|
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
КАПУСТНИК Валерій Андрійович
УДК 616-001.34-057-08-092
КЛІНІЧНІ, ПАТОГЕНЕТИЧНІ І ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ СУЧАСНОГО ПЕРЕБІГУ ВІБРАЦІЙНОЇ ХВОРОБИ ЯК ПАТОЛОГІЇ КЛІТИННИХ МЕМБРАН
14.01.02 - внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ ДИСЕРТАЦІЇ НА ЗДОБУТТЯ НАУКОВОГО СТУПЕНЯ
ДОКТОРА МЕДИЧНИХ НАУК
Харків - 1999
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України
Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Костюк Інна Федорівна, Харківський державний медичний університет, завідуюча кафедрою внутрішніх і професійних хвороб
Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Опарін Анатолій Георгійович,
Харківська академія післядипломної освіти, завідуючий кафедрою клінічної фармакології;
- доктор медичних наук, професор Коваль Сергій Миколайович,
Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідуючий відділом
артеріальної гіпертонії;
- доктор медичних наук, професор Парпалей Іван Олександрович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
завідуючий курсом професійних хвороб.
Провідна установа – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра шпитальної терапії № 1 з курсом профпатології і військово-польової терапії.
Захист дисертації відбудеться “ 16 ” червня 1999 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (310022, м.Харків, просп. Леніна, 4).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (310022, м. Харків, просп. Леніна, 4).
Автореферат розісланий “ 14 ” травня 1999 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент Л.І.Овчаренко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема вібраційної хвороби від впливу локальної вібрації ще остаточно не вирішена і продовжує привертати увагу дослідників-профпатологів.
У теперішній час досить виразно виявляється обставина, що вказує на актуальність даної проблеми, адже захворюваність на вібраційну хворобу залишається високою і продовжує зростати, зокрема на території СНД (Г.А. Суворов и соавт., 1985, 1991; Г.А. Суворов, В.Г. Артамонова, 1992; Ю.И. Кундиев и соавт., 1993; А.А. Кучук, Е.П. Краснюк, 1993; М.А. Ершова и соавт., 1995; Б.С. Науменко и соавт., 1995; Ю.И. Кундиев, Е.П. Краснюк, 1997; Ю.І. Кундієв, 1998). Так, у відповідності з даними М.О. Єршової і співавторів (1995) за 1988-1993 рр в цілому по народному господарству України кількість випадків вібраційної хвороби збільшилась у 1,9 рази. У структурі професійної захворюваності вона посідає друге місце (до 10 %) (Ю.И. Кундиев, Е.П. Краснюк, 1997; М.Г. Карнаух і співавт., 1998).
На сьогодні накопичено досить великий обсяг інформаціїації, котра свідчить про складний патогенез вібраційної хвороби із багатоетапним характером розвитку процесу, в якому беруть участь порушення, обумовлені загальнобіологічною дією вібрації на організм, а також місцеві із включенням систем, регулюючих регіональний судинний тонус (Г.А. Суворов, В.Г. Артамонова, 1992; М.М. Мельникова, 1995; W. Taylor, D. Wasserman, 1994). У клінічній картині вібраційної хвороби судинні прояви посідають одне з провідних місць (Ю.И. Кундиев, Е.П. Краснюк, 1997). Формування патогенетичних механізмів судинних змін при вібраційній хворобі проходить з порушенням нейрогуморальної регуляції та окислювально-відновлювального гомеостазу, підвищенням реактивності регіональних (2 адренорецепторів периферичних судин, ураженням ємкісної і обмінної функцій капілярно-венулярного відділу поверхневих судин кисті та залученням у подальшому прекапілярних і резистивних судин, пригніченням системи гіпофіз-гонади із зниженням Є-вітамінної активності та кисневого гомеостазу (В.Г. Артамонова и соавт., 1990; Г.М. Балан и соавт., 1990; Л.В. Кускова, 1990; В.Г. Артамонова, Л.В. Кускова, 1991; Т.М. Сухаревская и соавт., 1991). При вібраційній хворобі знижується активність регуляторних гормональних механізмів, які протидіють навантажувальній гіперкальційємії. Вазоконстрикторні реакції судин шкіри пальців є одним із компонентів регуляторної реакції, носять кальційзалежний характер, значно знижуються після попереднього впливу на судини блокаторів кальцієвих каналів, так званих антагоністів кальцію (В.В. Коломиец, 1988; Г.М. Балан, 1988). Зафіксовано окремі факти зміни структурно-функціонального стану еритроцитів у хворих на вібраційну хворобу (Л.А. Шпагина и соавт., 1990).
Сьогодні залишаються нез’ясованими достатньою мірою багато механізмів ушкодження окислювально-відновлювальних процесів на рівні біологічних мембран, які виникають при вібраційній хворобі, викликаній впливом локальної вібрації. Залишаються не визначеними в деталях кальційзалежний характер вазоконстрикторних реакцій, стан білків мембранного комплексу, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту, зокрема еритроцитів, а саме вони значною мірою сприяють пошкодженню біологічних мембран і викликають незворотні зміни структури і функції клітин, без чого неможлива раціональна патогенетично зумовлена терапія.
Вивчення судинних порушень при вібраційній хворобі на клітинному і молекулярному рівнях може бути об’єктивною базою для визначення принципів патогенетичної терапії цієї патології. Сюди мають відноситись захист мембран пошкоджених клітин, наприклад, еритроцитів, корекція структурно-функціональних властивостей останніх та механізмів трансмембранного переносу і внутрішньоклітинного розподілу іонів. Разом з тим в доступній літературі нами не знайдено робіт, в яких би досліджувались бар’єрні функції мембран еритроцитів, котрі регулюють внутрішньоклітинний іонний гомеостаз при вібраційній хворобі. Повністю відсутні відомості про вміст спектрину, актину і білка смуги 3 в еритроцитах у хворих на вібраційну хворобу. Не знайшло ще комплексного відображення дослідження структурно-функціональних властивостей мембран еритроцитів у цих хворих. Разом з тим, поглиблене вивчення механізмів ушкоджуючої дії факторів різної природи (молекулярних, генетичних, імунологічних) віднесено до пріоритетних наукових напрямків медичної науки (Ю.И. Кундиев и соавт., 1995; А.Ф. Возианов, 1997; Н.Ф. Измеров, 1998).
Викладені вище обставини повною мірою обгрунтовують актуальність проблеми, що вивчається, її теоретичне і практичне значення. У зв'язку з цим нами й було проведене це дослідження, виконане в рамках затвердженої наукової тематики Харківського державного медичного університету (№ державної реєстрації 01950023469).
Мета роботи. Розробка нових підходів до діагностики та лікування судинних порушень при вібраційній хворобі, викликаній впливом локальної вібрації, на підставі досліджень структурно-функціональних властивостей мембран еритроцитів.
Завдання дослідження. 1. Створення бази даних на основі вивчення захворюваності (вперше зареєстровані випадки) вібраційною хворобою, викликаною впливом локальної вібрації, серед робітників машинобудівного комплексу промислових підприємств ряду областей України, в тому числі м. Харкова, в 1990-1996 рр.
Дослідження стану периферичної і центральної гемодинаміки у хворих на вібраційну хворобу, викликану впливом локальної вібрації.
3. Визначення характеру структурно-функціональних порушень мембран
еритроцитів і обміну кальцію у хворих на вібраційну хворобу.
4. Виявлення стану порушень процесів перекисного окислення ліпідів кліткових мембран і антиоксидантного захисту у хворих на вібраційну хворобу.
5. Дослідження морфологічних характеристик еритроцитів периферичної крові при вібраційній хворобі і їх гіпотермічної стійкості.
6. Визначення динаміки клінічних даних, показників периферичної і цент-
ральної гемодинаміки, обміну кальцію, продуктів перекисного окислення ліпідів і стану антиоксидантної системи в процесі лікування вібраційної хвороби.
7. Порівняльний аналіз клінічної ефективності лікування, розробка і апробація схеми адекватного, патогенетично зумовленого лікування судинних порушень при вібраційній хворобі.
Наукова новизна та теоретична цінність дослідження. На прикладі клітинної моделі - еритроциті, показано розвиток при вібраційній хворобі мембранної патології і доведено її роль в ініціації патогенетичних механізмів підтримки високого тонусу судин при даному захворюванні.
