|
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Полуян Людмила Віталіївна
Удк 615. 276 : 618 – 13 – 002.1 – 08
МЕТАЛОЛІПОСОМАЛЬНА КОРЕКЦІЯ КЛІНІКО-БІОХІМІЧНИХ ТА ІМУНОЛОГІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ З ГОСТРИМ САЛЬПІНГООФОРИТОМ
14.01.01. - акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків 2003
Дисертацією є рукопис.
Дисертація виконана у Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри перинатології та гінекології
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:
доктор медичних наук, професор Щербакова Валентина Василівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри акушерства і гінекології №1
доктор медичних наук, професор Потапов Валентин Олександрович,
Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри акушерства і гінекології
ПРОВІДНА УСТАНОВА:
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України м. Київ,
відділ ендокринної гінекології.
Захист дисертації відбудеться “11” грудня 2003 року о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т. 43-07-26)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022 м. Харків, пр. Леніна, 4)
Автореферат розісланий “11” листопада 2003р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор О.П.Танько
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема гострих запальних захворювань придатків матки посідає особливе місце в акушерстві та гінекології. Актуальність проблеми в останній час набуває ваги не тільки в зв’язку зі збільшенням частоти захворювання, а й у зв’язку з несприятливим впливом запальних захворювань на репродуктивну функцію жінки, що дуже важливо в умовах зниження народжування в Україні (Н.Г.Гойда, 1998; В.І. Краснопольский та співавт., 1998; В.О. Потапов та співавт., 2000). Несвоєчасне, або не адекватне лікування запальних захворювань, особливо при першому його виникненні, веде до хронізації процесу і як наслідок є причиною гормональних порушень, непліддя, позаматкових вагітностей, тазового болю, які спричиняють страждання та навіть призводять до інвалідизації жінки у віці соціальної активності, що безпосередньо впливає на її якість життя. Тому не буде перебільшенням сказати, що ця проблема виходить за межі акушерсько-гінекологічної спеціальності і має не тільки медичне, а й соціальне значення (Є.К.Айламазян, 1997).
Гострі сальпінгоофорити супроводжуються змінами як імунологічної реактивності організму, так і певними зсувами в біохімічних процесах (В.І.Грищенко та співавт., 2000; В.І. Краснопольський та співавт., 1997, 1999; Г.Л.Степанківська, 1998; В.В. Щербакова та співавт., 1997, 1999). Встановлені зміни в імунологічних показниках, а також стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у названого контингенту хворих потребує адекватної корекції, що може суттєво впливати на характер перебігу захворювання й ефективність лікування.
Багато питань традиційної терапії гострих аднекситів постійно зазнають перегляду й уточнення, але результати лікування не мають тенденції до значного покращення, незважаючи на застосування нових протизапальних і антибактеріальних препаратів. Крім того, як свідчать дані літератури та клінічні спостереження, прогностично дуже важливим є раціональне проведення першого курсу лікування при виникненні запалення придатків матки для попередження хронізації процесу (Г.К. Степанківська, 1998; О.М. Стріжаков та співавт., 1998; В.В. Щербакова та співавт., 1997, 1999). У зв’язку з цим в даній роботі було вивчено стан ПОЛ, імунологічні показники при гострих сальпінгоофоритах для цілеспрямованої їх корекції. Нашу увагу привернула можливість використання металоліпосомальної терапії у вигляді нового вітчизняного препарату “Ліолів”, що представляє ліпосомальну композицію препаратів “Ліпін” (природний фосфатиділхолін-лецитин) та “Антраль” (N-2,3-диметилфенілантранілат алюмінію). Металоліпосомальна терапія інгібує процеси перекисного окислення ліпідів в крові та тканинах, підтримує активність антиоксидантних систем організму, активує репаративні реакції та процеси адаптації, проявляє функцію неспецифічного детоксиканта, має виразний протизапальний, імуномодулюючий ефект, допомагає активації репаративних процесів в гепатоцитах (О.В. Журавель, 1999, В.М. Фролов та співавт., 1999, 2000). Таким чином, ми вважаємо використання металоліпосомальної терапії в комплексному лікуванні гострих сальпінгоофоритів теоретично обґрунтованим, а саму терапію патогенетичною.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планами науково-дослідної програми Харківської медичної академії післядипломної освіти. Автор є співвиконавцем фрагменту комплексної теми: “Розробка оптимальних методів ведення вагітності високого ризику та хронічних інфекційних ускладнень для матері і плоду” (№ держ. реєстрації 0199U004244).
Мета і завдання дослідження. Метою даного дослідження було підвищення ефективності лікування гострих сальпінгоофоритів та зменшення хронізації захворювання шляхом корекції процесів ПОЛ та імунологічних зсувів за допомогою металоліпосомальної терапії.
Для досягнення поставленої мети визначені основні завдання:
1.Вивчення стану перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту при гострих неспецифічних запальних захворюваннях придатків матки.
2.Визначення змін імунологічного стану при гострих сальпінгоофоритах.
3.Вивчення клінічних особливостей перебігу гострого сальпінгоофориту в залежності від даних гінекологічного й екстрагенітального анамнезу.
4.Розроблення комплексу терапії гострих запальних захворювань придатків матки з використанням металоліпосомальної корекції та визначення її клінічної ефективності.
Об’єкт дослідження – жінки, хворі на гострий сальпінгоофорит.
Предмет дослідження – результати лікування хворих на гострі запальні захворювання придатків матки при використанні металоліпосомальної терапії з традиційним комплексом лікування.
