ПРАЦЬ,  НАДРУКОВАНИХ  ЗА  ТЕМОЮ  ДИСЕРТАЦІЇ

18. Москаленко В.Ф., Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н. Аритмии: механизмы развития, диагностика, лечение / Под ред. проф., д.мед.н. И.К. Латогуза. -Київ: “Здоров’я”.-2001.-200с. Автором самостійно проведено аналіз літератури та написані розділи: 1-11, 17, 18.
19. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Сокол К.М., Погорелов В.Н. Структурно-метаболические механизмы формирования атеросклероза / Под общей редакцией профессора А.Я. Цыганенко. Научное издание.-Белгород: “Полисинтез”.-2001.-523с. Автором проведена експериментальна частина роботи. Самостійно написані підрозділи: 3.1, 7.1, 7.2.
20. Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза / И.А. Григорова, Б.И. Григоров, В.Н. Погорелов, В.Н. Зовский, В.И. Жуков, В.В. Кулиш. - Харьков: “Основа”.-1997.-251с. Автором самостійно проведена експериментальна частина роботи.
21. Москаленко В.Ф., Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н. Практична аритмологія / за редакцією І.К. Латогуза.-Тернопіль: “Укрмедкнига”.-2000.-147 с. Автором самостійно написані підрозділи 11, 12, 14. Проведено підбір ЕКГ та зроблено їх електронний варіант.
22. Латогуз И.К., Жуков В.И., Погорелов В.Н., Брек В.В. “Немая” ишемия миокарда у больных лёгочной гипертензией и её терапия // Вісник проблем біології і медицини.- 2003.-№2.-С.93-97. Автором виконана експериментальна частина роботи, проведен аналіз результатів клінічних обстежень хворих. Підготовлена стаття до друку.
23. Погорелов В.Н., Жуков В.И. Механизмы формирования аритмий у больных с кардиопульмональной патологией и их терапия // Вісник проблем біології і медицини.- 2002.-№2.-С.46-49. Автором самостійно проведена експериментальна частина роботи.
24. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Стоянов С.И. Антиангинальный и антиишемический эффекты милдроната у больных с кардиопульмональной патологией // Врачебная практика.- 2002.-№4.-С.35-38. Автором проведена клінічна частина роботи і аналіз отриманих результатів. Підготовив статтю до друку.
25. Жуков В.И., Погорелов В.Н. Механизмы формирования ишемии у больных хроническим лёгочным сердцем и её медикаментозная коррекция // Український медичний альманах.-2002.-№1.-С.61-64. Автором самостійно виконана експериментальна частина роботи.
26. Погорелов В.Н., Жуков В.И. Формирование аритмий у больных с хроническим лёгочным сердцем и их лечение // Экспериментальная и клиническая медицина.-2002.-№2.-С.52-54. Автор самостійно провів аналіз результатів клінічних обстежень хворих.
27. Погорелов В.Н., Латогуз И.К. Актовегин в терапии аритмий у больных с хроническим лёгочным сердцем // Вісник проблем біології і медицини.-2002.-№3.-C.53-57. Автором самостійно виконане клінічне обстеження пацієнтів ХЛС з аритміями.
28. Погорелов В.Н., Кириченко М.П., Супрун С.А. Гемодинамические, вентиляционные и гуморальные эффекты ирбесартана у больных хроническим лёгочным сердцем // Вісник проблем біології і медицини.-2001.-№4.-С.58-61. Автором проведена клінічна частина роботи і аналіз отриманих результатів.
29. Погорелов В.Н., Кириченко М.П., Брек В.В. Патогенетическая терапия больных с хроническим лёгочным сердцем // Медицина сегодня и завтра.-2001.-№1.-С.35-38. Автором самостійно проведена клініко-інструментальна оцінка ефективності проведеної патогенетичної терапії.
30. Погорелов В.Н., Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Супрун С.А. Влияние ирбесартана на геморенальные показатели и вентиляционную функцию лёгких у больных с нефрогенной гипертензией // Врачебная практика.-2001.-№2.-С.70-75. Автор самостійно провів аналіз результатів клінічних обстежень хворих.
