Библиотечный каталог авторефератов Украины

УКРАЇНСЬКИЙ  НАУКОВИЙ  ГІГІЄНІЧНИЙ  ЦЕНТР

МОЗ  УКРАЇНИ

Кіцера Наталія Іванівна

УДК: 575.1:616-006-053.2

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ  КОНСУЛЬТУВАННЯ СІМЕЙ

З ОНКОЛОГІЧНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ В ПОТОМСТВІ

03.00.15 - генетика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському НДІ спадкової патології МОЗ України.

Захист відбудеться    “ 12 ”   листопада   1999 р.   о   1000 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.604.01. в Українському науковому гігієнічному центрі МОЗ України (253660, м.Київ–94, вул.Попудренко, 50).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського наукового гігієнічного центру МОЗ України (Київ, Попудренко, 50).

Автореферат розісланий     “  16  ”  вересня  1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради                     Селезньов Б.Ю.

Актуальнiсть теми. За останнi роки зросла частота злоякiсних пухлин серед дiтей в Українi. Щорiчно в Україні бiльше, нiж у тисячi дiтей виявляють рiзноманiтнi пухлини, включаючи лейкемії. Так, за статистичними даними [Н.В. Гуселетова, 1998] в Українi у 1994 роцi абсолютна кiлькiсть хворих злоякісними пухлинами різного генезу становила 1172 дитини, у 1995р. - 1053, у 1996р. - 1179 або 11,5 на 100 тисяч дітей у 1996 році. Проблема злоякiсних пухлин у дiтей є найважливішою в онкологiї, оскiльки на фоні вiдносно невисокої у порівянні з дорослим населенням захворюваностi (10 - 15 на 100 тис. дитячого населення) [ R.Barr, 1996 ] злоякiснi новоутворення в дiтей серед причин смертностi у бiльшостi iндустрiальних країн займають друге мiсце пiсля травм i нещасних випадкiв.

Доведено, що розвиток пухлин обумовлений генетичними механізмами. Тому важливими є розробка нових діагностичних та генетичних критеріїв схильності до злоякісних пухлин та визначення ризику появи онкозахворювань, які спричинені факторами як генетичного, так і екологічного характеру. Отже, розрахунок ризику онкологічної патології в дітей є важливим напрямком медико-генетичного консультування.

Переважна бiльшiсть новоутворень людини виникає внаслідок канцерогенних факторів довкiлля [Г.И. Лазюк, 1991; A. Knudson, 1992; Д.Гофман, 1994; Д.Ф. Глузман, 1994]. Як i при генетично детермiнованих пухлинах, так i при успадкуваннi тiльки схильностi до їх розвитку важливе значення у виникненi злоякiсних пухлин вiдiграють екзогеннi фактори. Тому актуальним є з’ясування вiдносної ролі спадкових факторiв i факторiв довкiлля у розвитку пухлин у дiтей. Проте систематичні дослідження у цьому напрямку до цього часу відсутні. За останнi роки, завдяки широкому вивченню феномена транплацентарного канцерогенезу [В.Н.Анисимов, 1997; J.M. Khoury, 1997], отриманi важливi данi для розробки патогенетичних основ пренатальної профiлактики пухлин та визначення впливу канцерогенних факторiв довкiлля.

Оскiльки дiя мутагенного агента на ембрiон може проявлятися його загибеллю або перериванням вагiтностi, виникненням вад розвитку або пухлин у потомствi [Н.П.Напалков, 1989; G.F.Holland, 1997], питання взаємовiдшення мiж тератогенезом i канцерогенезом має дуже важливе значення. Вивчення зв’язку мiж вказаними процесами, можливо, призведе до визначення причин виникнення злоякiсних пухлин, допоможе виявити канцерогеннi фактори довкiлля та оцiнити ймовiрнiсть реалiзацiї факторів спадковостi, пов’язаних з розвитком пухлинного процесу.

У зв’язку із вищезазначеним актуальною проблемою як генетики, так і онкології є розробка та удосконалення принципів медико-генетичного консультування сімей при наявності онкологічної патології в дітей для визначення ризику появи злоякісних пухлин у потомстві.