Встановлено, що в механізмі розвитку судинних порушень при вібраційній хворобі мають важливе значення порушення обміну кальцію і пов’язане з ним пригнічення механізмів регуляції кальцієвого гомеостазу, а також дезінтеграція білків цитоскелетної сітки еритроцитів із зміною властивостей мембранного спектрин-актинового комплексу, активація вільнорадикальних процесів у ліпідах мембран і зниження активності антиоксидантної системи.
Доказано можливість діагностики вібраційної хвороби в її різних стадіях шляхом вивчення морфоеритрограм крові хворих на вібраційну хворобу з урахуванням ступеня накопичення передгемолітичних форм еритроцитів.
Науково обгрунтована необхідність застосування у хворих на вібраційну хворобу антагоністів кальцію і сумісного призначення антагоністів кальцію і унітіолу. Проведено комплексне вивчення динаміки клінічних і параклінічних даних на фоні терапії різними препаратами антагоністів кальцію (ніфедипін, дилтіазем, верапаміл), а також ніфедипіном і унітіолом і їх детальний порівняльний аналіз. Розроблені і апробовані схеми раціональної терапії вібраційної хвороби.
Практичне значення роботи. На підставі вивчення патогенетичних механізмів розвитку судинних порушень розроблені методи діагностики і лікування вібраційної хвороби препаратами групи антагоністів кальцію і вітчизняним антиоксидантом - унітіолом. Отримані дані покладено в основу інформаційного листа “Застосування антагоніста кальцію ніфедипіну при вібраційній хворобі”, виданого Республіканським центром наукової медичної інформації МОЗ України в 1994 році і розісланого в лікувально-профілактичні заклади України і методичних розробок МОЗ України (1996 р.) “Діагностика судинних порушень у хворих на вібраційну хворобу та їх лікування антагоністами кальцію”, отримано два патенти України на винаходи: “Спосіб визначення ступеня тяжкості вібраційної хвороби” (1997 р.) та “Спосіб лікування вібраційної хвороби” (1998 р.).
Практичній мережі охорони здоров’я запропоновано спосіб об’єктивного визначення ступеня тяжкості вібраційної хвороби шляхом морфологічного дослідження картини крові. Цей спосіб полягає у тому, що в морфоеритрограмах периферичної крові осіб, контактуючих з вібрацією, визначають процентний вміст нормоцитів і передгемолітичних форм, і, в разі вмісту останніх від 2,8 до 3,7 %, ставлять діагноз ( ступеня тяжкості, а при їх кількості в 3,8-4,6 % - ІІ ступеня тяжкості вібрацйної хвороби. Спосіб став основою винаходу і захищений патентом (1997 р.). Отримано також позитивне рішення на видачу патенту “Спосіб лікування вібраційної хвороби” (1998 р.). Запропоновано додаткові об’єктивні критерії оцінки ефективності лікування хворих на вібраційну хворобу: визначення швидкості накопичення Са в еритроцитах, наявності мембранного спектрину, актину і білка смуги 3, швидкості активного і пасивного транспортування радіоактивного рубідія (як аналога калію) в еритроцити, утворення в еритроцитах малонового діальдегіду, активності глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази.
Розроблені автором способи діагностики і лікування вібраційної хвороби, викликаної впливом локальної вібрації, викладені у двох Патентах України на винаходи та публікаціях, впроваджені в практичну роботу клініки Харківського науково-дослідного інституту гігієни праці та професійних хвороб, Донецької обласної клінічної лікарні професійних захворювань, 3-ї, 7-ї, 8-ї, медико-санітарних частин м. Харкова, медико-санітарної частини приладобудівного заводу м. Ізюма. Результати дисертаційного дослідження використовуються в навчальному процесі на кафедрах: внутрішніх і професійних хвороб Харківського, професійних хвороб і радіаційної гігієни Донецького державних медичних університетів, гігієни і професійних хвороб Харківського інституту удосконалення лікарів. Ці результати включено в підручник “Професійні хвороби”, призначений для студентів медичних вузів України III - IV рівня акредитації (1998 р.).
Декларація особистого внеску дисертанта в розробку наукових результатів дослідження. Наявні в роботі наукові матеріали і фактичні дані є самостійним внеском автора в розроблювану проблему. Автор провадив відбір тематичних хворих та брав участь у їх обстеженні і лікуванні. Обробка клініч-них, клініко-інструментальних та лабораторних досліджень проведена за особистою участю автора. Запропоновані і впроваджені в практику роботи лікувально-профілактичних закладів способи діагностики та лікування хворих на вібраційну хворобу є безпосередніми розробками автора. Теоретичне узагальнення клінічних, клініко-інструментальних даних, а також впровадження у практику практичних рекомендацій проведені автором особисто.
Апробація роботи. Основні положення роботи оприлюднено та обговорено на: III Міжнародній робочій нараді “Человек и вибрация (Москва, 1993); науково-практичній конференції “Компьютерная техника и программное обеспечение в медицине” (Дніпропетровськ, 1993); науково-практичній конфе-ренції “Актуальные проблемы профессиональной патологии и радиационной медицины” (Донецьк, 1994); Республіканській науково-практичній конференції “Фундаментальные и клинические аспекты современной реабилитации” (Полтава, 1995); Всеукраїнській науково-практичній конференції із міжнарод-ною участю, присвяченій 70-літтю Донецького науково-дослідного інституту гігієни праці і професійних захворювань, “Актуальные вопросы гигиены труда, профпатологии и медицинского обеспечения трудящихся промышленных предприятий на современном этапе развития хозяйственного комплекса Донбасса” (Донецьк, 1995); науковій конференції “Актуальные вопросы гиги-ены, физиологии труда и профпатологии в промышленности” (Кривий Ріг, 1995); науковій конференції Харківського державного медичного університету “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Харків, 1995); І з’їзді Українського товариства кріобіологів і кріомедицини (Харків, 1995); ХІІІ з’їзді гігієністів України (Харків, 1997); XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми гігієни праці і профпатології в машинобудуванні та хімічній промисловості” (Харків, 1998); II Українській науковій конференції “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998); науково-практичній конференції “Нові горизонти розвитку терапії” (Харків, 1999); засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1995, 1996).
За матеріалами дисертації зроблена доповідь на сумісному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб № 2, факультетської терапії, внутрішніх та професійних хвороб Харківського державного медичного університету і клініки Державного підприємства Харківський науково-дослідний інститут гігієни праці та професійних хвороб.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 8 глав власних спостережень, заключної частини, висновків та списку використаних літературних джерел. Роботу викладено на 335 сторінках машинописного тексту, ілюстрованого 100 таблицями і 17 малюнками, які займають 63 сторінки. Бібліографія містить 521 джерело, в тому числі 355 вітчизняних і 166 зарубіжних авторів, її обсяг становить 53 аркуші.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 37 наукових праць, у тому числі 15 статей у фахових медичних журналах, видано 1 підручник у співавторстві, одержано 2 патенти України на винахід.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Було обстежено 405 хворих на вібраційну хворобу, викликану впливом локальної вібрації, які склали базу хворих по вібраційній хворобі за 7-річний період (1990-1996 рр.) клініки Державного підприємства Харківський науково-дослідний інститут гігієни праці та професійних захворювань - клінічної бази кафедри внутрішніх та професійних
хвороб Харківського державного медичного університету. Усі хворі - робітники підприємств машинобудівного комплексу України.
Вік хворих коливався від 25 до 60 років, у середньому - 42,9 ( 1,5 року. Більшу частину обстежених (91,6 %) становили чоловіки; найчастіше (у 75,8 % випадків) діагноз вібраційної хвороби виставлявся хворим у віці 31-50 років (табл. 1), тобто припадав на найбільш працездатний період життя. Серед хворих були: обрубувачі литва – 230 чол. (56,8 %), слюсарі механо-складальних робіт – 91 (22,5 %), шліфувальники, полірувальники, наждачники – 94 чол. (20,7 %) (табл. 2). Контрольну групу склали особи, які працювали у механічних цехах машинобудівних заводів м. Харкова (усього 70 чел.), але ніколи не мали контакту із вібрацією.
