Библиотечный каталог авторефератов Украины

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ′ўЯ УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. Георгієвського

КОНІВЕЦЬ ЮЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК: 616.12.-008.331.1-085

Особливості змін системної гемодинаміки та нейрогуморальних факторів в процесі лікування

хворих на гіпертонічну хворобу з застосуванням лозартану та карведілолу

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь - 2004

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник:        доктор медичних наук, професор Кошля Володимир                                Іванович, Запорізька медична академія післядипломної                                освіти, завідувач кафедри сімейної медицини.

Офіційні опоненти:        доктор медичних наук, професор Сюрін Олексій                                      Авраамович, Кримський державний медичний універ-                                ситет ім. С.І. Георгієвського, професор кафедри госпі-                                тальної терапії № 2;

                               доктор медичних наук, професор Жарінов Олег                                       Йосипович, Київська медична академія післядипломної                                освіти ім. П.Л. Шупика, професор кафедри кардіології і                                функціональної діагностики.

Провідна установа:        Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН                                  України, відділ гіпертонічної хвороби, м. Київ.

Захист відбудеться ″ 27 ″ серпня 2004 р. о 14.00 годині на засіданні                          спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 у Кримському державному медичному      університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь,     бульвар Леніна, 5/7)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного       медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімфе-рополь, бульвар Леніна, 5/7)

Автореферат розісланий ″ 15 ″ травня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради                                                                                             О.А. Хренов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Велика питома вага артеріальних гіпертензій та гіперто­нічної хвороби (ГХ) серед захворювань кардіологічного профілю викликає велику увагу як науковців, так і практичних лікарів (Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2000; The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, Bethesda, 1997). ГХ є одним з факторів ура­ження органів-мішенів, що призводить до ризику розвитку ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарду (Р.Г. Оганов, 1997; А. Fletcher, 1991; J.L. Ronlean et al., 1994), серцевої недостатності (Е.Е. Гогин, 1997; С.А. Шальнова, 1999; P.S. Sever, 1997), а також цереброваскулярної патології, в тому числі і мозкових інсультів (Д.В. Преоб­раженский и соавт., 2000), та істотно впливає на показники інвалідності та смерт­ності населення як у світі, так і в Україні (Л.П. Солейко, 2002).

Одним з головних завдань Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні є проблема профілактики та лікування ГХ        (І.П. Смірнова і співавт., 1997). Удосконалення диспансерного нагляду та його   ефективна реалізація завжди вимагають від практикуючого лікаря проведення    ефективної антигіпертензивної терапії (Е.П. Свищенко, 2000; Э.Б. Тхостова и соавт., 2000), пошуку нових підходів і нових лікарських засобів (Э.Б. Тхостова и соавт., 2000; Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко, 2001) та найбільш раціональних схем їх застосування (Е.П. Свищенко, 1996; Д.В. Преображенский и соавт., 1997), що започатковано в Наказі МОЗ України від 8 грудня 2000 року № 327 „Про відновлення диспансеризації населення та запровадження моніторингу стану його здоров’я”.

На сьогоднішній день вважається загальнопризнаним (Е.Н. Амосова, 1997; Pinto Yigal M. et al., 1997), що при ГХ підвищується активність ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатико-адреналової систем, які є важливими чинниками її прогресування, розвитку гіпертрофії міокарду та його ремоделювання (Е.Е. Гогин, 1998; В.А. Бобров и соавт., 2000; Р. Aranda et al., 1997). Як відомо (А.И. Дядык, 1995; А.В. Грачев и соавт., 2000; R.H. Fagard, 1997), гіпертрофія міокарду з одного боку є компенсаторною реакцією на підвищення післянавантаження, але водночас зі змінами геометрії лівого шлуночка (ЛШ) є самостійним фактором, який поряд з активацією нейрогуморальних систем істотно впливає на перебіг ГХ (Е.В. Парфенова и соавт., 1995; Pinto Yigal M. et al., 1997). У зв’язку з цим постає питання проведення ефективної терапії ГХ з застосуванням антигіпертензивних препаратів, які водночас зменшують активність нейрогуморальних факторів та сприяють зменшенню ремоделювання ЛШ і регресії гіпертрофії міокарду.

В останні роки велика увага приділяється застосуванню нових препаратів − блокатору ангіотензинових рецепторів лозартану та бета-адреноблокатору, що во­лодіє периферічним вазодилятуючим ефектом, карведілолу. Однак проблема вико­ристання даних лікарських засобів в процесі терапії не цілком вирішена, і тому по­дальше вивчення їх впливу на стан кровообігу (Ю.М. Конівець, 2002), структурно-функціональні зміни міокарду (Е.В. Шляхто и соавт., 1999; И.Е. Чазова и соавт., 2003), активність ренін-ангіотензинової і симпатико-адреналової систем (О.В. Мамонтов и соавт., 2002; Ю.М. Конівець, 2002) та рівень альдостерону (Ю.М. Конівець, 2002) є актуальним і буде сприяти запобіганню прогресування ГХ і виникнення ускладнень. Для вирішення даної проблеми були визначені мета та задачі нашого доcлідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова робо­та виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт і є складовою части­ною науково-дослідної роботи, проведеної кафедрою сімейної медицини Запорізь­кої медичної академії післядипломної освіти (№ держреєстрації 0103U003290).

Мета дослідження: оптимізувати і науково обгрунтувати лікування ГХ з ви­користанням лозартану та карведілолу на основі вивчення варіабельності артеріаль­ного тиску, системної гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарду і активності нейрогуморальних систем.

Задачі дослідження:

1. Визначити особливості системної гемодинаміки і структурно-функціо­нального стану міокарду у хворих з першим та другим ступенями ГХ.

2. Встановити особливості динаміки артеріального тиску, змін системного кровообігу, функціонального стану міокарду при першому та другому сту­пенях ГХ під впливом терапії лозартаном.

3. Дослідити зміни гемодинамічних розладів і активності нейрогуморальних систем в процесі лікування карведілолом хворих з першим та другим сту­пенями ГХ.

4. Оцінити клінічну ефективність застосування лозартану і карведілолу як „нейрогуморальних антагоністів” з метою корекції дисбалансу системної гемодинаміки і функціонального стану міокарду у хворих ГХ.

Об’єкт дослідження. Хворі на ГХ.

Предмет дослідження. Артеріальний тиск (АТ), системна гемодинаміка,   функціональний стан міокарду та стан ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпатико-адреналової систем у хворих ГХ.

Методи дослідження. Ехокардіографія, тетраполярна реоплетизмографія, добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ), радіоімунні методи визначення рівня реніну і альдостерону, біохімічні методи дослідження добової екскреції катехоламінів.

Наукова новизна одержаних результатів.

       Результати наукового дослідження доповнюють наукову концепцію нейро-гуморальної моделі формування гіпертрофії ЛШ та його структурної перебудови у хворих ГХ за рахунок вивчення особливостей взаємозв’язку з активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпатико-адреналової систем.

       Вперше встановлені особливості змін геометрії ЛШ при першому та другому ступенях ГХ, а також дана комплексна оцінка антигіпертензивного ефекту та змін діастолічної функції ЛШ серця і структурної перебудови міокарду при зазначених ступенях ГХ на тлі лікування лозартаном і карведілолом.

