|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА
Корж Олексій Миколайович
УДК 616.12-008.46-036.12-08:611-018.74
НЕЙРОГУМОРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ ВАЗОРЕГУЛЯЦІЇ
В РЕАЛИЗАЦІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ
ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ
14.01.11 – Кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2002
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національній фармацевтичній академії України МОЗ України та Інституті терапії АМН України, м. Харків
Наукові консультанти: академік НАН і АМН України, Російської АМН,
доктор медичних наук, професор
Мала Любов Трохимівна,
директор Інституту терапії АМН України (м. Харків);
доктор медичних наук, професор,
Зупанець Ігор Альбертович,
Національна фармацевтична академія України МОЗ України,
завідувач кафедри клінічної фармації (м. Харків).
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Воронков Леонід Георгійович,
Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України,
завідуючий відділу серцевої недостатності (м. Київ);
доктор медичних наук, професор
Лизогуб Віктор Григорович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
завідувач кафедри факультетської терапії №2 (м. Київ);
доктор медичних наук, старший науковий
співробітник Єна Лариса Михайлівна,
Інститут геронтології АМН України, керівник
відділу клінічної та епідеміологічної кардіології (м. Київ).
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 і
профпатології, м. Дніпропетровськ.
Захист відбудеться 29.10.2002 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення 5.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення 5.
Автореферат розісланий 19.09.2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01, ________________С.І. Деяк
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) являє собою одну з найважливіших причин захворюваності, інвалідизації і смертності населення в більшості країн світу. Незважаючи на те, що фармакотерапевтичні підходи до лікування ХСН значно змінилися останнім часом, недостатнє знання причин і механізмів розвитку серцевої декомпенсації і труднощі її патогенетичної терапії обумовлюють необхідність подальшої наукової розробки даної проблеми для вироблення ефективного, адекватного лікування, здатного запобігати її виникненню і прогресуванню (Л.Г. Воронков, 2000, 2001; Л.Т. Мала, 1999, 2001; В.Ю. Мареєв, 2000, 2002; Б.А. Сидоренко, 2000; J.G.F. Cleland, 2001; M.M. Givertz, 2001; B.M. Massie, 2000, 2001; J. McMurray, 2001; Ph. Poole-Wilson, 2001; N. Sharpe, 2001; S. Stewart, 2001).
При вивченні патогенезу ХСН особливу увагу вчених привертає нейрогуморальна модель ХСН, відповідно до якої активація
нейрогуморальних систем є вирішальним фактором захворювання і
значно сприяє його прогресуванню, що дозволяє розглядати
ХСН як синдром, що розвивається в результаті різних патологічних
змін серця, порушень нейрогуморальної регуляції і являє собою комплекс гемодинамічних реакцій внаслідок систолічної чи диастолічної дисфункції серця (Л.Т. Мала, 2000, B. Pitt, 2000; R. Ferrari, 2001; G. Lopera, 2001; E.H. Sonnenblick, 2001).
Активація при ХСН таких вазоконстрикторних гормональних систем, як ренін-ангіотензин-альдостеронова (РААС) і симпатико-адреналова (САС), а також ендотеліну-1 і вазопресину, яка спрямована на стимулювання розвитку компенсаторних реакцій для підтримки кровообігу, при надлишковій активації здійснює патологічний вплив (Л.Г. Воронков, 2000, 2001; B. Bozkurt, 1999; A. Calderone, 2000; P.J. Cowburn, 2001; R. Ferrari, 2001; J.M. Hare, 2000; M. Keith, 1999; Z. Mallat, 2000; D.R. Wagner, 2001). Тому застосування лікарських засобів, блокуючих вазоконстрикторні нейрогуморальні системи, може розглядатися як важлива та перспективна терапевтична стратегія.
Відповідно до сучасних представлень, ведуча роль у розвитку ХСН належить РААС. Тому інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) прийнято вважати “наріжним каменем” лікування ХСН. Використання цієї групи лікарських засобів у клінічній практиці визнано головною причиною поліпшення виживаності хворих з ХСН, що в середині 1980-х років послужило основою формування нейрогуморальної концепції патогенезу серцевої декомпенсації.
Поряд з РААС у розвитку і прогресуванні ХСН основна роль належить САС. Тому останнім часом перспективною групою лікарських препаратів для лікування ХСН вважаються бета-адреноблокатори (БАБ), тривале застосування яких може приводити до відновлення регуляції рецепторів і відповідної реакції серця на стимуляцію ?-рецепторів. Крім того, БАБ викликають прямий кардіопротекторний ефект, перешкоджаючи впливу токсічних рівнів
катехоламінів при ХСН, зменшують стимуляцію інших вазоконстрикторних
нейрогуморальних систем (РААС, ендотеліну-1, вазопресину), підсилюють
коронарний кровообіг внаслідок вазодилатації коронарних судин. Негативна хронотропна дія БАБ приводить до збільшення діастоли і поліпшення субендокардіального кровообігу (Л.Г. Воронков, 2000; В.Ю. Мареєв, 2001; R.N. Doughty, 1999; P.A. Heidenreich, 1998; J.F.G. Cleland, 2000; E.J. Eichhorn, 2000; K. Swedberg, 2001).