Таблиця 1
Розподіл хворих на вібраційну хворобу за статтю і віком
Таблиця 2
Розподіл хворих на вібраційну хворобу за професіями
Трудовий стаж обстежених коливався від 3 до 32 років (у середньому - 16,7 + 2,3 роки). Найбільший процент випадків вібраційної хвороби спостерігався при стажі роботи понад 10 років: у обрубувачів - 15,1 + 1,0 рік, слюсарів механо-складальних робіт - 19,2 ± 2,3 роки і в групі полірувальників, шліфувальників, наждачників - 13,3 + 1,9 року. Основними шкідливими факторами під час роботи із пневмоінструментами були: вібрація, шум, статичне напруження, пил.
Вібраційна хвороба І стадії, викликана впливом локальної вібрації, встановлена у 334 хворих (82,5 %), ІІ - у 71 хворого (17,5 %). Діагностика захворювання провадилась у відповідності з критеріями, викладеними у методичних рекомендаціях МОЗ СРСР і України від 1985, 1987, 1992 рр. Особлива увага зверталась на стан периферичного і центрального кровообігу і зміни в ньому в динаміці лікування, для чого застосовувались капіляроскопія нігтьового валика ІV пальця, холодова проба, проба на акроспазм, осцилографія, реовазографія, палестезіометрія, динамометрія, а в разі потреби - теплобачення (В.М. Макотченко, 1991; М.М. Мельнікова, 1995). Обов’язковий комплекс обстеження включав електрокардіографію, рентгенографію органів грудної клітки, консультації профпатологів: ЛОР-лікаря і окуліста. Вивчення центральної гемодинаміки і внутрішньосерцевої кінетики провадилось за допомогою ультразвукового дослідження серця (ехокардіоскопії) згідно з загальноприйнятими класичними методиками на апараті “Эхоскоп ЭС-01” (Слайд) (Н.М. Мухарлямов, 1987), а також на основі результатів тетраполярної грудної реографії із застосуванням методики W. Kubicek (1970) в модифікації Ю.Т. Пушкаря і співавторів (1977) і розрахування швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ) сфігмографічним методом (Т.С. Виноградов, 1986). Периферична гемодинаміка досліджувалась за допомогою методу реографії.
Вказана база даних була розподілена на групу клінічного спостереження (405 хворих) і групу спеціального, поглибленого клініко-інструментально-лабо-раторного обстеження з наступним медикаментозним втручанням і оцінкою його ефективності (222 пацієнти).
Процентний вміст спектрину, актину і білка смуги 3 в мембранах еритро-цитів встановлювали методом дискелектрофореза у поліакріламідному гелі (U.K. Laemmli, 1970) у модифікації J.M. Walker (1984); бар’єрні властивості мембран еритроцитів досліджували згідно з даними функціонування системи пасивного і активного транспортування К+ (В.К. Лишко и соавт., 1973); визначення швидкості утворення в еритроцитах малонового діальдегіду провадилось методом K. Yagi (1976) у модифікації Н.С. Гончаренко, А.М. Латиновой (1985); активність глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази за методикою В.М. Моин (1986) і В.З. Ланкина и соавт. (1976) у модифікації Y.C. Awasthi et al. (1978). Вміст продуктів перекисного окислення ліпідів (малонового діальдегіду і дієнових кон'югат) у сироватці крові визначався спектрофотометрично, за методикою Z. Placer (1968) у модифікації Н.Г. Колосова и соавт. (1988). Хемілюмінісценцію сироватки крові реєстрували хемілюмінометром БХЛМЦ1-01 (А.И. Журавлев, 1965). Швидкість накопичення 45Са2+ в еритроцитах досліджували радіоімунологічним методом (Н.И. Покудин и соавт., 1988), концентрацію загального кальцію у сироватці крові хворих на вібраційну хворобу - методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії на апараті “Сатурн” (Україна) в ацетилен-повітряному полум'ї (В. Прайс, 1976). З метою отримання даних про стан обміну кальцію використовувалась навантажувальна проба із введенням 10 % розчину СаСl2 (із розрахунку 0,1 мл СаСl2 на 1 кг маси тіла хворого) (В.В. Коломиец, А.К. Мерзон, 1985). Вивчення морфофункціональних характеристик еритроцитів периферичної крові хворих на вібраційну хворобу провадилось методом світлової мікроскопії на мікроскопі МБІ 15-У із наступною фотографічною реєстрацією морфологічної картини крові. Визначення окремих органоспецифічних ферментів у сироватці крові виконувалось за допомогою напівавтоматичного аналізатора ПФ-ДОІ “Labsystem” (Фінляндія) і спектрофотометра “Specord - M40”.
Статистична обробка даних провадилась на ПЕОМ “Pentium-200” за допомогою пакета прикладних програм (Excel 5.0 i Statistica for Windows release 4.3). Вівся розрахунок середніх (М), помилки їх репрезентативності (m); при цьому відносні значення (Р) виражались у % із урахуванням їх помилки (mр). Достовірність різниці оцінювалась за критерієм t,χ2. Зв’язок між кількісними показниками встановлювався на основі коефіціента лінійної кореляції (r) (В.Ю.Юрбах, 1975). Статистичний показник вважався достовірним у разі p< 0,05.
Результати дослідження та їх обговорення.
Проведене дослідження периферичної гемодинаміки, котра відзеркалює стан судин органів-мішеней у хворих на вібраційну хворобу показало, що температура шкіри тила кисті була зниженою у 80 % хворих у порівнянні із середньонормальною (27,0-31,0 oС) і лише у 20 % визначалась у межах величин, притаманним здоровим людям. Температура коливалась на правій кисті від 21,8 до 33,6 oС, лівій - від 19,8 до 31,6 oС і становила на правій руці 25,7+1,6 oС, лівій - 23,4+1,4 oС із термоасиметрією у 2,3 oС. Зниження температури до 20-21 oС встановлено справа у 9,1 %, зліва – у 11,4 % хворих.
Холодова проба була позитивною, супроводжувалась побілінням кінчиків пальців у 71,4 %, негативною - у 28,6 % випадків. Порушення термореак-тивності шкіри кистей проявлялось у вигляді збільшення часу її поновлення до вихідного рівня (у 58,4 % хворих), а також виникнення акроангіоспазмів (у 13 % хворих). Час поновлення шкірної температури коливався від 21 до 31 і більше хвилин, в середньому 28,3±0,4 хв (у нормі 10-20 хв, в середньому 18,2±0,3 хв), що свідчить про вираженість судинних порушень і стійкість спастичних реакцій у хворих на вібраційну хворобу. Менш ніж у половини (34,1 %) хворих з I стадією вібраційної хвороби і лише у 18,6 % хворих із II стадією температура шкіри кисті поновилась у межах 20 хв. У той же час у більшості хворих (65,9 %) із I стадією захворювання поновлення температури до вихідного рівня спостерігалось у межах 21-31 і більше хв. Таких хворих із II стадією вібраційної хвороби налічувалось 81,4 %, у більшості із них (55,8 %) час поновлення знаходився у межах 31 і більше хв. Зміна капіляроскопічної картини виявлена у 98,8 % хворих. Спастичний характер капілярів зустрічався більш ніж у половини обстежених хворих (52,5 %). У 45,1 % хворих периферичний кровообіг нігтьового ложа IV пальця характеризувався як спастико-атонічний, і лише у
1,2 % (при II стадії вібраційної хвороби) капіляри перебували в стані атонії.
Виявлено зниження еластичності і пружності стінок артерій і їх пульсового кровонаповнення, зменшення здатності крупних і середніх артерій до розтягування. Спазм артеріальних судин дрібного і середнього калібру проявлявся зниженням амплітуди реограми, сплощуванням її верхівки, згладжуванням і високим розташуванням інцизури і діастолічної хвилі, зростанням дикротичного індексу і реографічного коефіціента. Зміна зазначених показників була більш виражена на судинах пальців рук, аніж на передпліччі. Хворі із II стадією вібраційної хвороби мали більш виражені зміни досліджуваних показників, особливо при аналізі реовазограми III пальця рук хворого.
