Библиотечный каталог авторефератов Украины

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

БУТАЄВ Олександр Володимирович

УДК: 616.33-002.44-07-08

МІСЦЕВЕ ТРАНСЕНДОСКОПІЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ЦИКЛОФОСФАНУ В ДИФЕРЕНЦІЙНІЙ ДІАГНОСТИЦІ ТА ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВИХ УРАЖЕНЬ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА

(Клініко-експериментальне дослідження)

14.01.02 - Внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття

наукового ступеня кандидата медичних наук

Запоріжжя 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі гастроентерології і кафедрі онкології Запорізького державного інституту удосконаленя лікарів.

Науковий керівник:  доктор медичних наук, професор    РЕШЕТІЛОВ ЮРІЙ

        ІВАНОВИЧ,  Запорізький державний інститут удосконаленя  лікарів, завідувач кафедри гастроентерології.

Офіційні опоненти:

доктор     медичних    наук,    професор       Безбородько    Борис

Миколайович, Запорізький державний медичний університет, професор кафедри факультетської терапії;

доктор медичних наук, професор, Гріценко Іван Іванович, Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафед-ри гастроентерології і клінічної дієтології факультета після-дипломної освіти.

Провідна установа: Інститут терапії, АМН України, відділ гастроентерології,  м. Харків.

Захист дисертації відбудеться  “  17  ”березня              1999 р. о 13-00 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (330035,м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького  державного  медичного  університету    (330035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського,26)

Автореферат розісланий  “  12   ” лютого 1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради                          

доктор медичних наук, професор                    Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

  Актуальність теми. Незважаючи на успіхи, досягнуті в фармакотерапії виразкової хвороби шлунка, проблема ді-агностики і лікування цих хворих і в наш час залишається актуальною (Галенко З.М., 1995; Дегтярева И.И., Харченко И.В., 1995; Бабак О.Я., 1997; Передерій Г.В.,1997). Ви-разкова хвороба шлунка посідає чільне місце в структурі захворювань органів травлення. Вона має велику роз­пов­сюдженість на всій Земній кулі (Креклін А.Ф. з спів­­­авт., 1991; Григор’єв П.Я., Гріценко І.І., Яковенко Э.П., Сиро-тенко А.С., 1995).

    У загальній структурі захворюваності населення Ук-раїни питома вага хвороб органів травлення посідає 4-е місце, що складає 9,2%, і поступається лише хворобам ор-ганів дихання, кровообігу, нервової системи (за даними Центру медичної статистики МОЗ України за 1996 рік). За прогнозом до 2010 року вона збіль­шиться і складатиме 1934,5 на 100000 населення (Галенко З.Н., 1991; Ку­з­нецов В.А., 1995; Гален­­­ко З.Н., Филиппов Ю.А., 1997;­ Бурков С., 1998). Збільшується і показник смертності внаслідок ви-разкової хвороби.

    Застосування великої кількості лікарських пре­паратів, розширення і впровадження нових методів лі­кування ви-разкової хвороби часто не дають бажаного загоюючого ефек-ту, а ре­­зультати лікування залишаються незадовільними (Войтчек Т.Г. з співавт. 1995; Галенко З.М. з співавт. 1995; Дегтярьова І.І., Харченко Н.В.,1995; Матвієнко Л.І. Цимбал М.Є., 1997;) Відсоток рецидивів захворювання і діагностичних помилок за­лишається значним (Козлов С.Н., 1998). Повне співпадання ендоскопічних з рентгенологіч-ними заключеннями в діагностиці від­мі­че­но лише у 52,0% (Садчиков В.Д., Галахін К.А., 1997; Короткий В.Н., Коло-сович І.В., 1998;). Особливі труднощі виникають при рент-генендоскопічній діагностиці по­чат­ко­вих форм ендофітного раку і малігнізованих ви­ра­зок шлунка, процент помилок досягае 41%. (Віннер М.Г., Білодід В.М., 1988; Порт­ной Л.М. з співавт., 1996). При незначних осередкових ура­жен-нях слизової шлунка рентгенологічно діагноз раку встанов-