Епiдемiологiчними дослiдженнями встановлено, що злоякiсні пухлини у дiтей часто поєднуються з певними вадами розвитку, однак вади розвитку можуть мати іншу локалiзацiю, ніж злоякісна пухлина [G.D.Frost, 1996; A.Zipursky, 1997]. При аналiзi таких спостережень встановлено, що вони обумовленi впливом генетичних факторiв [G. Tomlinson, 1992; K. Pritchard-Jones, 1996]. Тому необхідним є визначення зв’язку між тератогенезом i розвитком новоутворень. Проте потрiбно врахувати, що поява природжених вад розвитку (ПВР) не завжди передує пухлинному процесу, а трансплацентарний канцерогенез не завжди є наслiдком формування ПВР, навiть, якщо пiд час вагiтностi дiяли хiмiчнi канцерогеннi речовини [Напалков Н.П., 1989].

Все вказане вище свідчить, що багато питань щодо спадкової природи злоякiсного росту і розвитку ПВР під впливом шкідливих факторів довкілля є дискутабельними i до кiнця ще повнiстю не з’ясованими.

Мета роботи - провести епідеміологічне дослідження природжених вад розвитку у дітей із онкологічною патологією, що проживають у західному регіоні України, та вдосконалити принципи медико–генетичного консультування сімей з хворими дітьми на злоякісні пухлини.

Завдання дослiдження.

1. Вивчити спектр онкологічної патології у дітей Львівської, Рівненської та Волинської областей.
2. Вивчити поширення і спектр ПВР у дiтей iз злоякiсними новоутвореннями різних областей Західного регіону України.
3. Провести порiвняння за методом випадок-контроль клініко-генеалогічних характеристик родоводів сімей Львівської області.
4. Оцінити внесок шкідливих факторів довкілля та генетичної компоненти у загальну схильність виникнення злоякісних новоутворень у дітей.
5. Визначити фактори ризику виникнення онкологічної патології у дітей.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота в рамках Державної науково-технічної програми “Захист генофонду населення України” і є фрагментом комплексної НДР “Дослідження динаміки генетичних ефектів Чорнобильської катастрофи серед жінок та дітей уражених регіонів Укрїни”, № держреєстрації 0196U006742.

Наукова новизна роботи. Шляхом аналізу міжрегіональних відмінностей поширеності і спектру ПВР при онкологічній патології в дітей отримано підтвердження гіпотези про комбіновану дію чинників тератогенезу, мутагенезу та канцерогенезу. Вперше проаналізовано поширеність і спектр ПВР у дітей західного регіону України з онкологічною патологією. Доведена варіабельність і неоднорідність розповсюдження як онкопатології, так і ПВР. Вперше у західному регіоні України проведено аналіз злоякісних пухлин у дітей за методом випадок-контроль. Встановлено питому вагу генетичної компоненти і факторів давкілля у загальну схильність до онкологічної патології у дітей та розраховано коефіцієнт спадковості. Встановлено фактори, які сприяють виникненню онкопатології в потомстві.

Практична значимiсть роботи. Удосконалено принципи медико–генетичного консультування сімей шляхом поглибленого вивчення родоводів. Розроблена і впроваджена в роботу гематологічного і хірургічного відділень обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні м.Львова карти для верифікації вродженої і спадкової патології, яка пропонується для використання в усіх медико–генетичних консультаціях України. Вперше створено онкологiчний реєстр сiмей iз онкологічною патологією у дітей, які проживають на території Львівської області.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто виконані клініко–генеалогічні обстеження сімей, які мають дітей із злоякісними пухлинами, проаналізовано первинну медичну документацію гематологічних та хірургічних відділень, особисто проводилися експедиції в Рівненську та Волинську області. Розробка завдань дослідження виконано дисертантом самостійно. Особисто проаналізовано літературу з даної проблеми і проведено глибокий інформаційний пошук. Самостійно проведено теоретичне узагальнення даних, кінцева інтерпретація результатів і визначення відповідних висновків.

Апробацiя матерiалiв роботи. Матерiали дисертацiї доповiдалися i обговорювалися на конференцiї “Онкогематологiчна патологiя в практицi педiатра” (Львiв, 1997), на I мiжнародному медичному конгресi студентiв i молодих вчених (Тернопiль, 1997), на семінарі “Актуальні питання дитячої онкології” (Київ, 1998), на регіональній конференції-семінарі працівників медико-генетичних кабінетів Західного регіону України з питань медико-генетичного консультування (Львів, 1998; Львів, 1999), на ІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998), на ІІ З’їзді медичних генетиків України (Львів, 1995), на V з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Київ, 1999).

