|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Гриценко Віта Іванівна
УДК 616.34-02:616.72-002.77]-085.275.3/ .276
ОсобливостІ клІнІчних, ендоскопІчних І морфофункціональних проявів гастропатій у хворих ревматоїдним артритом та їх лІкування
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Запоріжжя - 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.
Науковий керівник: академік АМН України, доктор медичних наук, професор Георгій Вікторович Дзяк, Дніпропетровська державна медична академія, ректор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім.О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2; Заслужений діяч науки та техніки України, доктор медичних наук, професор Дейнега Володимир Григорович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач кафедри терапії №1.
Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ гастроентерології (м.Харків).
Захист дисертації відбудеться 20/06/ 2001р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
Автореферат розісланий 18.05. 2001р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор Волошин М.А.
загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) продовжує залишатися розповсюдженим захворюванням, яке вражає 0,4-1,0% населення (Коваленко В.М. та інш., 1994; Ганджа І.М., Лисенко Г.І., 1996; Jain R., 1997). Особливостями його перебігу є перехід від локалізованих до системних і швидко прогресуючих варіантів (Нейко Є.М. та інш., 1996; Walder R.L., 1993; Maini R.N., 1994). Найбільш раннім і частим проявом генералізації ревматоїдного артриту вважається ураження внутрішніх органів, які суттєво погіршують якість життя хворих, обумовлюють значну втрату працездатності та інтенсифікацію лікувальних заходів (Мешков А.П., 1994; Насонов Е.Л., 1996; Brooks P.M., 1998).
Основою сучасної терапії ревматоїдного артриту є застосування базисних ліків тривалої дії в поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (Бунчук Н.В., 1994; Сенчило И.В. и др., 1994; Шуба Н.М. и др., 1999; Winzeler S. et al., 1998), які виражено гальмують явища запалення, володіють знеболюючим ефектом і застосовуються пролонгованими курсами (Луцевич А.Н. и др., 1992; Коршунов Н.И., 1994; Насонова В.А., 1994; Vane I.R. et al., 1997). Достатньо виражений терапевтичний ефект цих препаратів відкинув на другий план розуміння небезпеки ускладнень, в першу чергу, з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), від яких смертність серед хворих на ревматоїдний артрит вдвічі більша, ніж загалом в популяції (Шептулин А.А., 1999; Roth S.N., 1996; Sobel E.R., 1998). Підтвердженням цього є накопичення даних про пошкоджуючу дію нестероїдних протизапальних препаратів на слизову оболонку травної системи у вигляді ерозивно-виразкових роз'ятрень, які є найбільш розповсюдженими ускладненнями застосування цих ліків (Калинин А.В., 1994; Краер Б., и др., 1998; Bjorkman D.J., 1996; Laine L., 1996; Garsia Rodriguez L.A. et al., 1994).
Домінуючими поглядами на виникнення патологічних змін у слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалій кишці є блокування нестероїдними протизапальними препаратами циклооксигеназ 1 і 2 (ЦОГ –1, -2), що сприяє порушенню продукції простагландинів та підсиленню синтезу прозапальних субстанцій (Викторов А.П., 1997; Дзяк Г.В. и др., 1999; Flower R., 1996; Mizuno Н. et al., 1997; J.R.Vane, 1995). Але і цим не завжди можна розтлумачити механізм пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, про що засвідчують результати застосування селективних інгібіторів циклооксигенази-2 або препаратів, які одночасно вміщують простагландини (Дауни У., 1998; Свінцицький А.С., 1994; Ткаченко Т.І. та інш., 2000; Agrawal N.M. et al., 1995; Donnelly M.T. et al., 1997).
Істотне місце в формуванні гастродуоденальної патології займає персистенція пілоричних хелікобактерій (НР) в слизовій оболонці гастродуоденальної зони (Григорьев П.Я. и др., 1995; Аруин Л.И., 1998; Ивашкин В.Т. и др, 1999; Гайдар Ю.А. и др., 2000; Tytgat G.N., 1997; Elizalde J.I. et al., 1998; Malfertheiner P., 1998). В останні роки дискутується питання про можливу роль хелікобактеріозу, як фактора ризику розвитку гастродуоденопатій у хворих на ревматоїдний артрит (Губанова Г.В., 1996; Муравьев Ю.В. и др., 1997; Russell R.I., 1997). Разом з тим, аналіз літератури, присвяченій даній проблемі (Graham D.Y., 1996; Li E.K. et al., 1996; Pollmann G., 1997; Savarino V., 1997; Wilcox C.M., 1997; B.Marshall, 1998), носить суперечливий характер, і потребує подальшого уточнення.
Тому проблема раннього виявлення гастродуоденопатій, які виникли на фоні вживання нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на ревматоїдний артрит, встановлення особливостей їх проявів та перебігу є актуальною, а її розв'язання буде сприяти розширенню пізнань механізмів формування та обгрунтуванню патогенетично обумовлених методів лікування.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукової тематики та згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України і є фрагментом НДР: “Особливості клінічних, ендоскопічних і морфофункціональних проявів гастропатій у хворих ревматоїдним артритом та їх лiкування”, державний реєстраційний номер № 0199V003765. Автором самостійно проведено клініко-інструментальне обстеження та лікування хворих.
Мета і задачі дослідження. Встановити закономірні особливості клініко-ендоскопічних і морфофункціональних проявів гастродуоденопатій, визначити питому вагу, ступінь хелікобактерної контамінації, її вплив на їх формування та перебіг у хворих на ревматоїдний артрит, які вживали нестероїдні протизапальні препарати і на цій основі обгрунтувати оптимальні підходи до їх лікування.
Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:
1. Вивчити особливості клінічного перебігу уражень слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ревматоїдний артрит, які приймали нестероїдні протизапальні препарати, та встановити основні варіанти їх проявів.
2. Дати порівняльну характеристику ендоскопічних змін в слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ревматоїдний артрит, на фоні лікування нестероїдними протизапальними препаратами та встановити основні форми її ураження.
3. Встановити питому вагу персистенції хелікобактерій в слизовій оболонці тіла та антрального відділу шлунка, дванадцятипалої кишки у пацієнтів з наявністю гастродуоденопатій, обумовлених вживанням нестероїдних протизапальних препаратів, а також визначити ступені обсіменіння, уреазну активність, їх здатність до продукції антигенів CagA та VacA.
4. Охарактеризувати основні патоморфологічні зміни слизової оболонки гастродуоденальної зони, які виникають при гастродуоденопатіях, на фоні застосування нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на ревматоїдний артрит, в т.ч. при персистенції пілоричних хелікобактерій.
5. Вивчити зміни кислотопродукуючої функції шлункових залоз при гастродуоденопатіях, їх резервні можливості та реакцію на введення гістаміну, а також антагоністів Н2–гістамінових рецепторів, інгібіторів “протонної помпи” при одноразовому та курсовому застосуванні.
6. Розробити адекватні та оптимальні методи лікування гастродуоденопатій, асоційованих з вживанням нестероїдних протизапальних препаратів, в залежності від їх клініко-морфологічних форм, стану кислотоутворюючої функції шлунка та наявності персистенції пілоричних хелікобактерій в слизовій оболонці гастродуоденальної зони.
Об'єкт дослідження: хворі на ревматоїдний артрит, у яких на фоні лікування нестероїдними протизапальними препаратами виникли патоморфологічні зміни в слизовій оболонці гастродуоденальної зони.
Предмет дослідження: ураження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, інвазія пілоричних хелікобактерій, їх серологічна характеристика, стан секреторної функції шлунка у хворих на ревматоїдний артрит, які вживали нестероїдні протизапальні препарати, оптимізація методів лікування з застосуванням антисекреторних та антибактеріальних препаратів.
Методи дослідження: для верифікації гастродуоденопатій, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами, використовувались клініко-анамнестичне, ендоскопічне та морфологічне дослідження. Кислотоутворююча функція шлунка вивчалась за допомогою внутрішньошлункової комп'ютерної рН-метрії. Наявність хелікобактерної інфекції визначалась гістологічним, біохімічним, імуноферментним методами та полімеразно-ланцюговою реакцією.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведених досліджень встановлено, що в гастродуоденальній зоні у хворих на ревматоїдний артрит, на фоні терапії нестероїдними протизапальними препаратами, закономірно виникають патологічні зміни, які представляють собою неоднорідну групу і проявляються у вигляді функціональних розладів і морфологічних змін в слизовій оболонці, а також визначено характер і закономірності клінічного перебігу і їх кореляційну залежність від анамнезу та активності захворювання, вживання нестероїдних протизапальних препаратів.