люється у 42%, а при гастроскопії – у 58,3% (Сікорська Я.В. з співавт., 1988; Бурков С.В., 1997). Труднощі, що виникають при диференційній діагностиці, відзначає ряд авторів(Горшков А.Н., 1992; Грігор’єв П.Я., ГріценкоІ.І., Сіротенко А.С., 1995; Горшков А., 1997). Особливо важлива дифдіаг­ностика в зв’язку з великою частотою малігнізації виразок шлунка: від 2 до 25% (Мамчич В.І., 1992; Короткій В.М.,Колосович І.В., 1998; Гурін Н.Н., з співавт., 1998). Трудно­щі, що ви­ни­кають при диференційній діагностиці ви-разок шлунка, пов’язуються з наявністю за­пально–про-ліферативних змін слизової шлунка (хронічних гастритів), які супутні як виразковій хворобі, так і раку шлунка (Аруін Л.І. з співавт., 1993; Дегтярьова І.І., Харченко І.В., 1995; Віннер М.Г., Білодід В.М., 1998).

    Одним із найефек­тив­­ні­ших методів диференційної ді­аг­нос­тики і лікування є ендо­­скопічний. Про­те, в ряді ви­падків при наявністі виразної запаль­ної реакції слизової шлунка, ві­зу­алі­­за­­ція па­то­логічного осередка неможлива. Саме тому  дослідження, спрямовані на удоско­на­лення мето-дів діагностики та лікування виразкової хвороби, є акту-альною проблемою сучасної гастроенте­рології, онкології та хірургії.

    Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами: Робота виконана у відповідності до плану НДР ка-федри гастроентерології і кафедри онкології За­порізького державного інституту удосконалення лікарів МОЗ України,  держреєстраційний номер: 0195U029076.

    Мета та завдання дослідження

    Метою проведених досліджень була розробка оптимальних та ефективних методів ендоскопічної веріфікації і ліку-вання виразкової хвороби шлунка, шляхом клінічного та морфологічного обгрунтування підходів до субмукозного введення циклофосфану.

    Для досягнення мети були поставлені такі завдання:

    1.Розробити метод ендоскопічної візуалізацаї та мор-фологічної веріфікації виразкових уражень шлунка з зас-тосуванням трансендоскопічного субмукозного введення цик-лофосфану.

    2. Вивчити вплив субмукозного введення різних концен-трацій циклофосфану на перебіг репаративних процесів в слизовій оболонці шлунка при експериментальних виразках у дослідних тварин.

    3.Розробити методику субмукозного введення циклофос-фану, та оцінити ефективність місцевого ендоскопічного його застосування при диференційній діагностиці та лікуванні пептичних виразок.

    4.Вивчити характерні реакції слизової оболонки шлунка на субмукозне введення циклофосфану в процесі лікування пептичної виразки.

    5.Розробити можливі для широкого практичного засто-сування методики ендоскопічної диференційної діагностики і лікування виразкової хвороби шлунка з допомогою транс-ендоскопічного субмукозного введення циклофосфану.

    Наукова новизна отриманих результатів.

    Вперше в експерименті розроблений метод суб­мукозного введення циклофосфану з метою усунення запально-про-ліферативних проявів, прискорення загоєння вираз­ко­­вих де-фектів слизової шлунка. Виявлено, що малі дози циклофос-фану, які застосовуються в імпульсному режимі при місце-вому введенні, стимулюють диференціювання епі­телію сли-зової шлунка, виявляють імуномодулюючу дію.

    Вперше розроблені і впроваджені в клінічну практику засоби місцевого трансендоскопічного субмукозного засто-сування циклофосфану при лікуванні і диференційній діаг-ностиці виразкової хвороби шлунка.

    Доведена ефективність трансендоскопічного вве­ден­ня циклофосфану для диференційної діагностики та лікування виразкової хвороби шлунка. Показані механізми впливу цьо-го препарату.

    Вперше обгрунтовані показання для субмукозного ви-користання циклофосфану, роз­­роблені концентрації, сумарні разові і курсові дози, що не викликають пошкоджуючої дії на тканини шлунка.

