|
Український науковий гігієнічний центр
УДК 618.3.+575.191
БОНДАРЕНКО Майя Вікторівна
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ ПРИ НЕВИНОШУВАННІ ВАГІТНОСТІ
03.00.15 - генетика
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Київ - 1998
Дисертація є рукописом.
Роботу виконано в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України.
Наукові керівники: доктор медичних наук, професор Ковальчук Лариса Євгенівна, Івано-Франківська державна медична академія завідувачка кафедри медичної біології та генетики;
доктор медичних наук, професор Бариляк Ігор Романович, Український науковий гігієнічний центр, директор.
Офіційні опоненти:
1. Бужієвська Т.І., доктор медичних наук, професор, завідувачка кафедри медичної генетики Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України
2. Гречаніна О.Я., доктор медичних наук, професор, Харківський інститут удосконалення лікарів, завідувачка кафедри клінічної генетики.
Провідна установа - Львівський НДІ спадкової патології.
Захист дисертації відбудеться “ 23 “ жовтня 1998р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.604.01 при Українському науковому гігієнічному центрі: 253660, Київ - 94, вул. Попудренка, 50.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського наукового гігієнічного центру: 253660, Київ - 94, вул. Попудренка, 50.
Автореферат розісланий “17“вересня1998р.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради, кандидат мед. наук Селезньов Б.Ю.
Загальна характеристика РОБОТИ
Актуальність теми. Демографічна ситуація в Україні, рівень здоров’я дітей та репродуктивний стан жінок перебувають в центрі уваги сучасної медичної науки. Це зумовлено кризовими явищами в основних демографічних процесах (зниження народжуваності, збільшення показників загальної, малюкової смертності, природженої та спадкової патології), а також зростанням тягара розладів репродуктивного здоров’я населення (Бариляк І.Р. і співавт., 1995; Сердюк А.М. і співавт., 1996, Гречаніна О.Я., 1998). Останнє визначають як стан, при якому репродуктивний процес здійснюється у повному фізичному, психічному, соціальному благополуччі, а не лише при відсутності хвороб чи розладів репродукції (Сердюк А.М, Тимченко О.І., 1997).
В Україні питома вага неплідних шлюбів складає 15%-20% і мало відрізняється від такої у економічно розвинених країнах Європи (15-22%) та США (14,2-16,4%) (Іванюта Л.І., 1996, Templeton A.A., 1992). Однією з основних причин безпліддя є мимовільні викидні (МВ). Їх кількість у світі становить 8-20% від бажаних вагітностей, а в Україні - 6.1% (Сердюк А.М., 1997). При цьому слід враховувати, що значне число МВ реалізується в перші дні вагітності і, як правило, не реєструється, а 90% - у першому триместрі (Бочков М.П., Лазюк Г.І., 1991). Хоча невиношування вагітності (НВ) становить клінічно поліморфну та етіологічно гетерогенну групу репродуктивної патології (Голота В.Я., 1986), до 50%-60% ранніх МВ пов’язані з хромосомними і геномними мутаціями гамет, що призводять до формування грубих порушень спадкового апарату ембріона і плода (Кулаков В.И., Сидельникова В.М., 1996). Частота природжених вад розвитку на початку 80-х років становила 1.27% , а в середині - 2.49% , з них 1/3 випадків спричинена аномаліями хромосом (Давидов Л.Я., Гнатейко О.З., 1995; Сердюк А.М. і співавт., 1995; Бариляк І.Р. і співавт., 1996). Беручи до уваги високий ризик народження дітей з ПВР і спадковими хворобами при загрозі переривання вагітності, активна терапія, що спрямована на її збереження не в усіх випадках доцільна (Бужієвська Т.І., 1994).
Враховуючи вищесказане актуальним стає пошук тестів, які дозволили б диференціювати причину мимовільного викидня, прогнозувати перебіг вагітності та проводити реабілітаційні лікувально-профілактичні заходи. Значна кількість досліджень жінок з невиношуванням вагітності присвячена генеалогічним, дерматогліфічним, цитологічним та цитогенетичним методам їх обстеження. Однак, ці роботи носять дискретний характер і не можуть дати комплексну оцінку причинам НВ і прогнозувати народження здорових нащадків (Бельцева Н.А., Оввади Т.И., 1981; Веропотвелян Н.П., 1989; Шлемкевич А.М., 1992).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота є фрагментом закінченої комплексної НДР “Оцінка генетичних наслідків антропогенного забруднення навколишнього середовища і перспективи їх попередження” (1995-1997), яка виконувалась в рамках ДНТП : ”Захист генофонду населення України”, а також НДР “Характеристика екстрагенітальної патології та репродуктивної функції у вагітних, що проживають в регіонах Карпат з різними рівнями забруднення радіонуклідами” (1995-2000). 01.01.018. 94п
Метою даної роботи є розробка комплексної програми медико-генетичного обстеження жінок з групи ризику за невиношуванням вагітності з наступним прогнозом її перебігу та народження здорових дітей.