Основними відмінностями проявів гастродуоденопатій, які виникли у хворих на ревматоїдний артрит при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів, є наявність вираженого запалення, дистрофії, наростання явищ атрофії, зниження регенераторного потенціалу епітеліоцитів, продукції захисного слизу та почащення множинних роз'ятрень слизової оболонки по мірі збільшення тривалості анамнезу ревматоїдного артриту та вживання ліків.
Встановлено, що постійним і первинним місцем локалізації ураження слизової оболонки шлунковокишкового тракту є пілоричний відділ шлунка, з наступною міграцією в тіло шлунка та цибулину дванадцятипалої кишки, з розвитком в них пілоричної метаплазії, інфільтрації нейтрофілами, лімфоцитами, з утворенням мікролімфофолікулів, вакуолізації покрівно-ямкового епітелію, послаблення здатності до продукції захисного слизу.
Вперше у хворих на ревматоїдний артрит відмічена висока питома вага інвазії пілоричних хелікобактерій в слизовій оболонці гастродуоденальної зони, визначені ступінь обсіменіння та патогенність штамів бактерій. Встановлено, що при наявності CagA- та VacA- продукуючих штамів мікробів, відмічається розширення ареалу заселення, збільшення ступеню обсіменіння, частіше зустрічаються пілорична метаплазія, дистрофія, атрофія та лімфоцитарна інфільтрація, більш виражена активність запального процесу та деструктивні ураження слизової оболонки.
У хворих на ревматоїдний артрит з наявністю гастродуоденопатій встановлено домінування збереженої кислотопродукуючої функції шлунка в базальний період секреції і наявність значних резервних можливостей парієтальних клітин до синтезу соляної кислоти при введенні субмаксимальної дози гістаміну та адекватної відповіді на блоківники шлункової секреції.
Обгрунтовані підходи до лікування пацієнтів на ревматоїдний артрит з наявністю гастродуоденопатій, обумовлених вживанням нестероїдних протизапальних препаратів, в основу яких закладено вплив на кислотоутворюючу функцію шлунка та персистенцію хелікобактерій, і встановлено, що проведення такої терапії сприяє інволюції роз'ятрень, дистрофії, підвищенню репаративних властивостей слизової оболонки.
Практичне значення одержаних результатів. Обгрунтована необхідність виявлення при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів патоморфологічних уражень шлунка та дванадцятипалої кишки у вигляді гастродуоденіту, ерозивного гастродуоденіту та пептичної виразки, діагностика яких можлива при використанні інформативних методів досліджень.
Показана доцільність виявлення пілоричних хелікобактерій з визначенням їх біохімічної активності, патогенності та ступеня обсіменіння, які обумовлюють характер, глибину уражень слизової оболонки, розвиток метаплазії, атрофії, зниження резистентності епітеліоцитів, формування роз'ятрень та сповільнення їх репарації.
Доведена необхідність вивчення стану стимульованої секреторної функції шлунка з використанням внутрішньошлункової рН-метрії і визначення латентного та ефективного періодів дії інгібіторів синтезу соляної кислоти. Це адекватно вибрати разову та добову дози препарату. Обгрунтовані та впроваджені ефективні методи лікування гастродуоденопатій у хворих на ревматоїдний артрит, які базуються на виділенні хелікобактер-негативних та хелікобактер-позитивних форм.
Результати дослідження впроваджені у практичну роботу гастроентерологічних та терапевтичних відділень Кримської республіканської лікарні ім. М.О.Семашко, Вінницької, Полтавської обласних та міських лікарень №№ 2, 6, (м.Дніпропетровськ), а також в навчальний процес кафедр терапевтичного профілю Кримського, Донецького, Вінницького медичних університетів, Української медичної стоматологічної та Дніпропетровської медичної академії.
За матеріалами дисертаційної роботи видано: одні методичні рекомендації – “Диагностика и лечение заболеваний гастродуоденальной зоны, ассоциированных с хеликобактериозом”, та два інформаційні листи МОЗ України – “Спосіб оптимізації лікування захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих з пілоричним хелікобактеріозом з використанням комбінованого препарату "Гастропак"” і “Спосіб оптимізації лікування кислотозалежних захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки препаратом ланзап”.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особисто сформулювала мету і завдання дослідження, вибрала адекватні методики та об'єм обстеження, розробила анкети обліку результатів роботи, провела патентно-інформаційний пошук, відбір і обстеження тематичних хворих та осіб контрольної групи, обгрунтувала методи лікування та провела статистичну обробку матеріалу, аналіз, узагальнення результатів, оформлення дисертаційної роботи, підготовила наукові праці до друку, виступи. На основі виконаних досліджень автором разом з науковим керівником сформульовані наукові положення, висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації висвітлені на засіданнях Дніпропетровського обласного наукового товариства терапевтів (1998, 1999), в доповідях на XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), на науково-практичній конференції “Вирішені та невирішені питання гастроентерології” (Харків, 1999), науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю кафедри гастроентерології Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 1999), на конференції присвяченій 70-річчю асоціації ревматологів Росії і 40-річчю РАМН (Тула, 1998), міжнародній конференції “Гастро-1999” (Санкт-Петербург, 1999). Апробація дисертаційної роботи проведена на засіданні кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії від 15 лютого 2001р (протокол №1).
Публікації. Матеріали дисертації викладені в 16 роботах, з них 5 - у журналах, 4 – у збірниках наукових праць, які ввійшли в перелік фахових видань затверджених ВАК України, а також 5 - в матеріалах з'їздів, конференцій.
Структура та об'єм дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, методик дослідження та 6 розділів власних досліджень, заключення та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел. Дисертація викладена на 157 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 42 таблицями, 6 малюнками, 12 мікрофотографіями. Список літератури вміщує 290 джерел, у тому числі 118 кирилицею і 172 латиною.
Основний зміст роботи.
Матеріали і методи дослідження. Для проведення дослідження було сформовано дві групи пацієнтів: перша (n=154) – основна, яку склали хворі на РА, у яких на фоні вживання НПЗП з'явились скарги, пов'язані з наявністю патологічних змін в Ш та ДПК (n=131), а також пацієнти з РА, у яких не було скарг, але дали згоду на проведення досліджень (n=23). В цій групі ГД виявлявся у 26,6%, ерозивні та виразкові ураження – відповідно в 38,3% і 35,1% Діагноз РА встановлювався згідно критеріїв Американської ревматологічної асоціації (1987р.), оцінка ступенів активності РА проводилась за критеріями, розробленими інститутом Ревматології АМН СРСР.
Серед хворих на РА переважали жінки (66,2%), середнього віку (45,6±1,2), з тривалістю захворювання від 1 до 10 років (52,0%), тривалість РА до 1 року була у 18,8% пацієнтів, більше 10 років – 29,2%. Помірну активність РА мали 53,9%, мінімальну – 22,1%, високу – 24,0%, суглобова форма була у 87,7%, вісцеральна – у 12,3%. У більшості хворих (60,4%) встановлена функціональна недостатність суглобів ІІ ст., у 27,9% - ІІІ ст., у 11,7% - І ст. Повільнопрогресуючий перебіг РА діагностований у 70,1% хворих, швидкопргресуючий – у 29,9%. За рентгенологічними ознаками І стадія РА виявлена у 9,1%, ІІ ст. – 24,7%, ІІІ ст. – 33,7%, ІV ст. – 32,5%.
Друга (n=110), контрольна, група включала хворих з аналогічними патоморфологічними змінами в ГДЗ, які не страждали ревматичними захворюваннями та не вживали НПЗП. Її склали хворі соматичною аналогічною за формами гастродуоденальною патологією (ГД – 27,3%, ЕГД – 34,5%, ПВ – 38,2%), серед яких переважали чоловіки (67,3%). Середній вік склав 31,9±1,4.
Всім хворим обстежуваних груп проводилось клінічне обстеження з ціленаправленим виявленням симптомів, які відображають наявність ураження ШКТ. Стан слизової оболонки Ш та ДПК вивчався за допомогою фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЕГДС), з застосуванням оціночних критеріїв запропонованих П.Я.Григор'євим з співавт.(1995).