    Практичне значення отриманих результатів.

    Доведена висока ефективність субмукозного зас­тосу-вання циклофосфану в усуненні основних клінічних синдро-

мів, запально-проліферативних проявів та за­го­єнні вираз-кових уражень слизової оболонки, а також пригніченні кис-лотоутворюючої функції шлунка.

    Розроблені методики диференційної діагностики і лі-кування  зап­аль­­но-проліферативних і місцевих деструктив-них уражень слизової оболонки шлунка шляхом субмукозного введення циклофосфану. Обгрунтовані показання  і протипо-казання  для ендоскопічного субмукозного застосування цього препа­рату. Запропоновані концентрації, разові і су-марні дози, а також інтервали введення циклофосфану.

    Розроблені методики є безпечними, дають ста­більні позитивні безпосередні та віддалені результати, еконо-мічно рентабельні. Суттєво скорочують терміни діагностики і загоєння ви­раз­кових дефектів.

    Отримані результати впроваджені в практичну роботу Запорізького обласного клінічного онкологічного диспан­серу, ендоскопічного кабінету МСЧ заводу “Комунар”.     

Особистий внесок здобувача.

    Мета і завдання досліджен­ня, основні положення дисер­тації, аналіз науко­вої літератури з даної проб­ле­ми, написання та оформлення всіх розділів дисер­тації виз-начені та зроблені самостійно. Експериментальна частина, яка обгрунтовує місцеве застосування циклофосфану, вико-нана самостійно. Відбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, розподіл на серії і групи проведено особисто автором.

    Всі ен­доскопічні маніпуляції (обстеження, біоп­сії, ен­до­ско­пічне лікування і динамічне ендо­скопічне спосте­реження) виконані самостійно автором. Гі­сто­ло­гі­­чні дос­лід­ження виконані в патогістоло­гіч­ному від­ді­­ленні Запо-різького обласного клінічного онкологічного дис­пан­серу.

Апробація результатів дисертації.

    Основні положення і pезультати роботи допо­­відались та обговорювались на підсумкових науково-практичних конфе-ренціях Запорізького державного ін­сти­туту удосконалення лікарів (1998р.), а також на за­­сіданняx Запорізького Об-ласного товариства гастроентерологів.

    Апробація дисертації проведена на засіданні проб-лемної комісії “Внутрішні хвороби”, за­сіданні кафедри гастроентерології Запо­різь­кого державного інституту удос-коналення лікарів (1998 р.)

Публікації

    За темою дисертації опубліковано 9 друкованих праць (5 - у центральних журналах). Одержано 3 свідоцтва на раціоналізаторські пропозиції.

Обсяг і структура дисертації.

    Дисертація викладена в традиційному стилі і склада-ється із вступу, огляду лі­­­­­­­­­тератури, 5-х розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекоменда-цій, покажчика використаної літератури, що включає 268 джерел. Із них  65 - іноземних авторів. Робота викладена на 152 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 17 таб-лицями, 11 малюнками.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Матеріали та методи дослідження.

    Експериментальні дослідження. Для вив­­чен­­ня дозоза-лежної і концентраційної харак­те­рис­тики впливу циклофос-фану на репаративні процеси слизової обо­лон­ки шлунка про-ведені експериментальні дослідження, які виконані на 30 безпорідних кролях у віці до 6 місяців і масою 1 кг. Про-ведено 5 серій дослідів по вивченню місцевої дії на стін-ку шлунка різних концентрацій циклофосфану при загоєнні експериментальних виразок шлунка. Експериментальні вираз-ки одержували шляхом нанесення виразковогенної травми (льодова оцетна кислота) на стінку шлунка (метод Окабе).

    На 10 добу утворювалась експериментальна ви­раз­ка. Початком експеримента вважали строки нанесення виразково-генної травми. На 10 і 13 добу тваринам першої серії в ділянку виразки вводили високі (40 мг в 1мл) концентрації циклофосфану. Низькі концентрації циклофосфану (5 і 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїна) вводили іншим серіям тварин на 10,13,16 та 20 добу від початку експеримента. На 13,16,20 і 30 добу тварин (1,3,4 і 5 серій) виводили з досліду.