Методи дослідження – крім загальноприйнятих клінічних та лабораторних обстежень, проведені спеціальні біохімічні тести щодо активності процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), стану системи антиоксидантного захисту (АОЗ), імунологічні тести першого та другого рівнів, визначення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) та їхній молекулярний склад.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на базі клінічного аналізу критеріїв високого ризику хронізації запальних процесів геніталій, імунологічних зсувів, змін в системі ПОЛ/АОЗ при гострих сальпінгоофоритах були розроблені критерії показань і режим проведення комплексного лікування даної патології з включенням металоліпосомальної терапії.
Проведено вивчення клінічної ефективності запропонованого комплексу терапії гострих запальних захворювань придатків матки з використанням вітчизняного препарату класу металоліпосомів.
Було вперше доведено, що застосування металоліпосомальної корекції в комплексній терапії гострих сальпінгоофоритів порівняно з традиційними методами лікування має більш високу клінічну ефективність, спираючись на патогенетичне спрямування його компонентів: інгібування процесів перекисного окислення ліпідів в крові та тканинах, підтримку активності антиоксидантних систем організму, активацію репаративних реакцій і процесів адаптації, виразний протизапальний і імуномодулюючий ефект.
Практичне значення отриманих результатів. На базі клінико-біохімічних, імунологічних показників були розроблені критерії показань і режим проведення (оптимізації) комплексної терапії гострих аднекситів з використанням металоліпосомальної терапії. Тривалість комплексного лікування визначалася з урахуванням виявлення клінічних ознак гострого сальпінгоофориту, а також динаміки імунологічних і біохімічних показників. Розроблені критерії оцінки ефективності отриманої терапії, визначено більш інформативні параметри для контролю за якістю лікування. Розроблений і впроваджений в практику гінекологічних відділень патогенетично обґрунтований метод лікування гострих сальпінгоофоритів з використанням металоліпосомальної терапії.
Результати роботи впроваджені в лікувальну практику сумського пологового будинку № 1, центральної клінічної лікарні № 5, міської лікарні № 28, клінічної багатопрофільної лікарні № 17 м. Харкова.
Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача. Автором проведено інформаційний пошук та проаналізовано наукову літературу з досліджуваної проблеми. Здійснено набір групи хворих з гострим сальпінгоофоритом для комплексного обстеження та спостереження за перебігом захворювання. Дисертант приймала участь у дослідженнях по вивченню біохімічних та імунологічних показників у них. Автором запропоновано застосування металоліпосомальної терапії в комплексному лікуванні гострих сальпінгоофоритів, а також проведено аналіз її ефективності, враховуючи динаміку клінічних, імунологічних та біохімічних показників у 51 хворої на гострий аднексит. Усі етапи дослідження виконано самостійно, в тому числі статистичну обробку цифрових даних, аналіз отриманих результатів та клінічних спостережень, розробку основних положень і висновків.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено і обговорено на сумісному засіданні кафедр перинатології та гінекології, акушерства та гінекології № 2 Харківської медичної академії післядипломної освіти, на засіданні наукового товариства (Харків 2001, 2002 рр., Суми 2002 р.), науково-практичній конференції „Фармацевтична опіка в перинатології” (Харків 2003 р.).
Публікації. Результати дисертації опубліковано в 4 статтях у фахових виданнях, затверджених ВАК України.
Структура дисертації. Дисертація викладена на 131 сторінках машинописного тексту та складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 141 роботу науковців з країн СНД та 34 іноземних літературних посилання, на 27 сторінках. Робота ілюстрована 23 таблицями.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставленої в роботі мети проведено комплексне обстеження 104 жінки з гострим неспецифічним сальпінгоофоритом (переважну кількість хворих (54,6%) становили жінки у віці 21 – 30 років). Контрольну групу склали 40 здорових жінок-донорів того ж віку. Групу порівняння склали 53 хворих, які отримували традиційне для даного захворювання лікування: антибіотики, згідно з антибіотикограмою, протизапальні препарати діклофенак або бутадіон, вітаміни групи В, проводилась дезінтоксикаційна, десенсибілізуюча терапія. Основну групу склали 51 пацієнтка з гострим сальпінгоофоритом, яка крім традиційного лікування отримувала новий металоліпосомальний препарат “Ліолів”. “Ліолів” уводився в дозі 0,65 г у вигляді суспензії з 200 мл фізіологічного розчину в/в крапельно зі швидкістю 40-60 крапель на хвилину. Інфузія проводилась 1 раз на добу в перші 3-4 дні, потім жінки отримували препарат per os по 0,325г 2 рази на день. Тривалість курсу складала 10-14 діб.
Для досягнення поставленої в роботі мети група обстежених пацієнток підлягала загально клінічному та гінекологічному обстеженню, а також, крім загальноприйнятих лабораторних методів обстеження, проводились спеціальні імунологічні та біохімічні тести. Визначався вміст Т-, В-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супресорів в цитотоксичному тесті з застосуванням моноклональних антитіл класів СD3+, CD19+, CD4+, CD8+ – МКА ІКО (Науково-дослідний інститут мікробіології та епідеміології (м. Нижній Новгород, Росія); вміст імуноглобулінів класів А, М, G визначався методом радіальної імуноінфузії в агаровому гелі; кількість циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали преципітацією їх розчином поліетиленгліколю-6000 (Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1978). Інтенсивність процесів пероксидації вивчали шляхом визначення концентрації в крові малонового діальдегіду (МДА) і дієнових кон’югатів (ДК) спектрометрично, а також перекисної резистентності еритроцитів за показником перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Стан системи антиоксидантного захисту досліджували шляхом вивчення активності її основних ферментів – каталази (КТ) і супероксиддисмутази (СОД) спектрометрично. Обчислювався інтегральний індекс збалансованості процесів ПОЛ і АОЗ (Ф), як (СОД х каталаза)/МДА.