По даних добового моніторингу визначено, що у хворих першим та другим ступенями ГХ лозартан відновлює добовий ритм АТ, знижує денні та нічні індекси часу гіпертензії та покращує переважно діастолічну функцію ЛШ, а карведілол впливає переважно на денні значення варіабельності АТ і „навантаження тиском” та покращує систолічну і діастолічну функції ЛШ.

Вперше встановлені особливості змін вмісту реніну і альдостерону та добової екскреції катехоламінів в залежності від структурної перебудови міокарду ЛШ при ГХ та їх динаміка під впливом лікування лозартаном і карведілолом.

Практичне значення одержаних результатів.

Результати проведених досліджень свідчать, що комплексна оцінка активності нейрогуморальних систем, ремоделювання міокарду, а також розладів системної гемодинаміки має істотне значення при виборі диференційованої терапії і дозволяє скоротити строки підбору лікування хворим з першим та другим ступенями ГХ.

По матеріалах дисертаційної роботи видані інформаційні листки: „Застосу­вання карведілолу (коріолу) в комплексній терапії хворих на ГХ”, „Застосування лозартану (козаару) в комплексній терапії хворих на ГХ”.

Впровадження результатів роботи в практику.

Практичні рекомендації по використанню лозартану і карведілолу в комп­лексній терапії ГХ впроваджені в науковий і учбовий процес на кафедрах госпіталь­ної терапії № 2 і факультетської терапії в Запорізькому державному медичному уні­верситеті, на кафедрах сімейної медицини, терапії № 1, терапії № 2 і кардіології в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти, а також в лікувальний процес   ряду клінік Запорізької, Миколаївської і Херсонської областей та АР Крим.

Особистий внесок здобувача.

Автором виконаний інформаційний пошук, сформульовані мета і задачі дослід­ження, проведене клінічне обстеження хворих, виконані інструментальні та лабораторні дослідження, лікування хворих і контроль за його ефективністю. Проведена статистична обробка даних, аналіз і узагальнення результатів дослідження, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації доповідались на науково-практичній конферен­ції ЗДІУЛ „Актуальні питання медичної науки та практики” (Запоріжжя, 2002), на 4-му Російському науковому форумі (Москва, 2002), на науково-практичних конфе­ренціях „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реа­лізації Національної програми” (Київ, 2002), „Нові напрямки в діагностиці, лікуван­ні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” і „Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2002). Апробація дисертації проведена 7 жовтня 2003 р.

Публікації. По матеріалах дисертації опубліковано 14 робіт, з них п’ять − в виданнях, затверджених ВАК України.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках маши­нописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і     методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень, обговорення одержаних    результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.  Робота ілюстрована 19 таблицями і 16 рисунками. Список використаних джерел  містить 294 роботи, з них 125 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи досліджень. Обстежено 170 хворих на ГХ, з яких у 84 був діагностований перший ступінь (ГХ І стадії у 28 осіб, ГХ ІІ стадії − у 56) і у 86 – другий (ГХ ІІ стадії), та 30 здорових осіб відповідної статі та віку, які склали контрольну групу. Основну масу хворих (62,4 %) склали особи в найбільш працездатному віці 40-49 та 50-59 років. Аналіз вікового і стате­вого розподілу хворих показав, що ГХ першого ступеня відмічалась переважно в віці 30-39 і 40-49 років (60,7 %), другого ступеня − в віці 40-49 і 50-59 років       (69,8 %). Більшу частину обстежених − 91 особа (53,5 %) склали чоловіки, меншу − 79 (46,5 %) жінки.

Згідно з метою та задачами дослідження терапія лозартаном була проведена у 41 хворого на ГХ, з яких у 21 був перший ступінь (1-а група) і у 20 – другий (2-а група). Лозартан (козаар) призначався один раз на добу в дозі 25-50 мг. З метою   контролю ефективності лікування в процесі спостереження за хворими були виді­лені контрольні групи: 20 осіб з першим та 20 – з другим ступенями ГХ, яким в комплекс лікування включався периндоприл один раз на добу в дозі 4-8 мг. Ліку­вання карведілолом було проведене у 44 хворих, з яких у 22 був перший ступінь ГХ (1-а група) і у 22 – другий (2-а група). Карведілол (коріол) призначався один раз на добу в дозі 25-50 мг. З метою співставлення ефективності лікування в процесі спо­стереження за хворими були виділені контрольні групи: 21особа з першим та 24 – з другим ступенями ГХ, яким в комплекс лікування включався атенолол один раз на добу в дозі 50-100 мг.

Діагностика ГХ здійснювалась за допомогою широкого комплексу клінічних та інструментальних методів дослідження. Визначення ступеней і стадій ГХ прово­дилось з урахуванням прийнятої в Україні класифікації ГХ у відповідності з нака­зом МОЗ від 30.12. 1992 року і рекомендованої для подальшого використання у відповідності з наказом МОЗ № 247 від 01.08. 1998 року, а також з урахуванням  рекомендацій ВООЗ і наукових доповнень Міжнародної організації по вивченню гіпертензії (International Societе of Hypertension).

Методи досліджень. В роботі були використані такі функціональні методи досліджень як ехокардіографія, (ДМАТ), тетраполярна реоплетизмографія, які     дозволили вивчити зміни АТ і системної гемодинаміки в залежності від ступеня важкості ГХ, а також провести оцінку ефективності лікування. Ехокардіографічні дослідження проводили за стандартними методиками з визначенням кінцевого     діастолічного (КДО) та кінцевого систолічного (КСО) об’ємів ЛШ, ударного (УО) та хвилинного (ХО) об’ємів, фракції викиду (ФВ), швидкості циркулярного скоро­чення волокон міокарду (Vcf-1), маси міокарду (ММ) ЛШ та її індексу (іММ),        товщини міокарду задньої стінки (ТМЗС) ЛШ і міжшлуночкової перегородки (ТМШП).

Гіпертрофія ЛШ діагностувалась за даними розрахунку ММ ЛШ. За рівень помірної гіпертрофії міокарду ЛШ нами згідно рекомендацій Ю.М. Сіренка та спів­авт. (1999) був прийнятий критерій іММ ЛШ від 90 до 130 г/м2 у чоловіків і до    100 г/м2 у жінок, а при вираженій гіпертрофії він перевищував 130 г/м2 у чоловіків і 100 г/м2 у жінок. Водночас визначались різні варіанти ремоделювання ЛШ. Їх визначення проводилось з урахуванням ММ та об’ємних показників ЛШ по даних розрахування відносної товщини міокарду задньої стінки ЛШ та міжшлуночкової перегородки (ВТС). За підвищений показник ВТС згідно рекомендацій Е.В. Шляхто та співавт. (1999) приймалось значення 0,45 і більше. Функціональний стан ЛШ при різних варіантах його геометричних моделей визначався по відношенню КДО ЛШ до ММ ЛШ (індекс КДО/ММЛШ) та по кінцевому систолічному меридіональному стресу (КСМС), який розраховувся по формулі B.R. Devereux і співавт. (1991) і по кінцевій діастолічній напрузі стінки ЛШ (КДНС).