Верифікація персистенції НР проводилась одночасно цитоскопією мазків-матричок, пофарбованих за Гімза, морфологічним методом в напівтонких зрізах, забарвлених толуїдином синім, з визначенням ступенів обсіменіння згідно критеріїв, запропонованих Л.І. Аруїном (1995). Біохімічну активність бактерій оцінювали уреазним тестом, з фіксацією часу зміни кольору (на 5 хв., 6-30 хв., 31-60 хв. та протягом доби). Системний вплив інвазії пілоричного хелікобактеріозу вивчався імуноферментним аналізом (ІФА) з визначенням концентрації антитіл в сироватці, пов'язаних з IgG. Серологічна характеристика штамів вивчалась полімеразно-ланцюговою реакцією (ПЛР) за наявністю в геномі бактерії ділянок генів cagA та vacA, які відповідають за синтез відповідних антигенів (cagA та vacA ) з допомогою стандартних наборів фірми “Лагис”.
Оцінка кислотоутворюючої функції шлунка проводилась внутрішньошлунковою рН-метрією за методикою В.М.Чорнобрового. В роботі застосовані експрес- (“по довжині”) та моніторингова (“в часі”) методики. При визначенні дії антисекреторних засобів виділялись латентний період дії і час ефективного впливу препарату.
В основу вибору лікування ГДП покладені два фактори: наявність інвазії НР та стан кислотоутворюючої функції шлунка. В залежності від виявлення НР всі хворі були розділені на дві групи : НР “-” (25,3±3,5%) та НР “+”(74,7±3,5%); від інтенсивності кислотоутворення – зі збереженою кислотністю (86,4±2,8%) та зниженою (13,6±2,8%). Ефективність лікування оцінювалась динамічними спостереженнями з визначенням швидкості інволюції клінічних проявів, загоєння роз'ятрень, послаблення активності ГД та питомої ваги ерадикації. Контрольні ФЕГДС проводились на 19-23 (21±2,2) та 28-34 (32,2±2,3) дні після закінчення ерадикаційного курсу лікування і далі кожний тиждень до рубцювання виразки. Отримані дані порівнювалися з контрольною групою.
Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою пакета статистичних програм для медико-біологічних досліджень на ПК типу IBM (PENTIUM).
Результати дослідження та їх обговорення.
Особливості клінічних проявів ГДП у хворих на РА. При аналізі даних клінічного обстеження встановлено, що у 85,1±2,8% (р<0,05), тобто у переважної більшості, пацієнтів основної групи були наявні скарги, які пов'язані з патологічними змінами в Ш та ДПК, а у 14,9±2,8% хворих скарги були відсутні. В той час, як у пацієнтів контрольної групи, з аналогічною за формами патологією, питома вага безсимптомних форм була зареєстрована лише у 5,5±2,2% (р<0,001).
У 68,2±3,7% хворих на РА виникав біль, переважно в верхньому відділі живота, у 31,8±3,7% випадків він був відсутнім, в той час, як в контрольній групі – тільки у 5,5±2,2% (р<0,01). Важливими характеристиками больового синдрому є втрата ритмічності, статистично достовірно частіше, ніж у контролі, зміщення епіцентру в ліве і в праве підребір'я та мігруюча локалізація. Динамічне спостереження засвідчило, що біль носить резистентний характер до протирецидивного лікування.
Домінуючим по частоті був диспепсичний синдром (74,7±3,5%). Характерними його ознаками були помірна вираженість, нестабільність. Провідними симптомами диспепсії зареєстровані печія (57,7±4,6%), відрижка (37,7±4,5%), нудота (40,9±4,5%), почуття важкості в епігастрії (62,3±4,5%), гіркота у роті (16,9±3,5%), і вони, в основному, пов'язувалися з функціональними розладами ШКТ. Необхідно відмітити, що в більшості випадків у одного хворого відмічалось декілька диспепсичних симптомів, але взагалі їх прояви все-таки відступали на другий план в порівнянні з більш тяжкими проявами РА. В контрольній групі диспепсичний синдром зустрічався рідше, ніж в основній – 65,5±4,5% (р<0,01), але він був значно вираженішим.
Встановлено, що клінічні прояви ГДП в значній мірі залежать від вираженості деструктивних уражень слизової оболонки ГДЗ. На основі отриманих результатів, в залежності від домінування суб'єктивних проявів ГДП, доцільно виділяти три клінічні варіанти – латентний, диспепсичний та больовий, які знаходяться в кореляційній залежності від патоморфологічної форми ураження слизової оболонки шлунка та ДПК.
Характеристика ендоскопічних змін слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на РА з наявністю ГДП. У хворих на РА при первинній ФЕГДС виявлені функціональні розлади у 57,1±3,9% та в 56,4±4,7% - контрольної групи. Серед них у хворих з ГДП перше місце займав гастроезофагальний рефлюкс (75,0±4,6%), друге (64,8,0±5,1%) – дуоденогастральний. У хворих РА з ГДП встановлена тенденція до зростання частоти гіпокінетичних розладів, і, навпаки, у хворих контрольної групи відмічається суттєве зростання питомої ваги гіперкінетичних розладів. За вираженістю вони суттєво не відрізнялись, але в процесі динамічного спостереження у хворих основної групи відмічена їх постійність та стійкість в процесі лікування.
Встановлено, що в момент обстеження провідними формами ураження ГДЗ є запально-дистрофічні зміни слизової оболонки Ш та ДПК (n=154), на фоні яких у 59 (38,3±3,9%) пацієнтів діагностувалися ерозивні та у 54 (35,1±3,8%) – виразкові роз'ятрення. Виразкові дефекти у хворих на РА в 37,0±6,5% локалізувались в шлунку, в 63,0±6,5% – у цибулині ДПК і таке співвідношення віддзеркалює закономірність частоти ураження цих органів. У всіх спостережуваних пацієнтів вони знаходилися в активній фазі, дещо частіше були (72,2±6,1%) полігональної форми та у вигляді глибоких дефектів (61,1±6,6%) з мінімально вираженим периульцерозним запаленням. Ерозивні ураження ГДЗ у хворих на РА постійно поєднувались з наявністю супутнього ГД. У переважної (83,1±4,9%) більшості виявлялись хронічні ерозії, які в 52,5±6,5% випадків були множинними, в 86,4±4,5% – повними. В контрольній групі достовірно частіше зустрічались множинні (78,9±6,6%) і рідше повні (68,4±7,5%) ерозії. За локалізацією виявлені також відмінності, і, зокрема, найчастішим місцем виникнення ерозій у пацієнтів основної групи був АВШ (25,4±5,7%), частіше вони зустрічалися одночасно в антральному та корпусному відділах шлунка (20,3±5,2%), дещо рідше – в антрумі та ДПК (22,0±5,4%) та ДПК (16,9±4,9%). Закономірними змінами в слизовій оболонці ГДЗ у хворих з ГДП, які вживали НПЗП були підслизові петехії, помірно виражені локальні ерітематозні зміни.
При порівнянні даних ендоскопічних досліджень двох груп виявлена суттєва різниця їх вираженості та форм. Розподіл активності ГД носить закономірний характер: у хворих основної групи переважали середній (48,7±4,0%) та максимальний (31,8±3,7%) ступені, тоді як у контрольній групі – мінімальний (32,7±4,4%) та середній (45,5±4,7%). Також відмічена залежність вираженості процесу від форми прояву ГДП. При наявності тільки запально-дистрофічних змін домінували (р<0,05) мінімальна та середня активність запального процесу (92,7±4,1%). При наявності виразкових дефектів в ГДЗ найчастіше діагностувались ІІІ ст. – 44,5±6,8%, дещо рідше ІІ ст. – 40,7±6,7% і значно рідше І ст. – 14,8±4,8% (р<0,05) активності запального процесу. Подібна закономірність розподілу активності ГД спостерігалась і при наявності ерозій в ГДЗ, де ІІ ст. та ІІІ ст. склали 88,1±4,2%.