Таким чином, у хворих на вібраційну хворобу вже на ранніх стадіях розвитку патологічного процесу мають місце: порушення периферичної гемодинаміки, яке виражається у зниженні температури шкіри кисті із термоасиметрією у 2,3 °С між правою і лівою рукою; подовження часу відновлення шкірної температури після холодової проби у 71,4 % хворих, з розвитком акроангіоспазмів – у 13 %; зміни капіляроскопічної картини із розвитком спастичного (у 52,5 %) і спастико-атонічного (у 45,1 %) стану капілярів; зниження еластичності і пружності стінок артерій і їх пульсового кровонаповнення, розвиток спазму артеріальних судин дрібного і середнього калібру. Більша вираженість зазначених змін мала місце у хворих із II стадією захворювання.
При вивченні показників, що відображають стан скоротливої функції серця у хворих на вібраційну хворобу I стадії, отримано дані про підвищення кінцевого систолічного об'єму лівого шлуночка і збільшення товщини міжшлуночкової перетинки в діастолу. Водночас були знижені фракція викиду і товщина задньої стінки лівого шлуночка в систолу і діастолу. Подібні зміни, із тенденцією до поглиблення, відмічені і в групі хворих із II стадією вібраційної хвороби. У більшості хворих (у межах 75-90 %) виявлялись зниженими величини таких показників, як ударний об'єм, ударний індекс і хвилинний об'єм крові. Лише у незначної частини обстежених (у межах до 5%) величини зазначених показників були на рівні, притаманному здоровим людям. Разом з тим, на фоні зниження показників скоротливої функції міокарда і серцевої кінетики зареєстровано підвищення артеріального тиску і загального периферичного судинного опору. З прогресуванням захворювання і переходом ( стадії вібраційної хвороби у II відзначалась тенденція до підвищення загального периферичного судинного опору і середнього артеріального тиску. Ці дані свідчать про те, що у хворих на вібраційну хворобу, викликану впливом локальної вібрації, мають місце гемодинамічні розлади з боку периферичних судин і загальної гемодинаміки у вигляді зниження скоротливої здатності міокарда лівого шлуночка, підвищення периферичного судинного опору і середнього артеріального тиску.
При вивченні структурно-функціонального стану мембран еритроцитів і обміну кальція у хворих на вібраційну хворобу, викликану локальною вібрацією встановлено наявність значного зниження вмісту в еритроцитах спектрину – на 28,8 % (р < 0,002) і актину – на 33,9 % (р < 0,001). Зазначена закономірність простежується і при розподілі хворих у залежності від стадії хвороби. Достовірне зниження процентного вмісту спектрину і актину на 29-31 % встановлено у хворих на вібраційну хворобу I стадії. Водночас найбільше зниження рівня вказаних білків виявлено у хворих на вібраційну хворобу II стадії (зниження склало 32-39 %). Мало місце і достовірне зменшення вмісту інтегрального білка смуги 3 (зниження досягло 15 %).
Одним із об'єктивних критеріїв оцінки глибини і характеру перебудови клітинних мембран і вбудованих у них переносників катіонів, є результати дослідження функціонального стану системи транспортування одно- і двовалентних катіонів. Встановлено збільшення швидкості входу в еритроцити активного (темп приросту 21 %) і пасивного (темп приросту 42 %, р < 0,05) транспортування К+. Характер виявлених порушень залежав від стадії хвороби. У хворих більш ніж утричі виріс рівень накопичення Са2+ еритроцитами; мало місце і достовірне підвищення його вмісту у сироватці крові (темп приросту 25 %, р < 0,01), одночасно із зменшенням рівня двовалентного магнію. Навантажувальний кальцієвий тест виявив у хворих на вібраційну хворобу порушення здатності гомеостатичних регуляторних механізмів протистояти навантажувальній гіперкальціємії.
Сьогодні у патогенезі більшості захворювань важливе місце посідають процеси перекисного окислення ліпідів і стан антиоксидантного захисту мембран клітин, зокрема еритроцитів. Дослідження швидкості утворення одного із кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів – малонового діальдегіду – у хворих на вібраційну хворобу показало більш високий рівень його вмісту в еритроцитах (темп приросту 30 %, р < 0,001); водночас компенсаторно підвищується активність ферментів глутатіонової антиокси-дантної системи еритроцитів: глутатіонпероксидази (темп приросту 17 %) і, особливо, глутатіонредуктази (темп приросту 110 %, р < 0,001). Активізація антиоксидантної системи на фоні зростання перекисного окислення ліпідів носить компенсаторний характер і забезпечує збереження пулу поновленого глутатіона, що забезпечується глутатіонпероксидазою і, особливо, глутатіон-редуктазою. Найбільш достовірне прискорення реакцій перекисного окислення ліпідів відмічено у хворих на вібраційну хворобу II стадії (темп приросту 46 %, р <0,001). Це свідчить про те, що одним із компонентів розвитку патології мембран при вібраційній хворобі є ініціація процесів перекисного окислення ліпідів. На цьому фоні спостерігається виснаження ферментів антиоксидантної системи, особливо глутатіонпероксидази (темп спаду якої складає 27,5 %, р < 0,01). Вивчення характеру кореляції між показниками перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи у хворих на вібраційну хворобу дало змогу встановити залежність між активністю ферменту глутатіонпероксидази і рівнем продуктів перекисного окислення ліпідів, тобто вмістом в еритроцитах малонового діальдегіду (r = + 0,8; р < 0,01).
Порівнювальний кореляційний аналіз показав наявність сильної позитив-ної залежності між внутрішньоклітинним накопиченням в еритроцитах Са2+ і рівнем в них малонового діальдегіду
(r = + 0,7; р < 0,01), тоді як залежність між кількістю іонів Са2+ і глутатіонпероксидази була помірною (r = + 0,4; р < 0,05), а між рівнем в еритроцитах Са2+ і глутатіонредуктази – негативною і слабкою (r = - 0,1; р > 0,05). Таким чином, є прямий зв’язок між внутрішньоклітинним накопиченням в еритроцитах Са2+ і вмістом продуктів перекисного окислення ліпідів, що свідчить про участь іонів кальцію в порушенні метаболізму ліпоперекисів при вібраційній хворобі. Інтенсифікацію процесів перекисного окислення ліпідів в організмі хворих на вібраційну хворобу відображає і біохемілюмінесценція сироватки крові: встановлено підвищення рівня основних її показників. Особливо значуща різниця отримана відносно середнього максимального спалаху і відношення максимального спалаху до мінімального. Активація процесів перекисного окислення ліпідів при вібраційній хворобі, підвищення вмісту в біомембрані вільних радікалів, перекисів, послаблює бар'єрну функцію мембран клітин і збільшує їх проникність для різних речовин. У хворих відбуваються достовірні порушення процесів ферментативного гоме-остазу, що виявляється у підвищенні активності багатьох ферментів сироватки крові: креатинфосфокінази (КФК), лактатдегідрогенази (ЛДГ), аспарагінової трансамінази (АсТ), аланінової трансамінази (АлТ), лугової фосфатази (ЛФ), ( гідроксібутірат-дегідрогенази (α ГБДГ) тощо. Найбільше зростання активності встановлено для ферментів вуглеводного обміну (ЛДГ), маркерного мембранозв’язаного ферменту (ЛФ), КФК і α - ГБДГ, що свідчить про розвиток вираженої мембранної патології з дисбалансом окислювально-відновлювальних процесів і, в першу чергу - вуглеводного і жирового обміну. Це підтверджується і результатами кореляційного аналізу, які свідчать про наявність середньої сили залежності між рівнем активності ферменту вуглеводного обміну (ЛДГ) і показниками біохемілюмінесценції сироватки крові (r= + 0,46; р < 0,001).
Дослідження стану еритроцитів периферичної крові при вібраційній хворобі свідчить, що для вібраційної хвороби характерне помітне зниження кількості дискоїдних клітин. При I стадії захворювання в морфоеритрограмах периферичної крові спостерігається початковий процес трансформації еритроцитів у роздуті диски (еритроцити в стовпчиках зменшені у поперечному розрізі і дещо потовщені); кількість ехіноцитів зростає до 2,8 %. У подальшому, по мірі розвитку патологічного процесу, стовпчикоутворення порушується. У полі зору спостерігаються окремі конгломерати, і основну масу еритроцитів складають роздуті диски. З’являються клітини із згладженим контуром, куполоподібні, із зменшеною угнутою частиною, так звані стоматоцити. У хворих з вібраційною хворобою II стадії в морфоеритрограмах на фоні роздутих дисків прогресивно зростає кількість куполоподібних форм - стоматоцитів. Еритроцити втрачають свої агрегаційні властивості, помітно збільшується кількість сфероехіноцитів (до 4,6 %). Підвищена сферуляція еритроцитів – свідчення патологічних відхилень в організмі хворих на вібраційну хворобу, відповіді на тривалий вплив енергомеханічного ушкоджуючого фактора – вібрації. Цей процес може бути результатом підвищеного внутрішньоклітинного накопичення кальцію і метаболічних порушень, котрі розвиваються в клітині і викликані ініціацією процесів перекисного окислення ліпідів.