На сьогодні доведена ведуча роль судинного ендотелію в підтримці балансу між багатьма важливими функціями: вазодилатацією і вазоконстрикцією, інгібіторами і промоутерами росту, анти- і протромбозом, факторами, що сприяють і перешкоджають запальному процесу, анти- і прооксидантами.
Отримані дані про важливу роль порушень функціонального стану ендотелію у розвитку ХСН припускають перспективність вивчення впливу лікарських засобів на вміст ендотеліальних медіаторів (ендотеліну-1, простацикліну, ендотеліального фактора релаксації) з метою попередження розвитку захворювання і запобігання його ускладнень.
Невивченими залишаються питання про роль нейрогуморальних факторів
регуляції судинного тонусу в реалізації ефективності лікарських засобів при ХСН і формуванні резистентності до фармакотерапії.
Не розроблені диференціальні підходи до лікування ХСН на підставі вихідних клініко-гемодинамічних показників і стану нейрогуморальних систем регуляції судинного тонусу.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок досліджень зв'язаний з науковою діяльністю і входить у тематичні плани Інституту терапії АМН України та Національної фармацевтичної академії України, як фрагмент наступних НДР:
1. “Вивчення фармакодинамічних і фармакокінетичних аспектів застосування нових вазоактивних препаратів у лікуванні хворих із хронічною
недостатністю кровообігу з урахуванням їх впливу на механізми нейрогуморальної регуляції” (Інститут терапії АМН України; № держ. реєстрації 0198U002454) – автор є співвиконавцем теми.
2. “Розробка методів диференційованого застосування сучасних антиангінальних засобів у фармакотерапії стенокардії напруги з урахуванням їх впливу на механізми нейрогуморальної регуляції і гомеостаз судинної стінки” (Інститут терапії АМН України; № держ. реєстрації 0198U002453) – автор є відповідальним виконавцем теми.
3. “Проведення обмежених клінічних випробувань лікарських препаратів” (Національна фармацевтична академія України, № держ. реєстрації 0100U005153) – автор є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи явилося підвищення ефективності лікування ХСН на підставі вивчення ролі балансу вазоконстрикторних і вазодилатуючих факторів регуляції судинного тонусу в розвитку ХСН, його значення в реалізації ефектів фармакотерапії і розробка на цій основі алгоритмів оптимізації патогенетичної терапії ХСН.
Для досягнення поставленої мети були визначені наступні задачі:
1. Вивчити стан вазоконстрикторних і вазодилатуючих систем
нейрогуморальної регуляції судинного тонусу у хворих з ХСН.
2. Провести оцінку клініко-гемодинамічної і нейрогуморальної
ефективності ІАПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ) і БАБ у хворих із ХСН.
3. Вияснити вплив комбінованої терапії ІАПФ з
АРАІІ та ІАПФ з БАБ на клінічний перебіг, стан гемодинаміки та нейрогуморальні характеристики хворих із ХСН.
4. На основі комплексної оцінки клініко-гемодинамічних і
нейрогуморальних показників провести порівняльний аналіз ефективності
досліджуваних схем фармакотерапії ХСН.
5. Виявити нейрогуморальні особливості клініко-функціональної резистентності до патогенетичної терапії хворих із ХСН.
6. За допомогою математичного аналізу визначити прогностичну інформативність і чутливість клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних показників у хворих із ХСН.
7. На основі високоінформативних прогностичних параметрів
розробити систему алгоритмів прогнозу ефективності патогенетичної
терапії, що повинна давати можливість проводити вибір найбільш оптимального для конкретного хворого лікування.
Об'єкт дослідження – хронічна серцева недостатність.
Предмет дослідження – нейрогуморальні механізми вазорегуляції в реалізації ефективності лікування хронічної серцевої недостатності.
Методи дослідження. Обов'язковими методами були 6-хвилинний тест із ходьбою і ехокардіографія. Зміст ендотеліну-1, передсерднього натрійуретичного фактору (ПНУФ), брадикініну, інсуліну в плазмі крові визначали радіоімунологічним методом, ангіотензину II, тромбоксану В2, стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ?a, циклічного 3'-,5'-гуанозинмонофосфату (цГМФ) – методом імуноферментного аналізу, адреналіну і норадреналіну – флюорометричним методом. Усі дані, отримані в результаті дослідження, оброблені за допомогою сучасних пакетів програмного забезпечення методами варіаційної статистики. Системний аналіз проводився методом кореляційних структур (А.М. Зосімов, 1993, 2000).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено кількісний дисбаланс нейрогуморальних факторів регуляції судинного тонусу при ХСН у виді виснаження і недостатньої активності вазодилатуючих факторів на фоні гіперактивності вазоконстрикторів.