Основні завдання дослідження.
1. Визначити генетичну схильність до невиношування вагітності на основі клініко-параклінічних та генеалогічного методів обстеження вагітних та сімейних пар з нормальним дітонародженням і з НВ.
2. Провести багатофакторний математичний аналіз дерматогліфічних характеристик у здорових жінок та у осіб з порушенням репродуктивної функції з наступною оцінкою кореляційних взаємозв’язків між НВ та антропогенетичними показниками.
3. Встановити особливості функціонального стану генотипу епітеліоцитів слизової оболонки ротової порожнини (ЕРП) та епітеліоцитів піхви (ЕП) у жінок різних термінів вагітності в нормі, при загрозі переривання та визначити цитологічні критерії ефективності лікування.
4. Виявити цитогенетичні порушення спадкового апарату у жінок зі звичним НВ та їх чоловіків методом метафазного аналізу.
Наукова новизна дослідження.
1. Вперше проведено комплексне медико-генетичне обстеження жінок з НВ, яке включає поєднання клініко-параклінічних, генеалогічного, дерматогліфічного, цитологічного та цитогенетичного методів обстеження.
2. Розроблена комп’ютерна програма визначення генетичної схильності до невиношування вагітності методом кореляційного та факторного аналізу.
3. Вивчений функціональний стан генотипу (ФСГ) соматичних клітин у жінок різних термінів вагітності в нормі та його зміни при загрозі НВ.
- Вперше на основі аналізу чотирьох показників каріограми ЕПР та ЕП встановлені критерії ефективності лікування невиношування вагітності.
Практичне значення отриманих результатів.
1. Опрацьований та запропонований комплекс досліджень, що дозволяє визначити стан генотипу та спадкову схильність пробанда до НВ.
2. Розроблений кореляційний аналіз дерматогліфічних, цитологічних, цитогенетичних характеристик, з метою оцінки спадкової схильності до НВ.
3. Встановлений взаємозв’язок між змінами цитологічних показників епітеліоцитів порожнини піхви і рота та ступенем порушення репродуктивної функції.
4. Запропоновані генетичні критерії ефективності лікування невиношування вагітності.
Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто проводила клінічні, параклінічні дослідження всіх груп жінок. Нею розроблено карти генетичного обстеження жінок. Вивчені цитогенетичні, дерматогліфічні показники вагітних. Проведена оцінка каріограми жінок різних термінів вагітності. На основі цих даних встановлений функціональний стан їх геному.
Проведений статистичний аналіз отриманих даних. Автором самостійно опрацьовані результати роботи і підготовлений текст дисертації.
Впровадження в практику. Отримані результати покладені в основу схем досліджень жінок з невиношуванням вагітності в Івано-Франківських обласному пологовому будинку, обласній медико-генетичній консультації. Матеріали дисертації включені в цикл лекцій з медичної генетики та генетики людини Івано-Франківської державної медичної академії.
Модифікований метод отримання дерматогліфів впроваджений в роботу генетичної центральної науково-дослідної лабораторії Івано-Франківської держаної медичної академії, раціоналізаторська пропозиція 24/2313 .
Основні положення, які винесені на захист.
1. В етіології невиношування вагітності важливе значення мають порушення спадкового апарату, маркерами яких служать ДГ показники, ФСГ та хромосомні аберації в соматичних клітинах.
2. Багатофакторний математичний аналіз дерматогліфічних характеристик дає змогу виявити групи високого генетичного і акушерського ризику репродуктивної функції.
- Комплекс показників каріограми є об’єктивним критерієм зворотніх змін при лікуванні невиношування вагітності. При зниженні ІХ в ЕП до 0.45±0.12;
в ЕРП до 0.47±0.02, ЯІ до 1.14±0.31, СХ в ЕП до 10.1±0.12 в ЕРП до 9.4±1.30 та збільшені ІМЗЯ до 32.0±0.42 та 25.0±1.42- прогноз вагітності несприятливий.