31. Погорелов В.Н. Хроническое лёгочное сердце и терапия аритмий // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. -Київ-Луганськ-Харків.-2001.-Випуск 1(33).-С.223-227.
32. Погорелов В.Н. Влияние ирбесартана и его комбинации с эналаприлом на почечную и вентиляционную функцию лёгких у больных с артериальной гипертензией // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр.-Київ-Луганськ-Харків.-2001.-Випуск 5(37).-С.217-226.
33. Погорелов В.Н. Фототерапия больных хроническим лёгочным сердцем // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. -Київ-Луганськ-Харків.-2001.-Випуск 6(38).-С.131-136.
34. Погорелов В.Н., Латогуз И.К., Кучеренко О.Д. Влияние комбинированной терапии антагонистов кальция на гемодинамику больных хроническим лёгочным сердцем // Врачебная практика.-2000.-№5.-С.73-77. Автор провів аналіз отриманих даних ЕхоКГ, реографії. Підготував статтю до друку.
35. Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и дисфункция левого желудочка // Врачебная практика.-2000.-№4.-С.67-71. Автор провів статистичну обробку даних та підготував статтю до друку.
36. Погорелов В.Н., Русанов В.Н. Клеточно-кальциевый механизм аритмий и антиаритмический эффект комбинации антагонистов кальция у больных с кардиопульмональной патологией // Экспериментальная и клиническая медицина.-2000.-№3.-С.42-44. Автором самостійно проведена клінічна частина роботи та аналіз отриманих результатів.
37. Кучеренко О.Д., Погорелов В.Н, Стоянов С.И. Антиоксиданты и атеросклероз // Экспериментальная и клиническая медицина.-2000.-№1.-С.58-61. Автор самостійно зробив підбір та аналіз літератури.
38. Погорелов В.Н. Применение ингибитора АПФ-ренитека у больных хроническим легочным сердцем // Вісник проблем біології і медицини.-1999.-№9.-С.26-29.
39. Погорелов В.Н. Влияние неотона на состояние перекисного окисления липидов и его антиоксидантный эффект у больных хроническим обструктивным бронхитом с нарушением ритма сердца // Вісник проблем біології і медицини.-1999.-№6.-С.82-85.
40. Погорелов В.Н., Стоянов С.И. Рефрактерность к антиаритмическим препаратам и рациональная терапия её преодоления // Экспериментальная и клиническая медицина.-1999.-№4.-С.23-24. Провів обстеження хворих, підбір антиаритмічних препаратів та статистичну обробку даних. Підготував статтю до друку.
41. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Кириченко М.П., Кучеренко О.Д., Супрун С.А. Механизм лечебного эффекта креатинфосфата (неотона) у больных с кардиопульмональной патологией // Експериментальна і клінічна медицина.-1998.-№1.-С.34-37. Автор самостійно провів аналіз лабораторних показників.
42. Латогуз И.К., Кириченко М.П., Погорелов В.Н. Особенности клинического применения блокаторов бета-адренергических рецепторов у больных ИБС с нарушениями ритма // Вестник проблем биологии и медицины.-1997.-№1.-С.31-38. Автор самостійно провів аналіз результатів клінічного обстеження хворих.
43. Погорелов В.Н. Фотогемомодификация - фактор, изменяющий сродство гемоглобина к кислороду // Вестник проблем биологии и медицины.-1997.-№10.-С.13-24. Автор самостійно зробив підбір та провів аналіз літератури.
44. Нарушение ритма сердца. Лечение, профилактика и неотложная помощь / В.Ф. Москаленко, О.Д. Кучеренко, М.П. Кириченко, В.Н. Погорелов / под ред. И.К. Латогуза. - Харьков.-1996.-52c. Автором написана невідкладна допомога.
45. Протиаритмічні препарати // Клінічна фармакологія / за ред. І.К. Латогуза, Л.Т. Малої, А.Я. Циганенко, у 2-х томах, Т.1. - Харків: “Основа”.-1995.-С.425-447. Автором самостійно проведено аналіз літератури та написаний розділ посібника.