Показано особливості впливу ІАПФ, АРАII, БАБ і комбінації ІАПФ з АРАII і БАБ на редукцію клінічної симптоматики, гемодинамічні показники й активність нейрогуморальних механізмів у хворих з ХСН.
Вперше за допомогою системного аналізу для кожного режиму фармакотерапії встановлена специфіка динаміки функціональної активності і структурної перебудови архітектоніки системи вазорегуляції у хворих з ХСН.
Доведено, що АРАII, ІАПФ і їхня комбінація з АРАII і БАБ приводять до істотних структуроутворюючих змін функціональної системи вазорегуляторів, в результаті чого домінуючими факторами системогенезу стають не вазоконстриктори, а вазодилататори, тобто компенсаторна детермінанта.
На основі комплексного порівняльного аналізу визначена кількісна ієрархічна оцінка ефективності різних схем фармакотерапії ХСН у відношенні нормалізації клінічної симптоматики, гемодинамічних характеристик і нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу.
Виявлено, що комбінована терапія ІАПФ з АРАII і БАБ викликає не тільки адитивний, але і якісно інший нейрогуморальний ефект у порівнянні з окремо взятими впливами кожного з зазначених препаратів.
Установлено, що при неефективному лікуванні ХСН виявляється диспропорція в ступені відновлення взаємин між факторами вазоконстрикції і вазодилатації.
Відзначено, що позитивний терапевтичний ефект у хворих із ХСН при використанні вивчених видів фармакотерапії забезпечується принципово різним вихідним станом клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних показників, що дає можливість прогнозувати результати лікування до початку його проведення.
На підставі виявлених істотних зв'язків клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних показників і ефектом лікування обґрунтована можливість прогнозування ефективності і виникнення резистентності до лікарської терапії у хворих із ХСН.
За допомогою виявлених інформативних критеріїв розроблена система
алгоритмів, що забезпечує можливість проведення індивідуального прогнозування ефективності лікування при призначенні ІАПФ, АРАII, БАБ у
хворих із ХСН.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведеного дослідження дозволили установити й обґрунтувати необхідність виділення груп хворих з ХСН в залежності від стану нейрогуморальних систем організму, багато в чому визначаючих підходи до лікування хворих і оцінку ефективності проведеної терапії.
У відношенні нормалізації співвідношення вазоконстрикторів і
вазодилататоров при лікуванні хворих із ХСН найкращі результати отримані
при комбінованій терапії ІАПФ з БАБ та ІАПФ з АРАII.
Виявлені співвідношення між клініко-гемодинамічними і
нейрогуморальними показниками дають можливість проводити на практиці
прогнозування ефективності лікування ІАПФ, АРАII і БАБ, не прибігаючи до
складних і дорогих методів діагностики.
Розроблена й апробована система алгоритмів прогнозу ефективності і резистентності до медикаментозної терапії ХСН.
Застосування системи алгоритмів прогнозу ефективності медикаментозної терапії дозволить проводити індивідуально спрямовану фармакотерапію хворим з ХСН.
Розроблено підходи до використання нейрогуморальних показників для моніторингу проведеної терапії.