4. Запропонована комплексна програма медико-генетичного обстеження подружніх пар з порушенням репродуктивної функції об’єктивно відтворює стан їх спадкового апарату.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на обласних і міжвузівських конференціях молодих вчених (Івано-Франківськ, 1992, 1997), на науково-практичній конференції “Здоров’я та відтворення народу Прикарпаття” (Івано-Франківськ, 1993), І національному конгресі анатомів, гістологів, ембріологів та топографо-анатомів (Івано-Франківськ, 1994), другому з’їзді медичних генетиків України (Львів, 1995), І міжнародному конгресі з інтегративної антропології (Тернопіль, 1995), Міжнародній конференції “Актуальні питання морфології” (Тернопіль, 1996), ІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998)
Об’єм і стуктура роботи: дисертаційна робота викладена на 180 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, основної частини, висновків, списка використаних джерел. Текст дисертації ілюстрований 26 таблицями та 24 рисунками. Список літератури містить 204 назви.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ.
Матеріали і методи дослідження.
Проведене клініко-генетичне обстеження 235 жінок різних термінів вагітності, які були розділені на три групи. Контрольну групу склали 100 соматично здорових жінок з нормальним дітонародженням, без ускладнень акушерсько-гінекологічного та генетичного анамнезів. У другу і третю групу входили 100 осіб з одноразовим та 30 зі звичним невиношуванням. Додатково обстежені 30 чоловіків з нормальною репродуктивною функцією та 20 чоловіків з сімей зі звичним невиношуванням.
Об’єктом вивчення були дані загальноклінічних аналізів, родоводи сімей, дерматогліфи, епітеліальні клітини слизової оболонки порожнини рота та піхви, лімфоцити венозної крові.
Використовувались клініко-генеалогічний, дерматогліфічний (ДГ), цитологічний (ЦЛ), та цитогенетичний (ЦГ) методи обстеження.
З метою визначення ролі генетичного фактора в етіології невиношування вагітності і встановлення спадкового характеру даної патології проведено аналіз
родоводів усіх обстежених. Ознаку невиношування вагітності виявляли по висхідному, нисхідному та бокових напрямках (Бочков Н.П., 1997).
Дерматогліфічний метод базувався на класичному отриманні ДГ (Гладкова Т.Г.,1961) в нашій модифікації (раціоналізаторська пропозиція 24/2313), яка передбачає використання фарб різних кольорів гуаші, розчинником яких служать суміші води і гліцерину у співвідношенні 9:1. Запропонована модифікація ДГ дозволяє проводити масові обстеження людей різного віку і стану здоров’я, оскільки усувається токсична дія друкарської фарби і скипидару. Кількість використаних реактивів у три рази менша в порівнянні з класичним методом, вони матеріально не обтяжливі, легко змиваються. На дерматогліфах вивчали 56 кількісних і якісних показників для правої і лівої руки окремо і сумарно.
З метою встановлення змін функціонального стану генотипу (ФСГ) проведений аналіз інтерфазних ядер соматичних клітин слизової оболонки порожнини рота та піхви у жінок обстежених груп. У кожному препараті досліджували по 100 інтерфазних ядер з наступною оцінкою індекса хроматизації (ІХ), ядерцевого індекса (ЯІ), статевого хроматину (СХ) та морфологічно змінених ядер (МЗЯ). Приготування препаратів проводили згідно методу В.Д.Дишлового (1975) та Н.П.Ганіної (1980) у нашій модифікації.
Цитогенетичний аналіз хромосом лімфоцитів периферичної крові здійснювали за загальноприйнятою методикою. Препарати забарвлювали за Романовським-Гімза на фосфатному буфері рН 6,8. Для ідентифікації хромосом у разі підозри на наявність структурних хромосомних перебудов проводили G-фарбування за методом М. Seabright. Аналізували по 100 метафаз у кожного пацієнта. Ідентифікацію хромосом в соматичних клітинах проводили з використанням оптико-електронного комплексу “Метаскан-2”, розробленого сумісно з Українським науковим центром медичної генетики.
