Библиотечный каталог авторефератов Украины

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

СЛЄПІЧКО ЮЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК 618.14-002-07-08:055.23

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІКИ, ДІАГНОСТИКИ ТА
ЛІКУВАННЯ ГЕНІТАЛЬНОГО ЕНДОМЕТРІОЗУ
В ДИТЯЧОМУ ТА ПІДЛІТКОВОМУ ВІЦІ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового
ступеня кандидата медичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ЛЕЩИНСЬКИЙ Петро Тадійович, завідувач кафедри акушерства і гінекології медичного факультету Луганського державного медичного університету МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор БОГДАШКІН Микола Григорович, професор кафедри акушерства і гінекології №2 Харківського державного медичного університету МОЗ України.

доктор медичних наук, професор ЯКОВЛЄВА Ельвіра Борисівна, професор кафедри акушерства, гінекології і перинатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України.

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, акушерсько-гінекологічний відділ (м. Київ).

Захист дисертації відбудеться “28” лютого 2002 р. о 13,30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, М.Харків, пр.Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету ( 61022, м. Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий “22”       січня        2002 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор мед. наук        Танько О. П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Генітальний ендометріоз (ГЕ) займає одне з провідних місць в структурі гінекологічної захворюваності. Частота ГЕ з року в рік безперервно зростає. Це пов'язано з удосконаленням методів діагностики захворювання, збільшенням кількості жінок з порушеннями в системі місцевого та загального імунітету (Коханевич Є.В., 1998; Адамян Л.В., 1998; Грищенко В.І. та співавт., 1997; Чайка В.К. та співавт., 1997). Питома вага ГЕ серед жінок, які страждають на абдомінальний біль, оваріальні розлади, неплідність, коливається в межах 7-50% (Коробкова О.А., 1999; Носенко О.М., 1999; Баранов А.Н., 1992).

Актуальність теми. Серед хворих на ГЕ дівчатка-підлітки становлять 8-10%. Відмічена висока частота ГЕ у дівчаток-підлітків, які мають уроджені вади розвитку геніталій (Адамян Л.В., Кулаков В.І., 1996; Баскаков В.П., 1990; Goldstein D., 1980), виражену альгодисменорею, пубертатні маткові кровотечі (ПМК) (Кисельова І.А., Богданова О.А., 1995, 1996; Савельєва Г.М., Коколіна В.Ф., 1991; Goldstein D., 1980), тазовий біль (Коханевич Є.В., 1998). Баскаков В.П. (1990) виділяє окрему групу хворих на ГЕ - це хворі з уродженим ГЕ, для якого характерні прояви стійкої прогресуючої альгодисменореї з періоду менархе, з рецидивуванням після пологів, розвиток якого відбувається на тлі уроджених імунних і нейро-ендокринних порушень.

На теперішіній час науково обгрунтовано методи діагностики (Запорожан В.М., 1999; Коханевич Є.В.,1999; Мерцалова О.В., 1997), оперативного, консервативного, фізіотерапевтичного лікування ГЕ з урахуванням клінічних проявів захворювання, патоморфологічної класифікації, вікових особливостей організму (Рогова О.М., 1998; Потапова Л.В.,1998; Metzger D., Luciano A., 1989). Однак, не зважаючи на значну кількість досліджень щодо етіології, патогенезу, діагностики та лікування ГЕ (Коробкова О.А., 1999; Носенко О.М., 1999; Яковлєва Е.Б.,1997; McBean J., 1996; Koninckx P., 1993), в літературі недостатньо даних про особливості перебігу захворювання в групі дівчаток-підлітків, а лікування захворювання частіше за все буває симптоматичним і спрямо-ваним на переривання тазового болю, альгодисменореї, ПМК, що призводить до частого рецидивування процесу, значних нейро-ендокринних та імунних порушень, формування незворотних морфологічних змін геніталій (Баскаков В.П., 1990).

Суперечливі дані щодо частоти деяких локалізацій ендометріоїдних гетеротопій (Адамян Л.В., 1997; Коноваленко Л.Н. та співавт., 1995; David H. et al., 1996). Недостатньо вивчено вплив антенатальних і постнатальних чинників на розвиток захворюван-ня, характер імунних і гормональних порушень, особливостей статевого і фізичного розвитку дівчаток-підлітків, які страждають на ГЕ. Недостатньо вирішене питання діагностики ГЕ в дитячому та підлітковому віці, що пов'язано з обмеженням показань до застосування інвазивних методів діагностики та їх непопулярністю, а превальовано малі форми ендометріозу знижують інформативність. Щодо гормонотерапії, то існують діаметрально протилежні точки зору - від широкого застосування, в тому числі з профілактичною метою, у дівчаток-підлітків із сімей з ускладненим анамнезом - до обмеженого, з урахуванням можливого впливу на гіпоталамо-гіпофізарну систему, що .розвивається (Баскаков В.П., 1990). Цим обумовлена необхідність подальшого вивчення проблеми.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науковово–дослідної роботи кафедри акушерства і гінекології медичного факультету Луганського державного медичного університету “Репродуктивне здоров'я жінки промислового регіону Донбасу” (№ державної реєстрації 0100U000404). Автор є відповідальним за виконання частини цих науково-дослідних робіт.

Мета і задачі дослідження полягають в покращенні репродуктивного здоров'я у дівчаток-підлітків, які хворіють на ГЕ, шляхом оптимізації методів діагностики імунних і ендокринних порушень, а також патогенетичного обгрунтування методів лікування захворювання.

Для досягнення мети були поставлені конкретні задачі:

1. Вивчити особливості перебігу та визначити частоту ГЕ у дівчаток-підлітків.
2. Встановити роль антенатальних чинників ризику на формування імунних та гіпофізарно-оваріальних розладів у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ.
3. Оцінити особливості фізичного та статевого розвитку дівчаток-підлітків, які хворі на ГЕ.
4. Визначити стан клітинного і гуморального імунітету при ГЕ у дівчаток-підлітків.
5. Вивчити стан нейро-ендокринної системи у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ.
6. Встановити діагностичну цінність рівня СА-125 в крові хворих на ГЕ.
7. Розробити та впровадити в практику оптимальні методи лікування ГЕ у дівчаток-підлітків.