Стан діастолічної функції ЛШ оцінювався за даними імпульсної доплерехо­кардіографії шляхом визначення динаміки його наповнення за кривою трансміт­рального кровотоку. Визначались такі показники: максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення (Е), максимальна швидкість наповнення передсердь (А) та їх співвідношення (Е/А), інтегральні швидкості раннього та пізнього наповнення (Еі та Аі) та їх співвідношення (Еі/Аі), час прискорення (АссТ) та час гальмування (DecT) максимальної швидкості в період раннього діастолічного наповнення, час ізоволюметричного розслаблення (IVRT). Порушення діастолічної функції ЛШ встановлювали за критеріями W.H. Gaash (1994). Тетраполярну реоплетизмографію використовували для оцінки периферічного кровообігу в судинному басейні пальця.

Ефективність антигіпертензивної терапії визначалась шляхом ДМАТ, що дозволило оцінити тривалість антигіпертензивної дії препарату, встановити оптимальні режими його прийому та дозування.

Активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи досліджувалась за    рівнем реніну та альдостерону плазми, які визначались радіоімунним методом      (T. Chard, 1981) за допомогою наборів для радіоімунологічного дослідження фірми „Immunotech” (Чехія).

Стан симпатико-адреналової системи досліджувався за даними добової екс­креції адреналіну, норадреналіну, дофа і дофаміну, які визначались по уніфікованій методиці Е.Ш. Матліної і співавт. (1976) за допомогою спектрофотометра фірми „Hitachi” (Японія).

Отримані результати оброблювались методами варіаційної статистики і коре­ляційного аналізу. Статистична обробка отриманих даних проводилась по стан­дартних програмах на персональному комп’ютері IBM Pentium III.

Результати досліджень та їх обговорення.

Результати аналізу структурно-функціонального стану міокарду і системної гемодинаміки у хворих на ГХ наведені в табл.1. Як видно з представлених даних, стан системної гемодинаміки характеризувався тенденцією до збільшення УО ЛШ в обох групах досліджених. Водночас ХО ЛШ був збільшений в обох групах, відпо­відно, на 3,7 % та 1,9 %, що було обумовлено як зростанням УО, так і у пацієнтів 1-ї групи – збільшенням частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 5,0 %. Разом з тим, по­казники регіонарного кровообігу в пальці, на відміну від даних серцевого викиду, відносно контролю у пацієнтів 1-ї групи достовірно зростали: УО – на 11,5 %; ХО – на 18,2 %, а у осіб 2-ї групи зменшувались: УО – на 2,2 %; ХО – на 0,8 %. Вказані зміни були обумовлені, напевно, вираженими регіонарними вазоконстрикторними реакціями. Проведені кореляційні співставлення показали їх залежність від загаль­ного периферійного судинного опіру (ЗПСО) (r2 = – 0,592) і середнього гемодина­мічного АТ (r2 = – 0,614), показники яких достовірно зростали в обох групах: 1-а − на 28,1 % і 30,6 %; 2-а – на 43,9 % і 43,4 %. При цьому у пацієнтів з другим ступе­нем ГХ було відмічено і зменшення ефективності лівошлуночкових скорочень, яке проявлялось зменшенням ФВ ЛШ (2,5 %) і Vcf -1 (2,5 %).

       Величина ММ ЛШ та її індекс відносно здорових були достовірно збільшені в обох групах, що для хворих з першим ступенем ГХ складало 13,9 % і 25,3 %; з дру­гим ступенем – 89,7 % і 87,7 %. При цьому співвідношення КДО/ММЛШ мало тен­денцію до зниження (9,3 % і 41,3 %), що, напевно, було обумовлено більш істотним збільшенням товщини міокардіальних структур відносно зростання об’єму ЛШ.

Структурно-функціональні зміни міокарду супроводжувались збільшенням розмірів лівого передсердя (ЛП) (1-а група – 6,9 %; 2-а – 10,3 %), показники якого залежали від рівня АТ (r = + 0,608, р < 0,05). Проведені кореляційні співставлення показали, що на розмір ЛП впливало і значення ММ ЛШ (r = + 0,584, р < 0,001).  Таким чином, дані фактори є одними з визначальних в розвитку діастолічного пере­вантаження ЛП. Зміни функціонального стану міокарду ЛШ характеризувались і зростанням показників КСМС та КДНС, що було обумовлено особливостями змін геометрії ЛШ, які виникають з прогресуванням захворювання.

Результати розподілу хворих в залежності від типу ремоделювання показали, що серед хворих з першим ступенем ГХ концентрична гіпертрофія ЛШ зустріча­лась відносно рідко – 17 пацієнтів (20,2 %), а в групі хворих з другим ступенем − у 29 (33,7 %). Концентричне ремоделювання також частіше виявлялось у обстежених з другим ступенем ГХ (23 пацієнта − 26,7 %). При цьому нормальна геометрія ЛШ була діагностована лише серед пацієнтів з першим ступенем у 28 осіб (33,3 %). Екс­центрична гіпертрофія ЛШ з однаковою частотою виявлялась при кожному зі сту­пеней ГХ, відповідно у 33 (39,3 %) і у 34 (39,5 %) хворих.

Як показали проведені дослідження, найбільш високі показники середнього гемодинамічного АТ були в групах пацієнтів з концентричним ремоделюванням ЛШ (43,2 %) та з ексцентричною (38,1 %) і концентричною (35,2 %) його гіпер­трофією, та в меншій мірі − при нормальній геометрії ЛШ (29,2 %).

При аналізі показника КДНС було встановлено, що розвиток гіпертрофії ЛШ незалежно від ехокардіографічного типу геометрії призводив до його зростання  паралельно характеру порушень діастолічного наповнення. У зв’язку з цим серед груп обстежених хворих найбільш ефективним в гемодинамічному відношенні був нормальний тип геометрії ЛШ, який перебігав з мінімальними порушеннями діас­толічної функції (КДНС відносно контролю зростала на 21,6 %). Водночас най­більш високі показники діастолічного меридіонального стресу відмічались при кон­центричній (138,5 %) та ексцентричній (141,0 %) гіпертрофії ЛШ. Дані зрушення досить важливі при оцінці функціональних можливостей ЛШ, поскільки власне в діастолу здійснюється найбільш істотна частка перфузії міокарду, і збільшення    напруги стінки міокарду в діастолу не сприяє нормалізації даного процесу та може

Таблиця 1.

Структурно-функціональний стан міокарду і системної гемодинаміки у хворих гіпертонічною хворобою.

Примітка: * − розбіжності достовірні (р < 0,05 − р < 0,001) відносно контроль­ної групи здорових; ** − розбіжності достовірні (р < 0,05 − р < 0,001) відносно    групи хворих з першим ступенем ГХ.