Публiкацiї та iншi форми впровадження. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, з них в центральних наукових журналах 6 (“Педіатрія, акушерство і гінекологія” , 1997; “Практична медицина”, 1998, “ Педіатрія, акушерство і гінекологія”, 1998; “Український радіологічний журнал”, 1998, “European Journal of Oncology”, 1998; “Лікарська справа”, 1999).

Структура та об’єм роботи. Дисертацію викладено на 164 сторінках, з них 105 сторінок тексту, 20 сторінок займають ілюстрації, 14 сторінок - таблиці, 25 сторінок - перелік використаної літератури. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, семи розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій, списку використаної літератури. Список літератури включає 273 джерела, з них - 204 зарубiжних. Роботу ілюструють 25 таблиць та 39 рисунків.

Робота виконана у вiдповiдностi з нацiональною програмою “Захист генофонду населення України” у Львiвському НДI спадкової патологiї (директор - доктор мед. наук, професор О.З. Гнатейко), на базi обласної дитячої спецiалiзованої клiнiчної лiкарнi м. Львова (головний лiкар - О.В. Миндюк).

Зміст роботи

Загальна характеристика матеріалу, методів і схеми дослідження. Матеріалом дослідження була медична документація (історії хвороби) та архівні дані (виписки з історії хвороби, амбулаторні карти) 438 дітей із злоякісними новоутвореннями у віці від 14 днів до 15 років за 1986–1996 рр. Ці діти проживали у різних областях України західного регіону: у Львівській області – 179 випадків, у Волинській області – 175 випадків, у Рівненській – 84 випадки захворювань. Історії хвороби цих дітей аналізували щодо частоти і спектру онкологічної патології та ПВР у залежності від віку та статі. Розподіл хворих дітей за клінічним діагнозом подано у таблиці 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих дітей за клінічним діагнозом (1986–1996 рр.)

Крім того проводилося клініко–генеалогічне дослідження 358 сімей за методом випадок–контроль. В основну групу увійшли 179 сімей, які мають дітей із злоякісними пухлинами: 114 хлопчиків, 65 дівчаток, які перебували на лікуванні в Львівській обласній дитячій спеціалізованій клінічній лікарні (ОДСКЛ – головний лікар Миндюк О.В.) у гематологічному (зав. відділенням – Поліщук Р.С.) та хірургічному (зав. відділенням – Лукавецький І.В.) відділеннях. Контрольну групу склали 179 сімей із практично здоровими дітьми, які відповідали основній групі за віком і статтю. Дані заносилися в карту обстеження дитини, яка розроблена нами у Львівському НДІ спадкової патології. Клінічний діагноз у дітей було верифіковано при гістологічному дослідженні видалених пухлин або біоптату, який проводили лікарі Львівської ОДСКЛ (зав. лабораторією – Петрух А.В.). У 30 хворих з гемобластозами проведено аналіз каріотипу і структурних аберацій хромосом у лімфоцитах периферичної крові та клітинах кісткового мозку при їх короткостроковому культивуванні. Ця частина роботи проведена спільно з лікарем–цитогенетиком Сіренко А.Г. У кожному випадку проаналізовано 100 метафазних пластинок. Контролем у цьому фрагменті дослідження були цитогенетичні дані аналізу хромосом культивованих лімфоцитів у 15 дітей. Клініко–генеалогічний аналіз включав безпосередню бесіду з батьками протягом 1,5 – 2 години з поглибленим вивченням родоводу, репродуктивного анамнезу, шкідливих звичок у батьків (професійні та інші чинники). При клініко–генеалогічному обстеженні обох груп отримані дані про захворювання 1031 родича І ступеня спорідненості, 2803 родичів ІІ ступеня спорідненості, 15798 родичів ІІІ ступеня спорідненості. Обрахунки гіпотези моногенного успадкування проводилися за методом Едвардса, коефіцієнту спадковості до злоякісних пухлин за Falconer (h2) [D.S. Falconer, 1967]. Нами проведена перевірка гіпотези рецесивного та домінантного типу успадкування (апріорним методом сибсів), яка грунтується на співставленні виявленої кількості хворих в сім’ях обстежених з теоретично очікуваною кількістю хворих [А. Emery, 1967]. Цифрові дані підлягали статистичній обробці за програмою MS Excel. Отримані дані щодо клініко–генеалогічного обстеження хворих дітей Львівської області морфологічного і цитогенетичного обстеженя заносилися у комп’ютер, що послужило базою для створення реєстру сімей з онкологічною патологією у дітей.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Ретроспективний аналіз онкологічної патології. Аналіз історій хвороби дітей  за 1986–1996 рр. Львівської, Волинської і Рівненської областей  (табл. 2)  виявив,  що  серед  загальної  кількості  онкопатології  у дітей найчастіше зустрічаються лейкемії від  41,9%  у Львівській області до 61,9% – у Рівненській та лімфоми від 16,8% у Львівській до 25,1% у Волинській областях. Ці дані співпадають із загальносвітовими показниками щодо пріоритету лімфопроліферативних захворювань у дітей  [ S.L.Parker, 1996]. Кількість нефробластом була значно меншою: 3,6% (Р) – 10,6% (Л), так само як і кількість сарком кісток і м’яких тканин 3,6% (Р) – 17,3% (Л). Кількість інших пухлин (ретинобластома, гепатобластома, нейробластома тощо) складала від 4,6% у Волинській області до 13,4% у Львівській області.