Об'єкти дослідження: генітальний ендометріоз у дівчаток-підлітків.

Предмет дослідження: імунний та гормональний гомеостаз у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, результати лікування хворих наГЕ.

Методи дослідження: клінічні, епідеміологічні, інструментальні (ультрасонографія – УСГ – органів черевної порожнини, ядерно-магніто-резонансна томографія – ЯМРТ, лапароскопія), лабораторні (біохімічні, імунологічні, імуноферментні, гістологічні) , статистична обробка матеріалу.

Наукова новизна роботи. Вивчено особливості клінічного перебігу ГЕ в дитячому та підлітковому віці. Проаналізовано вплив антенатального і постнатального періодів розвитку на характер імунних та ендокринних порушень у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ. Вперше вивчено характер імунних порушень, ступінь тяжкості іму-нодефіцитного стану (ІДС) у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ. Визначено рівень гонадотропних і статевих гормонів, кортизолу у дівчаток-підлітків, які хворіють на ГЕ. Вперше в діагностиці захворювання співставлена інформативність інвазивних (лапа-роскопія, лапаротомія) і неінвазивних (УСГ, ЯМРТ, вивчення рівня СА-125 в сироватці крові) методів, на тлі чого було розроблено алгоритм діагностики, лікування і профілактики ГЕ у дівчаток-підлітків.

Практичне значення роботи. Для практичної роботи лікарів- гінекологів запропоновано клінічні та інструментальні діагностичні критерії ГЕ в дитячому та підлітковому віці з урахуванням перебігу антенатального і постнатального періодів розвитку. Визначено групи ризику щодо розвитку ГЕ. Розроблено алгоритм діагностики ГЕ у дівчаток-підлітків. Впроваджена схема лікування ГЕ в дитячому та підлітковому віці. Розроблено практичні рекомендації щодо профі-лактики ГЕ. Результати досліджень впроваджено в практику гіне-кологічних відділень, жіночих консультацій лікарень мм. Луганська та Луганської області, Донецька, Кривого Рогу, Сум, Республіки Крим; а також до навчального процесу на кафедрах акушерства і гінекології Луганського і Донецького державних медуніверситетів.

Особистий внесок здобувача. Представлені автором у дисертаційній роботі результати отримані ним особисто. Автор приймав безпосередню участь в процесі імуноферментного, імунологічного обстеження хворих. У тому числі в якості хірурга при проведенні інвазивних втручань, проводив УСГ–діагностику. Здійснював лікування і контроль за його ефективністю; Проводив статистичну обробку результатів дослідження. Запропонував та впровадив до практики алгоритм діагностики, метод лікування і профілактики ГЕ у дівчаток-підлітків.

Апробація результатів дисертації. Матеріали та результати роботи доповідалися на засіданні кафедри акушерства і гінекології ЛДМУ (Луганськ, 1997-2000); на Засіданні вченої ради ЛДМУ (Луганськ, 1999); на обласній науково-практичній конференції “Ендометріоз” (Луганськ, 1997); на обласній науково-практичній конференції з питань гінекології дитячого та підліткового віку (Луганськ, 1999); на регіональній конференції “Сучасні методи лікування генітального ендометріозу” (Запоріжжя, 1997); на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми діагностики, лікування та профілактики сифілісу у вагітних і дітей” (Луганськ, 1999); на 4-й Всеукраїнській науково-практичній конференції “Особливості становлення репродуктивної функції у дівчат та її порушення” (Чернівці, 2000); на засіданнях Луганського обласного товариства акушерів-гінекологів.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових робіт у фахових виданнях: в журналах – 3, в наукових збірниках – 4.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 143 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, 4 розділів з викладенням результатів власних досліджень з аналізом і узагальненням результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел. Основна частина дисертації становить 108 сторінок. Загальний обсяг дисертації – 120 сторінок. Літературний покажчик включає 229 джерел, серед них 154 вітчизняних і країн СНД і 75 іноземних авторів, які займають 22 сторінки. Робота ілюстрована 24 таблицями, 12 ілюстраціями: 6 рисунками, 6 макрофотографіями, які займають 26 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Під нашим наглядом знаходились 122 дівчінки-підлітка віком 13-18 років, серед яких хворих на ГЕ було 72 пацієнтки (основна група); решта 50 дівчаток-підлітків з нормальним перебігом пубертатного періоду склали контрольну групу. За віковим станом групи ймовірно не відрізнялись. За локалізацією процесу хворі основної групи розпо-ділялись таким чином: внутрішній ендометріоз – 15 (20,8%) пацієнток, ендометріоз яєчників – 15 (20,8%), очеревини – 8 (11,1%), комбінований з залученням в процес яєчників – 27 (37,5%), комбінований з залученням ретроцервікальної клітковини – 7 (9,7%). В цілому, частота залучення в патологічний процес тіла матки становила 49 (68,1%), яєчників – 42 (58,3%), ретровагінальної клітковини - 7 (9,7%). Серед них комбінований ендометріоз – 34 (47,2%). Діагноз встановлювався на підставі клінічних даних, додаткових методів обстеження: лапаротомії, лапароскопії, гістологічного дослідження біопатів, УСГ, ЯМРТ.