знижувати величину коронарного резерву. Як показали проведені нами дослідження, при всіх варіантах ремоделювання ЛШ відмічалось порушення його активної релаксації і характеру діастолічного наповнення шлуночків різного ступеню вира­женості. Факторами, які визначали збільшення IVRT, на нашу думку, були зростан­ня ЗПСО та ТМЗС ЛШ, з якими відмічались достовірні корелятивні зв’язки (rЗПСО = + 0,318, p < 0,05; rТМЗС = + 0,331; p < 0,01). Процесу ремоделювання ЛШ сприяло  також і підвищення в ньому КДТ, показники якого були найбільш високими в гру­пах з ексцентричною та концентричною гіпертрофією ЛШ, і в меншій мірі його    рівень зростав при концентричному ремоделюванні та нормальній геометрії ЛШ.

Проведені дослідження свідчать, що у хворих ГХ відмічаються істотні зру­шення системної гемодинаміки і структурно-функціональна перебудова міокарду, які залежать не тільки від ступеня ГХ і супроводжуються змінами ММ ЛШ, геомет­рії його порожнини та стінок, збільшенням КСМС та розвитком порушень активної діастолічної релаксації та діастолічного наповнення.

Дослідження стану ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатико-адрена­лової систем показало наявність їх підвищеної активації в усіх групах хворих. Ра­зом з тим, дуже важливим є вивчення взаємозв’язку між станом даних систем і ви­раженістю гіпертрофії міокарду ЛШ та змінами його геометрії. У зв’язку з цим на­ми був проведений аналіз активності реніну й альдостерону плазми та добової екс­креції катехоламінів в залежності від типу ремоделювання ЛШ. Проведені дослід-ження показали, що найбільш високі показники реніну відносно контролю відмічались в групі хворих з концентричним ремоделюванням міокарду ЛШ (9,0 ± 0,4 од. ангіотенз. I мкг/л/год) та ексцентричною гіпертрофією ЛШ (7,4 ± 0,3 од. ангіотенз. I мкг/л/год), і в меншій мірі дані зміни відмічались в групах хворих з концентричною гіпертрофією міокарду і нормальною геометрією ЛШ. Водночас вміст альдостерону найбільш істотно був збільшений при ексцентричній (на 64,7 %) і концентричній (на 52,9 %) гіпертрофії ЛШ. В групах обстежених з концентричним ремоделюван­ням міокарду ЛШ і нормальною його геометрією також відмічалось підвищення вмісту альдостерону, однак воно було виражене в меншому ступені. Аналіз динамі­ки добової екскреції катехоламінів показав, що найбільш істотне збільшення показників відмічалось при ексцентричній гіпертрофії ЛШ, що складало для адреналіну − 94,8 ± 6,9 нмоль/добу, норадреналіну − 144,6 ± 9,8 нмоль/добу, дофа − 643,8 ± 8,9 нмоль/добу і дофаміну − 509,1 ± 11,6 нмоль/добу. У хво­рих з нормальною геометрією, концентричною гіпертрофією і концентричним ремоделю­ванням ЛШ дані зміни були менш істотними.

Аналізуючи наведені дані, слід відмітити, що найбільш несприятливим в     гуморальному плані був ексцентричний варіант гіпертрофії ЛШ, який мав найбільш високі показники рівня альдостерону і добової екскреції катехоламінів. При визна­ченні коефіцієнтів кореляції було відмічено, що іММ ЛШ достовірно корелював з показником альдостерону (r = + 0,518; p < 0,01) і в меншій мірі − з даними серед­нього гемодинамічного АТ (r = + 0,326; p < 0,05), що свідчить про участь ренін-ангіотензинової системи в механізмах формування гіпертрофії ЛШ. При аналізі   показників добової екскреції катехоламінів була встановлена негативна залежність відношення Е/А і рівня добової екскреції норадреналіну (r = − 0, 351; p < 0,05).    Таким чином, альдостерон є одним з головних чинників, що визначає розвиток     гіпертрофії ЛШ, стимулює синтез колагену і призводить до структурного ремоде­лювання ЛШ, а стан діастолічної функції ЛШ в більшому ступені залежить від     активності норадреналіну.

Досліджені зміни системної гемодинаміки, симпатико-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем послугували базисом для розробки диферен­ційованого підходу до лікування хворих ГХ з використанням блокатору ангіотензи­нових рецепторів лозартану та β-адреноблокатору карведілолу.

Аналіз динаміки показників ДМАТ під впливом лозартану свідчив про його чіткий антигіпертензивний ефект в обох групах. Так, на тлі лікування лозартаном спостерігалось істотне зниження показників як середньодобового, так і середньо­денного та середньонічного систолічного і діастолічного АТ, що, відповідно, при першому ступені ГХ складало: для систолічного АТ – 9,9 %, 7,2 % і 7,6 % (в конт­рольній групі з периндоприлом – 6,4 %, 6,8 % і 4,7 %); для діастолічного АТ −7,5 %, 7,6 % і 7,5 % (контроль – 4,7 %, 4,6 % і 3,8 %). У пацієнтів з другим ступенем ГХ зміни АТ були більш істотними і його середньоденні значення для систолічного АТ відносно даних до лікування знижувались на 10,0 %, середньонічні – на 12,4 % і  середньодобові – на 11,2 % (в контрольній групі з периндоприлом, відповідно – на 9,5 %, 8,9 % і 9,4 %). Зниження діастолічного АТ в даній групі складало, відповідно, 13,3 %, 11,5 % і 13,1 % (контроль – 9,5 %, 6,5 % і 8,9 %). При цьому відновлювався природний фізіологічний добовий ритм АТ. При аналізі показників ДМАТ відміче­но, що водночас зі зниженням АТ достовірно знижувались як денні, так і нічні     індекси часу гіпертензії, які відображають перевантаження надлишковим тиском на протязі доби. Так, середньоденний індекс часу систолічного АТ у пацієнтів з пер­шим та другим ступенями ГХ знижувався на 29,4 % і 19,5 %, середньонічний – на 34,3 % і 21,7 %, середньодобовий – на 20,3 % і 19,8 %; для діастолічного тиску змі­ни даних показників, відповідно, складали: для денних значень – 21,8 % і 11,0 %, для нічних значень – 30,3 % і 16,3 %, для середньодобових – 21,8 % і 14,8 %. В    контрольних групах з периндоприлом зниження даних показників було менш істот­ним. Позитивним фактом в лікуванні хворих лозартаном було і зниження варіа­бельності АТ, яка свідчить про гіперреактивність та відображає стан дезадаптації серцево-судинної системи і, як наслідок, високий ризик ураження органів-мішенів.

Вплив лозартану на стан системної гемодинаміки характеризувався тенден­цією до зниження ЧСС на тлі зростання УО ЛШ, більш істотно вираженої при дру­гому ступені. Зміни УО супроводжувались зменшенням КДО і КСО ЛШ. Водночас, незважаючи на збільшення УО, ХО мав тенденцію до зменшення, що було обумовлено зменшенням ЧСС. Разом з тим, в обох групах відмічалась тенденція до        зростання ФВ (1-а група – 5,4 %, контроль – 3,0 %; 2-а група – 6,0 %, контроль –   1,3 %) і Vcf -1 (1-а група – 0,8 %, 2-а – 1,7 %; контроль – 0,8 % і 0,8 %). Позитивні зміни центральної гемодинаміки супроводжувались достовірним зниженням ЗПСО та достовірним збільшенням УО і ХО в пальці, що в 1-й групі складало 15,9 % і   13,4 % (контроль – 10,9 % і 8,9 % ), в 2-й − 17,4 % і 14,0 % (контроль – 6,7 % і       4,6 %). Водночас, під впливом лікування лозартаном спостерігалось розвантаження ЛП. Терапія лозартаном призводила до зменшення ММ ЛШ, при чому відмічалось і збільшення відношення КДО/ММЛШ та достовірне зменшення КСМС (відповідно: 1-а група – 9,5 % і 17,2 %, контроль – 4,6 % і 6,7 %; 2-а група – 9,1 % і 14,3 %, контроль – 4,5 % і 7,3 %), яке свідчило про істотне зниження післянавантаження.