Наукові положення дисертації впроваджені в практику роботи Інституту терапії АМН Украіни, клініко-діагностичного центру Національної фармацевтичної академії України, Балаклійської центральної районної лікарні, Рівненського обласного клінічного центру імені Віктора Поліщука, медичного факультету Ужгородського національного університету, що підтверджено актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів патентний пошук, аналіз даних наукової літератури з досліджуваної проблеми, склав і виконав програму дослідження. Самостійно проводив підбір і обстеження хворих із ХСН з використанням клініко-інструментальних і лабораторних методів, підбір диференційованої терапії і контроль за ефективністю лікування, проводив статистичну обробку отриманих результатів і їхній аналіз. За безпосередньої участі дисертанта виконувалися 6-хвилинний тест з ходьбою, ультразвукове дослідження, радіоімунологічний та імуноферментний аналіз крові. Обробка клінічних, інструментальних і лабораторних показників та їхній статистичний аналіз з використанням новітніх комп'ютерних програм проведені автором самостійно. Системний аналіз та комплексна оцінка терапевтичної ефективності вивчених лікувальних схем, а також втілення висновків і практичних рекомендацій в практику, підготовка наукових даних до публікацій, написання всіх розділів дисертаційної роботи виконано за безпосередньої участі автора. Здобувачем у дисертації не були використані ідеї або розробки, що належать співаторам, разом з якими опубліковані наукові праці.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1998-2001), засіданнях Харківського науково-медичного товариства (1998, 1999), об'єднаному засіданні Наукової Ради по теоретичній і профілактичній медицині і Науковій Раді по клінічній медицині Президії АМН України (Київ, 1998), II Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998), Українській науковій конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 1999), Республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нове в патогенезі, діагностиці і лікуванні хронічної недостатності кровообігу” (Харків, 1999), науково-практичній конференції молодих учених “Перспективи розвитку терапії в переддень XXI століття” (Харків, 1999), V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999). I Українській конференції молодих учених, присвяченої пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2000), VI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2000), III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000), Першої щорічної конференції товариства фахівців із серцевої недостатності “Актуальні питання серцевої недостатності” (Москва, 2000), Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології і ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 2001). Основні положення дисертації були представлені на XX Конгресі Європейського товариства кардіологів (Відень, 1998), 13 Міжнародних курсах по інфаркту міокарда і стенокардії (Давос, 1999), I Міжнародному конгресі по захворюванням серця “Нові напрямки в дослідженні, діагностиці і лікуванні” (Вашингтон, 1999), науковому мітингу Угорського товариства кардіологів (Балатонферед, 1999), III Міжнародному мітингу “Серцева недостатність 1999” (Гетеборг, 1999), 9 Європейському мітингу по гіпертонії (Мілан, 1999), Європейській конференції “Лікування коронарної хвороби серця” (Ніцца, 2000), 7-му Всесвітньому конгресі по серцевій недостатності (Ванкувер, 2000), 5 Конгресі Європейської асоціації клінічних фармакологів (Оденсе, 2001).
Апробація дисертаційної роботи відбулася на засіданні вченої ради Інституту терапії АМН України (м. Харків) 22 червня 2001 року та на розширеному спільному засіданні кафедр Національної фармацевтичної академії України 14 листопада 2001 року, де були дані позитивні відзиви.
Результати роботи “Роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі серцево-судинних захворювань, способи фармакологічної корекції” визнані гідними Премії Президії Академії медичних наук України для молодих учених (1999).
За серію робіт “Роль ендотеліальних механізмів вазорегуляції в реалізації ефектів лікування хворих літнього віку з хронічною серцевою недостатністю” присуджена премія імені академіка В.В. Фролькіса для молодих учених (2001).
Автор роботи був стипендіатом Кабінету Міністрів України для молодих учених (1998-2000), є членом Робочої групи по серцевій недостатності Європейського товариства кардіологів (з 1999 р.).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опублікована 41 друкована праця. Монографій – 1, статей у наукових журналах - 27 (27 - в журналах, визнаних ВАК України як фахові наукові видання, 12 з них – у моноавторстві), 11 тез доповідей.
Отримано два патенти України на винахід “Спосіб диференційованого лікування хронічної недостатності кровообігу” (1998) і “Спосіб прогнозування і контролю ефективності лікування хронічної серцевої недостатності” (2001).
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 454 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Бібліографічний покажчик містить 621 джерел, з них 35 джерел на українській і російській мовах, 586 закордонних джерела. Робота ілюстрована 106 малюнками і 56 таблицями.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи
Під нашим спостереженням знаходилися 347 хворих із ХСН II-IV функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (209 (60,2 %) чоловіків і 138 (39,8 %) жінок), середній вік яких становив 56,2±7,4 років.
Усі хворі були розподілені на шість груп фармакотерапії: I гр. – хворим призначалася базисна терапія ХСН діуретиками і серцевими глікозидами, II гр. – до базисної терапії приєднувався ІАПФ, III гр. – АРАІІ, у IV гр. – БАБ, у V і VI гр. на фоні базисної терапії проводилася комбінована терапія ІАПФ з АРАІІ і ІАПФ із БАБ відповідно. Групи були порівнювальні між собою за всіма аналізованими показниками.
Усім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу й результатів об'єктивних та інструментальних методів дослідження. Обстеження проводили перед і після курсового лікування, що тривало 10-12 тижнів.
Індивідуальну толерантність до фізичного навантаження оцінювали за допомогою 6-хвилинного тесту з ходьбою. Пацієнту пропонувалося протягом 6 хвилин намагатися пройти максимально можливу відстань по рівній місцевості. При цьому реєструвалася пройдена дистанція в метрах.
Для дослідження гемодинаміки використовували ехокардіографію на апараті “Aloka” SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Визначалися наступні показники: кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР ЛШ), кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка (КДО ЛШ), кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка (КСР ЛШ), кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка (КСО ЛШ), ступень укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка (СУ), швидкість циркулярного укорочення волокон міокарду (ШЦУ), фракція викиду лівого шлуночка (ФВ), товщина міжшлуночкової перегородки (Тмшп), товщина задньої стінки (Тзс), маса міокарда лівого шлуночка (ММЛШ).