Як відомо, стоматоцити - це компенсаторно-пристосувальні форми, і за певних умов можлива їх зворотня трансформація в дискоцити. Ступінь виразності стоматоцитозу при вібраційній хворобі спеціально досліджувалась нами в умовах гіпотермічного зберігання еритроцитів. Виявилось, що у хворих на вібраційну хворобу, у порівнянні із здоровими, швидкість накопичення передгемолітичних форм еритроцитів в умовах гіпотермічного зберігання вища; особливо вона велика при II стадії захворюванні. Визначення кількості передгемолітичних форм еритроцитів у периферичній крові хворих на вібраційну хворобу в умовах гіпотермічного зберігання може бути об’єктивним показником ступеня виразності патологічного процесу. Слід визначати ступінь стійкості еритроцитів шляхом кількісного підраховування нормоцитів і загалом передгемолітичних форм (50 % їх накопичення в краплині крові). Знаючи кількість діб, за які виникло накопичення 50 % передгемолітичних форм, можна розрахувати процент накопичення їх за добу. При вібраційній хворобі ( стадії він складає 4,0 % за добу, при вібраційній хворобі I стадії – 5,0 % за добу. У здорових людей накопичення ехіноцитарних форм у периферичній крові в умовах гіпотермічного зберігання дорівнює 3,5 % за добу.
Наведені дані дозволяють вважати, що вплив вібрації викликає активацію процесів перекисного окислення ліпідів (зростання вмісту первинних і вторинних продуктів), патологічні зміни в білках цитоскелету і порушення іонтранспортуючих систем еритроцитів (накопичення внутрішньоклітинного Са2+, збільшення швидкості активного і пасивного транспортування К+). Це призводить до зміни скоротливих властивостей гладких м'язів судин, зростанню кількості передгемолітичних форм еритроцитів, зменшенню швидкості захвату медіаторів нервовими закінченнями. Зазначені процеси протікають на фоні зниження кальційзв'язуючої здатності сироватки крові, що протидіють навантажувальній гіперкальційемії. Зміни властивостей мембранного спектрин-актинового комплексу еритроцитів дають підгрунтя вважати їх, як один із
Ушкоджуючий фактор (вібрація)
Прооксиданти Гальмуюча дія антиоксидантів
Активація ПОЛ
Патологічнні зміни в білках Порушення функції систем транс-
цитоскелету еритроцитів портування катіонів
Підвишення концентрації Зниження електричного потенціалу
Са2+, Nа+ в цитоплазмі мембран клітин
Зміна скоротливих власти- Зменшення швидкості захвату
востей гладких м’язів судин медіаторів нервовими закінченнями
Накопичення передгемолітич- Підвищення активності
них форм еритроцитів (стома- периферичноговідділу
тоцитів) симпатичної нервової системи
Порушення мікроциркуляції, Спазм гладко-м’язової
реологічних властивостей крові стінки судини
(вазоконстрікція)
Трофічні порушення
Дефіцит О2 ,
гіпоксія
Рис. 1. Механізм судинних порушень у хворих на вібраційну хворобу
з позицій патології клітинних мембран
можливих механізмів вібраційної хвороби, який призводить до вазоконстрикції, порушенню мікроциркуляції, реологічних властивостей крові і трофічним розладам (рис. 1). Безумовно, в механізмі вібраційної хвороби слід враховувати і інші чинники (вищі нервові центри, периферична нервова система, метаболіти і нейромедіатори, гіпоксія, обмінні процеси тощо), які у сукупності призводять до багатоваріантного перебігу клінічної картини захворювання. Усе це й зумовило спробу застосування у нашого контингенту хворих препаратів, які відносяться до групи антагоністів кальцію, враховуючи їх вазодилятуючі, мембра-нопротекторні і антиоксидантні властивості.
Спостереження за динамікою клінічних даних, показників периферичної і центральної гемодинаміки, обміну кальцію, продуктів перекисного окислення ліпідів і стану антиоксидантної системи в процесі лікування вібраційної хвороби
дозволило встановити, що в контрольній групі, яку склали хворі, що проходили
традиційне лікування за випробуваним у клініці багаторічним регламентом: вазоактивні (теонікол, нікотинова кислота) і седативні препарати, гангліоблокатори, біостимулятори, вітаміни групи В (В6, В12), фізіотерапевтичні процедури позитивний вплив (добрі і задовільні результати) лікування відмічені у 59,2 % хворих, суб’єктивне покращення (сумнівні результати) спостерігались у більш ніж третьої частини групи. Звичайно клінічне покращення наставало на 15-16 день лікування. У першу чергу зменшувались біль у руках, почуття оніміння в пальцях рук, мерзлякуватість кінцівок, почуття повзання мурашок. Зникнення болю в руках відмічено у 20,5 % хворих, приступів побіління пальців - у більш ніж третьої частини (30,8 %), почуття оніміння пальців – у кожного п’ятого (50 %), повзання мурашок - трохи більше ніж у кожного третього (36,1 %).
Відмічалась позитивна динаміка таких об’єктивних ознак захворювання, як гіпотермія кистей (у 61 % хворих), їх гіпергідроз (у 60 %). На фоні проведе-ного лікування зросла шкірна температура кисті: справа (темп прироста 6,2 %) і зліва (темп прироста 5,8 %), хоч і залишалась температурна асиметрія в межах цифр, що мали місце до лікування (2,5 оС - 2,3 оС).
На тенденцію до нормалізації термореактивності шкіри кистей вказує і скорочення часу її поновлення до вихідного рівня. До лікування у 69,4 % хворих мало місце подовження часу відновлення температури шкіри до вихідних цифр, на фоні проведеного лікування процент таких осіб скоротився і склав 55,1 % (р > 0,05). Акроангіоспазми виникали у 2 (7,4 %) обстежених, проти 4 (11,8 %) (р>0,05) до лікування.
Відмічена також позитивна динаміка і в капіляроскопічній картині нігтьового ложа до і після лікування. Зміна характеру капіляроскопічної картини мала місце у 9 (18,4 %) хворих. Позитивний ефект загальноприйнятої терапії виявлявся в зменшенні ознак спазму артеріального коліна капілярів на фоні симптомів утруднення венозного відтоку.
Під впливом традиційного лікування у хворих покращилися і реографічні показники. Значно збільшилась здатність артерій великого і середнього калібру до розтягування, про що свідчить зниження часу підйому реографічної хвилі (достовірно зліва). Відмічено тенденцію до підвищення пульсового кровонаповнення, зниження тонуса артерій переважно дрібного і середнього калібрів. Спостерігалось посилення скоротливої здатності міокарда лівого шлуночка і сповільнення серцевого ритму - кардіотонічний ефект. Достовірно підвищилась фракція викиду (темп приросту 15,5 %), і з’явилась тенденція до зміни решти показників. У процесі лікування загальноприйнятим комплексом змінились і показники серцевого викиду. Мало місце посилення скоротливої здатності міокарда лівого шлуночка, особливо відносно ударного індексу (темп приросту 14,6 %). Відмічено тенденцію до зближення показників ударного об'єму, ударного індексу із величинами, які притаманні здоровим. Зменшились показники загального периферичного судинного опору і середнього артеріального тиску.
Застосування вказаного лікувального методу лише незначною мірою сприяло поновленню стану спектрин-актинового комплексу. Вміст спектрину у порівнянні з його рівнем до лікування збільшився лише на 7 %, актину - на 17 %. Практично без зміни залишився вміст білка смуги 3. Від характеру лікування залежав і стан іонного гомеостазу еритроцитів, поновлення катіонного дисбалансу і стабілізація структури мембрани. Згаданий традиційний метод лікування хворих на вібраційну хворобу створював лише тенденцію до зниження зрослого при захворюванні рівня транспортування 86Rb+ у клітини: швидкість пасивного транспортування знижувалась всього на 10 %, активного – на 15 %. Практично не змінювалась у хворих підвищена на початку лікування швидкість накопичення Са2+ еритроцитами.