Дослідження змін діастолічної функції ЛШ на фоні лікування лозартаном   свідчило про переважаючий його вплив на показники пізнього передсердного на­повнення. Водночас, в обстежених з першим і другим ступенями ГХ відмічалось і зниження КДТ в ЛШ, яке складало 6,7 % і 10,7 % (контроль – 1,4 % і 4,9 %).

Вплив лозартану на активність нейрогуморальних систем був вивчений шля­хом дослідження рівня реніну і альдостерону плазми та добової екскреції катехола­мінів, яке проводили в перші 2-3 дні після госпіталізації та після двох місяців лікування. Вплив терапії лозартаном на стан екскреції катехоламінів і рівень альдосте­рону проявлявся тенденцію до їх зниження у всіх групах хворих. Рівень реніну у хворих з першим ступенем ГХ збільшувався на 6,8 %, у хворих з другим ступенем – на 8,8 %. Водночас в контрольних групах хворих, яким в комплекс лікування вклю­чався периндоприл, відмічалось недостовірне збільшення рівня реніну, що, від­повідно по групах, складало 6,9 % та 10,7 %. Зниження секреції альдостерону під впливом лозартану носило менш значний характер у порівнянні з лікуванням       периндоприлом. Так, у хворих з першим ступенем ГХ на тлі прийому лозартану вміст альдостерону знижувався на 12,5 %, а під впливом периндоприлу − на 16,7 %; у хворих з другим ступенем, відповідно − на 13,3 % і 26,7 %.

Проведені дослідження також показали, що у хворих обох груп під впливом лозартану спостерігалась тенденція до зниження показників добової екскреції адре­наліну, норадреналіну, дофа і дофаміну, зміни яких в контрольних групах, тобто під впливом периндоприлу, були більш істотними і в більшому числі випадків до­стовірними. Так, рівень адреналіну у хворих з першим ступенем ГХ на фоні лозар­тану знижувався на 7,3 %, норадреналіну − на 5,3 %; у хворих з другим ступенем, відповідно − на 4,8 % і 6,0 %. Зміни даних показників в контрольних групах були виражені в більшому ступені і, відповідно, складали: для адреналіну – 14,1 % і   13,5 %; для норадреналіну – 13,6 % і 17,6 %. Стан добової екскреції дофа і дофаміну також свідчив про її зниження як на тлі лікування лозартаном, так і при застосуван­ні периндоприлу. Так, у хворих першої групи зниження добової екскреції дофа під впливом лозартану складало 7,5 %, під впливом периндоприлу − 9,1 %, у хворих другої групи, відповідно − 4,7 % і 11,1 %. Добова екскреція дофаміну на фоні       лозартану у пацієнтів з першим ступенем ГХ знижувалась на 1,5 %, а у обстежених з другим ступенем − на 2,6 %. В контролі під впливом периндоприлу зниження рівня екскреції дофаміну у хворих з першим ступенем складало 5,3 %, з другим ступенем − 11,4 %. Таким чином, лікування лозартаном і периндоприлом супро­воджувалось зниженням добової екскреції всіх вказаних фракцій катехоламінів,   однак більш виражене зниження показників відмічалось на фоні периндоприлу.

Вплив карведілолу на зміни показників ДМАТ характеризувався зменшенням середньодобових, середньоденних та середньонічних значень систолічного АТ у хворих з першим ступенем ГХ, відповідно, на 6,8 %, 6,7 %, 6,3 % (в контрольній групі з атенололом − 5,9 %, 5,9 %, 3,7 %), з другим ступенем − на 8,2 %, 8,3 %,      7,7 % (контроль − 6,8 %, 6,4 %, 6,2 %). Однак динаміка діастолічного АТ була менш виражена і свідчила, що карведілол більш істотно впливав на денні та средньодо­бові показники систолічного АТ. Так, у пацієнтів з першим ступенем ГХ рівні      середньодобового, середньоденного та середньонічного діастолічного АТ знижува­лись, відповідно, на 6,3 %, 6,4 % і 5,7 % (контроль− 5,4 %, 5,5 % і 4,3 %), у хворих з другим ступенем − на 8,8 %, 9,0 % і 8,2 % (контроль − 8,0 %, 7,9 % і 7,4 %). На тлі лікування карведілолом відмічалось достовірне зниження „навантаження” систоліч­ним і діастолічним АТ при першому ступені ГХ та варіабельності денних значень систолічного АТ, що у хворих 1-ї групи складало 18,4 %, у 2-й групі − 16,5 %. В  контрольних групах з атенололом дані показники були менш вираженими.

Зміни структурно-функціонального стану міокарду та системної гемодинаміки в процесі терапії карведілолом характеризувались істотним зниженням ЧСС в обох групах, УО та ХО ЛШ у пацієнтів 1-ї групи достовірно знижувались (10,7 % і     16,4 %), в 2-й групі УО зростав неістотно, а ХО мав тенденцію до зниження (5,4 %). Вказані зміни перебігали на фоні зменшення КДО і КСО ЛШ та достовірного зни­ження ЗПСО в обох групах, що свідчило про істотний периферійний вазодилятую­чий ефект карведілолу. Водночас ФВ ЛШ змінювалась різнонаправлено: у хворих з першим ступенем ГХ вона мала тенденцію до зниження, у пацієнтів з другим сту­пенем – до зростання, а Vcf -1 збільшувалась в обох групах. Розвантаження ЛШ по шляхах відтоку проявлялось і зменшенням ММ ЛШ, ТМЗС, ТМШП та КСМС. Так, під впливом карведілолу у хворих з першим і другим ступенями ГХ ММ зменшу­валась на 6,0 % і 9,0 %, іММ – на 6,2 % і 9,0 % (контроль – 1,9 % і 6,9 % та 1,7 % і 6,4 %), ТМЗС – на 3,6 % і 4,7 %, ТМШП – на 1,8 % і 3,5 % (контроль – 0,9 % і 2,3 % та 0,9 % і 2,6 %), КСМС − на 15,5 % і 12,0 % (контроль – 11,8 % і 9,1 %). Вказані позитивні зміни підтверджувались і зниженням відношення КДО/ММЛШ. Під впливом карведілолу відмічалось і розвантаження ЛШ по шляхах притоку, що проявлялось зменшенням розмірів ЛП та КДНС ЛШ. Діаметр ЛП при першому ступені ГХ зменшувався на 12,9 % (контроль – на 6,5 %), КДНС – на 38,2 % (контроль – на 20,3 %), при другому, відповідно – на 9,1 % і 29,0 % (контроль – на 9,1 % і 11,3 %).