Таблиця 2

Форми онкологічної патології у дітей Львівської (Л), Рівненської (Р)

і Волинської (В) областей України у 1986-1996 роках

Примітка. * - значно менша кількість випадків онкологічної патології   зумовлена частковою втратою медичної документації

У цих же дітей проаналізовано частоту і спектр ПВР (табл. 3). Серед 438 дітей із злоякісними пухлинами у 26 (5,9%) спостерігалися ПВР різного походження. Дані таблиці 3 свідчать, що при однаковій частоті ПВР на 10000 дитячого населення у Львівській і Волинській областях кількість випадків ПВР у дітей із злоякісними пухлинами є більшою у Волинській області і складає 8% у порівнянні з Львівською областю (5%).

Таблиця 3

Оцінка частоти і спектру ПВР при онкологічній патології у дітей

Львівської (Л), Рівненської (Р) і Волинської (В) областей України

у 1986-1996 роках

Примітка. * - значно менша кількість випадків онкологічної патології  зумовлена частковою втратою медичної документації

ПВР були виявлені у 9 дітей (5%) Львівської області, трьох дітей Рівненської області (3,6%) і 14 дітей Волинської області (8%). Спектр зареєстрованих ПВР характеризувався поліморфністю.

Природжені вади розвитку серед дітей основної групи Львівської області зустрічалися у 9 (5,0 %) випадках: вісім хлопчиків і однієї дівчинки. Серед ПВР у дітей Львівської області найчастіше зустрічалися аномалії кістково-м`язевої системи (кривошия та клишоногість) та мікроцефалія.

Серед 84 дітей Рівненської області ПВР спостерігалося у 3 (3,6%) – мікроцефалія, поперечна дистопія нирок, незарощення білої лінії живота.

Природжені вади розвитку були виявлені у 14 (8%) дітей Волинської області: у 8 (8 %) зі 100 хлопчиків і 6 (8%) зі 75 дівчаток. Причому у п’ятьох дітей поєднання ПВР та онкопатології було виявлено у віці до 1-го місяця:  у дівчаток це були гепатобластома і аномалія легень, негоджкінська лімфома і аномалія верхньої порожнистої вени, пухлина Вільмса зліва і полікістоз правої нирки та аномалія розвитку зовнішніх статевих органів; у хлопчиків – білатеральна нефробластома і синдром Нунан, гостра мієлобластна лейкемія і синдром Дауна. Виходячи з отриманих даних, не можна виключити можливості комбінованої реалізації тератогенних та онкогенетичних ефектів при дії додаткових шкідливих факторів на популяцію Волинської області.

Серед 179 сімей Львівської області онкозахворювання у рідних сибсів не зустрічалися. У Рівненській області серед 84 сімей виявлено один (1,1%) випадок повторення лейкемії в родині, серед 175 сімей Волинської області - 2 (1,1%), випадки злоякісних пухлин серед сибсів.