Загальноприйнятий лікувальний комплекс помітно знижує стійкість еритроцитів в умовах гіпотермічного зберігання крові хворих на вібраційну хворобу при 4 о С. До лікування у хворих ( стадії захворювання процент накопичення передгемолітичних форм еритроцитів за добу склав 4,0 %, а II – 5,0 %. Після застосування традиційної медикаментозної терапії ці показники відповідно склали 7,1 % і 10,0 % (проти 3,5 % у здорових). Традиційне лікування суттєво не вплинуло на зниження вмісту продуктів перекисного окислення ліпідів (малонового діальдегіду) в еритроцитах, а також і в сироватці крові. Крива біохемілюмінесценції характеризувалась навіть більш високим, аніж до лікування, підйомом максимального спалаху і більшим розкидом індивідуальних величин всередині кривої.
Основну групу склали хворі, яким у комплексне лікування додатково включались препарати групи антагоністів кальцію. Хворі були розділені на три підгрупи: А - ті, що отримували ніфедипін; Б - верапаміл і В - дилтіазем. Препарати призначали у такій кількості: ніфедипін - 30 мг, верапаміл - 120 мг і дилтіазем - 180 мг на добу.
У підгрупі А дослідження завершили всі хворі, за винятком одного, якого було виключено із дослідження через головний біль, що розвинувся після прийому 30 мг ніфедипіну. Позитивний, різною мірою виражений ефект відзна-чали: добрі результати - 17 хворих (38,6 %), задовільні - 18 (40,9 %) і сумнівні - 9 хворих (20,5 %).
Усі хворі у підгрупі Б завершили тритижневий курс терапії верапамілом. Тільки 7 хворих (17,1 %), що отримували цей препарат, оцінили ефект як добрий, 22 (53,7 %) відмітили задовільні результати, 11 (26,8 %) - сумнівні. У одного хворого ефекту лікування не було.
Серед хворих, які отримували дилтіазем, 9 (21,4 %) оцінили результат як добрий, 23 (54,8 %) відзначили задовільні результати, 10 (23,8 %) - сумнівні. У підгрупі А позитивний результат лікування відмічено у 79,5 % (р < 0,05) хворих, у підгрупі Б - 70,8 % і в підгрупі В - 76,2 %, а в цілому по групі хворих, що лікувались із застосуванням антагоністів кальцію, - 75,6 %. Ніфедипін виявився ефективнішим за дилтіазем і верапаміл.
Включення в комплексне лікування препаратів – антагоністів кальцію приводило до суб’єктивного покращення у 86,0 % обстежених. Найбільш суттєва динаміка (зникнення або помірне зменшення ознаки) отримана у відношенні таких характерних симптомів, як відчуття оніміння пальців рук
(98,0 %), повзання мурашок (95,7 %), приступів побіління пальців (84,0 %), підвищених цифр артеріального тиску (96,7 %). Значима різниця відносно ефективності ніфедипіну встановлена для таких проявів вібраційної хвороби: приступи побіління пальців (позитивна динаміка для ніфедипіну встановлена на рівні 95,9 %, для верапамілу - 68,2 %, р < 0,001, для дилтіазему - 86,9 %, р < 0,001); відчуття оніміння (ніфедипін діяв позитивно у 100 % випадків, верапаміл - в 94,2 %, р< 0,001 і дилтіазем - у 100 %); мерзлякуватість кистей (ніфедипін знімав повністю, або значно зменшував у 93,5 %, верапаміл – у 69,0 %, р < 0,001 і дилтіазем - в 85,7 %, р < 0,001); почуття повзання мурашок (ніфедипін був ефективним в 96,8 %, верапаміл в 93,3 %, р < 0,001 і дилтіазем - у 95,7 % випадків, р < 0,05).
При застосуванні антагоністів кальцію позитивний результат з боку локального статусу хворих на вібраційну хворобу досягнуто у 72,6 % хворих. Відмічено зникнення чи виражене зменшення ціанозу кистей (у 76,3 %), їх вологості (у 58,3 %), підвищення шкірної температури (у 76,4 %), нормалізація чутливої сфери (у 72,1 %).
Під впливом терапії антагоністами кальцію значно (на 2,4-4,6 оС) підвищилась температура шкіри кисті. Одночасно у 2/3 хворих зникли температурні асиметрії, що реєструвались до лікування.
Терапія антагоністами кальцію позитивно впливала на скорочення часу поновлення шкірної температури після холодової проби. До лікування у 72,7 % хворих на вібраційну хворобу відновлення шкірної температури кисті не спостерігалось до 20 хв, на фоні терапії антагоністами кальцію такий показник мали вже 21 % хворих.
Зменшились прояви атонії судин нігтьового ложа. Суттєво покращились реовазографічні показники. Гемодинамічні ефекти проявлялись у збільшенні пружності і еластичності стінок артерій, що призводило до підвищення їх пульсового кровонаповнення; зниженні тонічного напруження судин, переваж-но дрібного і середнього калібрів. Найбільш значимі зміни відмічені на лівій кисті; величина приросту амплітуди реограми склала 37,5 % (р < 0,001), темп спаду часу підйому реографічної хвилі - 35,3 % (р < 0,05), реографічного коефіціента - 28,0 % (р < 0,002). За допомогою, насамперед, ніфедипіну і нерідко дилтіазему вдавалося досягати рівня показників реовазографії, що спостерігались у здорових. Найбільш ефективним препаратом виявився ніфедипін.
Антагоністи кальцію в комплексному лікуванні хворих на вібраційну хворобу позитивно впливають і на змінені показники внутрішньосерцевої гемодинаміки: суттєво зменшують кінцевий систолічний об'єм (темп спаду - 18,8 %, р < 0,001), товщину міжшлуночкової перетинки в діастолу (темп спаду - 8,3 %, р < 0,02) і, що особливо цінно, сумарну фракцію викиду (темп приросту – 28,2 %, р < 0,001), а також товщину стінки лівого шлуночка в діастолу (темп приросту 11,1 %, р < 0,001). Таким чином, у хворих на вібраційну хворобу підтверджується відомий в кардіології позитивний вплив антагоністів кальцію на міокард лівого шлуночка і коронарні судини.
На фоні загальних позитивних зрушень ехокардіографічних показників найбільш виражені зміни виявлені при дії ніфедипіну і дилтіазему. Дилтіазем сприяв нормалізації фракції викиду і кінцевого систолічного об'єму. Трохи меншою мірою діяв ніфедипін. Встановлено стимулюючий інотропний ефект антагоністів кальцію на скоротливу функцію серця, насамперед міокард лівого шлуночка, що підтверджується зростанням серцевого викиду: ударного об'єму (темп приросту 24,1 %, р < 0,01) і тенденцією до зростання хвилинного об'єму (темп приросту 12,5 %).
Разом з тим, дія ніфедипіну і дилтіазему на скоротливу здатність міокарда має свої особливості. Дилтіазем достовірно зменшував кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка і збільшував фракцію викиду. Під впливом ніфедипіну достовірно збільшувалась швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда (Vcf); ніфедипін більш ніж дилтіазем знижував загальний перифе-ричний судинний опір. Таку ж закономірність виявлено і у відношенні середнього артеріального тиску. Можливо, дилтіазем переважно впливає на міокард лівого шлуночка і коронарні судини, а ніфедипін - перш за все на периферичне артеріолярне русло.
Антагоністи кальцію помітно знижують периферичний судинний опір, що зріс внаслідок вібраційної хвороби, наближуючи його до рівня контролю. Зареєстровано гіпотензивний ефект антагоністів кальцію із поверненням величини АТсер. до рівня здорових. Значне зниження загального периферичного судинного опору і середнього артеріального тиску чітко спостерігається при призначенні ніфедипіну і верапамілу.