Статистична обробка результатів ЦЛ та ЦГ обстеження проводилась методом варіаційної статистики з використанням величин середньої арифметичної і середньої похибки (S), коефіцієнта імовірної різниці (Sx) і показника достовірності різниці (Р) за таблицею Стьюдента. Різниці вважали вірогідними при Р<0.05 (Автанділов Г.Г., 1984).
Багатофакторний кореляційний аналіз проводили за спеціально розробленою програмою (Бондаренко М.В., Осипчук М.М., 1998)
Для визначення взаємозв’язків між отриманими показниками каріограми, цитогенетичного дослідження та найбільш інформативними показниками ДГ були розраховані парні коефіцієнти кореляції за формулою:
 де 
Результати досліджень та їх обговорення.
1. Клініко-генеалогічний аналіз.
При клініко-генеалогічному аналізі подружніх пар зі звичним невиношуванням у їх родоводах були визначені мимовільні викидні, рання дитяча смертність невиясненого генезу, неплідні шлюби, ПВР серед родичів І-ІІІ ступеня споріднення як зі сторони жінки (МВ - у 57,1%, неплідність - у 28.5%), так і чоловіка (МВ - у 7,3%, неплідність - у 14,7%). Дітородний анамнез жінок зі звичним невиношуванням був досить обтяжений: 88% з них не мали живих дітей, у 11,4% поряд з нормальними пологами, в яких народжувались життєздатні діти, відмічались і мимовільні викидні, у 14,3% обстежених жінок були мертвонародження, у 17,1% - діти з природженими вадами розвитку.
Серед жінок з одноразовим невиношуванням у 2% жінок народились діти з ПВР, а при фізіологічно протікаючій вагітності дітей з такою патологією не було. Отримані нами та іншими авторами дані вказують на те, що частота народження дітей з важкими формами ПВР значно вища при звичному перериванні вагітності, ніж у жінок загальної популяції (Малий Р.Б.,1986).
Аналіз терміну переривання вагітності при звичному невиношуванні вказував, що з 83 мимовільних викиднів 67.46% припадали на строк до 12 тижнів, 25.30% - на 13-20 тижнів, 7.2% - після 20 тижня гестації. Пізні аборти, в більшості зумовлені не хромосомними порушеннями у плода, а впливом акушерських факторів. Такі випадки ми виключали з числа обстежених.
Серед жінок з одноразовим невиношуванням 40.7% викиднів відбулись до 12 тижнів, у 33.3% - від 13 до 20 тижнів і у 20.9% - після 20 тижнів вагітності. В даній групі жінок частіше зустрічались перенесені в минулому акушерсько-гінекологічні захворювання.
Таким чином, клініко-генеалогічне обстеження усіх осіб дозволило розділити їх на групи, щоб в наступному довести наявність і визначити роль генетичного фактору в генезі звичного невиношування.
2. Кореляційний та факторний аналіз ДГ показників.
При комп’ютерній обробці ДГ показників жінок трьох досліджуваних груп, отримано 85.7%, 83.0%, 81.0% правильних результатів (в загальному 82.0%).
Тому розроблена нами комп’ютерна програма аналізу ДГ показників з високою надійністю дозволяє визначити належність особи до тієї чи іншої групи, а отже і схильність до невиношування вагітності. Практичне застосування описаної методики може бути легко здійснене за допомогою персонального комп’ютера або іншої обчислювальної техніки. Для цього досить скласти лінійні комбінації Х та Y отриманого 56-вимірного вектора дерматогліфічних характеристик Х з коефіцієнтами, що є елементами векторів С1 та С2 відповідно та обчислити величини dk, k=1,2,3. Те значення k , для якого dk є найменшим, вважається номером групи, до якої слід віднести власника характеристики Х.
Одержані нами значення (Xk,Yk) та (Sk, tk) необхідні для обчислення dk задані в таблиці 1.
Таблиця 1.
Значення потрібні для обчислення δk .
Елементи векторів С1,С2, потрібні для визначення Х та У задано матрицями, рядки яких один за одним утворювали ці вектори (табл. 2, 3).
Таблиця 2.
Елементи вектора С1
Таблиця 2.
Елементи вектора С1
Використовуючи описаний метод до даної вибірки встановлено, що R”0.75, тобто зв’язок між дерматогліфічними характеристиками і невиношуванням вагітності є сильним (0.7<RЈ1). Крім того, кожна характеристика взята окремо мало корелює з належністю до тієї чи іншої групи і не може використовуватись для визначення спадкової схильності до невиношування вагітності.