46. Погорелов В.Н., Латогуз И.К., Москаленко В.Ф., Супрун С.А. Аритмии у больных хроническим легочным сердцем и их рациональная терапия // Новое в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы: Сб. науч. тр. - Харьков: издательство ХМИ.-1993.-С.83-85. Брав безпосередню участь в обстеженні та лікуванні хворих ХЛС з аритмією. Підготував статтю до друку.
47. Латогуз І.К., Жуков В.І., Погорелов В.Н. Легенева артеріальна гіпертензія, її повторна профілактика і результати лікування хворих хронічним легеневим серцем // Нейрогуморальні та терапевтичні аспекти гіпертонічноі хвороби і коронарного атеросклерозу: Зб. наук. пр.-Харків: вид-во ХМІ.-1992.-С.84-86. Автор провів підбір хворих з ЛГ, зробив аналіз своїх спостережень за період лікування. Підготував статтю до друку.
48. Латогуз І.К., Погорелов В.Н., Супрун С.А., Кучеренко О.Д. Комплексна терапія хворих похилого віку з недостатністю кровообігу з використанням УФ-опроміненої крові // Матеріали II Національного конгресу геронтологів і геріаторів України. - Київ.-1994.-С.382. Автор провів спостереження за лікуванням та статистичну обробку даних. Підготував статтю до друку.
49. Латогуз І.К., Погорелов В.Н., Телегіна Н.Д., Москаленко В.Ф. Використання етацизіну при порушеннях ритму серця у хворих з бронхолегеневою патологією // Актуальні проблеми сучасної медицини: Зб. наук. пр.-Харків: вид-во ХДМУ.-1995.-С.71-73. Автор брав безпосередню участь в інструментальному обстеженні хворих та клінічному спостереженню за хворими.
50. Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Москаленко В.Ф. Погорелов В.Н. Антиаритмическая активность аллапинина и этмозина у больных с коронарной патологией // Вестник аритмологии.-1995.-№4.-С.140. Автор провів клінічне спостереження за хворими.
51. Латогуз И.К., Жуков В.И., Погорелов В.Н., Супрун С.А. Особенности патогенеза в терапии больных хроническими заболеваниями легких с нарушениями ритма сердца среди лиц, занятых физическим трудом // Медицинская экология, гигиена производственной и окружающей среды: Сб. науч. тр. - Харьков: изд-во ХГМУ.-1996.-С.138-142. Автор зробив підбір хворих та провів клінічне спостереження, а також провів статистичну обробку даних.
52. Погорелов В.Н. Антиаритмічний препарат боннекор в терапіі хворих на ішемічну хворобу серця на фоні бронхолегеневих порушень // Лекарства-человеку: Международный сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лекарственных средств. - Харьков: вид-во ХФА.-1996.-С.250-254.
53. Погорелов В.Н. Комбинированная терапия больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких с нарушениями ритма сердца у работников железнодорожного транспорта // Биологическое действие факторов окружающей среды: Сб. науч. тр. - Харьков: изд-во ХГМУ.-1996.-С.152-156.
54. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Латогуз Ю.И. Опыт выбора препарата в терапии больных с нарушениями ритма сердца // Информационно-управляющие системы на железнодорожном транспорте.-1996.-№5.-С.44-47. Зробив аналіз літератури та провів підбір антиаритмічних препаратів.
55. Погорелов В.Н. Патогенетические механизмы и терапия коронарной ишемии // Матеріали наукових праць республіканської науково-практичної конференціі “Роль загальнопрактикуючого лікаря у розв‘язанні проблем профілактики інфекційних захворювань”.-Харьков.-1997.-С.106-107.
56. Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Беловол А.Н., Погорелов В.Н. Антиаритмические и гемодинамические эффекты ренитека у больных с недостаточностью кровообращения // Вестник аритмологии.-С.Петербург.-1998.-№8.-С.191. Брав активну участь у лікуванні, обстеженні хворих та зробив статистичну обробку отриманих даних.
57. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Телегина Н.Д., Кучеренко О.Д. Влияние ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему больных со скрытой и выраженной дисфункцией левого желудочка и аритмиями // Новые горизонты клиники внутренних болезней: Сб. науч. тр. - Харьков: изд-во ХГМУ.-1998.-С.84-87. Приймав участь в статистичній обробці отриманих даних.
58. Стоянов С.И., Погорелов В.Н., Панченко М.С. Применение неотона у больных кардиопульмонального профиля с нарушением ритма сердца // Інформаційно-керуючі системи на залізничному транспорті.-1999.-№6.-С.66-68. Автор брав безпосередню участь в обстеженні, лікуванні, аналізу та статистичній обробці даних.
59. Погорелов В.Н., Кириченко М.П. Клиническая и гемодинамическая эффективность антиаритмических препаратов у больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких // Медицинская экология, гигиена производственной и окружающей среды.: Сб. науч. тр. - Харьков: изд-во ХГМУ.-2000.–С.115-119. Статистично обробив отримані дані. Підготував статтю до друку.
60. Погорелов В.Н., Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Волкова И.В. Антиангинальный и лёгочно-гипотензивный эффекты комбинированной терапии антагонистами кальция у больных с кардиопульмональной патологией // Матеріали VI Конгресу кардіологів України.-Київ.- 2000.-С.177. Автор брав безпосередню участь у проведенні гострої медикаментозної проби ніфедіпіном для визначення препарату з вазоділатуючим ефектом. Підготував тези до друку.
61. Кучеренко О.Д., Латогуз И.К., Погорелов В.Н. Атеросклероз как воспалительное заболевание // Врачебная практика.-2000.-№4.-С.80-86. Підібрав та проаналізував літературу.
62. Погорелов В.Н. Состояние антиоксидантной защиты больных хроническим обструктивным бронхитом с ангинальным синдромом и её коррекция креатинфосфатом // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века. Сб. науч. тр. - Харьков: изд-во ХГМУ.-2000.-С.482-485.
63. Погорелов В.Н., Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Москаленко В.Ф. Влияние эналаприла на систему ренин-ангиотензин-альдостерон больных с дисфункцией левого желудочка и аритмии // Вестник аритмологии.-Санкт-Петербург.-2000.-№15.-С.106. Автор проаналізував біохімічні дані та зробив статистичну їх обробку.
64. Латогуз И.К., Погорелов В.Н., Кучеренко О.Д., Стоянов С.И. Влияние комбинированной антиоксидантной и антигипоксантной терапии на состояние миокарда у больных хроническим обструктивным бронхитом и инфарктом миокарда // Український терапевтичний журнал (додаток).-2000.-№1.-C.38. Провів клінічне спостереження за хворими. Підготував статтю до друку.
65. Погорелов В.Н., Панченко М.С. Антигипертензивный эффект антагониста рецепторов ангиотензина II – ирбесартана у больных лёгочной гипертензией // Научно-техническая конференция “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов”. Труды конференции.-Харьков.-2001.-Т.1.-С.143-147. Автор провів спостереження за хворими та статистичну обробку даних. Підготував статтю до друку.
66. Погорелов В.Н., Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Супрун С.А. Оценка эффективности и переносимости ирбесартана у больных лёгочной гипертензией // Материалы научных трудов республиканской научно-практической конференции “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни”.-Харьков.-2001.-С.108-109. Провів клінічне та інструментальне обстеження хворих. Підготував тези до друку.