Рівень гонадотропних і стероїдних гормонів в сироватці крові (ЛГ, ФСГ, естріолу, естрадіолу, кортизолу), СА-125 визначався методом імуноферментного аналізу на обладнанні і за технологією фірми "Хофман Ля Рош". Концентрація імуноглобулінів (Ig) класів A, M, G визначалась за методикою Manchini (1965), циркулюючі імунні комплекси (ЦІК) – методом преципітації в поліетіленгліколі з молекулярною масою 6000 дальтон в модифікації Фролова В.М. та співавт. (1990). Дослідження кількості B-, T-лімфоцитів та їх субпопуляцій проводилось за методом з моноклональними антитілами класів ІКО-80, ІКО-86, ІКО-31, IKО-12 в модифікації Фролова В.М. та співавт. (1989). Ступінь тяжкості імунодефіцитних станів (ІДС) визначався за методикою Земського В.М. (Нарсулаєва Г.М., 1998). Ступінь розповсюдження внутрішнього ендометріозу оцінювався за клінічною класифікацією Коханевич Є.В (1998); зовнішнього – за класифікацією Американського суспільства фертильності (1979) в модифікації 1985 року. Визначення ступеня тяжкості альгодисменореї проводилось за оцінкою Andersch B., Milson J. (1982) в модифікації Адамян Л.В., Кулакова В.І. (1998). Психоемоційні особливості вивчались методом самооцінки рівня особистої тривожності, розробленим Стілбергом Ч. і адаптованим Ханіним Ю.Л. (Большаков В.Ю., 1996). Оцінка фізичного розвитку та здоров'я дівчаток-підлітків, статевий розви-ток визначались на підставі вивчення ступеня розвитку вторинних статевих ознак, морфограм (Кобозєва Н.В. та співавт., 1988; Гуркін Ю.А., 2000). Оцінка ступеня гірсутизму визначалась за методикою Ferriman D., Golwey J. (1961). Математична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою пакету прикладних програм,"T.W.S." розрахованих для обробки медичної інформації.

Лікування ГЕ здійснювалось з урахуванням впливу на патогенетичні ланки і було спрямовано на блокування альгодисменореї абдомінального болю, зменшення тривалості і інтенсивності менструації, нормалізацію менструального циклу. Усі обстежені хворі на ГЕ були розподілені на три групи, які відрізнялись застосуванням гормональних препаратів. Пацієнтки першої групи (18 хворих) отримували гестагенний препарат оргаметрил (“Органон” Нідерланди) по 5 мг на добу в безперервному режимі протягом шести місяців. В другій групі (35 пацієнток) призначався естроген-гестагенний препарат з посиленим гестагенним компонентом діане-35 (“Шерінг” Германія), який застосовувався в контрацептивному режимі по одному драже на добу з 5 по 26 день менструального циклу протягом шести місяців. Хворі третьої групи (19 пацієнток) не отримували гормональної терапії. Поряд з цим, дівчатка-підлітки трьох груп отримували комплексну терапію, яка включала нестероїдні протизапальні препарати, вітаміни груп А, С, В, Є, адаптогени, ферменти, ентеросорбенти, гомеопатичні препарати (“Ременс”).

Результати досліджень та їх обговорення. Основними скаргами хворих на ГЕ були: прогресуюча альгодисменорея – 65 (90,3%); порушення менструального циклу за типом гіперменореї – 41 (56,9%), поліменореї – 16 (22,2%), гіперполіменореї – 10 (13,8%); абдомінальний міжменструальний біль – 38 (52,8%). Особливістю перебігу внутрішнього ендометріозу була відсутність дифузних і вузлових форм, осередковість процесу. УСГ- і ЯМРТ- картина характеризувалась наявністю ехонегативних включень в міометрії з розмірами 0,1-0,5 см у 35 (71,4%) випадках, нерівністю базального шару ендометрія, присутністю законтурних тіней у 13 (26,5%), збільшенням матки в передньо-задньому розмірі у 44 (89,8%) випадках. У 5 (10,2%) випадках внутрішній ендометріоз поєднувався з інтрамуральними міоматозними вузлами.

Для ендометріозу яєчників був характерний спайковий процес з наявністю під'яєчникових спайок (85,7%) з фіксацією яєчника позаду матки. Так звана “типова” ендометріоїдна кіста нами виявлена у 4 (9,5%) випадках. У 2 (4,8%) мали місце тонкостінні цистаденоми з забарвленим гемосидерином вмістом, які поєднувались із спайковим процесом, одиничними ендометріоїдними ходами і дрібними ендометріоїдними кістами, розміщеними біля воріт яєчника. Дані обставини, на нашу думку, ускладнюють ендоскопічну діагностику ГЕ, що призводить до збільшення кількості помилок. Для ретроцервікального ендометріозу було характерно те, що він не зустрічався самостійно, і в 100% випадків супроводжувався внутрішнім ендометріозом з ушкодженням перешийка. При УСГ- і ЯМРТ-діагностиці ретроцервікальний ендометріоз характеризувався наявністю ехонегативних включень в ретроцервікальній клітковині, розширенням і деформацією в ділянці перешийка.

Лапароскопічна картина зовнішнього ендометріозу характеризувалась ендометріоїдними гетеротопіями, які були розташовані на поверхні серозного покрову матки і задньому листку широких маткових зв'язок у вигляді петехіальних ділянок гіперваскуляризації з розміром 0,3-0,8 см неправильної форми у 8 (57,1%) хворих, пігментованих ділянок у 7 (50%), крапковими ендометріоїдними ходами на яєчниках у 3 (21,4%), тубооваріальним спайковим процесом у 9 (64,3%) випадках. Заслуговує на увагу, що чим ближче до ділянки перешийка на УСГ виявлявся яєчник, тим більш виражений був спайковий процес при лапароскопії або лапаротомії. В 1 (14,3%) випадку ендометріоз очеревини сполучався з цистаденомою яєчника. В ході проведення лапароскопії і в післяопераційному періоді процент ускладнень був зведений до 0. Однак в аспекті “шкідливо-корисно” дане дослідження повинне проводитись лише за неефективності інших методів або коли ендоскопічні методи є альтернативними лапаротомії.