Кількісні визначення рівнів ангіотензину II, ендотеліну-1, тромбоксану В2, стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ??, передсерднього натрійуретичного фактору (ПНУФ), брадикініну, інсуліну, циклічного 3'-,5'-гуанозинмонофосфату (цГМФ) і вазопресину в плазмі крові проводили радіоімунологічним і імуноферментним методами, адреналіну і норадреналіну флюорометричним методом. Показники калікреїн-кінінової системи крові - вихідну протамінрозщеплюючу активність плазми (ВПРА), прекалікреїн (ПКК), швидкореагуючий (ШІК) і повільнореагуючий інгібітор калікреїну (ПІК) - визначали за методикою К.М. Веремеєнка (1978).
Для обробки та аналізу результатів дослідження була створена оригінальна база даних за домопогою програмного забезпечення Microsoft Excel та SPSS. Обробка отриманих даних проводилася методами варіаційної статистики на персональному комп'ютері типу IBM PC/AT Pentium II з обчисленням середньої величини- М, середнього квадратичного відхилення – S, середньої помилки середньої величини – m, критерію вірогідності – t, значення вірогідності – p. Розходження між порівнюваними показниками визначалися достовірними, якщо значення імовірності було більш чи дорівнювало 95 % (p<0,05). Крім параметричних методів статистики використовували також непараметричний метод – критерій знаків.
Системний аналіз сукупності ознак, що вивчалися, проводився за допомогою методу кореляційних структур за Зосімовим А.М. (1993, 2000). Суть цього методу полягає в тому, що порівнювані кореляційні структури оцінювались за трьома кількісними показниками. Для встановлення ступеня жорсткості кореляційних структур був використаний середній кореляційний коефіціент (СКК), який визначався як середньоарифметична величина всіх значущих зв'язків структури. Другий показник характеризував ступінь лабільності (синхронізації) зв'язків ознак структури і був названий коефіціентом лабілізації (КЛ). Вираховували його за формулою КЛ=(N/n(n-1)).100%, де N – сума зв'язків, утворених кожним елементом структури, n – кількість ознак структури. Третій показник оцінював якісну відмінність порівнюваних структур за допомогою показника кореляційної різниці (ПКР), визначаємого за формулою: ПКР=(Н/Н+З).100%, де З – сума збіжних зв'язків порівнюваних структур, Н – сума незбіжних зв'язків.
При розробці прогностичних критеріїв викорстовували послідовну процедуру Вальда-Генкіна (1964).
Результати досліджень та їх обговорення
Проведені дослідження показали, що до початку лікування для більшості показників у хворих із ХСН виявлені достовірні відмінності від норми: збільшення рівню вазопресину (р<0,01), ендотеліну-1 (р<0,001), адреналіну (р<0,001), норадреналіну (р<0,05), ангіотензину II (р<0,001), тромбоксану В2 (р<0,05), а також ПНУФ (р<0,01) та інсуліну (р<0,05).
Не виявлено істотних відмінностей (р>0,05) від норми у відношенні стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ??, цГМФ і брадикініну.
Звертає увагу, що при ХСН визначається підвищення вмісту в плазмі як вазоконстрикторів, так і вазодилататорів. Тому принципово важливим стає питання про їхнє співвідношення у хворих з ХСН. У літературі висловлюються лише припущення про домінування вазоконстрикторів над вазодилататорами у хворих з ХСН, не підкріплені адекватним математичним обґрунтуванням. Для подолання зазначеної проблеми нами використано нормований показник - t-критерій, вірніше зіставлення середніх значень t-критерію для вазоконстрикторів і вазодилататорів.
До початку лікування у хворих з ХСН ступінь збільшення вазоконстрикторів в 1,8 рази перевищувала такий вазодилататорів. Отже, при ХСН, незважаючи на посилення активності компенсаторних процесів вазодилатації, виникає дефіцит компенсації в зв'язку з гіперактивністю патогенетичної вазоконстрикторної домінанти.
Отримані результати погоджуються і пояснюються з позиції теорії антисистем, відповідно до якої при патологічних процесах відбувається не тільки ушкодження, дезорганізація і деградація функціональних структур фізіологічних систем, але і виникає нова функціональна організація з елементів ушкодженої фізіологічної системи. Така організація відрізняється своєю функціональною структурою, механізмами і результатами діяльності, що придає їй характер патологічної системи (антисистеми). Вона може мати патогенне значення, стаючи причиною підтримки і подальшого розвитку патологічного процесу. На відміну від фізіологічної системи патологічна антисистема зберігається і діє, незважаючи на відсутність потреби в такій діяльності. Її активність підтримується гіперактивною структурою, що грає роль патологічної детермінанти. При ХСН такою гіперактивною структурою є вазоконстрикторна система.