Клініко-генеалогічне обстеження сімей за методом випадок-контроль. Клініко–генеалогічне обстеження сімей Львівської області за методом випадок–контроль виявив такі дані: серед 179 дітей із злоякісними пухлинами спостерігалося 4 сім’ї, де онкопатологію мали батько або мати, тобто родичі І покоління. В контрольній групі (179 дітей) виявлено 3 сім’ї, де злоякісні новоутворення мали батько або мати пробанда (табл. 4). При порівнянні частоти злоякісних пухлин у родичів пробанда І ступеня спорідненості не виявлено достовірної різниці між основною – 5 хворих (3 матерів і 2 батьків; у тому числі в одній сім’ї – мати і батько) серед 557 родичів і контрольною групами – 3 хворих (2 матерів і 1 батько) серед 479 родичів. Не виявлено достовірної різниці щодо захворювань батьків пробандів злоякісними пухлинами обох груп (Р > 0,05).

У родичів ІІ ступеня спорідненості – 50 (3,3%) хворих серед 1506 родичів основної та 43 (3,3%) хворих серед 1297 родичів контрольної груп частота злоякісних пухлин переважала по батьківській лінії в основній групі 64,9% в порівнянні із контролем 30,8%. При порівнянні частоти злоякісних пухлин у родичів ІІІ ступеня спорідненості – 155 (1,6%) хворих серед 9738 родичів основної та 88 (1,5%) хворих серед 6060 родичів контрольної груп виявлено, що родичі із онкологічною патологією по материнській лінії зустрічалися в 1,8 - 2,4 рази частіше, хоча достовірної різниці між контрольною і основною групами не виявлено  (P>0,05). Серед сімей із злоякісними пухлинами не виявлено достовірної різниці щодо кількості родичів із онкологічною патологією.

Статистична перевірка гіпотез моногенного успадкування вивчених злоякісних пухлин показала практичну їх невідповідність ні домінантному, ні рецесивному типу передачі патології. Тому ми провели перевірку гіпотези мультифакторної моделі успадкування злоякісних пухлин за методом Едвардса, яка припускає полігенний тип успадкування. Розрахунки показали, що частка спадковості в розвитку гемобластозів складає 15,3% у розвитку солідних пухлин – 10,7%. Частка факторів довкілля складає відповідно - 84,7% та 89,3%. Таким чином, використання мультифакторної моделі походження злоякісних пухлин показало провідну роль факторів довкілля в розвитку онкологічної патології в аналізованій вибірці хворих.

Наступним етапом перевірки гіпотези мультифакторного генезу злоякісних новоутворень було проведення аналізу з обрахуванням коефіцієнту успадкування (h2) за методом Falkoner.

Коефіцієнт успадкування злоякісних пухлин (табл. 5) серед родичів I ступеня спорідненості складає 15,5% для гемобластозів, а для солідних пухлин – 5,8%. Для родичів II ступеня в групі дітей з гемобластозами - 15,6%, а в групі дітей з солідними пухлинами - 31,6%. Серед родичів III ступеня спорідненості у дітей з гемобластозами коефіцієнт успадкування схильності до злоякісних пухлин складає 22,4%, а в групі дітей з солідними пухлинами - 6,4%.

Таким чином, результати досліджень свідчать, що гемобластози та солідні пухлини у дітей, які були під нашим спостереженням, відносяться до хвороб мультифакторної природи.

Таблиця 5

Оцінка коефіцієнту спадковості до злоякісних пухлин в сім`ях пробандів обстежених груп за моделлю Falconer в залежності від ступеня спорідненості родичів пробанда

A        -  кількість хворих у загальній популяції N;

q        -  частота захворювань;

р        -  готовність індивідуума до захворювання;

Х        -  середнє значення готовності до захворювання в групі родичів;

а        - відхилення, яке відповідає q.

При порівнянні частоти ПВР у сибсів виявлено тенденцію щодо збільшення частоти природжених вад розвитку серед сибсів в сім’ях із злоякісними пухлинами (табл. 6).

У матерів здорових дітей і матерів, які народили дитину із злоякісною пухлиною, найчастіше зустрічалися ПВР нирок: птоз, гіпоплазія.