Під час обстеження ускладнений сімейний анамнез серед родичок першого коліна споріднення відмічено у 46 (63,9%) пацієнток основної групи, що свідчить на користь аутосомно-домінантного характеру успадкування прихильності до ГЕ. Альгодисменорея у матерів і сестер відмічена у 34 (47,2%), доброякісні пухлини матки і яєчників – 14 (19,4%), дисфункціональні маткові кровотечі – 11 (15,3%), ГЕ – 7 (9,7%), що вірогідно вище, ніж в контрольній групі (р<0,05). При вивченні перебігу антенатального періоду розвитку нами виявлено його патологічний перебіг у 55 (76,4%) пацієнток, що в порівнянні з контрольною групою вірогідно вище (р<0,05). Постнатальний період розвитку у 67 (93,1%) дівчаток-підлітків основної групи характеризувався наявністю хронічної екстрагенітальної патології, маніфестація якої являється клінічними маркерами ІДС. Частота алергічних захворювань в основній групі, в порівнянні з контрольною, була вищою в 4,5 рази, системних – 6,3, анемій – 7,5, патології нирок – 3,8, патології шлунково-кишкового тракту – 1,8, ЛОР-органів – 1,7 рази, група ЧТХ в 6,1. Кількість спостережених в 2 і 3 групах здоров'я була вищою, ніж в контрольній групі (р<0,05) і дорівнювала 32 (34,4%) і 34 (47,2%) відповідно. Частота екстрагенітальної патології з урахуванням антенатального періоду розвитку в основній групі була вірогідно вищою у випадку його патологічного перебігу, що обумовлено негативним впливом чинників ризику на формування імунної відповіді за типом уроджених, “мінорних,” ІДС, побічним підтвердженням чого є висока частота ембріопатій, дисморфій і аномалій розвитку – 28 (38,9%), синдромів Вілльямса та Віллєбрандта-Юргенса – 2 (2,8%). При вивченні характеру ІДС встановлена наявність інфекційного синдрому у 37 (51,4%) (р<0,05), алергічного синдрому – 10 (13,9%) (р<0,05), аутоімунного синдрому – 9 (12,5%) (р<0,05), що вище ніж в контрольній групі. Фізичний розвиток дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, не відрізнявся від такого в контрольній групі (р>0,05) і був гармонійним за показниками росту у 72 (100%), за показниками маси – 68 (94,4%), характеризувався перевагою нормоскеличного морфотипу – 62 (86,1%). Випереджаючий норму морфотип відмічено у 6 (8,3%), сексуальний – 4 (5,6%). Психоемоційний стан хворих характеризувався високим ступенем рівня особистої тривожності, який дорівнював 47 (65,2%), в той час, як в контрольній групі – 5 (10%) (р < 0,05).

Статевий розвиток характеризувався відставанням темпів статевого дозрівання при деякому випередженні строків (більш раннє менархе). Середній вік менархе у дівчаток-підлітків основної групи становив 12 років, в контрольній групі – 12 років, 4 місяці. Дівчатка-підлітки з гінекологічним віком 3 і більше років становили 56 (77,8%) (p>0.05). Серед них на підставі тестів функціональної діагностики і вивчення кількості стероїдних гормонів двофазний менструальний цикл відмічено у 28 (50%). При вивченні характеру менструального циклу з урахуванням перебігу антенатального періоду розвитку звертає на увагу вірогідне (р<0,05) підвищення рівня гестозів другої половини вагітності, екстрагенітальної патології в період вагітності, а також тенденція до підвищення гестозів першої половини, внутрішньоутробної гіпоксії плода (р>0,05) у дівчаток- підлітків основної групи, з ановуляторними циклами, що вказує на вплив патологічних чинників в антенатальному періоді на перебіг пубертату.

Вивчення характеру імунограм дозволило виявити зміни в клітинній і гуморальній ланках імунітету. Гуморальний імунітет у дівчаток-підлітків основної групи у порівнянні з контрольною характеризувався підвищенням IgG – 14,5±0,8 г/л (р<0,05); зниженням IgА – 1,4±0,1 г/л (р<0,05); В-клітинною активацією, підвищенням ЦІК – 0,2±0,08 од. опт. щ. (р<0,05). Співвідношення IgG/IgА у дівчаток-підлітків основної групи дорівнювало 10,5 при 6,2 в контрольній групі. Зміни в клітинній ланці імунітету характеризувались пригніченням в системі Т-лімфоцитів з порушенням у співвідношенні їх субпопуляцій, про що свідчить Т-лімфопенія (38,8±1,0%), вірогідні зниження рівня Т-хелперів (22,2±1,2%) та Т-супресорів (16,5±1,1%) (р<0,05), підвищення концентрації О-лімфопитів – (39,9±2,0%) (р<0,05). Середнє значення імунорегуляторного індексу було знижено і дорівнювало 1,5±0,08 при 2,2±0,07 (р<0,05) в контрольній групі. Зниження імунорегуляторного індексу було відмічено у 36 (64,3%), що свідчить про наявність ІДС за гіперсупресорним типом; його підвищення визначалось у 8 (14,3%), що свідчить про аутоімунний процес. Неоднорідність субпопуляційних співвідношень можна пояснити лише з позиції того, що ІДС в основній групі є не наслідком ГЕ, а первинні по відношенню до нього і створюють фон для його розвитку. ГЕ, в свою чергу, лише призводить до подальшого пригнічення імунної відповіді.

При аналізі гіпофізарно-оваріальної функції у дівчаток-підлітків основної групи незалежно від характеру менструального циклу нами виявлена експресія фолікулостимулюючого (ФСГ) гормону, більш виражена у обстежених з овуляторними менструальними циклами; пригнічення секреції лутеінізуючого гормону (ЛГ). Динаміка секреції гонадотропних гормонів відрізнялась інверсією виділення ФСГ у дівчаток-підлітків з овуляторними менструальними циклами і інверсієюЛГ у дівчаток-підлітків з ановуляторними менструальними циклами при значеннях концентрації естрадіолу та його динаміки, що не відрізнялась. Виявлене зниження вмісту прогестерону має сприяти розвитку відносної гіперестрогенії, що пригнічує систему імунітету, а також є фоном для імплантації і розвитку ендометріоїдних гетеротопій.

З метою визначення стану екстреної адаптації нами вивчено вміст кортизолу в сироватці крові і виявлено його підвищення в основній групі до значень 746,2±12,8 нмоль/л при нормі 368,7±8,7 нмоль/л (р<0,05). Значне підвищення вмісту естріолу в основній групі при нормальному вмісті і динаміці естрадіолу, та підвищенні кортизолу, на наш погляд, можна пояснити лише з позицій надниркової природи естріолу (стрес – активація гіпофізарно-адреналової системи – андрогени наднирників – естріол), який відображає стан хронічного стресу і глибину стресової дезадаптації при ГЕ.