     Патогістологічні дослідження проводились після фік-сації препаратів стінки шлунка в нейтральному 10% форма-ліні у парафінових зрізах з пофарбуванням гематоксилін-еозином. Вивчення мікропрепаратів виконувалось на світ-ловому мікрос­копі, при збільшенні об. 20-40, ок. 6,3-10.

    Клінічні дослідження. Для виконання поставлених в дослідженні завдань всі обстежені хворі (199 чол.) роз-поділені на 2 серії і 4 групи. До першої серії ввійшло 119 хворих на виразкову хворобу шлунка. Перша група цієї серії налічувала 88 пацієнтів, які отримували ендоско-пічну циклофосфано-терапію. До другої групи віднесено 31 хворого, які одержували традиційну терапію, доповнену субмукозним введенням 0,25% розчину новокаїну.

    Особливість другої серії (80 хворих) полягала в тому, що в цих хворих рентгенендоскопічна діагностика була ускладнена запальними процесами з боку слизової оболонки, які робили неможливим візуалізацію патологічного осередка і прицільну біопсію. Ці пацієнти потребували проведення диферен­ційної діагностики. Перша група цієї серії налі-чувала 60 хворих. З метою ліквідації запальних змін вони отримували ендоскопічну циклофосфано-терапію. Друга група об’єднувала 20 хворих, які отримували традиційну терапію, яка доповнювалась субмукозним введенням 0,25% розчину новокаїну.

    Трансендоскопічне субмукозне введення циклофосфану про­водилось з використанням фіброгастроскопів “OLYMPUS” (Японія) і “ПУЧЕК” (ЛОМО). Для підслизового введення пре-парату використовувався стандартний зонд-ін’єктор, який пропускався через канал гастроскопа.

    При лікуванні виразок шлунка в краї виразки і в па­раульцеральну зону в радіусі 2-3 см за допомогою зонда-ін’єктора субмукозно вводився розчин циклофосфану (5 і 10 мг/мл 0,25% розчину новокаїна) у 6-10 точок і в малу кри-визну, проксимальніше  виразки, з­ інтервалом 2 см. Кіль-кість точок введення досягало 20. Середня сумарна доза циклофосфану під час однієї ендоскопії складала 200 мг. Інтервал повторних ендоскопічних введень складав 48-72 години. Для оцінки змін, що відбуваються в стінці шлунка

внаслідок введення циклофосфану, проводилось морфологічне вивчення біоптатів. Біопсії бралися до початку лікування, під час лікування і після повного загоєння виразкового дефекту. Основними показниками для вибору місцевого ендоскопічного лікування були: тривалий клінічний анам-нез, неефективність традиційної противиразкової терапії, відмова хворих від хірургічного лікування, високий сту-пінь ризику оперативного лікуваня вна­­­слідок супутніх зах-ворювань і віку.

    Спосіб ендоскопічної диференційної діагностики поля-гав у трансендоскопічному субмукозному введенні циклофос-фану. Розчин 10 мг/мл вводили у запально змінені ділянки слизової оболонки шлунка. Інтервал між точками введення 2-3 см. Середня су­марна доза циклофосфану під час однієї ендоскопії 200 мг. Через 48-72 години проводили повторне ендоскопічне дослідження, при якому спостерігалось купі-рування за­пальних проявів у вигляді зменшення гіперемії та набряку слизової, що дозволяло візуалізувати патологічно уражені ділянки і брати прицільну біопсію. При виражених запальних змінах проводилось повторне введення препарату.

    Результати дослідженя, їх аналіз та обговорення

    В результаті проведених експериментальних досліджень доведено, що субмукозне введення циклофосфану не викликає некротичних змін тканинних структур в концентрації 5 і 10 мг у 1,0 мл 0,25% розчину новокаїна. При цьому відмічається протизапальний і ранозагоюючий ефект. За-гоєння рани при введенні циклофосфану  частіше відбувало-ся через епітeлі­за­цію без патологічного рубцювання. Найбільш оптималь­ною є концентрація 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну. Отримані в експерименті дані послужили обгрунтуванням для застосування циклофосфану в лікуванні виразкових уражень слизової оболонки шлунка.