АНОТАЦІЯ

Погорєлов В.М. Особливості патогенезу, перебігу захворювання та лікування хворих з поєднаною патологією: ішемічною хворобою серця і хронічним легеневим серцем (клініко-експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичний наук за спеціальністю 14.01.11- кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2003.

Дисертація присвячена вивченню клінічних особливостей і патогенетичних механізмів розвитку ІХС на фоні ХЛС. На підставі комплексного експериментального, клініко-біохімічного і біофізичного методів дослідження створена концептуальна, метаболічно обґрунтована модель формування атерогенезу. Доведено, що провідним механізмом є вільно-радикальний процес, який веде до цілої низки патологічних порушень: окислювально-відновлюючих процесів, окислювального фосфорилірування, біоенергетики, пошкодження структури і функцій ендотелію судин, розвитку ендотоксикозу, а також порушень білкового, жирового, вуглеводного обміну і ферментів з наступним розвитком атеросклеротичних та дистрофічно-деструктивних змін міокарду з формуванням серцевої недостатності і аритмій. Виявлені маркерні ознаки дисметаболізму і обґрунтоване патогенетичне лікування, спрямоване на антирадикальний захист організму, стабілізацію ендотелію судин МКК коронарних артерій, відновлення біоенергетичного гомеостазу, коагуляційних та репаративних процесів.

Ключові слова:  ішемічна хвороба серця, хронічне легеневе серце, вільно-радикальна патологія, атерогенез, концептуальна модель, ендотелій стабілізуюче лікування.

АННОТАЦИЯ

Погорелов В.Н.  Особенности патогенеза, течения заболевания и лечения больных с сочетанной патологией: ишемической болезнью сердца и хроническим лёгочным сердцем (клинико-экспериментальное исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2003.

Диссертация посвящена изучению клинических особенностей и патогенетических механизмов развития и прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне хронического лёгочного сердца (ХЛС). В диссертационной работе показано, что на начальных этапах формирования синдрома “взаимного отягощения” в сравнении с группой контроля имеет место ряд изменений в нейрогуморальной системе, морфоструктурных показателях, кардио- и центральной гемодинамике. Динамика этих нарушений на стадии лёгочной гипертензии (ЛГ) является фактором риска формирования ХЛС. Наличие гипертрофии или её отсутствие при проявлении левожелудочковой недостаточности на фоне лёгочной гипертензии и, особенно, без неё есть проявление коронарного атеросклероза, что детерминирует уровень риска дальнейшего прогрессирования ХЛС.

В проведенном исследовании показано, что особенностью ИБС на фоне ХЛС есть появление эпизодов “немой” ишемии миокарда, которая по данным суточного мониторирования ЭКГ носит интерметирующий характер. Основным её клиническим проявлением является возникающая при физическом напряжении транзиторная одышка, нарастающая слабость, состояние общего дискомфорта. Реализация механизма дестабилизации у больных ИБС на фоне ХЛС осуществляется за счёт повышения содержания в крови вазоактивных и проагрегантных веществ и оксида азота, что является признаком дестабилизации эндотелия сосудов малого круга кровообращения и дисфункций коронарных артерий. Отмеченное изменение содержания циклического нуклеотида цГМФ на ранних этапах формирования ишемии миокарда является инициальным фактором, отражающим клеточный механизм образования оксида азота, а “немую” ишемию следует расценивать как оксид-зависимый структурно-метаболический процесс.

На основании комплексных экспериментальных клинико-биохимических и биофизических методов исследования создана концептуальная, метаболически обоснованная модель формирования атерогенеза. Доказано, что ведущим механизмом является свободно-радикальный патологический процесс, который вызывает цепь патологических нарушений: окислительно-восстановительных процессов, окислительного фосфорилирования, биоэнергетики, повреждения структуры и функции сосудистого эндотелия, развития эндотоксикоза, а также белкового, жирового, углеводного обмена и ферментов с последующим развитием дистрофически-деструктивных изменений миокарда с формированием сердечной недостаточности и аритмий. Прогрессирование зоны болевой и “немой” ишемии миокарда ведёт к разобщению окисления с фосфорилированием и накоплению в митохондриях кальция, который усиливает этот процесс, что сопровождается снижением макроэргов и ведёт к нарушению дыхательной цепи с угнетением тканевого дыхания.