Статистична обробка отриманих цифрових даних проведена за допомогою програми Excel Microsoft office з використанням персонального комп’ютера типу ІВМ АТ PENTIUM.
Отримані результати та їх обговорення. У більшості обстежених пацієнток (83%) відмічалися всі типові ознаки гострого запального процесу тазових органів, такі як больовий синдром, гарячкова реакція, збільшення розмірів і болючість придатків матки, болючість склепіння піхви. Більшість хворих основної та груп зіставлення (84% і 81% відповідно) мали гарячкову реакцію, але у 16 % основної і 19 % групи порівняння гарячкова реакція була відсутня. Характерною ознакою перебігу гострого сальпінгоофориту у більшості хворих обох груп (73%) була наявність інтоксикаційного синдрому (слабкість, підвищена втомлюваність, нездужання, головний біль). Менометрорагія була відмічена у 13% хворих на гострий сальпінгоофорит. У більше ніж 42% хворих були наявні гнійні виділення з піхви.
При бімануальному дослідженні в 100% випадків гострого сальпінгоофориту були відмічені збільшені і болючі придатки, болі при зміщенні, болючість склепіння піхви. Збільшення розмірів і підвищена ехогенність яєчників при УЗД мала місце в 100% випадків гострих сальпінгоофоритів. У 18% основної та в 15% випадків групи зіставлення спостерігалась наявність рідини в задньому склепінні черевної порожнини.
Під час вивчення мікробної картини у досліджених хворих було встановлено, що серед збудників в монокультурі найбільш часто зустрічалися St. Aureus в 16% випадках, E. сoli в 13% випадках, Candida –7%, St. Epidermidis в 6% випадках, C. рseudodiphtericum – 4%, Str. β-hemoliticus –3%. Але найчастіше (в 52%) зустрічалося поєднання декількох мікроорганізмів.
Дослідження імунологічних показників у пацієнток з гострим сальпінгоофоритом виявило виражені зміни в Т–ланці імунітету. Склад загальних Т–клітин (СD3) достовірно знижувався як по відносним, так і абсолютним показникам. Відсотковий склад субпопуляції Т–хелперів (CD4) знижувався порівняно з контролем приблизно в 1,4 рази. Не менш важливим було й більш “спокійне” зниження відсоткового складу Т–супресорів (СD8). У результаті ІРІ (імуно-регуляторний індекс) у жінок даної групи був статистично вагомо нижчим за контрольний: (1,68±0,04)ум.од. і (1,67±0,05) ум.од. проти (1,93±0,04)ум.од; (р<0,05). Цікаво, що на тлі менш вираженої порівняно з контролем активності Т–хелперів і зниження ІРІ спостерігалось підвищення концентрації в периферичній крові Т–активних лімфоцитів.
Встановлено, що В–система імунітету меншою мірою провокується при розвитку будь-яких патологічних станів організму. І в нашому випадку ми не знаходили суттєвих змін складу В–лімфоцитів у жінок з гострим сальпінгофоритом. Деяке зниження концентрації В–лімфоцитів (СD19) додатково впливало на ще більш виражені зміни іншого показника - склад О - клітин. Порівнюючи особливості порушення концентрації клітин Т і В ряду, з’ясовано, що у хворих на гострі сальпінгофорити змінюється насамперед механізм диференціювання і дозрівання Т–лімфоцитів. Дійсно, майже триразове підвищення концентрації О-клітин у жінок з гострим сальпінгофоритом в основному зумовлено зниженням відносної долі Т–клітин (41,9±1,8)% і (64,3 ± 2,4)%, (с<0,05) порівнянно зі здоровими жінками. Такого роду зміни часто трактуються як розвиток імунологічної недостатності (Лебедєв К.А., Понякина І.Д., 1990). Разом з цим, необхідно враховувати, що феномен імунологічної недостатності, який обумовлює широкий спектр патологій, пов’язаний не стільки зі змінами або відсутністю відповідних популяцій або субпопуляцій специфічних імунокомпетентних клітин. Можна думати, мова йде про недостатній, не виражений ступінь експресії на мембрані цих клітин відповідних рецепторів при диференцировці їх із попередників. Утворення необхідних умов для дозрівання цих клітин, насамперед, за рахунок відповідної реабілітації скомпрометованого цитокінового профілю пацієнта, ставить по-новому і проблему терапії імунокомпетентної сфери в плані її корекції і реконструкції імуногенезу.
У спектрі імуноглобулінів найбільш суттєвим було збільшення концентрації ІgМ (майже в два рази). За рахунок нерівномірного перерозподілу ІgМ і ІgG суттєво знижувався імуноглобуліновий індекс, запропонований як критерій оцінювання збалансованого стану цих двох основних класів імуноглобулінів і ступеню їхніх змін при розвитку імунозапальних реакцій в організмі. Вказується на те, що склад ІgМ збільшений в гострій фазі запалення змінюється наступним підвищенням концентрації ІgG і переходом захворювання в хронічну форму. Оскільки імуноглобуліновий індекс у хворих жінок до лікування менше контрольних показників, можна говорити про розвиток гострої імунозапальної реакції, що фактично підтверджується клінічним статусом при зверненні, яке характеризується як гостре неспецифічне запалення придатків матки.