Нами запропонованого розподіл на вазорегулятори з переважно місцевою та системною дією: вазоконстриктори з переважно місцевим (ендотелін-1, тромбоксан В2, ангіотензин ІІ) і системним (адреналін, норадреналін, вазопресин) впливом та вазодилататори з переважно місцевою (6-кето-ПГФ1?, брадикінін) і системною (ПНУФ, інсулін) дією.
Звертає увагу, що в процесі розвитку ХСН виникає специфіка системно-антисистемних взаємин, що полягає в різній активізації місцевих вазоконстрикторів (t=4,94) при зниженні активності місцевих вазодилататорів (t=1,85). Отже, з боку місцевих нейрогуморальних механізмів вазорегуляції виникає глибокий дефіцит компенсації, що очевидно, є головною патогенетичною причиною розвитку ХСН.
З боку системних вазорегуляторів виявлене інше співвідношення, а саме активація як вазоконстрикторів (t=4,32), так і вазодилататорів (t=2,88). Однак ступінь активації компенсаторних механізмів вазодилатації уступає такому вазоконстрикції, що також, і на цьому рівні вазорегуляції, вказує на недостатність компенсаторних механізмів регуляції судинного тонусу.
Таким чином, порушення регуляції нейрогуморальних механізмів судинного тонусу при ХСН полягає у виснаженні місцевих вазодилатуючих систем і недостатньої активації системних вазодилататорів, що створює сприятливі умови для функціонування антисистеми (вазоконстрикторних механізмів).
Встановлена нами чітка дискримінантна функція вазорегуляторів з переважно місцевою і системною дією підтверджує правомочність запропонованого розподілу вазорегуляторів на місцеві і системні.
Виявлена депресія активності місцевих вазодилататорів свідчить про те, що вони виконують важливе компенсаторне навантаження в процесі розвитку ХСН, що приводить до виснаження їхніх функціональних можливостей. Тому в терапії ХСН поряд із призначенням лікарських засобів, спрямованих на супресію вазоконстрикторних механізмів, необхідне проведення пошуку препаратів, що відновлюють рівень таких місцевих вазодилататорів, як ендотеліальний фактор релаксації та простациклін.
По частоті переходу хворих у кращий ФК ХСН найбільш ефективною виявилася комбінована терапія ІАПФ і АРАII, що проявилося в найвищому значенні переходу хворих у кращий ФК ХСН (78,8 %). Найменш ефективною виявилася терапія БАБ (57,6 %). При цьому розходження між клінічним ефектом БАБ і комбінацією ІАПФ із APAII були достовірними (р<0,01). Ефект інших схем терапії не виявив істотних відмінностей (р>0,05) як між собою, так і у відношенні вищевказаних груп хворих. Однак при рангуванні ефекту переходу хворих у кращий ФК ХСН виявлений наступний ранговий ланцюжок: БАБ - ІАПФ - APAII - ІАПФ+БАБ - ІАПФ+АРАІІ. Отже, відповідно до рангової оцінки найкращий ефект виявлений для двох варіантів комбінованої терапії, однак статистично значима перевага відзначена лише для комбінації ІАПФ з APAII.
Профіль гемодинамічного ефекту не зовсім збігається з таким клінічного ефекту, що свідчить про те, що при ХСН клінічний ефект препаратів не тісно зв'язаний з їхнім гемодинамічним ефектом. У цьому плані збіглися лише перший і п'ятий ранги профілів. Так найменше значення динаміки гемодинамічних показників (перший ранговий номер) виявлено для терапії БАБ (6,1 %), а найвищий ефект (п'яте рангове місце) був відзначений для комбінованої терапії ІАПФ і APAII (13,9 %). Під впливом APAII значення гемодинамічних параметрів покращилися в середньому на 9,8 % (другий ранговий номер), комбінації ІАПФ із БАБ - на 12,2 % (третій ранговий номер), ІАПФ - на 13,4 % (четвертий ранговий номер).
Звертає увагу, що для комбінації ІАПФ і APAII рангова різниця склала всього лише один ранговий номер, у той час як при терапії цими препаратами окремо розходження були значно вищі. Ці дані вказують на те, що комбінована терапія ІАПФ і АРАII приводить не до простого адитивного клініко-гемодинамічного ефекту, а її високий ефект, очевидно, зв'язаний з якісною перебудовою функціональної системи організму хворих.