Выявлены маркерные признаки дисметаболизма и обосновано патогенетическое лечение, направленное на антирадикальную защиту организма, стабилизацию эндотелия сосудов малого круга кровообращения и коронарных артерий, восстановление биоэнергетического гомеостаза, коагуляционных и репаративных процессов. Комбинация различных антагонистов кальция, эналаприла с ирбесартаном на фоне креатинфосфата, милдроната, актовегина, низкомолекулярного гепарина и аутотрансфузия УФ-облученной крови вызывала релаксацию эндотелия сосудов малого круга кровообращения, способствовала уменьшению проявлений сердечной недостаточности и её осложнений.

Ключевые слова:  ишемическая болезнь сердца, хроническое лёгочное сердце, “немая” ишемия миокарда, свободно-радикальная патология, атерогенез, концептуальная модель, эндотелий стабилизирующее лечение.

SUMMARY

Pogorelov V.N.  Particularities of pathogenesis, course of the disease and treatment of patients with mixed pathology: ischemic heart disease and chronic pulmonary heart (clinical-experimental investigation). - Manuscript.

The dissertation for a doctor’s degree of Medical Sciences on speciality 14.01.11 - Cardiology. - Kharkiv State Medical University of Ukraine Ministry of Public Health of, Kharkiv, 2003.

The dissertation is dedicated to studying of clinical features and mechanisms of development of ischemic heart disease on the ground of chronic pulmonary heart. On the base of complex experimental clinical biochemical and biophysical investigating methods the conceptual and metabolic proved model of forming atherogenesis is created. It is proved that the leading mechanism is the free-radical pathologic process which causes a cascade of pathologic breaches: oxidative-reductive processes, oxidative phosphorilation, bioenergetics, damage of structure and function of vascular endothelium, development of endotoxicosis and also protein, lipid, carbohydrate exchange and enzymes with conseguent forming of cardial failure and arrhythmias.

The markers of dismetabolism are revealed and the pathogenic treatment directed to antiradical defence of an organism, stabilization of vascular endothelium of small sirculation circle and coronary arteries, reparation of bioenergetic homeostasis, coagulational and reparative processes.

Key words:  ischemic heart disease, chronic pulmonary heart, free-radical pathology, atherogenesis, conceptual model, endothelium stabilizating treatment.

ПЕРЕЛІК  УМОВНИХ  СКОРОЧЕНЬ

АОС        -  антиоксидантна система

АПФ        -  ангіотензин-перетворюючий фермент

АФК        -  активні форми кисню

АЦ        -  аденілатциклаза

АII        -  ангіотензин II

Г-6-ФДГ         -  глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа

ГЦ        -  гуанілатциклаза

ДК        -  діенові кон’югати

ІХС        -  ішемічна хвороба серця

КФК        -  креатинфосфокіназа

ЛГ        -  легенева гіпертензія

ЛДГ        -  лактатдегідрогеназа

МДА        -  малоновий діальдегід

МДГ        -  малатдегідрогеназа

МКК        -  мале коло кровообігу

МО        -  мікросомальне окислення

МОС        -  монооксигеназна система

НАДН        -  нікотинамідаденіндинуклеотид

НАДФ        -  нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат

НІМ        -  “німа” ішемія міокарду

NO        -  оксид азоту

ОВП        -  окислювально відновлювальні процеси

ОФ        -  окислювальне фосфорилірування

ПОЛ        -  перекисне окислення ліпідів

СДГ        -  сукцинатдегідрогеназа

СОД        -  супероксиддисмутаза

ФДЕ        -  фосфодіестераза

ФЛ        -  фосфоліпіди

ФФК        -  фосфатфруктокіназа

ХЛС        -  хронічне легеневе серце

ХОЗЛ        -  хронічні обструктивні захворювання легень

ХС        -  холестерин

ХС ЛПВЩ         -  ХС ліпопротеідів високої щільності

ХС ЛПДНЩ        -  ХС ліпопротеідів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ         -  ХС ліпопротеідів низької щільності

Ц        -  церулоплазмін

цАМФ        -  циклічний аденозинмонофосфат

цГМФ        -  циклічний гуанозинмонофосфат

ЦХО        -  цитохромоксидаза