Сильні кореляції (0.99 >r> 0.71) ДГ показників жінок трьох груп виявлені в кількості 18 - у контролі, 35- з одноразовим невиношуванням, 42 - зі звичним невиношуванням; взаємозв’язки середньої сили (0.70>r>0.31) - 73, 195 та 235, відповідно. Отримані дані доводять наявність особливостей ДГ у жінок з НВ.
Факторизація кореляційних матриць дала змогу виділити по 3 головні фактори для кожної сукупності окремо (рис.1). Для контрольної групи такими
Рис. 1. Внесок головних факторів в загальну дисперсію вибірки кожної групи: А -контрольна; Б-звичне невиношування; В - одноразове невиношування.
факторами є: 1) фактор єдності інтенсивності гребенеутворення та інервації (його внесок в загальну дисперсію контрольної вибірки склав 45.34%); 2) фактор асиметрії пальцевих візерунків та долонних ліній (29.92%); з) пальмарний (7,21%). Якщо перші два фактори були однаковими для всіх обстежених, то третій фактор для жінок зі звичним невиношуванням об’єднував радіальну групу показників ДГ, для осіб з одноразовим невиношуванням - ульнарну, що підтверджує думку про неоднаковий генетичний ризик для цих двох вибірок. В дерматогліфічному
комплексі жінок зі звичним невиношуванням не має якоїсь однієї патогномонічної риси. Відмінності, які ми виявили в порівнянні з контрольною групою методом кореляційного і факторного аналізу, можна згрупувати в певні асоціюючі фактори, які, нашаровуючись один на одного, підсилюють або затушовують свій ефект.
3. Функціональний стан генотипу вагітних в нормі та при невиношуванні вагітності. Проведений аналіз інтерфазних ядер соматичних клітин слизових оболонок рота і піхви вагітних різних термінів гестації довів високу чутливість показників ФСГ та їх динаміку впродовж вагітності (табл. 4).
Таблиця 4.
Цитогенетичні показники (X±Sx) епітеліальних клітин слизової оболонки порожнини піхви (А) та рота (Б) у жінок контрольної групи в різні терміни вагітності
Примітка: * P<0.05; ** P<0.02; *** P<0.01
В 6-8 тижнів нормальної вагітності встановлені високі показники індексу хроматизації і статевого хроматину, які свідчать про високу транскрипційну активність та посилену регуляторну дію Х-хромосоми, що пов’язане з максимальною мобілізацією пристосувальних механізмів організму жінок в критичні періоди ембріогенезу. Після 12 тижня гестації встановлено зниження індексу хроматизації та статевого хроматину, що зумовлено завершенням закладки життєво важливих органів і систем плода. Збільшення ІХ та СХ після 20-го тижня гестації забезпечує ріст плода і підготовку організму для його доношення і живлення. Синтез рРНК і білків в умовах активної проліферації забезпечує високий рівень метаболічних процесів, диференціацію органів і тканин. До кінця 12-го тижня вагітності ці процеси активуються, що корелює із збільшенням ЯІ порівняно з терміном 6-8 тижнів. Стабілізація даних ЯІ після 20-го тижня гестації може свідчити про те, що переважають процеси дозрівання високо-молекулярних попередників рРНК над їх синтезом. Для виявлення можливого впливу порушень каріолеми та каріоплазми
на активність генів вивчені МЗЯ. На ранніх термінах показник МЗЯ - найменший. На 13-20 тижнів вагітності визначено його підвищення: в ЕП у 1.96 в ЕРП у 2.1 рази, а в більш віддалених строках відповідно у 1.86 та у 2.13 разів в порівнянні з ранніми термінами, що можна пояснити явищем активації вторинної контактної індукції (Карлсон Б., 1983).
Аналіз цитогенетичних характеристик епітеліальних клітин слизової оболонки порожнин піхви та рота у жінок різних термінів вагітності з одноразовим невиношуванням показав, що вони ближчі до даних контрольної групи.
У осіб зі звичним невиношуванням вагітності функціональна активність генотипу значно змінена (табл. 5).