При визначенні суми різниці рангів по кожному з нейрогуморальних параметрів між різними формами терапії ближче всього рангові профілі підходили один одному ІАПФ і АРАII (??=16), що цілком погоджується з односпрямованістю їхніх механізмів дії. Найбільші рангові розходження виявлені між терапією БАБ і комбінацією ІАПФ з АРАII (??=44), БАБ і ІАПФ (??=40), ББ і АРАII (??=40). Рангові розходження між ефектами зазначених схем терапії зв'язані з різними механізмами дії, що реалізують ефективність досліджуваних груп лікарських засобів.
Аналіз сумарного нейрогуморального ефекту розглянутих схем терапії свідчить, що найбільш виражений ефект (t=3,03) виявлений при використанні комбінованої терапії ІАПФ і БАБ. Це зв'язано із широким спектром фармакологічної дії комбінації: зменшенням активності РААС і САС, активацією калікреїн-кінінової системи і зменшенням ендотеліальної дисфункції. Незважаючи на те, що сумарний ефект БАБ був відносно невисокий (t=l,72), у комбінації з ІАПФ БАБ виступають у якості їх потенціатора. Ефект застосування АРАІІ (t=2,27) уступає такому ІАПФ (t=2,51), але вище чим при використанні БАБ (t=l,72). Звертає увагу, що середньосумарний нейрогуморальний ефект ІАПФ (t=2,51) не підсилюється в комбінації з АРАІІ (t=2,50), що, можливо, обумовлено різнорідністю впливу зазначених груп лікарських засобів на зміст ангіотензину II.
У відношенні динаміки вазоконстрикторів (рис.) найвищий ефект відзначений при комбінованому застосуванні ІАПФ і БАБ (t=3,3), а найменший – при лікуванні АРАІІ (t=2,0). Терапія БАБ (t=2,4), ІАПФ (t=2,4) і комбінацією ІАПФ з АРАІІ (t=2,2) займає в цьому ряді проміжне місце. Звертає увагу, що АРАІІ не підсилюють нейтралізацію вазоконстрикторної детермінанти ІАПФ і навіть трохи її послабляють, що є негативним моментом цієї комбінації. І, навпаки, ІАПФ у комбінації з БАБ дають виражений адитивний ефект, що виражається в редукції вазоконстрикторної активності нейрогуморальних механізмів.
t
Рис. Ступінь динаміки вазоконстрикторів та вазодилататорів при
різних схемах фармакотерапії ХСН
Найбільш виражена динаміка по нормалізації рівня вазодилататорів виявлена в групі хворих, що одержували комбінацію ІАПФ з АРАІІ (t=2,9). Потім слідує ефект ІАПФ (t=2,7) і комбінації ІАПФ із БАБ (t=2,7). Небагато меншою виявилася значимість динаміки вазодилататорів при використанні АРАІІ (t=2,6) і нарешті відсутність достовірного ефекту (t=0,9) було визначено при призначенні БАБ.
Розбіжність профілів ступеня динаміки вазоконстрикторів і вазодилататорів при різних режимах терапії створює розходження варіантів співвідношення величин динаміки цих двох класів нейрогуморальних факторів. При застосуванні таких схем лікування, як ІАПФ, АРАІІ і комбінації ІАПФ з АРАІІ переважає ступінь динаміки вазодилататорів над вазоконстрикторами. Однотипність впливу зазначених видів терапії на динаміку нейрогуморальних факторів може бути пояснена односпрямованістю їхніх фармакологічних ефектів. При цьому найвищий градієнт зазначеного домінування динаміки вазодилататорів над вазоконстрикторами відзначений саме для комбінації ІАПФ і АРАІІ.
Інший градієнт отриманий при терапії БАБ і комбінації ІАПФ із БАБ, а саме: перевага ступеня динаміки вазоконстрикторів над вазодилататорами. Особливо виражені ці розходження виявлені для терапії БАБ, при якій відзначалася достовірна нормалізація вазоконстрикторів (t=2,4) і відсутність достовірної динаміки з боку вазодилататорів (t=0,9). Комбінована терапія ІАПФ із БАБ викликала виражену динаміку вазоконстрикторів (t=3,3) і помірну вазодилататорів (t=2,7).
Отже, у плані нормалізації співвідношення вазоконстрикторів і вазодилататорів при лікуванні хворих з ХСН найкращі результати отримані при використанні двох комбінованих режимів терапії: ІАПФ+БАБ і ІАПФ+АРАІІ. Перший режим спрямований на нейтралізацію активності патогенетичної (вазоконстрикторної) детермінанти. Ціль комбінації ІАПФ та АРАІІ полягає в активації компенсаторних нейрогуморальних механізмів вазорегуляції.