Слід підкреслити, що застосування антагоністів кальцію в лікувальному комплексі дозволяє довести вміст цитоскелетних білків практично до норми. Найбільшим було зростання вмісту спектрину, який забезпечує збереження рівня і еластичних властивостей мембрани клітини (в 1,5 рази, темп приросту 40,5 %). Позитивний ефект відносно білків цитоскелету еритроцитів був найбільшим під час застосування дилтіазему і дещо меншим - ніфедипіну. У той же час, прийом верапамілу помітно не впливав на даний показник.
Ефективною була дія ніфедипіну (у першу чергу) на порушену швидкість накопичення Са2+ в еритроцитах хворих. Повної нормалізації не спостерігалось, але мало місце значне зменшення швидкості накопичення Са2+ в еритроцитах хворих після прийому ніфедипіну і дилтіазему ( р < 0,001 і р < 0,01 відповідно).
Зростання внутрішньоклітинної концентрації Са2+ веде до активації Са2+ - залежних К+ каналів (ефект Гардоша). Це обумовлює зростання пасивного виходу К+ у позаклітинне середовище в десятки разів. Дія антагоністів кальцію закономірно призводить до нормалізації у процесі лікування (по градієнту концентрації) пасивної дифузії і відповідно – до активного транспортування К+. Найбільший темп зниження швидкості активного і пасивного транспортування 86Rb+ в еритроцити відмічений під час прийому ніфедипіну (темп спаду 33,3 % і 22,2 % відповідно).
У процесі лікування вібраційної хвороби антагоністами кальцію зменшилась (на 10,2 %) швидкість утворення малонового діальдегіду в еритроцитах хворих, що дало можливість майже досягти його значення у здорових. На цьому фоні спостерігалось підвищення рівней глутатіонпе-роксидази і глутатіонредуктази у порівнянні із вихідними. Зареєстроване посилення антиоксидантного захисту безперечно сприяє репарації порушених дією енергії механічних коливальних рухів – (вібрації), еритроцитарних мембран. Особливо великою є додаткова активація глутатіонредуктази: рівень останньої зростав на 56,7 %.
При призначенні дилтіазему знижувався рівень малонового діальдегіду до рівня здорових; аналогічно діяв і ніфедипін. Усі три випробувані препарати сприяли активації ферментів антиоксидантної системи. На фоні терапії антагоністами кальцію спостерігались і позитивні зміни в бік нормалізації рівня спалаху сироватки крові обстежених хворих. З одного боку, це свідчить про зниження інтенсивності вільнорадикального окислення, а з іншого - про антиоксидантні властивості препаратів групи антагоністів кальцію, які більш виражені у дигідропіридинових похідних (ніфедипін). Достовірно знизились: загальна світлосума реакцій за 3 хв і середній максимальний спалах (темпи спаду 21,2 %, р < 0,05 і 18,5 %, р < 0,002 відповідно). Спостерігався більш пологий характер кривої інтенсивності біохемілюмінесценції після лікування антагоністами кальцію (зниження показника відношення максимального спалаху до мінімального, темп спаду 14,7 %, р < 0,001).
Включення в лікувальний комплекс ніфедипіну (10 мг тричі на добу) і унітіолу (5,0 мл 5 % розчину) протягом 21 дня показало добрі і задовільні результати у більшості хворих (83,4 %). Для вказаної терапії характерна повна відсутність незадовільних результатів. Особливо ефективним було лікування відносно приступів побіління пальців рук (зникнення відмічено у 72,2 % хворих), мерзлякуватості кистей (у 71,9 %), почуття повзання мурашок (зникло у 69,7 % пацієнтів).
Унітіол у поєднанні з ніфедипіном позитивно відбився й на стані локального статусу хворих на вібраційну хворобу: кисті - органі мішені. Було відзначено позитивну динаміку (у межах 75,0-92,9 %) відносно таких симптомів: ціанозу кистей, їх гіпергідрозу і гіпотермії, набрякуватості пальців рук, порушення чутливості.
На фоні поєднаного застосування ніфедипіну і унітіолу підвищилась температура шкіри кистей хворих. Особливо суттєвим (р < 0,05) було зростання вказаного параметра відносно лівої кисті (темп приросту 22,6 %). До лікування температурна асиметрія складала 2,4 оС, після - 0,2 оС, тобто практично досягла рівня здорових людей.
Після лікування кількість хворих, у яких час поновлення шкірної температури був у межах здорових (до 20 хв.), збільшилась утричі (із 26,7 % до 82,2 % , р < 0,001).
Змінився й характер капіляроскопічної картини судин нігтьового ложа. До лікування нормальну капіляроскопічну картину мали всього 2,2 % хворих, після – вже 13,3 % (р < 0,05). Зменшилась кількість хворих, у яких на блідому капіляроскопічному фоні спостерігались витянуті із вузьким просвітом капіляри, зникли прояви атонії, коли при повільному, місцями застійному тоці крові, на ціанотичному фоні визначались короткі, закручені із розширенням венозної бранші капіляри.
Позитивно змінились реовазографічні показники на III пальці кисті хворих на вібраційну хворобу. Змінені до лікування показники реовазограми хворих, після лікування повернулись до рівня здорових. Найбільш значимі динамічні зміни відмічені відносно амплітуди реовазограми зліва (темп приросту 43,8 %, р < 0,05) і реографічного коефіціента справа (темп спаду 30,2 %, р < 0,001) і зліва (темп спаду 27,8 %, р < 0,002).
Включення в терапевтичний комплекс ніфедипіну і унітіолу призводило до значного зростання фракції викиду (темп приросту 25,0 %, р < 0,001), товщини задньої стінки лівого шлуночка в систолу (темп приросту 9,2 %, р < 0,05) і діастолу (темп приросту 11,1 %, р < 0,001) і зменшення товщини міжшлункової перетинки в діастолу (темп спаду 11,1 %, р < 0,001). Одночасно посилилась і скоротлива здатність міокарда лівого шлуночка, про що свідчить зростання ударного об'єму (темп приросту 34,9 %, р < 0,001), ударного індексу (темп приросту 33,1 %, р < 0,001), хвилинного об'єму крові (темп приросту 25,8 %, р < 0,01) і систолічного індексу (темп приросту 22,2 %, р < 0,01). Достовірно зменшились підвищені на початку хвороби рівні загального периферичного судинного опору (темп спаду 39,6 %, р < 0,01) і АТсер. (темп спаду 14,3 %, р < 0,001).
Застосування в лікуванні вібраційної хвороби антагоністів кальцію і унітіолу сприяло значному покращенню стану основних білків цитоскелету еритроцитів. При підвищенні внутрішньоклітинної концентрації Са2+, який є регулятором структурного стану білків цитоскелету, виникає полімерізація ниток актину, що суттєвим чином впливає на об'єм і форму клітини і її функціональний стан.
Одним із важливих факторів, забезпечення нормального функціонування клітини є стан її тіолових груп, які визначають комплекс біохімічних реакцій для ферментів, в активному центрі яких є тіолові групи, а також структурний стан білків, стабілізованих за допомогою цих груп, у тому числі мембранних білків цитоскелету, котрі підтримують свій стан за допомогою балансу SH і S=S груп. При зміні структури мембранного скелету через порушення обміну тіолових груп, потенціюється дефектність еритроцитів відносно проникності катіонів. Звідси – позитивні результати лікування вібраційної хвороби за допомогою антагоністів кальцію і унітіолу, які характеризуються повною нормалізацією активного і пасивного транспортування Rb+. Одночасно, після проведеного лікування ніфедипіном у поєднанні із унітіолом показники накопичення Са2+ в еритроцитах хворих на вібраційну хворобу значно зменшились (в 2,4 рази).
Стабілізація мембрани еритроцитів і її проникності для іонів Са2+, можливо, досягається внаслідок сумісної захисної дії унітіолу на ліпідний бішар, який може порушуватись у процесі активації перекисного окислення ліпідів і антагоністів кальцію (ніфедипіну), блокуючих мембранні кальцієві канали клітки із майже повним наближенням до норми вмісту внутрішньоклітинного кальцію.