Порушення продукції в фізіологічних концентраціях ІgG і ІgM є, очевидно, причиною надмірного накопичення циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Зокрема, майже в два рази зростав рівень складу обох фракцій ЦІКів, дрібно- і великодисперсних (відповідно 7% і 3,5%). Звісно, накопичення і тих, і інших негативно впливає на стан безпосередньо імунної системи, а також інших тканинних і органних структур організму. Але найбільш патогенним субстратом гуморальної ланки імунітету (ГЛІ) є дрібнодисперсні ЦІКі. Таким чином, аналіз ГЛІ дає право вважати, що при такому підвищенні рівня складу імунних комплексів є всі підстави для агравації протікання імунозапального процесу та стану організму хворої в цілому.
Комплемент, як відомо, реалізує свою ферментоподібну активність разом з Іg, в тому числі і з імунними комплексами, взаємодіє з ними і сорбується на них. Виходячи з цього, логічним є зниження концентрації комплементу на тлі вираженого підвищення рівня ЦІКів і Іg. Суттєвим моментом розвитку сальпінгофориту є підвищення концентрації в сироватці крові лімфоцитотоксичних антитіл (ЛЦТА) і гетерофільних гемолізинів (ГГ). У першому випадку склад антитіл збільшувався приблизно на 51%, а в другому - ще більше: майже в три рази: (0,44± 0,07)ум. од. і (1,23 ± 0,09) ум. од., (ρ<0,05).
Також встановлено, що в обстежених пацієнток з гострим сальпінгоофоритом значно зростав вміст метаболітів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ): малонового діальдегіду (МДА), дієнових кон’югатів (ДК), збільшувався і перекисний гемоліз еритроцитів (ПГЕ) на тлі зниження активності системи антиоксидантного захисту (АОЗ) (каталази – КТ і супероксиддисмутази – СОД). Максимальне зростання показників перекисного окислення ліпідів відмічалось при найбільш виразних ознаках гострого запалення (гарячкова реакція, загальнотоксична симптоматика), що свідчило про значну дестабілізацію клітинних мембран. У деяких пацієнток, здебільшого у жінок з маловираженим больовим синдромом, відсутністю гарячкової реакції рівень ДК і МДА мав тільки тенденцію до зростання, що пов’язувалось нами з підсиленням компенсаторних процесів організму внаслідок виникнення патологічного процесу. Але взагалі рівень ДК зростав майже в три рази і складав: (19,2±0,6)мкмоль/л в основній групі і (18,9±0,5)мкмоль/л в групі зіставлення (при показнику у жінок контрольної групи - (6,5±0,4)мкмоль/л, р<0,05), а кінцевого метаболіту МДА - в 1,9 рази: (6,2±0,5)мкмоль/л і (6,1±0,7)мкмоль/л основної та групи зіставлення відповідно, при значенні в контрольній групі - (3,2±0,2) мкмоль/л, р<0,05.
Поряд з цим, у обстежених хворих відмічалось підвищення відсотку ПГЕ (перекисний гемоліз еритроцитів). За відсотком ПГЕ робили висновок про рівень перекисної резистентності еритроцитів (ПРЕ), зниження якої супроводжувало активацію ПОЛ. Так, у обстежених хворих на гострі сальпінгоофорити відсоток ПГЕ зростав в середньому в 2,6 рази (в основній групі цей показник складав (10,2±1,3)%, а в групі порівняння – (10,3±0,7)%) відносно показника норми (3,9±0,2)%, р<0,05. Показово, що ступінь збільшення даного показника також корелював з важкістю перебігу захворювання і був максимальним у хворих з вираженим больовим синдромом на тлі загальнотоксичної симптоматики. Можна також зазначити, що у деяких пацієнток, як правило, з наявністю незначно вираженого больового синдрому і симптомів загальнотоксичної симптоматики, відсоток ПГЕ був у межах норми.
Інтенсифікація процесів ПОЛ у хворих на гострі сальпінгоофорити в гострий період супроводжувалась суттєвим зниженням активності ферментів АОЗ. Одним з основних антиоксидантних ферментів клітин вважається супероксиддисмутаза. Рівень її у хворих на гострий сальпінгоофорит знижувався в середньому в 1,5 рази: (19,4±1,2)мо/мгНв (р<0,05) в основній групі і (20,1±0,9)мо/мгНв (р<0,05) в групі зіставлення при показнику контрольної групи (28,2±1,2) мо/мгНв.
Вагомим чинником інгібування активності СОД при запаленні може бути надмірне збільшення в клітинах концентрації сингленного кисню, перекису водню, гідроксильних радикалів, гідроперекисів, що веде до незворотного відновлення міді в активному центрі ферменту. Для забезпечення повноцінної захисної функції супероксиддисмутази необхідні механізми, які б знешкоджували перекис водню. Каталізує реакцію розкладання перекису водню і разом із СОД ще на стадії зародження блокує ланцюг перекисного окислення фермент каталаза. Рівень каталази (КТ) статистично вагомо зменшувався в основній групі до (302±17) мо/мгНв (р<0,05) і в групі зіставлення до (301±12)мо/мгНв (р<0,05) порівняно з показниками контрольної групи (358±15)мо/мгНв. У результаті проведених нами досліджень виявлено, що у деяких обстежених пацієнток була наявна тенденція до зростання активності КТ в крові. Це ми вважаємо результатом мобілізації компенсаторно-захисних сил організму у відповідь на інтенсифікацію вільнорадикальних процесів. Проте більш ймовірно, що підвищення активності каталази є наслідком деструкції мембран клітин. Очевидно, що руйнування плазматичних мембран, де знаходиться основна кількість ферментів, веде до їхнього посиленого виходу в кров. Індекс Ф, який характеризує антиоксидантний потенціал організму, мав чітко виразну тенденцію до зниження, складаючи в середньому (984±28)ум.од., що було більше, ніж втричі нижче за норму (р<0,001), при показнику контрольної групи (3154±74)ум.од.