Аналіз діастолічної функції ЛШ свідчив, що застосування карведілолу приз-водило до перерозподілу діастолічного кровотоку в бік зменшення фракції пізнього передсердного наповнення внаслідок зменшення його швидкості, при цьому збіль­шувалась швидкість раннього наповнення та достовірно знижувався КДТ в ЛШ.

       Проведені дослідження показали, що під впливом карведілолу відмічалось істотне зниження АТ, більш виражене у хворих з першим ступенем ГХ, а також зни­ження варіабельності та „навантаження тиском”, переважно для денних та серед­ньодобових значень систолічного АТ. При цьому карведілол сприяв покращенню систолічної і діастолічної функцій ЛШ. Відмічалась тенденція до збільшення скоро­чувальної функції міокарду задньої стінки ЛШ і міжшлуночкової перегородки, яка була обумовлена, напевно, периферійною вазодилятацією і зниженням післянаван­таження. Вказані зміни перебігали на тлі зменшення ЧСС.

Вивчення впливу лікування карведілолом на зміни секреції реніну і альдосте­рону виявило зниження цих показників у всіх групах хворих ГХ: при першому сту­пені, відповідно, на 17,8 % і 14,6 % (в контрольній групі з атенололом − на 8,2 % і 11,4 %), при другому − на 26,6 % і 21,7 % (контроль − на 11,9 % і 15,3 %). Дослід­ження добової екскреції катехоламінів на тлі прийому карведілолу показало, що   рівень добової екскреції адреналіну у хворих 1-ї групи знижувався на 20,9 %, у хворих 2-ї групи − на 25,1 %, а норадреналіну, відповідно, на 21,9 % і 17,5 %, дофа і дофаміну, відповідно, на 7,0 % і 11,1 % та 8,4 % і 16,8 %. В контрольних групах хворих при прийомі атенололу зниження цих показників було менш вираженим.

Отримані дані свідчать про більш істотні позитивні впливи лозартану і карве­ділолу, в порівнянні з периндоприлом і атенололом, на сукупність змін системної гемодинаміки, функціонального стану і структурної перебудови міокарду ЛШ,     активності симпатико-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем у хворих з першим та другим ступенями ГХ, і дозволяють здійснювати диферен­ційований підхід до їх призначення з урахуванням факторів прогресування            захворювання.

ВИСНОВКИ

       У дисертаційному дослідженні наведене наукове обґрунтування диференційо­ваного призначення і дана оцінка ефективності використання антагоніста ангіотен­зинових рецепторів лозартана та бета-адреноблокатора карведілола в лікуванні хво­рих ГХ на основі вивчення варіабельності АТ, системної гемодинаміки, структурно-функціональних змін міокарду ЛШ і стану нейрогуморальних факторів.

1. Дослідження ехокардіографічних даних у хворих ГХ показало, що серед пацієнтів з першим ступенем відмічається переважання нормальної геометрії ЛШ (33,3 %) та його ексцентричної гіпертрофії (39,3 %), а при другому ступені переважають концентричні варіанти змін геометрії (концентрична гіпертрофія − 33,7 %, кон­центричне ремоделювання − 26,7 %) та спостерігається істотне зростання маси міокарду ЛШ (89,7 %).
2. Встановлено, що у хворих ГХ вміст альдостерону в сироватці крові зростає з про­гресуванням важкості захворювання і достовірно корелює з рівнем середнього  гемодинамічного АТ, даними індексу ММ та є характерним для типу ремоделю­вання ЛШ, що свідчить про істотне значення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в механізмах формування гіпертрофії ЛШ та особливостей змін його гео­метрії.
3. Активація симпатико-адреналової системи у хворих ГХ проявлялась найбільш  істотним підвищенням добової екскреції всіх фракцій катехоламінів при ексцент­ричній гіпертрофії ЛШ (в середньому: адреналіну – на 53,4 %, норадреналіну – на 56,7 %, дофа – на 16,2 %, дофаміну – на 31,7 %), що в поєднанні з високим рівнем реніну та альдостерону у даних хворих є важливим фактором її розвитку.
4. Виявлено, що найбільш високі показники кінцевого діастолічного тиску відміча­лись в групах пацієнтів з концентричною (49,2 %) та ексцентричною гіпертрофією ЛШ (42,6 %) на тлі збільшення КСМС і КДНС ЛШ, що призводило до розвитку порушень діастолічної релаксації та діастолічного наповнення.
5. По даним добового моніторингу АТ на фоні лікування хворих лозартаном доведен його істотний антигіпертензивний ефект на протязі доби, про що свідчило досто­вірне зниження добових показників „навантаження тиском” (в середньому: для систолічного тиску − на 20,1 %, для діастолічного − на 18,3 %) і його варіабель­ності ( для систолічного тиску за добу − на 18 %, для діастолічного − на 17,3 %), і що знижує ризик виникнення уражень органів-мішенів, особливо в ранкові годи­ни, та сприяє зворотньому розвитку гіпертрофії ЛШ.
6. Встановлено, що під впливом терапії лозартаном у хворих ГХ відмічалось більш істотне, в порівнянні з периндоприлом, покращення діастолічної функції ЛШ, зменшення ТМЗС, ТМШП та маси міокарду незалежно від варіанту його геомет­рії. Дані зміни супроводжувались зниженням рівня альдостерону (на 12,9 %) і   збільшенням реніну (на 7,8 %) на відміну від показників при лікуванні периндо­прилом (зниження вмісту альдостерону на 21,7 % і підвищення реніну на 8,8 %).
7. Лікування карведілолом характеризувалось більш вираженим, в порівнянні з ате­нололом, переважаючим впливом на денні значення динаміки і варіабельності АТ, а також на індекси часу „навантаження тиском”, покращенням систолічної і діас­толічної функції ЛШ на тлі достовірного, на відміну від атенололу, зниження   показників добової екскреції катехоламінів (в середньому: адреналіну на 26,2 %, норадреналіну − на 19,7 %, дофа − на 7,7%, дофаміну − на 14,0 %) і зменшення вмісту реніну (на 22,2 %) та альдостерону (на 18,2 %).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.        Для диференційованого лікування хворих ГХ рекомендується проводити ДМАТ з визначенням динаміки показників „навантаження тиском” і його    варіабельності в денні та нічні години, досліджувати систолічну і діастолічну функції та особливості ремоделювання ЛШ, а також стан добової екскреції  катехоламінів і активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

2.        Лозартан рекомендується призначати переважно хворим другим ступенем ГХ з концентричними варіантами ремоделювання ЛШ, особливо в поєднанні з недостатнім зниження АТ в нічні та ранкові години та істотним підвищенням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в дозі 25-50 мг на добу.

3.        Карведілол більш доцільно включати до терапії хворим першим ступенем ГХ з нормальною геометрією та ексцентричним варіантом ремоделювання ЛШ, при збільшенні „навантаження” переважно систолічним АТ та зростанні його варіабельності в денні години, особливо в поєднанні с підвищенням добової екскреції катехоламінів в добовій дозі 25-50 мг.