    Хворі переносили субмукозне введення циклофосфану добре. Патологічних змін при об’єктивному і лабораторному обстеженнях не відмічено. Всі хворі от­ри­мали курс ендо-скопічного лікування до повного заго­єн­ня виразкового де-фекта слизової оболонки шлунка. Термін загоєння виразок

шлунка в залежності від методу лікування, локалізації і розмірів представлені в таблиці 1.                                  

Таблиця 1

Час загоєння виразок шлунка в залежності від локалізації, розмірів і методу лікування.

    Як видно з таблиці 1, найбільш виражений лікувальний ефект при застосуванні циклофосфану був отриманий у хво-рих з розмірами виразки до 1,0 см. Час загоєння виразок таких розмірів склав 11,9 і 12,2 дня в залежності від локалізації. При розмірах виразки більше 1,0 см термін загоєння від 17,6 до 19,2 днів. В контрольній групі у хворих з виразками до 1,0 см термін загоєння був більш тривалим – від 27,2 до 28,1 дня, а при розмірах більше 1,0 см час загоєння склав 28,3 і 31,5 дня в залежності від локалізації виразки.

    При субмукозному введенні циклофосфану середній тер-мін загоєння у 88 хворих був 14,9 ± 0,5 дня, тоді як у контрольній групі (друга група) склав 28,8±0,6 дня. Ско-

рочення часу лікування було на 48,8% (в 1,9 рази). Сут-тєвих різниць в часі загоєння в залежності від лока-лізації виразки (в про­к­сималь­ному або дистальному від-ділах) не від­­мі­чено. В розглянутій групі вони склали 15,5±0,7 і 14,4±0,7 днів.

    Слід відзначити, що на відміну від контрольної групи при застосуванні циклофосфану  у 87,5% випадків (77 хво-рих) спостерігалося загоєння шляхом епітелізації виразко-вого дефекта без формування рубця. Загоєння шляхом руб-цювання відмічено у 12,5% (11 хворих). У контролі за-гоєння через епітелізацію від­­бувалося у 39,7% (8 хворих), а формування рубця – у 61,3% (12 хворих).

    З метою визначення оптимальних доз циклофосфану для лікування виразок шлунка проведені дослідження ефектив-ності різних концентрацій і доз препарату. Час загоєння виразок шлунка в за­лежності від концентрації і разової дози введеного циклофосфану подані в таблиці 2.

                                                Таблиця 2

Час загоєння виразок шлунка в за­лежності від концентрації і разової дози введеного циклофосфану

    З таблиці 2 видно, що суттєвої різниці в термінах загоєння виразкових дефектів слизової в залежності від концентрації циклофосфану 5 або 10 мг в 1 мл 0,25% розчи-ну  новокаїну не відмічено.

    Важливим аспектом застосування циклофосфану було виз-начення курсової дози, яка залежала від кількості ліку-вальних ендоскопій. Кількість ендоскопій в залежності від локалізації і розмірів виразки представлено в таблиці 3.

                                               Таблиця 3

Кількість ендоскопій і тривалість лікува­ння в залежності від локалізації і розмірів виразки шлунка

    Як видно з таблиці, найбільш ефек­тивним виявилось субмукозне введення циклофосфану при розмірах виразки до 1 см. При цьому для повного загоєння ви­разки знадобилося до 5 лікувальних ендоскопій, а су­марна курсова доза склала від 150 до 800 мг. Найбільші труднощі у лікуванні виникли при розмірах виразки більше 1,0 см та її локалізацїї у пілоричному каналі і субкардіальному відділі шлунка. В цих випадках кількість лікувальних ендоскопій  досягала 8. Сумарна курсова доза препарату складала до 1600 мг. При великих розмірах виразки для одержання позитивних результатів була необхідність використання концентрації пре­парату 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну.