Показовим було, що при виражених загальнотоксичних симптомах, больовому синдромі, гарячковій реакції понад t=380С, були наявні більш істотні зсуви біохімічних показників. Поряд з цим установлено, що наявність високого рівня імунокомплексних реакцій з суттєвим дисбалансом імунних комплексів різної молекулярності на тлі вираженого синдрому “метаболічної ” інтоксикації корелює зі ступенем зниження активності ферментів АОЗ. З’ясовано прямий зв’язок і залежність між гостротою запальної реакції та ступенем активації ПОЛ в гуморальних середовищах організму, зокрема, в крові, куди ці продукти надходять із вогнища запалення. Ці дані ще раз підтверджують універсальність реакції активації ПОЛ як патогенетичної частини стресу, одним із видів якого є запалення.
Діагностовані нами глибокі порушення функціонального стану системи антиоксидантного захисту в умовах високої інтенсивності вільно радикального окислення, можуть бути однією з найвагоміших причин ушкодження ультраструктурної організації мембранних компонентів клітин тканини яєчників, маткових труб при гострих сальпінгоофоритах (Бойчук А.В., 2001). Пригнічення антиоксидантної системи призводить до тривалої персистенції сенсибілізуючих антигенів в організмі. Виходячи з такого розуміння механізмів розвитку запалення, повинна вирішуватися проблема корекції метаболічних порушень при гострих запальних процесах придатків матки. Тому підбір фармакологічних препаратів, які б ефективно нормалізували процеси ліпопероксидації, пошук нових антиоксидантів і їх ефективних комбінацій є однією з першочергових задач сучасного підходу до лікування гострих сальпінгоофоритів.
Враховуючи це при лікуванні даної патології, нами було використано металоліпосомальну терапію, здатну стабілізувати клітинні мембрани, знизити рівень ПОЛ, прояви синдрому метаболічної інтоксикації та нормалізувати зсуви в імунологічній системі.
Лікування хворих розпочиналось з першого дня перебування в стаціонарі. Позитивний вплив “Ліоліву” на перебіг захворювання в основній групі відзначався за всіма клінічними ознаками гострого сальпінгоофориту порівняно з другою групою (традиційні методи лікування). Про це свідчило скорочення тривалості загальнотоксичного синдрому та місцевих проявів з боку придатків матки в середньому на (3,7±0,3) доби (р<0,05) порівняно з групою зіставлення, що сприяло більш швидкій нормалізації апетиту та підвищенню настрою. Нормалізація температури у пацієнток основної групи відбувалось на (1,8±0,3) доби (р<0,05) швидше, ніж у пацієнток групи зіставлення. Поряд з цим помітно скорочувався час ліквідації або помітного зменшення місцевого больового синдрому. Якщо в основній групі це відбувалось в середньому на (6,1±0,9) добу лікування, то в групі зіставлення – лише на (12,1±1,2) день, що, безсумнівно, зменшувало час знаходження хворих в стаціонарі.
Під час піхвового дослідження у жінок, які отримували традиційне лікування, на (8,4±0,6) добу ще відмічалися збільшені, болючі придатки матки, в той час, як в основній групі ці явища практично зникали вже на (5,1 ±0,4) добу (р<0,05). Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, проведене на 6 – 7 добу лікування, з’ясувало, що в основній групі розміри придатків практично відповідали показникам норми, а явищ запалення практично не спостерігалось, на відміну від групи зіставлення.
При вивченні імунологічних показників під час застосування традиційних методів лікування встановлено позитивні зміни більшості показників в клітинній ланці імунітету. Суттєво знижувався лейкоцитоз, покращувались абсолютні та відносні показники складу лімфоцитів. Підвищувався відсоток Т–запальних клітин та їх абсолютної кількості, відсоток Т-хелперів і Т-супресорів. Але ступінь цих змін все ж таки не досягав такого рівня, який дозволив би імунорегуляторному індексу досягти межі норми. Цей показник все ще залишався нижчим за контрольний (1,72±0,07) ум.од і (1,93 ± 0,04) ум.од, ρ< 0,05. Не було відмічено в Т-ланці також суттєвого зниження складу Т-активних лімфоцитів: (24,6 ± 1,6)% після лікування та (26,86 ± 1,2)% до лікування (ρ>0,05), які залишались в більш високій концентрації порівняно з контролем (16,5 ± 0,8)%, с<0,05.
Кількісні та якісні зміни на краще проходили паралельно з низкою позитивних зсувів в гуморальній ланці імунітету. Найбільш маніфестними були зміни в складі обох фракцій ЦІКів і циркулюючих в периферичному руслі антитіл у вигляді ЛЦТА і ГГ. Концентрація крупнодисперсних ЦІК знижувалась майже на 60%, а дрібнодисперсних – на 50%. Зниження рівня ЦІК при їх надмірному складі зменшує попит на надмірну потребу ними комплементу. Такого роду теоретичну викладку підтвердили також наші результати, які характеризують підвищення концентрації в крові комплементу. Але в цьому випадку традиційні методи лікування не нормалізували показник. Подібна ситуація відмічена також при визначенні складу ГГ, концентрація яких значно знижувалась, але все ж залишалась на більш високому рівні, ніж у здорових жінок: (0,64± 0,02)ум.од і (0,44 ± 0,07)ум.од; (ρ< 0,05). Цікаво, що склад інших антитіл, а саме ЛЦТА, в групі зіставлення досяг нормального рівня (13,18±1,1); (с<0,05). Слід відмітити, що такі зміни проходили на тлі кількісно незмінного статусу В-лімфоцитів: (20,2±1,3)% до лікування й (23,7±1,5)% після лікування; (ρ>0,05).