За формою ГДП також виявлені суттєві відмінності. У пацієнтів, які вживали НПЗП відмічається ймовірне зменшення кількості пацієнтів з поверхневою і гіперпластичною формами гастриту (відповідно 29,9±3,7% і 27,9±3,6%) проти 36,4±4,6% і 35,4±4,6% у хворих контрольної групи (р<0,01). Одночасно відмічалось значне зростання питомої ваги атрофічних форм 42,2±4,8% (р<0,01) ГДП по відношенню до хворих контрольної групи (28,2±4,3%). Відмічено, що при ерозивних та виразкових роз`ятреннях явища помірної атрофії слизової оболонки реєструвалися частіше (42,4±6,4% і 53,7±6,8% відповідно), як в порівнянні з гастритичною формою ГДП (26,8±6,9%), так і з контрольною групою.
На характер і вираженість ендоскопічних проявів впливає персистенція НР в ГДЗ. Так, у хворих на РА з наявністю ГДП при персистенції НР в слизовій оболонці переважав ІІ ст. та ІІІ ст. активності запалення, тоді як при НР-негативних ГДП – мінімальний та середній. Така ж закономірність спостерігається і у контрольній групі, де відмічається чітка різниця в показниках активності запального процесу. Це дає змогу вважати, що персистенція НР активує запально-дистрофічні зміни в ГДЗ. Ці результати співпадають з даними багаточисельних авторів, які вказують саме на те, що, завдяки своїм біологічним властивостям та патогенному впливу, інвазія НР обумовлює виникнення гастритичного процесу, його хронізацію і прогресування.
Аналіз ендоскопічно виявлених змін у верхньому відділі травної системи показав, що ГДП не є однотиповими ураженнями ГДЗ. Неоднорідність морфологічних уражень слизової оболонки схиляє нас до доцільності виділення гастритичної, ерозивно-гастритичної та виразкової форми ГДП, індукованих НПЗП.
Результати визначення частоти, ступенів обсіменіння НР ГДЗ та вмісту VacA і CagА у хворих на РА. Встановлено, що серед хворих РА з наявністю ГДП, обумовлених вживанням НПЗП, в біоптатах АВШ в 115 (74,7±3,5%) пацієнтів виявлені різні ступені інфікованості НР-мікрофлорою, і у 88 (80,0±3,8%) – пацієнтів контрольної групи, що засвідчує про високу питому вагу інвазії бактерій у даних популяцій. В той же час цими даними підтверджена наявність хворих з гастродуоденальними ураженнями, у яких відсутнє заселення НР. Мікроскопічне дослідження препаратів засвідчило про різний рівень контамінації, що є важливим показником в визначенні патогенної ролі НР-інфекції. Встановлено, що інтенсивність заселення НР в слизовій оболонці носить закономірний характер і в основному залежить від візуальної глибини ураження слизової оболонки, тобто від наявності роз'ятрень в ній.
Не дивлячись на високу тропність НР до епітелію пілоричного відділу шлунка, для них характерне розширення ареалу обсіменіння. При мікроцитоскопічному вивченні мазків-матричок, взятих з малої кривизни шлунка та цибулини ДПК, встановлена персистенція НР в тілі шлунка в 41,7±4,6%, в ДПК – в 21,7±3,8%, а паралельне проведення уреазного тесту підтвердило біохімічну активність цих бактерій, взятих з указаних місць. Таке розширення ареалу заселення бактерій обумовлене імплантацією пілоричних епітеліоцитів в слизовій оболонці тіла та ДПК, що віддзеркалює підсилення токсигенності штамів бактерій, на що також вказують дані Ю.А.Гайдара з співавт.(1999). Встановлено високий ступінь кореляційного зв'язку між ступенем обсіменіння НР і швидкістю реакції. При ІІІ ступені обсіменіння коефіцієнт кореляції склав r +0,96; ІІст. – r+0,74; Іст. – r +0,56.
Проведений ІФА засвідчує про прямий кореляційний зв'язок між ступенем обсіменіння та вмістом індукованих антитіл в крові хворих на РА. Так, при наявності мікробних тіл в шлунковій ямці до 20 в 30,0±10,2% реєструвалась концентрація нижче ульцерогенної дії (до 30 EU/мл.), в інтервалі слабкої патогенної дії НР було 35,0±10,6% пацієнтів, а середньої – 25,0±9,7%. При середньому ступені обсіменіння переважала питома вага хворих з середньою (33,3±9,0%) та вираженою (48,1±9,6%) концентрацією комплексів. У випадках значного обсіменіння ГДЗ відмічалась суттєва перевага високих концентрацій антитіл в крові: більше 91 EU/мл. – 35,5±8,6% та 71-90 EU/мл. – 48,4±9,0%.
Визначення патогенних факторів НР в біоптаті слизової оболонки, до яких відносяться VacA та CagА, показало, що у пацієнтів на РА з ГДП, які виникли на фоні вживання НПЗП, у 89,6±3,1% випадків бактерії продукують VacA, у 69,8±4,7% - CagА, а у 64,6±4,8% - одночасно обидва антигени. В контрольній групі вони визначалися в 86,0±4,9%, 64,0±6,7% та 60,0±6,9% випадків відповідно. Виявлення VacA і CagA вміщуючих штамів НР засвідчує про патогенність штамів, їх гетерогенність, що очевидно і обумовлює різнонаправлений характер змін в слизовій оболонці. Ці антигени частіше визначаються при високому ступені обсіменіння ГДЗ, у хворих з розширенням ареалу інвазії, при вираженіших морфологічних формах ураження.
Результати дослідження морфологічних змін слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на РА з наявністю ГДП. Проведено патоморфологічне вивчення прицільно взятих біоптатів з відповідних зон слизової оболонки тіла та АВШ і верхньої частини ДПК у 122 хворих основної групи, в т.ч. з наявністю ПВ – у 42, ЕГД – 46, ГД – 34, і у 60 пацієнтів контрольної групи, в т.ч. ПВ – у 20, ЕГД – 24, ГД – 16.
Патоморфологічне вивчення слизової оболонки АВШ засвідчило про наявність різноманітних змін у всіх хворих, які в значній мірі залежать від персистенції НР, а також від тривалості РА і лікування НПЗП. При аналізі отриманих даних встановлено, що у всіх пацієнтів обох груп були виявлені ознаки хронічного запалення АВШ різного ступеня вираженості. При інвазії НР відмічалося превалювання середньо- та максимально виражених ступенів запального процесу (сумарно 87,9±3,6%), в той час як при НР-негативних формах відмічалося превалювання слабкого (35,9±7,7%) і помірного (38,5±7,8%) над вираженою (25,6±7,0%) активністю процесу.
У хворих з НР “+” ГД явища атрофії виявлялись в 55,6±11,7% випадків, у НР “-” – в 18,8±9,8% (р<0,01). При наявності ерозивних роз'ятрень вони зустрічалися дещо частіше (60,6±8,4% і 38,4±13,5% відповідно), при ПВ – 65,6±8,4% і 30,0±14,5% відповідно. В контрольній групі інвазія НР також сприяла формуванню атрофії в зоні пілоричних залоз, але частота їх була суттєво рідшою. У хворих на РА з НР “+” ГДП поруч з вираженими ознаками запалення та атрофії відмічалась понадмірна поява бокаловидних клітин, які продукують слиз, що розцінюється як прояв тонко-кишкової метаплазії (21,7±4,5%).
У більшості спостережуваних хворих з НР-заселенням була відмічена імунна направленість хронічного запалення. Характерною ознакою цих змін в АВШ в умовах персистенції НР була більш часта знахідка МЕЛ в порівнянні з НР-негативною формою. При всіх формах ураження слизової оболонки АВШ спостерігали ураження власної пластинки, але ступінь прояву лімфоцитоплазмоцитарної інфільтрації був значно вираженішим при Нр інвазії. Частота знаходження лімфатичних вузликів, нерідко з ознаками гіперплазії, мала місце в 20,5±6,5% при НР “-” формах ГДП і в 89,2±3,4% (р<0,01) НР “+” і вони характеризувались світлим центром, навколо якого була кортикальна зона малих лімфоцитів. Характерною особливістю змін в пілоричному відділі шлунка в умовах НР заселення була множинність вузликів (більше трьох в полі зору), що не спостерігалось при НР “-” формах ГДП.