У хворих на ГЕ відмічено вірогідне підвищення концентрації СА-125 зі збільшенням в передменструальний період, що можна вважати специфічним для захворювання і застосовувати як критерій діагностики. На відміну від контрольної групи, де концентрація СА-125 в сироватці крові дорівнювала 9,2±1,9 Мо/мл у першу фазу менструального циклу і 9,1 ±2,0 Мо/мл в другу, у дівчаток-підлітків основної групи вміст СА-125 варіював в межах 14,9-63,3 Мо/мл. Середні значення СА-125 в першу фазу менструального циклу у дівчаток-підлітків з різною локалізацією ГЕ вірогідно не відрізнялись (р>0,05), і дорівнювали при внутрішньому ендометріозі 20,9±1,3 Мо/мл; зовнішньому – 21,3±4,3 Мо/мл; при комбінованому з залученням в процес яєчників 26,0±3,7 Мо/мл; з залученням в процес ретроцервікальної клітковини – 20,4±3,3 Мо/мл. В передменструаль-ний період мало місце вірогідне наростання вмісту СА-125, більш виражене при комбінованих формах ендометріозу з залученням в процес яєчників. При внутрішньому ендометріозі вміст СА-125 в сироватці крові в передменструальний період був вище в 1,2 рази; при зовнішньому – 1,4; при комбінованому з залученням в процес яєчни-ків – 1 ,5; з залученням в процес ретроцервікальної клітковини - 1,4. З метою підтвердження достовірності даних нами проведено порівняння концентрації СА-125 у 14 дівчаток-підлітків, які зазнали інвазивних методів діагностики та лікування захворювання (лапаротомія або лапароскопія). В усіх хворих відмічено підвищення СА-125 і його наростання в передменструальний період. Це дало підставу уникнути інвазивних методів діагностики в останніх обстежених.

Дослідження концентрації СА-125 після шестимісячного комплексного лікування показали зниження даного онкомаркера в усіх трьох клінічних групах хворих. Більш низькі значення концентрації СА-125 і динаміки приросту в різні фази менструального циклу після лікування у хворих другої групи дозволяє зробити висновок, що препарат діане-35 оптимально підходить для лікування ГЕ в дитячому та підлітковому віці. Відносно стабільні концентрації СА-125 у хворих третьої групи до і після лікування можна пояснити відсутністю в терапії впливу на основну патогенетичну ланку – гіпофізарно-оваріальну систему. Незначне зниження концентрації СА-125 в даній групі пояснюється блокуванням лише запального процесу.

В цілому лікування було ефективним в першій групі у 5 (27,8%), покращення відмічено у 7 (38,9%), неефективним у 6 (33%) (р>0,05). В другій групі відповідно 27 (77,1%), .8 (22,9%), 0(р<0,05). В третій відповідно 2 (10,5%), 6 (31,6%), 11 (57,9%) (р<0,05). При порівнянні побічних ефектів препаратів оргаметрил і діане-35 нами виявлений вірогідно високий відсоток ускладнень у хворих першої групи: депресію було відмічено у 12 (66,7%) пацієнток, підвищення маси тіла – 17 (94,4%), міжменструальні маткові кровотечі – 17 (94,4%), синдром гіперандрогенії у вигляді акне без збільшення гірсутного числа – 10 (55,6%), церебро-васкулярні порушення (головний біль, підвищення артеріального тиску) – 14 (77,8%), нагрубання грудних залоз – 6 (33,3%). Частота побічних ефектів у групі хворих, які приймали діане-35, була значно нижчою. Ми не спостерігали артеріальної гіпертензії, депресії. Церебро-васкулярні порушення відмічались у 4 (11,4%) (р<0,05); міжменструальні маткові кровотечі – 1 (2,9%) (р<0,05), які були обумовлені порушенням прийому драже; нагрубання грудних залоз – 6 (17,1%) (р<0,05); підвищення маси тіла – 14(34,3%)(р<0,05).

Однак у зв'язку з високою ефективністю препарату в блокуванні альгодисменореї, ми не спостерігали відмов від його прийому. Слід відзначити високий антиандрогенний ефект препарату, що виявлявся в нормалізації функції сальних залоз і, як наслідок, зникненні акне; на початку курсу. При спостереженні хворих через 1 рік після лікування рецидиви захворювання виявлено в першій групі у 6 (46,2%), в другій – 7 (20%), в третій – 7 (87,5%) (р<0,05).

Виходячи з одержаних- даних, нами запропоновано алгоритм діагностики і лікування захворювання.

На підставі скарг хворих і даних анамнезу сформовано групи ризику шодо реалізації ГЕ. До факторів ризику відносяться:

1. Наявність клінічних маркерів ГЕ: альгодисменорея; менорагія, рецидивуючі ПМК; міжменструальний абдомінальний біль.
2. Генетичні фактори: ускладнений сімейний анамнез по ГЕ, гіперпластичні процеси, порушення менструального циклу у родичок першого ступеня споріднення; наявність уроджених аномалій розвитку сечостатевої системи, дисморфій, ембріопатій.
3. Фактори, що призводять до формування імунопатій, гіпофізарно-оваріальних порушень: патологічне протікання антената-льного періоду; екстрагенітальна патологія з тенденцією до хронізацїї.
4. Конституціональні особливості становлення гіпофізарно-оваріальної функції: раннє менархе (до 12 років).
5. Соціально-економічні фактори: соціальна діяльність в умовах підвищеного емоційного і розумового навантаження, високий рівень ступеня особистої тривожності.

При обстеженні дівчаток-підлітків з групи ризику нами була застосована двохетапна схема: Обстеження на допшитальному рівні та Обстеження в умовах спеціалізованих гінекологічних відділень.