    З 88 хворих, що отри­мували субмукозне введення циклофосфану, у 74 ­(84,1%) вже про­тягом перших 2 діб від-мічалось зникнення болю і диспептичного синдрому, покра-щення апетиту і загального стану. У 14 (15,9) хворих ці симптоми не спостерігались після другого введення - на 4-6 добу. Відзначено, що у хворих зі стійкими болями і дис­пеп­тичним синдромом розміри виразки перевищували 1,0 см.

    На 3 добу при контрольному ендоскопічному дос­лідженні відмічалось зменшення  глибини виразкового дефекту разом з деяким збільшенням діаметру виразки, тобто відбувалося її сплощення за рахунок зменшення запалення в слизовій параульцеральній зоні. Вінчик гіперемії зникав на 3,1±0,3 добу, тоді як у контрольній групі - через 10,4±0,7 доби. При розмірах виразки більше 1,0 см терміни загоєння збільшувались в середньому на 6 днів (66,7%), але були значно нижчі, ніж у контролі (р < 0,05).

    Для вивчення механізмів дії циклофосфану проводилось гістологічне дослідження біоптатів з країв виразкового дефекту і параульцеральної зони. Вони бралися на протязі всього курсу лікування. До початку лікування в біоптатах слизової відмічалась картина гострого запалення у вигляді набряку, дистрофії, деформації і десквамації клітин по-верхневого епітелія, вакуолізації його цитоплазми, змі-нення ядер в апікальному напрямку. Спостерігалися поглиб-лення шлуночкових ямок, підвищення слизоутво­рен­ня, ін-фільтрація власного шару слизової оболонки сегменто-ядерними лейкоцитами і в меншій мірі - плазматичними клі-тинами. У більшості хворих переважала картина хронічного запалення у фазі загострення.

    При вивченні біоптатів слизової оболонки шлунка про-тягом ендоскопічного лікування в залежності від термінів загоєння виділені 4 гру­пи хворих: 1 група – загоєння піс-ля 1-4 введень (42 чол.), 2 група – загоєння після 5-8 введень (31 чол.), 3 група - рецидиви виразки шлунка після ліку­вання циклофосфаном (27 чол.), 4 група – ускладнені виразки шлунка.

В першій групі хворих одразу після 1-2-х введень циклофосфану спостерігалося значне зменшення набряку, дистрофії, деформації і десквамації клітин поверхневого епі­телію. Зменшувалась вакуолізація їх цитоплазми, зни­кало зміщення ядер в апікальному напрямку. Пог­либлення шлуночкових ямок не відмічалося. Спосте­рігалося   зниження

слизоутворення і ін­філь­трації власного шару слизової обо-лонки сегмен­тоядерними лейкоцитами і макрофагальна реакція. Епітелій параульцеральної зони характери­­зувався зменшенням вакуолізації цитоплазми, зменшува­­лось і ослиз-ніння залоз.

    Звертало на себе увагу зниження атрофічних проя­­вів з боку залоз з одночасним збільшенням їх кіль­кості. Після 2-4 введень у хворих 1 групи спосте­рігалась пов­на нор­ма-лізація епітелію і залозис­того апарату. Виразковий дефект був від­сут­нім. На його місці епітелій і строма мали нор-мальну будову.

    У хворих другої групи морфологічна картина суттєво відрізнялася від 1 групи. Як правило, протягом перших 4 введень відзначалося поступове зниження запального проце-су в параульцеральних тканинах, тоді як у 1 групі ці змі-ни відмічалися вже після перших 2 введень. Явища запа-лення зникали пізніше. Епітелізація виразкового дефекта спостерігалася  після 5-8 введення. На відміну від хворих першої групи процес регенерації відбувався менш інтен-сивно.

    В третій групі хворих при повторному ендоскопічному лікуванні з введенням циклофосфану відзначався швидкий перебіг регенераторного процесу. Після 2-3 введень в параульцеральній зоні зникали запальні явища у вигляді зменшення нейтрофільних лейкоцитів і широкоплазмових лімфо­цитів. Епітелій набував нормальної будови. Відмі­ча-лася виражена макрофагальна реакція. В ділянці ви­раз­ко-вого дефекта поруч зі зникненням явищ запалення і збіль-шенням кількості фібробластів і фіброцитів спостерігався процес епітелізації. Після 3-5 повтор­ного введення цикло-фосфану слизова набувала нормальної будови.