Після застосування комплексної терапії разом з “Ліолівом” вже на п’яту добу лікування повністю зникав лейкоцитоз (7,1 ± 0,4)х109/л і (6,4 ± 0,8) х109/л; (ρ<0,05). До рівня норми повертались абсолютний і відносний склад лімфоцитів. Суттєві позитивні зміни були відмічені в Т-ланці імунітету (рис.1).
Відсотковий склад як загальних Т-лімфоцитів, так і їх регуляторних субпопуляцій (СD4 і СD8) досяг контрольного рівня. При цьому треба відмітити, що корекція складу субпопуляцій Тх і Тс після використання металоліпосомальної терапії була виражена значно більшою мірою, ніж після традиційних методів лікування. У результаті імунорегуляторний індекс після отримання хворими комплексу з “Ліолівом” був ідентичний контрольному: (2,03 ± 0,03)ум.од. і (1,72 ± 0,07) ум.од., (ρ< 0,05).
Рис. 1 Показники клітинної ланки імунітету хворих на гострий сальпінгоофорит до і після лікування різними методами
Примітки:
1. *- відмінність вірогідна відносно здорових жінок (р<0,05),
2.**- відмінність вірогідна відносно групи зіставлення після лікування (р<0,05).
Про зниження напруженості імунозапального процесу у жінок даної групи свідчить факт статистично вагомого (р<0,05) порівнянно з традиційними методами терапії зниження концентрації Т-активних лімфоцитів (19,0±1,5)% і (24,6±1,6)%.
Уведення до комплексної терапії препарату “Ліолів” корегує в клітинній ланці насамперед рівень Т-лімфоцитів, за рахунок підвищення диференціювання незрілих Т-клітин. Про це свідчить установлений нами факт різкого зниження (в 1,5 рази) складу О-клітин, які, як вказувалося вище, відносяться до незрілих імунокомпетентних клітин.
Про більш високий ступінь корегуючого впливу на імунну систему терапії з включенням “Ліоліву” говорять також результати оцінки гуморальної ланки імунітету (рис.2).
Насамперед, відмічена нормалізація складу двох головних Іg, а саме ІgМ і ІgG: (1,01 ± 0,09)г/л і (13,04 ± 0,65)г/л. Такий характер змін складу Іg сприяв нормалізації імуноглобулінового індексу, який характеризує фізіологічні концентраційні параметри цих Іg, а також особливості розвитку імунозапальних реакцій.
Рис. 2 Показники гуморальної ланки імунітету хворих з гострим сальпінгоофоритом при різних методах лікування
Примітки:
1. *- відмінність вірогідна відносно здорових жінок (р<0,05),
2.**- відмінність вірогідна відносно групи зіставлення після лікування (р<0,05).
Загальновідомим є факт надмірного накопичення ЦІК при гіперактивізації імунозапальної реакції у відповідь на розвиток інфекційного процесу. Той факт, що концентрація ЦІК в сироватці жінок основної групи ще більшою мірою, ніж після традиційних методів терапії знижувалась, підтверджує ефективність “Ліоліва” як патогенетичного препарату в корекції стану імунної системи. У цьому ж ракурсі можна розглядати підвищення до рівня норм концентрації комплементу .
При такому методі лікування гострого сальпінгоофорита знижувалася концентрація ГГ (0,54 ± 0,03) ум.од. порівняно з традиційними методами терапії (0,64 ± 0,02) ум.од., але в даному випадку концентрація їх залишалась вище контрольного (0,44 ± 0,02) ум.од..
Значно більш ефективною в плані корекції стану імунної системи є комплексна терапія з застосуванням металоліпосомальної корекції. При цьому важливо відмітити, що при такого роду терапії динаміка поліпшення стану клітинної та гуморальної ланки була різною. Так, препарат був більш ефективним в плані корекції стану клітинної ланки імунітету. Даний факт є повною мірою логічним. Гостра фаза запалення, представником якого в даному конкретному випадку є гострий аднексит, передбачає, в першу чергу, відповідь на запальний фактор (в будь-якій формі інфекційний) антигенрозпізнаючих імунокомпетентних клітин. Саме в них на перших етапах розвитку імунозапального процесу ініціюються перекисні процеси з активацією ПОЛ. У цих умовах відбувається розбалансування стану про – й антиоксидантних систем клітини з подальшою втратою нею багатьох структурно – функціональних характеристик. Часто це супроводжується сходженням рецепторів мембран, що не дозволяє ідентифікувати клітину за фенотипічними характеристиками. Фактично це підтверджується суттєвим збільшенням О-клітин, тому не дивно, що “Ліолів” з антиоксидантною активністю більшою мірою корегує стан клітинної ланки імунітету, насамперед Т-ланки. Механізм дії препарату може бути більш багатогранним. Можливий його позитивний вплив на гепатобіліарну систему, яка бере активну участь в забезпеченні фізіологічних станів імунного комплексу, що підтверджується фактом нормалізації складу комплементу після застосування “Ліоліву”. Отже, незалежно від того, як і через які механізми “Ліолів” впливає позитивно на стан імунної системи та його застосування при лікуванні гострого аднексита виправдане як за показниками імунограми, так і за клінічним перебігом запального процесу.
Динаміка лікування більшості пацієнток з гострим сальпінгоофоритом як в основної групі, так і в групі зіставлення, відмічена тенденцією до покращення біохімічних показників, більш значних у базовій групі (під час застосування в комплексному лікуванні “Ліоліва”) (рис.3).
Рис. 3 Показники ПОЛ до і після лікування різними методами
Примітки:
1. *- відмінність вірогідна відносно здорових жінок (р<0,05),
2.**- відмінність вірогідна відносно групи зіставлення після лікування (р<0,05).