В цей же час ПВР у батьків обох груп відрізняються від таких у матерів - переважали природжені вади серця. Так, троє батьків хворих дітей (75%) мали природжені вади серця (недостатність та стеноз мітрального клапана). У батька дівчинки з лівобічною нефробластомою була відсутня права нирка.

Суттєвої різниці щодо частоти природжених вад розвитку серед батьків пробанда обох груп (випадок–контроль) не було виявлено (Р>0,05).

Спорідненість шлюбу між батьками дітей основної групи склала 9 (5,0%) випадків, в контрольній групі - 1 (0,6%) випадок. Серед 9 подружніх

Таблиця 6

Порівняльна частота ПВР у сибсів пробанда з онкологічною патологією

пар, які були між собою чотириюрідними (коефіцієнт інбридінгу - 1/29) або п’ятиюрідними сибсами (коефіцієнт інбридінгу - 1/211), шестеро мали хворих

синів, троє - дочок із злоякісними пухлинами. Слід зазначити, що серед 9 подружніх пар, які є між собою далекими родичами (коефіцієнт інбридінгу - 1/211), дві пари мали дітей із злоякісними пухлинами, що поєднувалися із природженими вадами розвитку. Це були хлопчики з негоджкінською лімфомою та природженою лівобічною кривошиєю, а також негоджкінською лімфомою та природженою мікроцефалією.

       Цитогенетичні дослідження лімфоцитів периферичної крові 30 дітей з гемобластозами показали, що у 12 (40%) дітей виявлено аномалії каріотипу. Кількість додаткових аномальних клонів коливалася від 2% до 20%. Аберації спостерігалися у 8 (26,7%) дітей. У 6 (20%) дітей поряд з порушенням каріотипу (трисомія, мозаїцизм) спостерігалася обтяженість в родоводі: ПВР та онкозахворювання у батьків або родичів.

       Аналіз менструально – репродуктивної функції у матерiв, якi мають дiтей iз злоякісними пухлинами, показав пiзнiй початок менархе (пiсля 15-16 рокiв) у порiвняннi з контрольною групою (15,1% в основній i 2,2% у контрольній групах (P<0,01)). Спостерiгається достовiрна рiзниця (P<0,05) у подовженiй тривалостi менструального циклу (понад 6 днів) у 16,8% матерiв, якi мають дiтей iз злоякісними пухлинами. Серед матерів контрольної групи таких порушень не виявлено.

Серед жінок, які мають дітей із злоякісною пухлиною, спостерігалося порушення репродуктивної функції: мертвонародження, медичні аборти, які передували даній вагітності. При порівнянні із контрольною групою встановлено, що частота самовільних викиднів І триместру достовірно вища в основній групі (Р<0,05).

Антенатальний період був частіше обтяжений у дітей із злоякісними пухлинами (токсикоз, нефропатія, грип, вірусні та інші інфекції), що достовірно відрізняється від контрольної групи (Р<0,05).

Аналіз професійних шкідливостей у матерів пробандів  основної  групи  виявив,  що  в основній групі 95% матерів працювали у шкідливих умовах праці (рис. 1). В результаті аналізу професійних шкідливостей у батьків, для матерів пробандів основної групи виявлено, що найістотніший вплив на здоров’я дітей мають хімічні тератогенні фактори (отрутохімікати, свинець, ртуть, олово, епоксидні смоли, лаки, фарби, органічні розчинники, продукти органічного синтезу, бензин, кислоти, луги) і фізичні тератогенні чинники (вібрація, порох, шум, різка зміна температур в приміщенні, підвищена вологість). Вказані фізичні і хімічні шкідливості за даними Г.И. Лазюка (1991) мають тератогенний ефект.

Одним із шкідливих факторів у батьків пробанда ми враховували куріння. Як видно з рисунка 2, частіше курили батьки хворих дітей, ніж здорових.

Можна припустити, що куріння батька є одним із факторів ризику, яке може потенціювати мутаційний процес у потомстві.

За результатами проведених досліджень обраховано вклад генетичної компоненти у загальну схильність до розвитку онкологіної патології у дітей та визначено деякі фактори ризику. Встановлено варіабельність онкологічної патології та спектр ПВР у дітей західного регіону України.

Таким чином, проведене комплексне дослідження дозволило охарактеризувати онкологічну патологію та спектр ПВР у таких дітей.