В місцях тісного контакту НР з епітеліоцитами відмічався значно виражений набряк, вакуолізація. Прогресування вакуолярної дистрофії покрівно-ямкового епітелію при вираженому обсіменінні НР супроводжується каріопікнозом, набряком мітохондрій, деструкцією секреторних гранул з утворенням полів мукоїдних субстанцій, розходженням міжклітинних контактів. Вивчення муцинопродукуючої функції покрівно-ямкового епітелію проводилось шляхом морфометрії висоти зони накопичення мукоїдного секрету (ЗНМ). У осіб з НР-заселенністю висота ЗНМ в покрівному епітелії в середньому склала 7,7±0,26 ммк, що значно нижче ніж у пацієнтів контрольної групи (12,4±0,18 ммк). Результати проведених досліджень засвідчили, що патоморфологічний стан АВШ у хворих на РА в основному залежить від двох факторів: по-перше, від вживання НПЗП та по-друге, і це головне, від наявності персистенції НР. При ГДП, так як і при гастродуоденальній патології, в слизовій оболонці формуються патоморфологічні зміни, на характер яких, вираженість та активність суттєво впливає персистенція НР. Але для хворих на РА з наявністю ГДП, характерними особливостями є закономірне формування поліморфно-клітинної інфільтрації як в поверхневих епітеліоцитах, так і у власній пластинці, утворення лімфофолікулів, збільшення питомої ваги МЕЛ, дистрофії епітеліоцитів та порушення синтезу цитопротекторних факторів.
При вивченні стану слизової оболонки тіла Ш взято 85 пацієнтів РА з наявністю ГДП, в т.ч. у вигляді ГД – 25, ЕГД – 32, ПВ – 28. Характерними ознаками цього процесу була інфільтрація клітинними елементами слизової оболонки, строми, помірна схильність до лімфоутворення, наявність тонкокишкової та пілоричної метаплазії, помітне зниження продукції захисного слизу і структурна перебудова фовеолярного епітелію та залоз. При цьому встановлена пряма залежність питомої ваги та характеру цих змін від інвазії НР. Загалом явища ХГ у хворих на РА, які вживали НПЗП, відмічені в 75,3±4,7% випадків, в т.ч. при НР “+” формах – в 67,1±5,9%, при НР “-” формах – в 32,1±8,8% (р<0,01).
Також встановлена залежність вираженості змін від патоморфологічної форми ГДП. У хворих на РА з наявністю ГД атрофічні зміни виявлялися рідше, ніж при ЕГД і ПВ. Найбільш виражені патоморфологічні зміни зустрічались при медіогастральних виразках, там переважали явища атрофії слизової оболонки тіла Ш, хоч в більш віддалених зонах зустрічалась гіперфункція парієтальних клітин, що проявляється збільшенням синтезу соляної кислоти. Фоновими для них були середньо- та значно виражена інфільтрація, з накопиченням лімфоцитів, плазматичних клітин, розростання сполучної тканини, розрідження залоз, потовщення епітелію. В той же час, при дуоденальних виразках у пацієнтів основної групи в тілі Ш значно рідше визначалась персистенція НР, досить рідкою була атрофія залоз, інфільтрація, і частіше виявлялись ознаки гіперплазії обкладинних, додаткових та головних клітин фундальних залоз, що супроводжувалось їх гіперфункцією.
Вивчення морфологічної будови слизової оболонки ДПК у 54 хворих на РА з наявністю ГДП, індукованих НПЗП, показало, що переважаючими змінами були зміни запального характеру, дистрофії і атрофії, інфільтрації лімфоцитами, плазмоцитами, рідше нейтрофілами. Явища атрофії слизової оболонки ДПК в основній групі сумарно встановлені в 35,2±8,1%, в контрольній – в 20,0±6,8% (р<0,01). Найчастіше при цьому відмічались потоншення слизової оболонки, деформація крипт, ворсинок та їх розупорядочення.
Результати дослідження кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на РА з наявністю ГДП. У хворих на РА з ГДП, які вживали НПЗП, в базальну фазу секреції встановлено три варіанти змін синтезуючої функції парієтальних клітин. По-перше, при проведенні внутрішлункової рН встановлено, що середні показники в базальну фазу в основній і контрольній групах знаходилися в нормацидному діапазоні (ФІ3), але у хворих основної групи інтрагастральний рН знаходився на середині межі норми (1,98±0,25), а у пацієнтів контрольної – на нижній межі 1,62±0,09 (р<0,01), що засвідчує про наявність лише помірної тенденції до незначного послаблення виробки хлористоводневої кислоти у пацієнтів з ГДП, обумовленими НПЗП. По-друге, в базальний період майже з одинаковою частотою (44,8±3,0% і 40,9±,9%) реєструвалась нормацидність, тобто третій функціональний інтервал (ФІ3), що характеризує спроможність залоз до синтезу соляної кислоти в стані відносного функціонального спокою. По-третє, у хворих на РА з наявністю ГДП майже у кожного третього (31,1±3,7%) відмічалося зниження кислотоутворення, тоді як у пацієнтів контрольної групи воно мало місце лише у кожного восьмого (12,7±3,2%, р<0,01). У хворих з ГДП помірна гіпоацидність (ФІ2) мала місце в 20,1±3,2%, в контрольній – в 9,1±2,7% (р<0,01). Значно виражена гіпоацидність (ФІ1) у три рази частіше виявлялася в основній групі хворих (11,0±2,5%) в порівнянні з контрольною, де такий рівень кислотоутворення у спостережуваних хворих зустрічався як виняток.
Стимуляція гістаміном в субмаксимальній дозі засвідчила високі функціональні резерви парієтальних залоз шлунка, так як сприяла суттєвому підвищенню виділення кислоти у хворих обох груп. У пацієнтів з ГДП середній рівень рН суттєво знизився до 1,54±0,3, у хворих з гастродуоденальною патологією – до 1,28±0,08 (р<0,01), що засвідчує про більш інтенсивну реакцію шлункових залоз у пацієнтів контрольної групи. У хворих основної групи збережена кислотність (гіперацидність і нормацидність) спостерігалась у 86,4±2,8% хворих, і лише у 21 (13,6±2,8%) залишилась гіпоацидна реакція залоз, що відображає можливість продукції соляної кислоти парієтальними залозами тіла шлунка при виявлених в них морфологічних змінах.
На слідуючому етапі виконання роботи проводилося визначення впливу антисекреторних препаратів на показники внутрішньошлункового рН при застосуванні добової дози квамателу 40мг, омепразолу 40мг, ланзапу 30мг у хворих РА з наявністю ГДП, у яких реєструвалася активація функції шлункових залоз.
Квамател при внутрішньому вживанні 40 мг (n=49) викликає суттєве пригнічення кислотної продукції на рівні 3,5±0,2. Період латентної дії при його першому вживанні склав 90,1±5,3 хвилин (від 45 хв. до 144 хв.), період ефективної дії склав 17,5±0,4 годин. При цьому відмічено, що більш інгібуюча дія спостерігалася у хворих, в яких було помірне (ФІ4) підвищення рН, при значному (ФІ5) – його ефективність не завжди сягала рН=3,5 і відмічалось зменшення часу ефективної дії препарату.
Вживання 40мг (дві капсули) омепразолу (n=24) забезпечило значне інгібування продукції соляної кислоти – 4,8±0,15. Латентний період склав 362,4± 8,1 хв. (від 290 хв. до 425 хв.), час ефективного впливу сягав 21,3±1,4 год., резистентних пацієнтів до цього препарту не відмічено.
Найбільш ефективним інгібуючим препаратом виявився ланзап в дозі 30 мг (1 капсула), при вживанні якого внутрішньошлунковий рН в середньому на протязі доби становив 5,1±0,17. Період латентної дії сягав 312,5±6,3 хв. (від 280 хв. до 340 хв.), ефективної – 19,2±1,2 год. (від 16 до 22). Резистентних пацієнтів на вплив ланзапу не зареєстровано.