    В четвертій групі у хворих з кальозними виразками морфологічна картина суттєво відрізнялася від інших груп. Протягом перших 6 введень у них відзначалося поступове зниження запального процесу в тканинах. При подаль­­шому введенні циклофосфану епітелій пара­ульце­ральної зони набував нормальної будови. В ділян­­ці виразкового дефекта формувалася  рубцева  тканина  з сильно вираженою судинною

мережею. Кількість лікувальних ендоскопій досягала 14. Терміни лікування теж значно збільшувались.

    Таким чином, аналіз проведеного морфологічного дос-лідження показав, що циклофосфан може виявляти  протиза-пальну та імуномодулюючу дію.

    Важливим аспектом при лікуванні виразок шлунка є виз-начення і корекція кислотоутворюючої функціі - чинника агресії. В обох групах хворих кислотоутворюючу функ­цію шлунка і кислото-нейтралізуючу дію препаратів дос­лід­­жува-ли за допомогою багатофункціонального полі­метричного зон-да. До початку лікування базальний рН складав 1,0-1,5 од., а в кінці ендоскопічного лі­кування досягав 2-3,5 од. Після другої лікувальної ендоскопії вже відмічалося зниження кислотоутворюючої функції шлунка. У хворих, що отримували традиційне лікування, зниження кислотоутворюючої функціі від­­­мі­­чалося в значно віддаленіші строки, які відповідали термінам загоєння виразкових дефектів.

    Відомо, що важко­загоювані виразки, хронічні гастрити, а також рак шлунка є хворобами, асоційованими з Нeli-cobacter pylori. Тому було проведене дослідження наяв-ності контамінування Нelicobacter pylori наших хворих.

    Діагностика Нelicobacter pylori – асоційованої вираз-кової хвороби,  базувалася на результатах ендоскопічної картини і гістологічного вивчення біоптатів (фарбування гематоксілін-еозін) до початку лікування. В результаті обстеження виявлено Нelicobacter pylori  конта­мінування у 61 хворого (69,3%), у контрольній групі - у 30 пацієнтів (71%). На протязі лікування циклофосфаном відмічалась ерадікація хелікобактерій, про що свідчили ендоскопічна картина і гістологічне вивчення біоптатів.

    Хворим кон­трольної групи надавалася антихелікобактер-на тера­пія гастростатом, яка доповнювалась трансендоско-пічним введенням 0,25% розчину новокаїну. Порівнення сту-пеня ерадикації при субмукозному введенні циклофосфану з гастростатом показано в таблиці 4.

Таблиця 4

Ступінь ерадикації Нelicobacter pylori  при субмукозному введенні циклофосфану в порівнянні з традиційним лікуванням

    Як видно з таблиці, субмукозне введення цикло­фосфану призводило до ерадикації Нelicobacter pylori  в слизовій шлун­ка, інтенсивність пригнічення росту досить висока - 73,8±0,8%, але нижче, ніж при застосуванні гастростата. При цьому строки загоєння виразки при застосуванні цикло-фосфану значно скорочуються.

Використання розробленої нами методики дозволило сут-тево скоротити термін ліквідації запальних змін  слизової шлунка і тим самим у більш ранні строки візуалізувати патологічний осередок, взяти прицільну біопсію, встано-вити морфологічно верифікований діагноз. Термін візуалі-зації патологічного осередку при медикаментозному ліку-ванні склав  18,2±0,9 доби. При цьому кількість ендоско-пічних досліджень коливалася від 5 до 7. При застосуванні запропонованої методики час візуалізації патологічного осередку був 5,7±0,2 доби. При цьому кількість ендо-скопічних введень не перевищувала 3.

    Субмукозне застосування циклофосфану дозволяє скоро-тити час встановлення діагнозу в порівнянні з традиційною терапією, тобто ефект “демаскування” патологічних змін слизової  оболонки  шлунка  під впливом циклофосфану дося-