ВИСНОВКИ

1. Ретроспективний аналіз онкологічної патології у дітей західного регіону України виявив, що найчастішою онкологічною патологією дитячого віку є лейкемії і лімфоми, які разом складають у Рівненській області – 86,9%, у Волинській області – 81,1%, у Львівській області – 58,7%. Серед злоякісних захворювань іншого генезу переважали нефробластома та саркома кісток і м’яких тканин.
2. Вивчення поширеності ПВР у дітей із злоякісними пухлинами показало, що найбільша частота ПВР спостерігалася у Волинській області – 8% проти 5% і 3,6% у Львівській і Рівненській областях відповідно.
3. Спектр ПВР у дітей із злоякісними пухлинами характеризувався поліморфністю і неоднорідністю в різних областях західного регіону України і проявлявся в основному вадами розвитку м’язевої і кісткової систем.
4. Генетико–математичний аналіз показав, що злоякісні пухлини дитячого віку відносяться до мультифакторної патології. Аналіз співвідносного внеску генетичних факторів і факторів довкілля у виникненні солідних пухлин у дітей складає 10,7 % і 89,3 %, у випадку гемобластозів у дітей - 15,3% і 84,7% відповідно.
5. Коефіцієнт спадковості до розвитку злоякісних пухлин у сім’ях, де є дитина з онкологічною патологією, складає для родичів І ступеня спорідненості – 15,5% і 5,8% для гемобластозів і солідних пухлин, ІІ ступеня спорідненості – 15,6% і 31,6%, для родичів ІІІ ступеня спорідненості – 22,4% і 6,4%, відповідно.
6. Цитологіне дослідження лімфоцитів периферичної крові у дітей з лейкеміями і лімфомами виявило нормальний каріотип (46,ХХ або 46,ХY) з існуванням додаткових аномальних клонів у 40% обстежених та підвищений рівень аберацій хромосом у 30% хворих.
7. Порівняння клініко–генеалогічних характеристик родоводів сімей Львівської області за методом випадок–контроль показало більшу спорідненість шлюбів між батьками дітей з онкопатологією у порівнянні з контролем – 5% і 0,6% відповідно.
8. При обстеженні пробандів із злоякісними пухлинами виявлено 8 сімей із загальної кількості сімей основної групи де у пробанда із онкопатологією були сибси з ПВР. Останні характеризувалися гетерогенністю.
9. До факторів ризику виникнення пухлин у дітей можна віднести: професійні шкідливості (фізичні і хімічні агенти), куріння, порядковий номер народження батьків, порушення менструальної функції у матері, вік матері понад 31 рік, споріднений шлюб між батьками, обтяженість антенатального періоду токсикозом, спонтанні викидні І триместру у матері перед вагітністю.
10. За результатами проведеного комплексного дослідження сім’ї, в яких є дитина з онкопатологією або ПВР, потрібно відносити до групи ризику щодо виникнення вказаних патологічних процесів у сибсів пробанда.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діти з онкологічною патологією підлягають медико–генетичному  консультуванню із детальним аналізом родоводу сім’ї для визначення ризику виникнення онкозахворювання у сибсів та у потомстві за розробленою і впровадженою нами картою обстеження дитини.
2. Результати проведених досліджень свідчать, про необхідність створення у всіх областях України на базі обласних лікарень (гематологічних і хірургічних відділень) реєстрів захворюваності на онкологічну патологію у дітей.