Характер змін показників ПОЛ у жінок групи порівняння документувався зниженням складу МДА (5,0±0,3) мкмоль/л проти (6,1±0,65) мкмоль/л і ДК (9,7±0,5) мкмоль/л при початковому рівні (18,9±0,5) мкмоль/л, а також ПГЕ: (9,5±0,4)% при показнику до лікування (10,31±0,7)%.
Уведення “Ліоліву” до комплексної терапії гострих сальпінгоофоритів сприяло більш суттєвому зменшенню рівня МДА і ДК у переважної більшості пацієнток основної групи. Вже на 10-ту добу лікування у 43 хворих (84%) ці показники досягли межі норми. У цілому по групі на сьогодні показники склали (3,1±0,4) мкмоль/л для МДА і (6,9 ± 0,4) мкмоль/л для ДК (р<0,01). В основній групі було наявне зниження відсотку ПГЕ в середньому в 1,9 рази, тоді як в групі зіставлення лише в 1,1 рази. Зниження рівня метаболітів ПОЛ в групі зіставлення документувалось пізніше (в середньому на (6,2±0,3) доби; р<0,05), а їх нормалізація у кінці лікування відмічена лише у 58% пацієнток.
Поряд з цим була зафіксована чітко виразна тенденція до відновлення активності ферментів АОЗ: каталази і СОД. (рис.4).
Рис. 4 Вплив металоліпосомальної терапії на стан системи АОЗ хворих на гострий сальпінгоофорит
Примітки:
1. *- відмінність вірогідна відносно здорових жінок (р<0,05),
2.**- відмінність вірогідна відносно групи зіставлення після лікування (р<0,05).
Майже у (76%) хворих основної групи наприкінці лікування активність КТ досягала межі норми (345±11)мо/мгНв; (р<0,05) порівняно з групою, яка отримувала традиційні методи терапії, а показник СОД зростав в середньому в 1,4 рази набуваючи значення (26,7±2,2)мо/мгНв. У групі зіставлення, незважаючи на певний клінічний ефект, відмічена лише тенденція до відновлення активності як КТ, так і СОД, а їх нормалізація відмічена лише у (23%) пацієнток, тобто в 3,4 рази рідше, ніж у групі хворих, які додатково отримували “Ліолів” в комплексному лікуванні гострих сальпінгоофоритів. Інтегральний індекс Ф у значної кількості пацієнток основної групи на момент закінчення лікування значно підвищувався і складав в середньому (2246 ± 60)ум. од. (р<0,01).
Стійка клінико-лабораторна ремісія протягом двох років в основній групі відзначена в 94% випадків (48 пацієнток), тоді як в групі зіставлення - лише в 57%. У 2 (4%) пацієнток основної групи та 8 (15%) групи зіставлення протягом першого року після виписки зі стаціонару було зафіксовано деяке погіршення загального стану: поява субфебрилітету, відмічався ниючий біль знизу живота, непокоїли виділення з піхви, що нами трактувалось як загострення захворювання, яке набуло хронічної форми.
Отже, можна зробити певний висновок про те, що залучення металоліпосомальної терапії до традиційних методів лікування гострих сальпінгоофоритів веде до більш швидкого зникнення симптомів захворювання та дозволяє в 1,6 разів частіше попередити хронізацію запального процесу.
Враховуючи результати клініко-лабораторного, імунологічного обстеження, а також дослідження перекисного окислення ліпідів у пацієнток з гострим сальпінгоофоритом можна зробити висновок, що використання в комплексному лікуванні названої категорії хворих “Ліоліва” як протизапального і імунокорегуючого препарату є патогенетично обґрунтованим і перспективним.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведене удосконалене вирішення наукової задачі розробки патогенетично обґрунтованого лікування гострого сальпінгоофориту на тлі установлених змін ПОЛ, в системі АОЗ, клітинному та гуморальному імунітеті, що дало змогу значно покращити його ефективність.
- Переважну кількість хворих на гострі сальпінгоофорити становлять жінки у віці активного репродуктивного періоду - 21-30 років (55%). Найбільш значущими клінічними чинниками ризику розвитку захворювання є наявність більше одного статевого партнера (64%), штучні переривання вагітності в анамнезі (56%), патологія менструальної функції (надмірні місячні, нерегулярний менструальний цикл (43%)), перенесені або супутні гінекологічні захворювання (кольпіти (58%), ерозії шийки матки (31%)). Серед збудників найбільш часто зустрічаються золотистий стафілокок ( 16%), кишкова паличка (12%), епідермальний стафілокок (6%), але найчастіше - їх поєднання, що зумовлює використання антибіотиків широкого спектру дії з перших діб лікування.
- У хворих на гострий аднексит фіксуються значні порушення імунологічних показників, зокрема, помірно виразна Т-лімфоцитопенія (CD3), дисбаланс основних регуляторних субпопуляцій за рахунок більш значного зменшення числа Т-хелперів/супресорів (CD4/CD8). У спектрі імуноглобулінів найбільш суттєвим є збільшення концентрації Ig M, за рахунок нерівномірного перерозподілу Ig M і Ig G значно знижується ІГІ. Поряд з цим, відмічається зростання рівня дрібно- і велико- дисперсних ЦІКів. Суттєвим моментом розвитку сальпінгоофориту є збільшення концентрації в сироватці крові лімфоцитотоксичних антитіл (ЛЦТА) і гетерофільних гемолізинів (ГГ). З 23 визначених показників клітинної і гуморальної ланок імунітету - 18 (78%) статистично вагомо відрізнялись від показників у контрольній групі.