На допшитальному етапі застосовувались неінвазивні методи (УСГ, ЯМРТ, визначення вмісту СА-125 в сироватці крові). На підста-ві отриманих результатів дівчатка-підлітки з груп ризику розподі-лялись на дві групи: які мають УСГ і ЯМРТ-ознаки зовнішнього і внутрішнього ГЕ та які не мають УСГ і ЯМРТ-ознаків ГЕ.

Дівчатка-підлітки першої групи потребували лікування, метод якого залежав від локалізації, ступеня розповсюдженості ГЕ (комплексна консервативна терапія, хірургічне втручання). Принципом лікування було максимальне збереження репродуктивної функції при мінімумі негативного впливу на організм в цілому. Пацієнтки з другої групи потребують подальшого обстеження.

Лапароскопія у підлітків повинна проводитись лише у випадках неінформативності інших методів, або коли вона є альтернативою хірургічному втручанню. Показаннями до неї також являються: стійкий абдомінальний біль неясної етіології, наявність ендометрі-оїдних кіст без вираженого спайкового процесу.

При лапароскопічному підтвердженні призначається комплексна гормональна терапія. Негативний результат лапароскопії при нормальному вмісті СА-125 в сироватці крові потребує подальшого спостереження в групі ризику, щодо реалізації ГЕ з проведенням вітамінотерапії, лікуванням екстрагенітальної патології, призначенням адаптогенів.

Профілактика ГЕ повинна розпочинатися з перших років життя дівчинки і бути спрямованою на своєчасне виявлення та лікування імунних і нейро-ендокринних розладів (загартування, вітамінотерапія, раціональний режим праці та відпочинку). Дані фактори треба враховувати в кожному конкретному випадку під час діагностики ГЕ з метою раннього виявлення та адекватної терапії.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведене нове вирішення наукової задачі, що виявляється у вивченні особливостей клінічного перебігу, імунологічного та гормонального гомеостазу у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ; і на цій основі розроблено алгоритм діагностики, лікування і профілактики ГЕ в дитячому та підлітковому віці.

1. У дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, частота залучення в процес тіла матки становить 66,7%, яєчників – 56,9%, ретровагінальної клітковини – 9,7%, серед них комбінований ендометріоз – 47,2%. Особливістю внутрішнього ендометріозу у дівчаток-підлітків є відсутність дифузних і вузлових форм, осередковість процесу; ендометріозу яєчників – переважання малих форм, дрібних ендометріоїдних кіст; ендометріозу очеревини – наявність нетипових візуальних проявів ГЕ; ретроцервікального ендометріозу – відсутність самостійних форм, поєднання з внутрішнім ендометріозом.
2. Гіпофізарно-оваріальні і імунні розлади у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, є первинними по відношенню до ГЕ і обумовлені патологічним впливом факторів ризику в антенатальному періоді розвитку.
3. Фізичний розвиток дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, характеризується перебільшенням нормоскеличного морфотипу – 86,1%. Статевий – відставанням темпів статевого дозрівання при випереджаючих строках (раннє менархе).
4. Імунодефіцитні стани у дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, характеризуються Т-лімфопенією, порушенням в субпопуляційному вмісті Т-лімфоцитів, підвищенням концентрації IgG, зниженням концентрації IgA, підвищенням ЦІК. Неоднорідність імунопатологічних реакцій свідчить про їх первинність відносно ГЕ.
5. Гіпофізарно-оваріальні розлади характеризуються активізацією ФСГ-функції, пригніченням секреції ЛГ, на тлі нормального рівня естрадіолу, підвищеного естріолу та зниженої концентрації прогестерону. Значне підвищення естріолу при нормальній концентрації естрадіолу та підвищенні кортизолу у дівчаток-підлітків з ГЕ можна пояснити лише з позицій його наднирокової природи (стрес – активація гіпофізарно-адреналової системи – андрогени наднирників – естріол).
6. У дівчаток-підлітків, хворих на ГЕ, спостерігається достовірне підвищення концентрації СА-125 в сироватці крові із збільшенням в передменструальний період. Дані показники в першу фазу менструального циклу не залежать від локалізації процесу, в другу – достовірно відрізняються і більш за все виражені у хворих з комбінованим ендометріозом з залученням в процес яєчників. Достовірне підвищення концентрації СА-125 у хворих в передменструальний період можна ураховувати як специфічне для ГЕ і використовувати в скринінгу ГЕ в дитячому і підлітковому віці.
7. Застосування в комплексній терапії препарату діане-35 підвищує ефективність терапії, нормалізує гомеостазіологічні показники, покращує стан дівчаток-підлітків, що проявляється в зникненні альгодисменореї, пубертатних маткових кровотеч, запобігає формуванню незворотних морфологічних змін у статевих органах.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Видбір дівчаток-підлітків до груп ризику щодо реалізації ГЕ повинен здійснюватись на етапах профілактичних оглядів, надання спеціалізованої медичної допомоги в умовах дитячих та жіночих консультацій, спеціалізованих стаціонарів.
2. Дівчаткам-підліткам, які народилися від матерів з ускладненим сімейним анамнезом та мають ускладнений перебіг антенатального періоду розвитку, доцільне проведення заходів, спрямованих на профілактику імунних і нейро-ендокринних розладів (загартування, вітамінотерапія, раціональний режим праці і відпочинку).
3. Скринінговим методом діагностики ГЕ у дівчаток-підлітків з групи ризику слід вважати УСГ, підвищення концентрації СА-125 і динаміку його наростання в передменструальний період.
4. Лапароскопічну діагностику ГЕ необхідно проводити при неінформативності неінвазивних методів, або у випадку, коли вона є альтернативною лапаратомії, як метод лікування.
5. Комплексна терапія ГЕ повинна здійснюватись протягом не менш, ніж 6 місяців, з наступним проведенням протирецидивних курсів 2 рази на рік, з застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, препаратів, що містять магній; вітамінотерапії; імуномодуляторів; ентеросорбентів; гепатопротекторів. Препаратом вибору для проведення гормонотерапії вважаємо діане-35, який призначається в контрацептивному режимі по одному драже, починаючи з 5 дня менструального циклу по 26 день не менше, ніж 6 місяців.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лещинський П.Т., Слєпічко Ю.М., Дзюба Г.А., Крохмаль І.П., Корнієць Н.Г. Особливості гормонального стану у дівчаток-підлітків, хворих на генітальний ендометріоз // Буковинський медичний вісник. - 2000. - № 2-3. – С.85-87 (Автором проведено обстеження дівчаток-підлітків, хворих на генітальний ендометріоз, вивчено рівень гонадотропних і статевих гормонів, кортизону).
2. Лещинский П.Т., Слепичко Ю.Н. Применение препарата “Гино-Певарил” в комплексной терапии вагинального кандидоза у подростков // Український медичний альманах. - 1999.-№ 1. – С. 83-84 (Автором проведено обстеження дівчаток-підлітків хворих, на генітальний ендометріоз, і сексуально активних одноліток. Виявлені особистості перебігу вагінального кандидозу).
3. Макагонова В.В., Лещинский П.Т., Слепичко Ю.Н., Корниец Н.Г. Опыт использования гомеопатического препарата “Ременс” в лечении альгодисменореи у подростков //Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб.наук.праць. – Київ; Луганськ, 1999. -Вип. 3. – С. 109-112 (Автором проведено лікування дівчаток-підлітків з різними формами альгодисменореї, у тому числі і при генітальному ендометріозі, проаналізовано ефективність лікування).
4. Лещинский П.Т., Слепичко Ю.Н. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у подростков, страдающих генитальным эндометриозом, с учетом антенатального периода развития //Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб.наук.праць. – Київ; Луганськ, 1999. - Вип. 3. – С. 99-103 (Автором проведено обстеження дівчаток-підлітків, хворих на генітальний ендометріоз, проаналізовано особливості клітинного і гуморального імунітету, проведено математичну обробку отриманих результатів).
5. Лещинський П.Т., Чуб В.В., Слєпічко Ю.М.. Роль пренатальних факторів в виникненні генітального ендометріозу в дитячому і підлітковому віці // Проблеми екології та медичної генетики і клінічної імунології: Зб.наук.праць. – Київ; Луганськ; Харків, 1998. – Вип. 4 (18). – С. 49-55 (Автором проведено вивчення амбулаторних карт дівчаток-підлітків, хворих на генітальний ендометріоз, визначений характер екстрагенітальної патології з урахуванням перебігу антенатального періоду розвитку).
6. Лещинський П.Т., Слєпічко Ю.М. Визначення динаміки СА-125 в сироватці крові у дівчаток-підлітків, хворих на генітальний ендометріоз в моніторингу діагностики і лікування // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб.наук.праць. – Київ; Луганськ; Харків, 2000. – Вип. 2 (28). - С. 149-152 (Автором проведено обстеження рівня СА-125 в динаміці менструального циклу у дівчаток-підлітків, з генітальним ендометріозом, яким запропоновано різні схеми лікування, проведено аналіз отриманих даних, математична обробка).
7. Лещинский П.Т., Макагонова В.В., Слепичко Ю.Н., Корниец Н.Г. Опыт применения гомеопатического препарата “Ременс” в гинекологической практике // Перинатологія та педіатрія. – 1999. – № 3. – С. 57-60 (Автором був виконаний розділ роботи щодо лікування препаратом “Ременс” дівчаток-підлітків з різними формами оваріальних розладів і генітальним ендометріозом).