Результати лікування ГДП у хворих на РА, асоційованих з НР, квамателом в поєднанні з “потрійною” антихелікобактерною терапією. Лікування за схемою квамател 20мг 2 рази на день в поєднанні з потрійною антихелікобактерною терапією (де-нол 120 мг 4 рази на день, метронідазол 0,25 мг 4 рази на день і амоксицилін 0,5х4 рази на добу протязі 7 днів) і вентером 0,5х3 рази на день проведене 38 хворим з НПЗП-індукованими ГДП, в т.ч. 11 хворим з ГД, 16 – з ЕГД, 11 – з ПВ (шлунка – 4, ДПК – 7). В контрольну групу увійшов 31 хворий соматичною гастродуоденальною патологією, в т.ч. з ГД – 15, з ЕГД – 6, з ПВ – 10 (шлунка –3, ДПК – 7). Проведена терапія позитивно впливала на динаміку клінічних проявів як у хворих основної, так і контрольної груп. Строки зникнення симптомів залежали від клініко-морфологічної форми ураження слизової оболонки і були довшими у хворих основної групи.
У хворих РА з наявністю ГДП, які виникали на фоні вживання НПЗП, біль зберігався в середньому для даної групи 10,4±1,6 днів (в т.ч. при ГД 9,1±1,2, ЕГД – 10,2±1,0, ПВ – 11,3±1,3,), а в контрольній – в середньому 7,2±1,2 днів ( в т.ч. при ГД – 6,1±1,2, ЕГД – 7,9±1,4, ПВ – 8,2±1,6). Тривалішим був диспепсичний синдром (на 2-3 дні): так, при ГД у хворих основної групи він тримався 10,2±1,6 днів, а у пацієнтів контрольної - 6,1±1,1, при ЕГД – відповідно 11,2±1,4 і 7,1±0,8, при ПВ – 13,1±1,5 і 9,6±1,4 днів.
При проведенні ФЕГДС на 21±2,2 день відмічено, що даний терапевтичний комплекс сприяв інактивації появів ГД в 26,3±7,1% у пацієнтів основної групи, у 60,5±7,9% – вони стали мінімальними, у 13,2±5,5% – середньої вираженості. Максимальна ступінь активності ГД у цей період не спостерігалась. Епітелізація ерозій відбулась у 62,5±12,1% пацієнтів, у 37,1±12,1% – вони залишались активними. Репарація ПВ у хворих основної групи відбулась у 72,7±13,4%, в т.ч. ВШ в 50,0% випадків та виразок ДПК – в 85,7±13,2%. У решти – відповідно 50,0% і 14,3% виразки знаходились в фазі рубцювання, тобто вони зменшились у розмірах, мали лінійний вигляд, дно вкрито грануляціями. Проведена наступна ФЕГДС через 7 днів засвідчила заживлення всіх дуоденальних виразок і ще однієї ВШ. У хворих контрольної групи отриманий більш виражений результат терапії: репарація виразок на 21±2,2 день відбулася у 90,0±9,5% випадків, епітелізація ерозій - 83,3±15,2%, зафіксовано відсутність активності запалення слизової оболонки ГДЗ у 41,9±8,7%, мінімальний ступінь активності – у 48,4±8,8%, середній – 9,7±5,3%. Згідно з проведеними дослідженнями через 4 тижні після закінчення ерадикаційного лікування елімінація бактерій у хворих з НПЗП-індукованими ГДП наступила у 86,8±5,5%, а пацієнтів контрольної групи – у 87,1±6,0% (р<0,1), незалежно від клініко-морфологічної форми ураження слизової оболонки ГДЗ.
Результати лікування ГДП у хворих на РА, асоційованих з НР, омепразолом в поєднанні з гастропаком. Лікування омепразолом 20мг 2 рази на день та гастропаком проведене 37 хворим з НПЗП-індукованими ГДП, в т.ч. 7 хворим з ГД, 12- з ЕГД, 18 - з ПВ (шлунка - 7, ДПК - 11). В контрольну групу увійшло 30 хворих з соматичною гастродуоденальною патологією, в т.ч. з ГД – 3, з ЕГД – 10, з ПВ – 17 (шлунка –7, ДПК – 10).
Під впливом проведеної терапії у хворих основної групи в середньому біль зник на 8,9±1,8 день, диспепсичні прояви – на 10,9±1,6. У хворих контрольної групи інволюція клінічних симптомів відбулась швидше (відповідно 8,5±1,0 і 6,7±0,9). Активність ГД помітно знизилась, і була відсутньою у 32,4±7,7% хворих, мінімально – у 56,8±8,1%, середньовираженою – у 10,8±5,1%. У хворих контрольної групи пройшла більш виражена інволюція запального процесу. На період першого контрольного дослідження у хворих з ГДП відбулася епітелізація ерозій у 83,3±10,8% хворих, а на 32 день – загоєння ерозивних роз'ятрень відмічено у 100% пацієнтів. У хворих контрольної групи на 21±2,2 день епітелізація ерозій наступила у 90,0±9,4% пацієнтів, а через тиждень відмічалась повна їх епітелізація. Репарація виразкових дефектів, індукованих НПЗП, на 21±2,2 день відмічена у 77,8±9,8%, в т.ч. у 9 (81,8±11,6%) з наявністю виразок в ДПК, у 5 (71,4±17,1%) – в шлунку; на 32 день загоєння виразок констатовано у 94,4±5,4%, при 100% репарації дуоденальних, 85,7±13,2% – гастральних. У пацієнтів контрольної групи швидкість регенераторних процесів була значнішою: на 21±2,2 день загоєння виразок наступило в 94,1±5,7% випадків, на 29 день – у решти, що значно (t=1,4) більше ніж в основній групі. У хворих контрольної групи ерадикація наступила у 93,3±4,6%, в основній групі - у 86,5±5,6%.
Результати лікування ГДП у хворих на РА, асоційованих з НР, ланзапом в поєднанні з гастропаком. Проведене лікування 34 пацієнтів на РА, у яких верифіковані ГДП, індуковані НПЗП, в т.ч. ГД – у 5, ЕГД – у 14, виразки – у 15 (шлунка – 5, ДПК – 10), і 27 –контрольної (з ГД – у 3, ерозивними ураженнями СО – у 14, виразковими – у 10 (шлунка – 3, ДПК – 7)), засвідчило про найбільш істотну динаміку. При цьому відмічено, що швидкість інволюції суб'єктивних та об'єктивних симптомів захворювання була прискорена. Біль у хворих основної групи в середньому зник на 7,4±1,2 день, диспепсичні прояви на 7,9±0,9, у хворих контрольної групи відповідно на 5,1±0,3 і 6,3±0,6 дні.
Досягнута позитивна динаміка в активності ГД, дещо більш вираженіша у хворих контрольної групи: не активний ГД реєструвався у 81,5±7,5% хворих контрольної та у 64,7±8,2% основної груп, у решти пацієнтів ГД був мінімальновираженим. Епітеліазація НПЗП-індукованих ерозій ГДЗ на 21±2,3 наступила у 78,6±11,0% пацієнтів, а на 29-32 день – у 92,8±6,9%, і лише у одного пацієнта вони були неповними, тобто поверхневими. У хворих контрольної групи на 21 день загоїлись 85,7±9,4% ерозій, на 28 день – 100%. Повне загоєння виразок у хворих на РА на 21±2,2 день лікування отримано у 80,0±10,3% пацієнтів, і лише у двох (20,0±10,3%) – вони ще були в активній фазі. Але через місяць від початку лікування повне загоєння виразкових дефектів наступило у 93,3±6,5% (в т.ч. при виразках ДПК – 100%), у решти воно досягло фази рубцювання. У контрольній групі на 21 день зарубцювались 100% виразок. Елімінація бактерій у хворих з ГДП наступила у 88,2±5,5% і у 92,6±5,0%- в контрольної групи, незалежно від клініко-морфологічної форми ураження ГДЗ.