Зіставлення ступеня динаміки вазоконстрикторів місцевої і системної дії при розглянутих схемах терапії показало, що найбільш ефективною схемою по нормалізації вмісту вазоконстрикторів з переважно місцевою дією явилася комбінація ІАПФ і БАБ (t=3,1). У відношенні інших схем терапії виявлений приблизно рівний по силі ефект: ІАПФ і комбінації ІАПФ з АРАІІ (t=2,3), БАБ і АРАІІ (t=2,l).
Що стосується динаміки вазоконстрикторів системної дії, то тут виявлений великий розкид в ефекті терапії. При цьому найвищий ефект відзначений для комбінованої терапії ІАПФ із БАБ (t=3,5). Потім у порядку ієрархії слідують: БАБ (t=2,7), ІАПФ (t=2,4), комбінація ІАПФ з АРАІІ (t=2,0) і самий слабкий ефект відзначений для АРАІІ (t=l,9).
Практично по всіх видах лікування відзначена збалансована динаміка вазоконстрикторів системної і місцевої дії. Найбільш виражений дискрімінантний ефект виявлений при терапії БАБ, при якій нейтралізація системних вазоконстрикторних механізмів (t=2,7) превалювала над таковою місцевих (t=2,1) механізмів вазоконстрикції. Це зв'язано з механізмом дії БАБ, головний ефект яких полягає у супресії активності САС.
Звертає увагу виражений ефект комбінованої терапії ІАПФ із БАБ як у відношенні вазоконстрикторів системної (t=3,5), так і місцевої (t=3,l) дії, що висуває цю комбінацію в число ключових при рішенні задачі по нейтралізації вазоконстрикторних механізмів, що особливо важливо на початковому етапі курсового лікування. Отримані результати підтверджують правильність висловленого положення про те, що стартовим режимом тривалих курсів терапії хворих із ХСН повинна бути комбінація ІАПФ із БАБ.
Помірний збалансований ефект у відношенні нормалізації вазоконстрикторів з переважно місцевою (t=2,3) і системою (t=2,4) дією висуває ІАПФ як базисний препарат для комбінованої терапії.
Визначення ступеня динаміки вазодилататорів системної і місцевої дії в залежності від схеми лікування виявило велику варіабельність у вазодилатаційному ефекті розглянутих режимів терапії ХСН.
Звертає увагу повна відсутність ефекту БАБ по нормалізації вазодилататорів місцевої дії (t=0,5) і помірний ефект двох комбінацій: ІАПФ з БАБ та ІАПФ з АРАІІ. Вплив терапії як ІАПФ, так і АРАІІ виявився хоча і значимим (t=2,3), але слабким.
Більш виражену динаміку розглянуті схеми лікування викликали з боку вазодилататорів системної дії. При цьому найбільш виражений ефект виявлений у хворих, що одержували терапію АРАІІ (t=4,0). Виражений ефект також відзначено і для ІАПФ (t=3,2), а також для комбінації ІАПФ з АРАІІ (t=3,2). Застосування БАБ у цілому не приводило до істотної динаміки рівня вазодилататорів системної дії (t=1,4).
Зіставлення профілів клінічної, гемодинамічної і нейрогуморальної дії проведеної терапії виявило збіг ефективності усіх видів терапії, крім БАБ. При цьому найвищий ефект був отриманий у відношенні нормалізації нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу, потім клінічної симптоматики ХСН і найменш значимий ефект відзначено у відношенні гемодинамічних показників.
Розгляд головних параметрів структурного аналізу нейрогуморального ефекту вивчених у нашому дослідженні видів терапії (табл.), показав, що у відношенні загальної інтеграції зв'язків кореляційної структури (за показником коефіціенту лабілізації (КЛз)) нейрогуморальних показників, поза залежністю від виду лікування, відзначене її зниження.
Така децентралізація зв'язків свідчить про зниження функціональної напруги нейрогуморальної системи організму хворих, і є основою для клінічного ефекту. Зростаюча при цьому автономність елементів функціональної системи підвищує ступінь їхньої свободи, що створює сприятливі умови для протікання компенсаторних процесів (А.М. Зосімов, 2000).
Поряд зі зниженням загальноструктурної інтеграції елементів при усіх видах лікування також виявляється зменшення внутрішньосистемної інтеграції вазоконстрикторів (КЛвк), що є критерієм позитивної системної дії терапії. Зменшення числа зв'язків між вазоконстрикторами свідчить про часткову нейтралізацію патогенетичної детермінанти під впливом лікування.
Паралельно процесам деградації зв'язків між елементами патогенетичної структури під впливом вивчених терапевтичних режимів відбувається зниження міжсистемних кореляцій вазоконстрикторів з вазодилататорами (КЛмк). Це пояснюється з позицій теорії керування біосистеми. Зниження активності патогенетичної детермінанти сприяє й ослабленню компенсаторної протидії їй з боку вазодилататорів.
| 