СПИСОК наукових РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вплив карведілолу на рівень артеріального тиску і показники добової екс­креції катехоламінів у хворих із гіпертонічною хворобою // Запорожский медицинский журнал. − 2002. − № 4. − С. 38-39.
2. Вплив козаару на рівень артеріального тиску, вміст альдостерону та масу міокарда лівого шлуночка у хворих із гіпертонічною хворобою // Вісник проблем біології і медицини. − 2002. − № 6. – С. 13-16.
3. Вплив лозартану на стан центральної гемодинаміки і ренін-ангіотензи­нової системи у хворих гіпертонічною хворобою // Науковий вісник Ужго­родського університету, серія медицина. − 2002. − № 17. − С. 79-81.
4. Особливості змін центрального кровообігу і артеріального тиску під впли­вом карведілолу в процесі курсового лікування хворих із гіпертонічною хворобою // Вісник Сумського державного університету, серія медицина. – 2003. − № 7 (53). – С.171-174.
5. Амбулаторна терапія гіпертонічної хвороби карведілолом // Галицький   лікарський вісник. − 2003. − Т. 10, Ч. ІІ. − С.54. (У співавт. з Кошля В.І., Пузік С.Г., Кульбачук О.С.). Здобувачем здійснений підбір літератури та її узагальнення, проведене обстеження більшості хворих, аналіз отриманого матеріалу, написання статті.
6. До питання про застосування вазодилатуючого бета-адреноблокатора    коріола в лікуванні гіпертонічної хвороби // Наукові праці ЗДІУЛ: Зб.     наук. пр. − Запоріжжя, 2001. − С. 57-58.
7. Особливості блокади рецепторів ангіотензину ІІ у хворих гіпертонічною хворобою за допомогою козаару в амбулаторних умовах // Наукові праці ЗДІУЛ: Зб. наук. пр. − Запоріжжя, 2001. − С. 58.
8. Гемодинамічні ефекти лозартану та зміни ренін-ангіотензинової системи і рівня альдостерону у пацієнтів з гіпертонічною хворобою в процесі амбу­латорного лікування // Матеріали Української науково-практичної конфе­ренції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рам­ках реалізації Національної програми”. − Київ, 2002. − С. 58.
9. Динаміка артеріального тиску та зміни ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпатико-адреналової систем у хворих гіпертонічною хворобою в про­цесі амбулаторної терапії лозартаном і карведілолом // Матеріали Україн­ської науково-практичної конференції з міжнародною участю „Нові на­прямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень”. − Харків, 2002. − С. 118-119.
10. Коріол в процесі амбулаторної терапії хворих на гіпертонічну хворобу // Зб. наук. пр. ЗДІУЛ „Актуальні питання медичної науки та практики”. − Запо­ріжжя, 2002. − С. 148-150. (У співавт. з Кошля В.І., Дмитрієва С.М., Зеленська Л.М., Пузік С.Г., Щебликіна Н.К., Склярова Н.П., Кошля Є.В., Одринський В.А., Кульбачук О.С.). Здобувачем здійснений підбір літератури, проведене обстеження більшості хворих, аналіз отриманого матеріалу.
11. Особливості антигіпертензивної дії карведілолу у хворих із гіпертонічною хворобою в процесі амбулаторної терапії // Материалы ІV Всеукраинской научно-практической конференции c международным участием „Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”. − Харьков, 2002. − С.162-163.
12. Особливості змін добової екскреції катехоламінів під впливом козаару у хворих гіпертонічною хворобою // Зб. наук. пр. ЗДІУЛ „Актуальні питання медичної науки та практики”. − Запоріжжя, 2002. − С.145-147. (У співавт. з Кошля В.І., Дмитрієва С.М., Зеленська Л.М., Пузік С.Г., Щебликіна Н.К., Склярова Н.П., Одринський В.А., Морозова О.В., Кульбачук О.С.). Здобувачем здійснений підбір літератури, проведене обстеження частини хворих, проаналізований отриманий матеріал.
13. Особливості змін кровообігу під впливом лозартану у хворих із гіпертоніч­ною хворобою // Материалы ІV Всеукраинской научно-практической   конференции c международным участием „Новое в клинической фарма­кологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”. − Харьков, 2002. − С.164. (У співавт. з Кошля В.І., Дмітрієва С.М., Зеленська Л.М., Пузік С.Г., Щебликіна Н.К., Одринський В.А.) Здобувачем здійснений підбір літератури, проведене обстеження частини хворих, проаналізований отриманий матеріал.
14. Особенности контроля артериального давления у больных гипертоничес­кой болезнью с помощью козаара в амбулаторных условиях // Материалы 3-ей Всероссийской научно-практической конференции „Артериальная ги­пертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска”. − Москва, 2002. − С. 139-140. (В соавт. с Кошля В.И., Дмитриева С.Н., Зелен­         ская Л.М., Пузик С.Г., Щеблыкина Н.К., Одринский В.А.). Здобувачем здійснений підбір літератури, проведене обстеження частини хворих, проаналізований отриманий матеріал.

Конівець Ю.М. Особливості змін системної гемодинаміки та нейрогумо­ральних факторів в процесі лікування хворих на гіпертонічну хворобу з засто­суванням лозартану та карведілолу. − Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеці­альністю 14.01.11 − кардіологія. Кримський державний медичний університет       ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2004.

Дисертація присвячена обгрунтуванню застосування лозартану і карведілолу в комплексній терапії хворих гіпертонічною хворобою. Автором виявлені особли­вості показників системного кровообігу, характеру змін геометрії міокарду та діас­толічної функції лівого шлуночка серця, динаміки артеріального тиску та стану до­бової екскреції катехоламінів, рівня реніну і альдостерону при першому та другому ступенях гіпертонічної хвороби. На основі аналізу даних добового моніторингу артеріального тиску, показників системної гемодинаміки і структурно-функціональ­ного стану лівого шлуночка, змін ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпатико-адреналової систем дана оцінка ефективності та розроблені рекомендації для дифе­ренційованого призначення лозартану і карведілолу в комплексній терапії хворих гіпертонічною хворобою.

Ключові слова: системна гемодинаміка, нейрогуморальні фактори, гіперто­нічна хвороба, лозартан, карведілол.

Конивец Ю.Н. Особенности изменениий системной гемодинамики и   нейрогуморальных факторов в процессе лечения больных гипертонической болезнью с применением лозартана и карведилола. − Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 − кардиология. Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МЗ Украины, Симферополь, 2004.

Диссертация посвящена обоснованию применения лозартана и карведилола в комплексной терапии больных гипертонической болезнью (ГБ). Автором проведено обследование и динамическое наблюдение за 170 больными ГБ (91 мужчина и 79 женщин), из которых у 84 была первая степень ГБ и у 86 − вторая, и 30 здоровыми лицами соответствующего пола и возраста. Средний возраст пациентов составил 45,3 ± 2,6 года при первой степени ГБ и 51,6 ± 5,6 года − при второй.