- При гострих запальних захворюваннях придатків матки спостерігається активація процесів ПОЛ, про що свідчить підвищення рівня МДА і ДК. При цьому, вторинно, під впливом запальної активації ПОЛ знижується антиокислювальна активність тканин.
- Застосування традиційної терапії гострих сальпінгоофоритів веде до покращення клінічних, імунологічних та біохімічних показників, але вони не досягають межі норми. У клітинній ланці імунітету позитивні зміни зафіксовано за 6 показниками (60%), але тільки 3 з них досягли контрольного рівня (30%). У гуморальній ланці після застосування традиційних методів лікування накраще змінилося 6 (75%) показників і тільки 1 - ЛЦТА (10%) збігався зі значенням у контрольній групі. Нормалізацію показників ПОЛ наприкінці лікування тільки традиційними методами відмічено у 58% пацієнток з гострим сальпінгоофоритом, а відновлення системи АОЗ – лише у 23% хворих.
- Комплексне використання металоліпосомальної терапії дозволяє нормалізувати 10 (100%) показників клітинної ланки імунітету та позитивно впливає на 8 (100%) показників гуморального імунітету, зокрема, 5 (63%) з них досягли контрольного рівня. Застосування запропонованого комплексного методу лікування гострих сальпінгоофоритів нормалізує процеси ПОЛ у 84% і стан системи АОЗ у 72% хворих на гострий сальпінгоофорит.
- Металоліпосомальна терапія є ефективним компонентом комплексного лікування гострих аднекситів, про що свідчить більш швидкий зворотний розвиток клінічних симптомів захворювання (покращення загального стану раніше на (3,7±0,3) доби, зникнення локальних патологічних змін на (9,4±1,0) доби, больового синдрому на (6,0±1,0) діб, нормалізації температури на (1,8±0,3) доби), що дало змогу скоротити термін перебування хворих у стаціонарі до (14,7±2,6) діб.
- Поєднане використання металоліпосомальної терапії дозволило знизити відсоток хронізації захворювання в 1,6 рази.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
- Для оцінки тяжкості захворювання, обґрунтованого вибору цілеспрямованої імунокорегуючої терапії та прогнозу перебігу гострих сальпінгоофоритів використовувати показники імунологічного статусу, ПОЛ та системи АОЗ. Найбільш чутливим, адекватно відзеркалюючим стан імунної системи, є вміст Т-лімфоцитів в периферичній крові, рівень імунокорегуючого індексу, а також показники циркулюючих імунних комплексів.
- З метою оптимізації лікування гострих сальпінгоофоритів, залучати додатково до традиційного лікування (антибактеріальна терапія антибіотиками широкого спектру дії, дезінтоксикаційна, десенсибілізуюча терапія, вітаміни) металоліпосомальну корекцію (“Ліолів” по 0,65 г внутрішньовенно-крапельно перші 3-4 доби з подальшим отриманням препарату перорально по 0,325г двічі на добу протягом тижня) під контролем стану імунної системи, а також показників ПОЛ та системи АОЗ.
СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
- Полуян Л.В. Ефективність препарату Ліолів в комплексній терапії гострих запальних захворювань придатків матки з урахуванням показників перекисного окислення ліпідів // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.- Луганск, 2001.- Вип. 2 (34).- С.151-155.
- Грищенко О.В., Полуян Л.В., Сторчак А.В. Вплив препарату Ліолів на імунологічні показники у жінок з гострими запальними захворюваннями придатків матки // Буковинський медичний вісник.- 2001.- № 2-3 (т.5).- С.46-48. Автором особисто проведено збір і статистична обробка матеріалу.
- Грищенко О.В., Полуян Л.В. Корекція препаратом Ліолів імунних та метаболічних показників у хворих на гострі запальні захворювання придатків матки // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. – Луганськ, 2002.- Вип. 3 (42).- С.131-137. Дисертантом особисто проведено огляд літературних джерел, збір матеріалу та аналіз результатів.
- Грищенко О.В., Полуян Л.В. Корекція імунологічних та деяких біохімічних показників препаратом “Ліолів” у комплексному лікуванні хворих з гострим сальпінгоофоритом // Вісник наукових досліджень. - 2003.- № 1.- С.93-94. Автором особисто проведено збір матеріалу та його аналіз.
АНОТАЦІЯ
Полуян Л.В. Металоліпосомальна корекція клініко-біохімічних та імунологічних показників у комплексному лікуванні хворих з гострим сальпінгоофоритом.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2003.
Дисертація присвячена патогенетичному обґрунтуванню залучення металоліпосомальної терапії до курсу лікування хворих жінок на гострі сальпінгоофорити на базі комплексного клініко-лабораторного (імунологічного, біохімічного) обстеження 104 пацієнток. Встановлено, що гострі запальні захворювання придатків матки супроводжуються Т-лімфоцитарним імунодефіцитом, підвищенням показників гуморального імунітету, порушенням рівноваги процесів перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту. Застосування металоліпосомальної корекції у комплексному лікування гострих сальпінгоофоритів веде до нормалізації функції лімфоцитів і показників системи природної антиінфекційної резистентності, зниженню процесів перекисного окислення ліпідів, чіткій тенденції до відновлення активності системи антиоксидантного захисту. Використання металоліпосомального препарату “Ліолів” сприяло досягненню стійкої клініко-лабораторної ремісії майже у 94% хворих основної групи, що в 1,6 рази частіше, ніж в групі зівставлення, хворі якої „Ліолів” не отримували.
Ключові слова: гострі сальпінгоофорити, імунологічна реактивність, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система захисту, металоліпосомальна терапія.
|