Таблиця 5
Цитогенетичні показники (X±SX) епітеліальних клітин слизової оболонки порожнини піхви (А) та рота (Б) у жінок зі звичним невиношуванням вагітності
Примітка: * P<0.05; ** P<0.02;
Враховуючи те, що лікування жінок з НВ не завжди давало позитивні результати, нами проведена оцінка змін ФСГ всіх вагітних, які знаходились на стаціонарному лікуванні. При НВ у 60% вагітних ІХ, СХ не досягали цифрових значень близьких до таких контрольної групи; істотно не збільшувався ЯІ, кількість МЗЯ не змінювалась. Враховуючи ФСГ вагітних нами визначені критерії ефективності лікування жінок зі звичним невиношуванням. При зниженні в ранні терміни гестації ІХ в ЕП до 0.45±0.02; в ЕРП до 0.47±0.02, НІ до 1.14±0.31, СХ в ЕП до 10.10±0.12 в ЕРП до 9.40±1.30 та збільшені індексу МЗЯ до 32.00±0.42 та 25.00±1.42 відповідно - прогноз вагітності несприятливий.
Динамічне вивчення та аналіз функціоналоного стану генома, як маркера порушень спадкового апарату плода, може бути додатковим критерієм у виборі тактики ведення вагітності та для виявлення причин невиношування.
У зв’язку з високим ризиком народження дітей з ПВР і спадковими хворобами при загрозі переривання вагітнооті активна терапія направлена на її збереження не в усіх випадках доцільна (Бужієвська Т.І., 1992).
4. Вивчення частоти та спектру аномалій каріотипу у вагітних та їх чоловіків.
Однією з головних генетично детермінованих причин НВ є аномалії хромосом у батьків. Результати вивчення частоти та спектру аномалій каріотипу у обстежених осіб довели, що підвищена частота клітин з абераціями хромосомного типу (у жінок в 5.1 рази, у чоловіків - 1.1 рази) та метафазних пластинок з передчасним розходженням хроматид - є характерною ознакою для подружніх пар зі звичним невиношуванням. Крім того, у трьох із п’яти спостережень у даній групі виявлені стабільні хромосомні порушення у вигляді збалансованих транслокацій, в одному - мозаїчна форма полісомії за статевими хромосомами, ще в одному - інверсія 9-ї хромосоми. З усіх обстежених ЦГ методом (28 жінок та 17 їх чоловіків) стабільні аномалії виявлені у 11,1%. (рис.2)
Рис.2. Питома вага стабільних хромосомних аномалій у обстежених з групи ризику за невиношуванням
5. Комплексна оцінка спадкової схильності до невиношування вагітності на основі кореляційного аналізу ДГ, ЦЛ, ЦГ показників.
З метою комплексної оцінки спадкової схильності до невиношування вагітності проведений кореляційний аналіз між ДГ, ЦГ та ЦЛ показниками епітеліоцитів слизової оболонки піхви та рота у обстежених жінок трьох груп.
Найбільша кількість тісних кореляційних зв’язків виявлена у жінок зі звичним невиношуванням. Суттєвим можна вважати наступні: загальна частота аберацій позитивно корелювала як з частотою аберацій хроматидного, так і з такою хромосомного типів; останні від’ємно корелювали з розподілом згинальних складок
долоні; явище повного передчасного розходження хроматид пов’язані з кількістю морфологічно змінених ядер в епітеліоцитах слизової оболонки порожнини піхви; зворотньо пропорційний взаємозв’язок між розподілом згинальних складок долоні та кількістю ядерець в епітеліоцитах слизової оболонки порожнини рота. Дані кореляції відображають зміни спадкового апарату соматичних клітин, які опосередковано свідчать про порушення мейозу і формування аберантних гамет. Встановлений взаємозв’язок між кількістю кореляцій та термінами вагітності.
Найбільше число спільних для усіх трьох груп тісних взаємозв’язків виявлено на 9-12 тижнях вагітності. Це зумовлено особливостями ембріогенезу: формуванням ЦНС, закладкою життєво важливих органів і систем, диференціальною активністю, тканино-специфічних генів.
Для визначення особливостей генотипу вагітних з НВ вагітності важлива роль відводиться аналізу спільних кореляційних зв’язків у всіх групах обстежених. Встановлено лише один спільний тісний взаємозв’язок у контрольній групі та у жінок з одноразовим невиношуванням між даними каріограми. Звичне невиношування характеризувалось кореляціями, які не мали подібних у інших групах. Це свідчить про особливості спадкового апарату у осіб з порушеною репродуктивною функцією.