       Проведенный анализ системной гемодинамики и структурно-функционально­го состояния миокарда левого желудочка (ЛЖ) позволил выявить изменения цент­рального и регионарного кровотока, наличие диастолической дисфункции и опреде­лить преобладающие типы ремоделирования ЛЖ при первой и второй степенях ГБ. Установлено, что у больных с первой степенью ГБ отмечается преобладание нор­мальной геометрии ЛЖ (33,3 %) и его эксцентрической гипертрофии (39,3 %), а при второй степени чаще выявляються концентрические варианты изменения геометрии ( концентрическая гипертрофия − 33,7 %, концентрическое ремоделирование −     26,7 %) и наблюдается существенное увеличение массы миокарда ЛЖ (89,7 %).

       По данным изучения трансмитрального кровотока отмечено, что диастоличес­кая дисфункция развивалась по классическому типу с увеличением времени изово­люметрического расслабления ЛЖ, достоверным снижением максимальной скорос­ти раннего диастолического наполнения и увеличением максимальной скорости позднего диастолического наполнения. Выявлено, что наиболее високие показатели конечного диастолического давления (КДД) отмечались в группах пациентов с кон­центрической (49,2 %) и эксцентрической (42,6 %) гипертрофией ЛЖ на фоне уве­личения КСМС и КДНС ЛЖ, что привело к развитию нарушений диастолической релаксации и диастолического наполнения.

Проведенные исследования доказали, что у обследованных больных ГБ отме­чается гиперактивация нейрогуморальных факторов ренин-ангиотензин-альдосте­роновой и симпатико-адреналовой систем. Отмечено, что наиболее неблагоприят­ным в гуморальном плане был эксцентрический вариант гипертрофии ЛЖ, при    котором отмечались наиболее высокие показатели увеличения уровня альдостерона (на 64,7 %) и суточной экскреции катехоламинов (адреналина – на 53,4 %, норад­реналина – на 56,7 %, дофа – на 16,2 %, дофамина – на 31,7 %). При определении коэффициентов корреляции установлено, что индекс ММ ЛЖ достоверно коррелировал с показателем уровня альдостерона (r = + 0,518; p < 0,01) и с данными среднего гемодинамического АД (r = + 0,326; p < 0,05), что свидетельствует об участии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в механизмах формирования гипертрофии ЛЖ. При анализе показателей суточной экскреции катехоламинов была установлена отрицательная корреляционная зависимость между отношением Е/А и уровнем экскреции норадреналина (r = − 0,351; p < 0,05). Таким образом, альдостерон является одним из главных факторов, определяющих развитие гипертрофии ЛЖ, стимулирует синтез коллагена и приводит к структурному ремоделированию ЛЖ, а состояние диастолической функции ЛЖ в большей степени зависит от активности норадреналина.

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования были выделе­ны группы больных ГБ, которым в комплексе лечения назначался лозартан (козаар) один раз в сутки утром в дозе 25-50 мг или карведилол (кориол) также один раз в сутки утром в дозе 25-50 мг. Анализ показателей суточного мониторирования АД (СМАД) показал, что на фоне приема лозартана отмечалось существенное сниже­ние среднесуточных, среднедневных и средненочных уровней систолического и диастолического АД, а также снижение индекса времени гипертензии и вариабель­ности АД во все периоды измерения, что свидетельствовало об уменьшении дез­адаптации сердечно-сосудистой системы и снижении риска поражения органов-мишеней. Одновременно выявлено улучшение показателей системной гемодинами­ки и систолической функции ЛЖ, а также уменьшение диастолической дисфункции на фоне снижения ММ и ОПСС. Отмечена и тенденция к снижению активности  ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, однако изменение уровня альдостерона и суточной экскреции катехоламинов было недостоверным.

СМАД на фоне лечения карведилолом показало, что наиболее существенные изменения касались динамики систолического АД, особенно в дневной период,   более выреженные при первой степени ГБ. В этот же период отмечено достоверное снижение индекса времени гипертензии и тенденция к нормализации суточного профиля АД, что можно объяснить с позиций преобладающей днем симпатической активности, на которую и направлено действие β-адреноблокаторов. В процессе  лечения выявлено и уменьшение КДО и КСО ЛЖ на фоне снижения ЧСС вследст­вие прямого β1-адреноблокирующего действия карведилола и улучшения диастоли­ческой функции ЛЖ. Указанные изменения, по-видимому, носили неспецифиче­ский характер и отражали общие тенденции в улучшении внутрисердечного крово­обращения, снижении пред- и постнагрузки вследствие стимуляции релаксирую­щих факторов и периферического вазодилятирующего действия карведилола. Так­же установлено достоверное снижение суточной экскреции катехоламинов и су­щественное уменьшение активности ренина и уровня альдостерона на фоне приема карведилола.

Ключевые слова: системная гемодинамика, нейрогуморальные факторы,   гипертоническая болезнь, лозартан, карведилол.

Konivets Yu.N. The peculiarities of changes of systemic hemodynamic and neurohumorals factors in process of treatment patients with essential hypertension using losartan and carvedilol. − Manuscript.

The dissertation on receiving a scientific degree of candidate of medical sciences   in speciality 14.01.11 − cardiology. Crimean State Medical University named after       S.I. Georgievsky of Ukraine, Simferopol, 2004.

Dissertation is dedicated to the validity of using losartan and carvedilol in complex therapy of patients with essential hypertension. Author revealed peculiarities of systemic hemodynamics showings, diastolic function, blood pressure dynamic and condition of daily catecholamines excretion, renin and aldosteron levels in dependence on hyperten­sion form and character of geometric changes of left ventricle of the heart. Basing on data analysis of showings ambulatory blood pressure monitoring, systemic hemodynamic and diastolic function of left ventricle, renin-angiotensin and sympatho-adrenal systems and aldosterons level depending on hypertension form, showings for using losartan and carvedilol in complex therapy patients with hypertension were developed.

Key words: systemic hemodynamic, neurohumoral factors, essential hypertension, losartan, carvedilol.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

А − максимальна швидкість наповнення передсердь

Аі − інтегральна швидкість наповнення передсердь

АПФ − ангіотензинперетворюючий фермент

АссТ − час прискорення максимальної швидкості в період раннього діастолічного наповнення

АТ – артеріальний тиск

АТ с.-г. − середній гемодинамічний артеріальний тиск

ВТС − відносна товщина стінок

ГХ – гіпертонічна хвороба

Длп − діаметр лівого передсердя

ДМАТ − добовий моніторинг артеріального тиску

Е − максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення

Еі − інтегральна швидкість раннього діастолічного наповнення

ЗПСО – загальний периферічний судинний опір

ІЧ − індекс часу

іММ − індекс маси міокарду

КДНС − кінцева діастолічна напруга стінки лівого шлуночка

КДО – кінцевий діастолічний об’єм

КДТ − кінцевий діастолічний тиск

КСМС − кінцевий систолічний меридіональний стрес

КСО – кінцевий систолічний об’єм

ЛП − ліве передсердя

ЛШ – лівий шлуночок

ММ – маса міокарду

ТМЗС – товщина міокарду задньої стінки

ТМШП – товщина міжшлуночкової перегородки

УО – ударний об’єм

ФВ – фракція викиду

ХО – хвилинний об’єм

ЧСС – частота серцевих скорочень

DecT − час гальмування максимальної швидкості в період раннього діастолічного наповнення

IVRT − час ізоволюметричного розслаблення

Vcf -1 – швидкість циркулярного скорочення волокон міокарду