АНОТАЦІЯ

Слєпічко Ю.М. Особливості клініки, діагностики та лікування генітального ендометріозу в дитячому та підлітковому віці. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія.- Харківський державний медичний університет МОЗ України,
Харків, 2001.

На тлі вивчення і співставлення клінічних, патоморфологічних, інструментальних даних визначено імунний, нейро-ендокринний, психоемоційний стан та особливості фізичного і статевого розвитку у дівчаток-підлітків, які страждають на генітальний ендометріоз з урахуванням перебігу антенатального періоду розвитку. Удосконалена схема лікування генітального ендометріозу з урахуванням вікових особливостей; визначена ефективність консервативної терапії генітального ендометріозу препаратами діане-35, оргаметрил, в порівнянні з негормональною терапією. На підставі отриманих даних розроблено алгоритм діагностики, лікування та профілактики генітального ендометріозу у дівчаток-підлітків. Визначено, що гіпофізарно-оваріальні і імунні розлади у дівчаток-підлітків, хворих на генітальний ендометріоз, є первинними і обумовлені патологічним впливом факторів ризику в антенатальному періоді розвитку. Застосування в комплексній терапії препарату діане-35 нормалізує гомеостазіологічні показники, покращує стан дівчаток-підлітків, що виявляється в зникненні альгодисменореї, пубертатних маткових кровотеч, запобігає формуванню незворотних морфологічних змін у статевих органах, при мінімальних побічних ефектах.

Ключові слова: генітальний ендометріоз, дівчатка-підлітки, діане-35, алгоритм діагностики.

АННОТАЦИЯ

Слепичко Ю.Н. Особенности клиники, диагностики и лечения генитального эндометриоза в детском и подростковом возрасте. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2001.

Диссертационная работа посвящена особенностям течения генитального эндометриоза в детском и подростковом возрасте. Целью ее является улучшение репродуктивного здоровья у девочек-подростков, страдающих генитальным эндометриозом, путем оптимизации методов диагностики иммунных и эндокринных нарушений, а также патогенетического обоснования методов лечения заболевания. В процессе работы были изучены особенности течения и определена частота генитального эндометриоза у девочек-подростков. Определена роль антенатальних факторов риска в формировании иммунных и эндокринных расстройств. Изучены особенности физического и полового развития. Изучены состояние клеточного и гуморального иммунитета, система гипофиз-яичники; сформированы группы риска по реализации генитального эндометриоза. Усовершенствована схема лечения генитального эндометриоза с учетом возрастных особенностей. Произведено сравнение зффективности лечения эстроген-гестагенными (диане-35), гестаген-ными препаратами (оргаметрил) и негормональной терапии.