СПИСОК  ОСНОВНИХ  ДРУКОВАНИХ РОБІТ

ЗА  ТЕМОЮ  ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кіцера Н.І. Аналіз випадків природжених вад розвитку в сім’ях з гострим лейкозом в потомстві // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1997. - №5. - С. 21-24.
2. Кіцера Н.І., Кізима З.П., Абрам’юк А.М., Фактори ризику нефробластоми у дітей // Практична медицина. - 1998. - № 3-4. - С. 10-13.
3. Жельов В.І., Абрам’юк А.М., Кіцера Н.І. Ультрасонографічні критерії діагностики лімфом Ходжкіна у дітей // Український радіологічний журнал. - 1998. - № 3. - С. 276-279.
4. Кіцера Н.І., Невзгода Н.В. Вивчення менструальної функції у матерів, які мають дітей з солідними пухлинами // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1998. - №3. - С. 72-73.
5. Кіцера Н.І., Поліщук Р.С., Козій Р.О., Сіренко А.Г. Цитологічний та клініко-генеалогічний аналіз хронічного мієломоноцитарної лейкемії у дитини // Лік. справа. - 1999. - №1. - С. 129-131.
6. Гаврилюк Ю.Й., Печеник С.О. Сатурська А.Б., Давидов Л.Я., Невзгода Н.В., Колодка З.М., Кіцера Н.І. Частота і спектр природжених вад розвитку серед новонароджених у Львівській області // Матеріали ІІ з’їзду медичних генетиків України. Львів 18 - 20 жовтня 1995 р., С. 38.
7. Кіцера Н.І., Гаврилюк Ю.Й., Вертелецький В. Оцінка рівня природженої і спадкової патології серед дітей з гемобластозами та іншою онкопатологією // Матеріали ІІ з’їзду медичних генетиків України. Львів 18 - 20 жовтня 1995 р., С. 76.
8. Кіцера Н.І., Гаврилюк Ю.Й., Вертелецький В. Частота природжених вад розвитку у дітей з гемобластозами і злоякісними пухлинами // Матеріали VІ конгресу СФУЛТ (світової федерації українських лікарських товариств) Одеса 9 - 14 вересня 1996 р., С. 69.
9. Кіцера Н.І.  Клініко-генеалогічний аналіз в сім’ях дітей з гострим лейкозом, які проживають на території Львівської області // І Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених 18 - 22.05.1997 м. Тернопіль.  С. 77.
10. Кіцера Н.І., Гаврилюк Ю.Й., Гнатейко О.З. Аналіз зв’язку випадків солідних пухлин у дітей із професійним анамнезом матерів // Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю УНДІ охорони здоров’я дітей і підлітків. Харків 23 - 24 жовтня 1997р. С. 106-107.
11. Kitsera N. Prenatal exposure to parents’ smoking and genealogical analysis of children’s families with nephroblastoma // European Journal of Oncology. - 1998. -  V.3,  №5. - P. 577.
12. Kitsera N., Havryluk Y., Polishchuk R., Skoropad L., Kitsera O., Dorosh O., Trojanovska O. Langerhans - cell histiocytosis induced otitis media in the infant morbidity // Excerpta Medica International Congress Series V.1180 (ICS 1180), 1999.

АНОТАЦІЯ

Кіцера Н.І. Медико-генетичне консультування сімей з онкологічною патологією в потомстві. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика (медичні науки). - Український науково-гігієнічний центр, Київ, 1999.

Дисертація грунтується на ретроспективному аналізі 438 випадків злоякісних пухлин у дітей різного віку, які проживають у західному регіоні України (Львівська, Рівненська та Волинська області) та клініко-генеалогічному дослідженні онкологічної патології за методом випадок-контроль у 358 сім’ях.

Показано, що лейкемія і лімфома є найчастішою онкологічною патологією, яка серед дітей складає від 58,8% до 89,0% від всіх випадків злоякісних пухлин у дітей різних областей.

Частота природжених вад розвитку (ПВР) у різних областях складає від 3,6% до 8,0% і характеризується поліморфністю і гетерогенністю.

Клініко-генеалогічний проспективний аналіз сімей, де діти хворі на онкологічну патологію показав, що злоякісні пухлини відносяться до мультифакторної патології: співвідносний внесок генетичних факторів і факторів довкілля у виникненні солідних пухлин складає 10,7% і 89,3%, у випадку гемобластозів - 15,3% і 84,7%.

Обраховано коефіцієнт спадковості до злоякісних пухлин в сім’ях пробандів обстежених груп, який для родичів І ступеня спорідненості складає 15,5% та 5,8% для гемобластозів і солідних пухлин відповідно.

Показано більшу спорідненість шлюбу між батьками у дітей із онкологічною патологією. Виявлено 8 сімей, де зустрічалися ПВР серед сибсів пробандів із злоякісними пухлинами. Рекомендовано проводити поглиблене медико–генетичне консультування для сімей пробандів із онкологічною патолог ією в потомстві і показано необхідність утворення комп’ютеризованих реєстрів в Україні у спеціалізованих онкологічних відділеннях у всіх обласних лікарнях України.

Ключові слова: медико-генетичне консультування, злоякісні пухлини, природжені вади розвитку, діти.