Результати лікування хелікобактернегативних форм ГДП у хворих на РА. Лікування з застосуванням антисекреторного препарату, де-нолу і вентера проведене 24 (ГД – 8, ЕГД – 9, ВШ – 3, ВДПК – 4) пацієнту з ГДП, що виникли на фоні вживання НПЗП, та 22 (ГД – 9, ЕГД – 8, ВШ – 2, ВДПК – 3) хворим контрольної групи. При цьому купування больового симптому було досягнуто на 10,2±1,2 день, диспепсичних проявів – на 12,4±0,9 день у хворих основної групи, у хворих контрольної – відповідно 6,7±1,3 і 7,4±1,2. При проведенні ФЕГДС на 21±2,2 день відмічено, що даний терапевтичний комплекс сприяв інактивації появів ГД в 25,0% у пацієнтів основної групи, у 62,5% – вони стали мінімальними, у 12,5% – середньої вираженості. Максимальний ступінь активності ГД у цей період не спостерігався. Епітелізація ерозій на момент першого контрольного дослідження відбулась у 77,8% пацієнтів з РА і у 87,5% – контрольної групи, через тиждень – відповідно 88,9% і 100%. Репарація НПЗП-індукованих ПВ відбулась у 57,1%, в т.ч. ВШ в 33,3% випадків та виразок ДПК – в 66,7%. У решти – виразки знаходились в фазі рубцювання, тобто вони зменшились у розмірах, мали лінійний вигляд, дно вкрито грануляціями. Проведена наступна ФЕГДС через 7 днів засвідчила заживлення всіх дуоденальних виразок і однієї ВШ. У хворих контрольної групи отриманий більш виражений результат терапії: репарація виразок на 21±2,2 день відбулася у 80,0% випадків, а на 32,2±2,3 день – у 100% випадках.
висновки
1. Встановлення характеру проявів гастродуоденопатій, розробка питань їх діагностики та методів лікування є актуальною проблемою сучасної медицини. У хворих на ревматоїдний артрит при лікуванні нестероїдними протизапальними препаратами формуються патологічні зміни в слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки в вигляді гастродуоденіту – в 26,6%, ерозивних – в 38,3% та виразкових – в 35,1% роз'ятрень, які погіршують якість життя, приводять до розвитку загрозливих для життя ускладнень.
2. Перебіг гастродуоденопатій у хворих на ревматоїдний артрит на фоні застосування нестероїдних протизапальних препаратів характеризується атиповістю та латентністю проявів, резистентністю до традиційного лікування, затрудненим їх виявленням, ослабленою маніфестністю больового синдрому та домінуванням диспепсичних симптомів.
3. Особливостями патоморфологічних уражень шлунка та дванадцятипалої кишки, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами, є неоднорідність їх проявів – від запально-дистрофічних уражень до ерозивних і виразкових роз'ятрень слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки з відносним наростанням атрофічних і деструктивних форм по мірі збільшення тривалості захворювання, вживання нестероїдних протизапальних препаратів, віку хворих, активності ревматоїдного процесу.
4. У хворих, обстежуваних груп, в слизовій оболонці антрального відділу шлунка в 74,7% і 80,0% випадків виявляється перситенція Helicobacter pylori, переважно середнього та максимального ступенів обсіменіння, з помітною тенденцією до розширення ареалу заселення бактерій в тіло (41,7%) та дванадцятипалу кишку (21,7%). При наявності гастродуоденопатій бактеріям притаманна підвищена уреазна активність, ознаки токсигенності, здатність до продукування специфічних антитіл, пов'язаних з IgG, які появляються переважно в високих рівнях титрів, та схильність до синтезу cagA (69,8%) i vacA (89,6%), які є провідними факторами патогенності пілоричних хелікобактерій.
5. У хворих на ревматоїдний артрит в слизовій оболонці антрального відділу шлунка встановлена наявність дистрофії, ознак запалення, поліморфно-клітинної інфільтрації з домінуванням лімфоцитів і їх міграція в тіло шлунка та дванадцятипалу кишку. При хелікобактер-позитивних формах відмічаються явища гострого запалення, наростання атрофії, пілоричної метаплазії в тіло та дванадцятипалу кишку. При негативних формах – провідне місце займають дистрофічні зміни епітеліоцитів, зниження регенераторного заряду, ослаблення їх слизоутворюючої функції.
6. У хворих на ревматоїдний артрит з наявністю патоморфологічних уражень слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки на фоні вживання нестероїдних протизапальних препаратів відмічається збереження кислотоутворюючої функції основних залоз у 68,9% пацієнтів як в базальну, так і в стимульовану фази; у решти – реєструється зниження інтенсивності продукції соляної кислоти, яка зростає після субмаксимальної стимуляції, що засвідчує про наявність резервних можливостей обкладиних клітин. Встановлені особливості секреторної функції шлунка в залежності від клініко-ендоскопічної форми гастродуоденопатій.
7. В лікуванні запально-дистрофічних змін та роз'ятрень слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих на ревматоїдний артрит доцільно використовувати антисекреторні препарати, вибір яких та їх разова, добова, курсова дози грунтується на врахуванні латентного періоду, ефективного часу дії та ступеня пригнічення продукції соляної кислоти, в поєднанні з цитопротекторними засобами. При виявленні асоційованих з Helicobacter pylori форм гастродуоденопатій – проводити потрійну еридикаційну терапію, яка сприяє інволюції запальних змін – 64,3%, репарації ерозивних – 93,3% і виразкових – 86,7% роз'ятрень слизової оболонки гастродуоденальної зони.
Практичні рекомендації
1. Хворим на ревматоїдний артрит, які вживають нестероїдні протизапальні препарати, необхідно проводити цілеспрямоване клінічне обстеження, за впровадженим алгоритмом, та фіброгастродуоденоскопію з взяттям біоптатів слизової оболонки для виявлення Helicobacter pylori.
2. Визначення хелікобактерної інфекції необхідно проводити морфологічним та біохімічним методами, а при її наявності верифікувати патогенність штамів бактерій та встановити ступінь імуногенного впливу на макроорганізм.
3. Вивчення шлункової секреції необхідно проводити методом внутрішньошлункової рН-метрії як в базальну, так і в стимульовану фази шлункової секреції, що об'єктивніше відображає характер зрушень функції парієтальних клітин.
4. Для підбору разової та добової дози антисекреторного препарату найбільш доцільно проводити моніторне тестування з визначенням періодів латентної та ефективної дії препарату.
5. При проведенні терапії хворим на ревматоїдний артрит з наявністю гастродуоденопатій, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами, необхідно враховувати, що для фамотидину латентний період складає 90,1±5,3 хв., омепразолу – 362,4±8,4, ланзапу – 312,5±6,3, а ефективна дія триває 12,5±0,4, 19,2±1,2 і 21,3±1,4 год. відповідно. Основою успішного проведення ерадикаційних курсів терапії є підвищення рН в тілі шлунка на рівень 4,8 і більше.
6. При вихідних показниках рН в нормацидному та помірно гіперацидному інтервалі достатньо призначити блоківники Н2-гістамінових рецепторів (по 20 мг 2 рази на день). При рН в нормацидному, гіперацидному інтервалі в базальну фазу секреції та гіперреактивній реакції після стимуляції оптимальним є використання інгібіторів протонової помпи омепразолу по 20 мг 2 рази на день, а краще ланзапу по 30 мг на добу.
Список праць, опублікованих за темою дисертації
1. Дзяк Г.В., Гриценко В.І. Клініко-ендоскопічні та морфологічні форми патологічних змін в гастродуоденальній зоні у хворих на ревматоїдний артрит //Мед. перспективи.-1999.-Т. IV.-№4. - С. 24-28.
2. Дзяк Г.В., Гриценко В.І. Характеристика кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на ревматоїдний артрит при тривалому вживанні нестероїдних протизапальних препаратів //Вісник Вінницького медичного університету.-2000.-Т.4.-№1.-С. 94-96.
3. Дзяк Г.В., Гриценко В.І. Результати лікування НПЗП-індукованих гастропатій, асоційованих з пілоричним хелікобактеріозом// Мед. перспективи.-2000.-Т.V.-№.2.-С. 14-20.
4. Дзяк Г.В., Гриценко В.И. НПВП-индуцированные гастропатии и пилорический хеликобактериоз – клиническое значение и терапия //Таврический медико-биологический вестник.-2000.-Т.3.-№3-4.- С.42-47.
5. Дзяк Г.В., Гриценко В.І. Роль і місце антисекреторних препаратів у лікуванні гастродуоденопатій, індукованих нестероїдними протизапальними засобами, у хворих на ревматоїдний артрит //Сучасна гастроентерологія і гепатологія.- 2000.-№2.- С. 35-38.
6. Гриценко В.І., Суліма В. В., Мосійчук Л.М., Демешкіна Л.В., Будзак І.Я., Бєлова Л.І. Відновлення протекторних властивостей слизової оболонки – основа профілактики та лікування медикаментозно індукованих гастропатій //Гастроентерологія: Міжвід. зб.- Дніпропетровськ, 1999.- Вип. 29. - С. 53-57.