Обследовано 122 девочки-подростка в возрастной группе 13-18 лет, среди которых 72 пациентки страдали генитальным эндометриозом (основная группа), а 50 здоровых сверстниц (контрольная группа). Виявлено, что частота внутреннего эндометриоза составила 20,8 %, эндометриоза яичников – 20,8%, брюшины – 11%, комбинированного с вовлечением в процесс яичников – 37,5%, комбинированного с вовлечением в процесс ретроцервикальной клетчатки – 9,7%. В целом поражение матки отмечено в 68,1%, яичников – 58,3%. Использованы инструменталь-ные, клинические, патоморфологические и лабораторные методы диагностики (исследование клеточного и гуморального иммунитета, определение концентрации фолликулостимулирующего, лютеони-зирующего гормонов, эстриола, эстрадиола, прогестерона, кортизола, СА-125 в сыворотке крови).

В процессе исследования виявлено: особенностью внутреннего эндометриоза у девочек-подростков является отсутствие диффузных и узловых форм, очаговость процесса; эндометриоза яичников – преобладание малых форм, мелких эндометриоидных кист; эндометриоза брюшины – наличие нетипичных визуальных проявлений, небольшие размеры очагов, что затрудняет диагностику, требует дополнительных методов исследования; ретроцервикального эндометриоза – отсутствие самостоятельных форм.

У девочек-подростков с генитальным эндометриозом отягощен-ное течение антенатального периода отмечено в 76,4%; семейного анамнеза – 63,9%. Постнатальный период характеризовался значительной частотой соматических заболеваний с хронизацией процесса. Физическое и половое развитие девочек-подростков находилось в рамках среднестатистических возрастных норм, характерных для промышленного региона Донбасса, и, в сравнении с контрольной группой, характеризовалось преобладанием нормоскелического морфотипа, отставанием темпов полового развития при некотором опережении сроков (раннее, в сравнении с контрольной группой, менархе).

У девочек-подростков с генитальным эндометриозом отягощенное течение антенатального периода отмечено в 76,4%; семейного анамнеза – 63,9%. Постнатальный период характеризовался значительной частотой соматических заболеваний с хронизацией процесса. Физическое и половое развитие девочек-подростков находилось в рамках среднестатистических возрастных норм, характерных для промышленного региона Донбасса и, в сравнении с контрольной группой, характеризовалось преобладанием нормоскелического морфотипа, отставанием темпов полового развития при некотором опережении сроков (раннее, в сравнении с контрольной группой, менархе).

У девочек-подростков с генитальньм эндометриозом выявлены достоверные изменения в иммунной системе, гормональном статусе, концентрации СА-125 в сыворотке крови. Иммунные и гипофизарно-овариальные расстройства у девочек-подростков, являются первичными по отношению к генитальному эндометриозу (о чем свидетельствует неоднородность иммунологических реакций), и обусловлены патологическим воздействием факторов риска в антенатальном периоде развития. Иммунодефицитные состояния больных характеризуются Т-лимфопенией, нарушением в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов, повышением концентрации IgG, снижением концентрации ІgА, повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов. Гипофизарно-овариальные расстройства характеризуются активацией ФСГ-функции, угнетением секреции ЛГ на фоне нормального уровня эстрадиола, повышения эстриола и снижения прогестерона. Значительное повышение эстриола при нормальной концентрации эстрадиола и повышении кортизола можно объяснить лишь с позиций его надпочечниковой природы (стресс – активация гипофизарно-адреналовой системы – андрогены надпочечников – эстриол). Динамика СА-125 с увеличением концентрации перед менструацией является специфичной для генитального эндометриоза.

На базе полученных данных разработан алгоритм диагностики и лечения генитального эндометриоза с учетом возрастных особенностей, определены направления профилактики заболевания. Применение в комплексной терапии препарата диане-35 повышает зффективность лечения, нормализует гомеостазиологические показатели, улучшает общее состояние девочек-подростков, что проявляется в исчезновении альгодисменореи, пубертатных маточных кровотечений, препятствует формированию необратимых морфологических изменений в половых органах. Профилактика генитального эндометриоза должна осуществляться индивидуально в каждом случае и быть направлена на своевременную диагностику и лечение иммунных и эндокринных расстройств.

Ключевые слова: генитальный эндометриоз, девочки-подростки, эстрогены, прогестерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеонизирующий гормон, кортизол, СА-125, диане-35, оргаметрил.

ANNOTATION

Slepitchko J.N. Special features of clinic, diagnostic and treatment of genital endometriosis in child's and adolescent's age. – Manuscript.

Thesis for candidates degree by speciality 14.01.01. – gynecology and obstetrics. – Kharkov State Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2001.

The immunal, neuroendocrinological, psycho-emotional state and special features of physical and sexual development of girls-adolescent who were ill with genital endometriosis where studied on the ground of collation of clinical, pathomorphological, instrumental facts. The scheme of genital endometriosis treatment was improved with consideration of age's special features, the effectivenes of conservative treatment by estrogen - gestagen (diane-35), gestagen (orgametril) preparation, non-hormonal therapy. On the ground of our datas the order of actions in diagnostic, prevention treatment of girls-adolescents with genital endometriosis was elaborated. We determined, hypophyso-ovarial and immunal disoders of girls-adolescents with genital endometriosis is primary and dependent by patologic influence of risk's factors in antenatal period of development. The using in combine therapy diane-35 preparation makes normalize of homeostasiological datas, improves the state of health of girls-adolescents, algodysmenorrheae, juvenile bleeding were disspeared, prevents of irreversible morphological changes in genital organs.

Key words: genital endometriosis, girls-adolescents, diane-35, order of actions in diagnostics.

Підписано до друку 30.08.2001 p. Формат 60х84 1/16. Папір друк. Гарнітура Times New Roman Cyr. Друк. офсет. Умов. друк. арк. 1,0. Тираж 100 прим. Замов. 892.

Надруковано з готового оригінал-макета в друкарні ПБ “Планета-Копі” 91011, м. Луганськ, вул. Оборонна, 1а