Використаний кореляційний аналіз довів, що в своїй сукупності запропонований комплекс вище вказаних показників об’єктивно відображає спадкову схильність до звичного невиношування вагітності і може застосовуватись для діагностики, прогнозування перебігу та тактики ведення жінок зі звичним невиношуванням вагітності, що допомогло б в народженні здорових дітей.
Програма обстеження жінок з невиношуванням вагітності передбачає наступні етапи.
Перший - клініко-параклінічне обстеження, яке вилучає акушерсько-гінекологічні, інфекційні, ендокринологічні та інші екстрагенітальні причини НВ.
Другий - детальне генеалогічне обстеження пробанда з урахуванням даних про МВ, передчасні пологи, мертвонародження, ПВР, неплідність. Наявність в родоводах жінок та їх чоловіків 57.10% та 7.30% відповідно мимовільних викиднів, 28.50%, 14.60% неплідності визначає групу ризику звичного НВ; при встановленні у родоводах 18.75%, 8.75% МВ та 7.50%, 6.25% неплідності відповідно, показане додаткове наступне генетичне обстеження.
Третій - скринінг-тести стану генотипу. Комп’ютерний аналіз за спеціально розробленою програмою 56 ДГ характеристик визначає з надійністю 85.7% нормальний перебіг вагітності, 83.0% - ймовірність невиношування, 81,0% - спадкову схильність до звичного НВ. Оцінка функціонального стану генотипу за комплексом чотирьох показників каріограми епітеліоцитів ротової порожнини та піхви дозволяє
прогнозувати перебіг вагітності на ранніх термінах гестації. Якщо в терміні 6-8 тижнів ІХ в ЕП дорівнює 0.47±0.02, в ЕРП - 0.51±0.02, ЯІ- 2.82±0.23 та 2.70±0.42; СХ - 15.36±0.30 та 16.10±0.03, індекс МЗЯ - 28.5О ±О.42 та 22.70±0.87 - прогноз вагітності сумнівний. Дані особи можуть бути віднесені до групи ризику по НВ і потребують детального ЦГ обстеження.
Генетичні критерії ефективності лікування при НВ: при зниженні на ранніх термінах гестації ІХ в ЕП на 5%, в ЕРП на 9%, СХ в ЕП на 65%, в ЕРП на 58%, ЯI на 40% та збільшенні індексу МЗЯ на 12% - вагітність зберігати недоцільно.
Четвертий етап - цитогенетичне обстеження. Підвищена частота клітин з абераціями хромосомного типу (у жінок в 5.1 рази, у чоловіків - у 1.1 рази) та метафазних пластинок з передчасним розходженням хроматид є характерними ознаками для подружніх пар зі звичним невиношуванням вагітності.
Застосування запропонованої програми дасть змогу знизити ризик народження дітей із спадковою та природженою патологією, зменшити генетичний тягар популяцій населення України.
Висновки
1.Розроблений алгоритм медико-генетичного консультування жінок для визначення спадкової схильності до невиношування вагітності, який включає клініко-параклінічні, генеалогічний, дерматогліфічний, цитологічний, цитогенетичний методи обстеження, є об’єктивним критерієм спадкової схильності до звичного невиношування вагітності.
2. Наявність в родоводах жінок та їх чоловіків 57.1% та 7.3% відповідно, мимовільних викиднів, 28.5%, 14.6% неплідності та ПВР визначає групу ризику за звичним невиношуванням вагітності; при встановленні у родоводах 18.75%, 8.75% МВ та 7.5%, 6.25% неплідності і ПВР відповідно, показане наступне генетичне обстеження.
3. Багатофакторний і кореляційний аналіз 56 дерматогліфічних характеристик визначає з надійністю 85.7% нормальний перебіг вагітності, 83.0% - можливість невиношування, 81.0% - спадкову схильність до звичного невиношування вагітності.
4. Запропонований метод оцінки функціонального стану генотипу за комплексом чотирьох показників каріограми ЕРП та РП індекса хроматизації, ядерцевого індексу, показника гетеропікнотичної Х-хромосоми, морфологічно-змінених ядер відображає зміни ФСГ вагітних і залежить від терміну та перебігу вагітності.
- У осіб зі звичним невиношуванням вагітності функціональна активність генотипу значно змінена. На ранніх термінах гестації ІХ в ЕП зменшений до 0.47±0.02, в ЕРП до 0.51±0.02, ЯІ до 2.82±0.03 та 2.70±0.02, СХ
| 