7. Гриценко В.І., Будзак І.Я., Щербиніна М.Б., Новоженіна Л.І. Оцінка кислотоутворюючої функції шлунка при ерозивних та виразкових дефектах слизової оболонки гастродуоденальної зони //Гастроентерологія: Міжвід. зб.- Дніпропетровськ, 2000.- Вип. 30. - С.254-259.
8. Гриценко В.І. Н2-гістамінові блоківники третього покоління в лікуванні медикаментозно індукованих гастродуоденопатій //Гастроентерологія: Міжвід. зб.- Дніпропетровськ, 2000.- Вип. 31. - С. 319-324.
9. Гриценко В.І., Діденко Т.В., Будзак І.Я. Результати лікування дуоденальних виразкових уражень ланзапом //Зб. наукових праць КМАПО.-К., 2000.-вип.9(2).-С.215-219.
10. Гриценко І.І., Будзак І.Я., Гриценко В.І., Щербініна М.Б., Суліма В.В. Внутрішньошлункова експрес рН-метрія при гастродуоденальних захворюваннях //Практичне керівництво: Внутрішньо-порожнинна рН-метрія шлунково-кишкового тракту.-Вінниця, 1999.-С. 27-30.
11. Дзяк Г.В., Гриценко В.І. Особливості проявів гастропатій, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами та їх лікування //Матеріали XIV з'їзду терапевтів України.- Київ, 1998.- С. 366-367.
12. Дзяк Г.В., Гриценко В.И. Морфологические проявления гастропатий, обусловленных противовоспалительными нестероидными препаратами //Другий Український тиждень гастроентерологів. Тези доповідей. – Дніпропетровськ.-1997–С.52-53.
13. Дзяк Г.В., Гриценко В.И. Пути оптимизации лечения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами //Материалы юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию РАМН: Тез. докл.-М., 17-20 ноября 1998.-С.19.
14. Дзяк Г.В., Гриценко В.И. Клинические варианты проявлений гастродуоденопатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами //Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики: Тез.докл. Всероссийской научной конференции с международным участием. - Санкт-Петербург, 1999.-С.60.
15. Дзяк Г.В., Гриценко В.И. Совершенствование методов лечения гастродуоденопатий у больных ревматоидным артритом //Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики: Тез.докл. Всероссийской научной конференции с международным участием. – Санкт-Петербург, 1999.-С.61.
16. Гриценко В.И., Диденко Т.В., Кудрявцева В.Е. Частота обсемененности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны токсигенными штаммами Helicobacter pylori при гастродуоденальных язвах //Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии.-Сб. научных работ, посвященный 100-летию городской клинической больницы №2 и 75-летию кафедры хирургии и проктологии ХМАПО.-Харьков, 2000.-С.117-118.
Анотація
Гриценко В.І. Особливостi клiнiчних, ендоскопiчних i морфофункціональних проявів гастропатій у хворих ревматоїдним артритом та їх лiкування. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Запорізький державний медичний університет, Запоріжжя, 2001.
Встановлено, що у хворих ревматоїдним артритом (РА) на фоні лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) є характерним формування запально-дистрофічних і ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки (СО) шлунка та дванадцятипалої кишки.
Показано, що ці ураження протікають атипово з ослабленням маніфестності клінічних проявів та являються резистентними до лікування. На їх перебіг суттєво впливає інвазія пілоричних хелікобактерій (НР), які у даних пацієнтів здебільшого володіють підвищеними токсигенними властивостями за рахунок індукції синтезу антитіл до НР, з'єднаних з IgG, та наявністю в геномі бактерії ланок, відповідальних за продукцію CagA та VacA. Обгрунтовані підходи до лікування ГДП, обумовлених вживанням НПЗП в залежності від стану кислотоутворюючої функції шлунка та наявності НР. При НР-позитивних формах ГДП пропонується використовувати “потрійну” антихелікобактерну терапію в поєднанні з блоківниками кислотності (фамотідин, омепразол, ланзапрозол). При НР-негативних формах – протизапальну та цитопротекторну терапію (колоїдний субцитрат вісмуту, вентер).
Ключові слова: ревматоїдний артрит, ГДП, НПЗП, морфологічні форми, Helicobacter pylori, ерадикаційна терапія, блоківники шлункової секреції.
Аннотация
Гриценко В.И. Особенности клинических, эндоскопических и морфофункци-ональных проявлений гастропатий у больных ревматоидным артритом.- Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, 2001.
Диссертационная работа посвящена выявлению особенностей клинических, эндоскопических, морфологических проявлений гастродуоденопатий у больных ревматоидным артритом на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Выявлено, что у больных РА, лечившихся НПВП, в гастродуоденальной зоне закономерно развиваются патологические изменения, которые характеризуются атипичностью, ослаблением манифестности и преобладанием по частоте и выраженности диспепсического синдрома. Эндоскопически эти расстройства представлены комплексом функциональных и органических расстройств. Установлено, что у всех больных РА в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны возникают воспалительно-дистрофические поражения, на фоне которых формируются эрозии и язвы. Особенностями этих изменений являются выраженная активность гастродуоденита, нарастание атрофических форм, учащение геморрагически-эритематозных вариантов изменений. Для эрозивного гастродуоденита характерно наличие у большинства больных хронических полных и множественных поверхностных дефектов, с появлением острых. Пептические язвы характеризовались преимущественным расположением в двенадцатиперстной кишке, средними размерами и нередким сочетанием с эрозиями.
Установлено, что у больных РА с наличием гастродуоденопатий, обусловленных НПВП, выявляется в 74,7% инфицированность СО ГДЗ пилорическими хеликобактериями, преимущественно ІІ-ІІІ ст. обсеменения. Для этой инфекции характерна высокая биохимическая активность, склонность к расширению ареала обсемененности, нарастание концентрации сывороточных НР-антител связанных с IgG, наличие в геномном аппарате бактерии локусов генов ответственных за продукцию Саg А (69,8%), Vас А (89,6%) и одновременно обеих антигенов (64,6%). Указанные явления коррелируют с длительностью заболевания и применением НПВП.
На основании морфологических исследований биоптатов СО ГДЗ установлено, что во всех случаях имеются изменения в антральном отделе желудка, в 75,3% - в теле, реже - в двенадцатиперстной кишке. Ведущей направленностью патоморфологических изменений во всех изучаемых участках было нарастание атрофических процессов, ослабление слизеобразующей функции покровно-ямочных эпителиоцитов, пилорической и кишечной метаплазии, ослабление регенераторного заряда клеток. В строме СО отмечалась инфильтрация нейтрофилами, плазмоцитами, лимфоцитами, которые нередко формировали интенсивное скопление (микролимфофолликулы). Выявлено, что выраженность морфологических проявлений гастродуоденопатий зависела от длительности анамнеза РА и приема НПВП, а также от формы и глубины поражения СО (эрозии, язвы).
Кислотообразующая функция желудка в базальную фазу сохранена у 68,9% больных, у 31,1% - она была сниженой. Субмаксимальная стимуляция гистамином свидетельствует о высоких функциональных резервных возможностях париентальных желез тела желудка. Для выбора оптимальной дозы ингибитора желудочной секреции определены периоды латентного и эффективного действия препаратов, которые позволяют выбрать адекватные дозы этих препаратов и кратность их применения.
Установлено, что для лечения гастродуоденопатий у больных РА, которые принимали НПВП необходимо исходить от состояния кислотообразующей функции желудка и персистенции НР. При НР“+” формах гастродуоденопатий с сохраненной секрецией предложены три терапевтических комплекса, включающих: 1) фамотидин (квамател) + де-нол + метронидазол + амоксицилин; 2) омепразол + гастропак (субколлоидальный цитрат висмута + метронидазол + амоксициллин); 3) ланзап + гастропак, которые обеспечили заживление эрозий, язв и ослабление активности гастродуоденита и эрадикацию НР в пределах 86,4-88,2%. При НР“+” гастродуоденопатиях со сниженной кислотообразующей функцией терапевтический комплекс включал де-нол +метронидазол +амоксициллин. У больных с НР“-” формами гастродуоденопатий целесообразно ограничиться назначением цитопротекторной и противовоспалительной терапии.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, гастродуоденопатии, НПВП, морфологические формы, Helicobacter pylori, эрадикационная терапия, блокаторы желудочной секреции.
|