Іони Са2+ можуть побічно справляти вплив на активність процесів перекисного окислення ліпідів, активуючи деякі форми мембранних фосфоліпаз, здатних викликати розпад фосфоліпідних мембран. Звідси – раціональність лікування хворих на вібраційну хворобу сумісним призначенням ніфедипіну (для мобілізації одного з важливих ланцюжків антиоксидантного захисту клітини – глутатіону) і унітіолу (донатора сульфгідрильних груп). На фоні такого лікувального комплексу відмічено зниження рівня утворення малонового діальдегіду до значень зареєстрованих у здорових. Мало також місце підвищення активності ферментів антиоксидантної системи (глутатіонпероксидази - на 74 %, глутатіонредуктази - на 86 %). Унітіол, як антиоксидантна речовина, викликає максимальну мобілізацію ферментної активності глутатіонзалежних глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази, що сприяє утворенню додаткової кількості поновленого глутатіону і максимально повній інактивації Н2О2 і гідроперекисів ліпідів, які утворюються при перекисному окисленні ліпідів.
Комплексне застосування унітіолу і ніфедипіну справляло достовірний вплив на основні показники біохемілюмінесценції. Мало місце їх зниження практично до рівня наявного у здорових. Особливо це стосується таких показників, як загальна світлосума реакцій за 3 хв. (темп спаду 38,3 %, р < 0,001) і відношення максимального спалаху до мінімального (темп спаду 29,4 %, р < 0,001).
Методом варіаційної статистики здійснено порівняльний аналіз клінічної ефективності лікувальних комплексів, застосованих для лікування хворих на вібраційну хворобу. Найбільший процент (83,4 %, р < 0,01) позитивних (добрих і задовільних) результатів було досягнуто при сумісному використанні ніфедипіну і унітіолу. У той же час при включенні в лікувальний комплекс антагоністів кальцію подібний ефект було досягнуто у 75,5 % (р < 0,05), а при традиційному лікуванні - лише у 59,2 % хворих (рис.2).
Порівняння результатів лікування різними антагоністами кальцію показало, що найкращий ефект було досягнуто під час використання ніфедипіну (79,5 %, р < 0,05), в меньшій мірі – дилтіазему (76,2 %) і верапамілу (70,8 %).
У хворих, які отримували антагоністи кальцію (ніфедипін, дилтіазем) або ніфедипін із унітіолом, не було зареєстровано незадовільних результатів лікування. Включення ніфедипіну і унітіолу в лікувальний комплекс у 91,0 % хворих позитивно впливало на динаміку клінічної симптоматики вібраційної хвороби: приступи побіління пальців рук (позитивна динаміка в 91,7 %), відчуття оніміння пальців рук (в 91,6 %, р < 0,001), мерзлякуватість кистей (97,7 %), почуття повзання мурашок (93,9 %, р < 0,01), та на рівень підвищеного АТ (100,0 %, р < 0,002).
Рис. 2 Результати лікування хворих на вібраційну хворобу
Сумарна оцінка ефективності препаратів групи антагоністів кальцію складала 85,9 %, при цьому ніфедипіну - 90,2 %, дилтіазему - 87,1 % і верапамілу - 80,4 %. Найбільша ефективність антагоністів кальцію відмічена відносно частоти і виразності приступів побіління пальців (83,7 %), відчуття оніміння пальців (98,1 %), відчуття повзання мурашок (95,6 %), підвищених цифр артеріального тиску (96,9 %), болей у руках (64,0 %).
У той же час традиційне лікування позитивно впливало більш ніж на половину хворих (63,1 %). Найбільша результативність відмічена відносно мерзлякуватості кистей (79,4 %), приступів побіління пальців рук (77,0 %) і болей в руках (74,3 %).
Особливо помітним був вплив на прояви хвороби сумісного вживання ніфедипіну з унітіолом. Так, болі в руках зникли у 1/3 хворих і збереглись у 1/10, у той час, коли при застосуванні традиційного лікування, вони зберігались у 1/4 хворих. Ніфедипін сприяв повному зникненню приступів побіління пальців у 4/5 хворих. При традиційному лікуванні сбереження приступів побіління пальців рук мало місце у 23,0 % хворих, після дії ніфедипіну - всього у 4,1 % хворих
(р < 0,05). Подібна закономірність зареєстрована і відносно частоти випадків відчуття оніміння пальців рук, мерзлякуватості кистей (повністю зникала при прийомі ніфедипіну в 4 рази частіше, ніж при традиційному лікуванні, сбереження мерзлякуватості кистей при прийомі ніфедипіну відмічалось як виняток). Аналогічну залежність виявлено при аналізі суб’єктивних симптомів, таких як відчуття повзання мурашок, подразливість. Безперечний клінічний інтерес становить динаміка зникнення головних болей і зниження раніше підвищеного артеріального тиску. Антагоністи кальцію (ніфедипін і дилтіазем) на фоні традиційної терапії приводили до суттєвого позитивного зрушення в цих показниках. Головні болі при дії ніфедипіну зникали у 1/3 хворих, при прийомі дилтіазему приблизно у половини хворих і лише у 1/5 частини хворих при використанні традиційної схеми лікування. Таким же чином впливало і сумісне призначення ніфедипіну і унітіолу. При традиційній терапії підвищення артеріального тиску зникало тільки у одного із 10 хворих, призначення ж ніфедипіну в обраних дозах сприяло нормалізації артеріального тиску у 6 хворих із 10.
На фоні проведення лікувальних комплексів мала місце і позитивна динаміка локального статуса хворих на вібраційну хворобу. Найкращий результат спостерігався при терапевтичному комплексі із включенням ніфедипіну і унітіолу, який привів до зникнення чи зменшення клінічних проявів з боку кистей рук у 88,6 % хворих. Використання антагоністів кальцію показало такий результат у 72,6 %, а традиційне лікування – лише у 56,7 % хворих. Із антагоністів кальцію найкраще зарекомендував себе ніфедипін
(81,0 % випадків), за ним йшов дилтіазем (73,4 %), і потім – верапаміл (63,3 %). Певний інтерес викликає динаміка ціанозу кистей; найбільш вираженим було зникнення ціанозу під час прийому ніфедипіну і ніфедипіну із унітіолом (відповідно у 35,7 % і 42,9 % хворих).
Подібну закономірність виявлено і відносно збереження цього симптому після курсу лікування (найкращі результати зафіксовані при прийомі ніфедипіну і особливо – при поєднанні ніфедипіну з унітіолом). Традиційне лікування і терапія антагоністами кальцію (ніфедипін) викликали зникнення гіпергідрозу у 1/4 хворих. У той же час відзначено його збереження в повному обсязі у 40 % хворих при традиційному лікуванні і у 30,6 % – при прийомі ніфедипіну, а при поєднанні антагоністів кальцію із унітіолом гіпергідроз був зареєстрований лише у 1/4 хворих.
Позитивний вплив терапії на гіпотермію кистей (і відповідно – перифе-ричне кровозабезпечення) особливо яскраво виявився при прийомі ніфедипіну і ніфедипіну з унітіолом (р < 0,05). Повністю зникли прояви гіпотермії у 40 % і залишились лише у 19,4 % (1/5) хворих, які отримували ніфедипін, а при сумісному призначенні ніфедипіну з унітіолом – тільки у 1/7.
За результатами альгезіометрії поновлення нормальної чутливості спос-терігалось у 1/3 хворих, які приймали ніфедипін і ніфедипін з унітіолом, збереглося – у половини хворих, до яких застосовували тільки традиційну терапію, у 1/5 при додатковому призначенні ніфедипіна і у 1/7 – при застосуванні ніфедипіну з унітіолом.
Проведене лікування різною мірою впливало на показники температури шкіри кистей хворих на вібраційну хворобу. Повернення до нормальної температури шкіри кисті мало місце при застосуванні ніфедипіну і ніфедипіну з унітіолом. Добрий результат показав і дилтіазем. Особливо помітна динаміка відмічена на лівій кисті при включенні в лікування хворих ніфедипіну (р < 0,02). На фоні традиційної терапії поновлення температури шкіри кистей рук у межах 20 хв реєструвалось у 44,9 % хворих, при призначенні ніфедипіну чи ніфедипіну з унітіолом - у 82,2 %, р < 0,001). У групі хворих, котрі знаходились на традиційному лікуванні лише у 1/3 зареєстровано у вихідному стані нормальний час поновлення шкірної температури. Після закінчення курсу лікування антагоністами кальцію помітно збільшилась доля хворих у підгрупі з нормальними показниками (майже половина хворих). При призначенні ніфедипіну приблизно у 4/5 пацієнтів нормалізувався час поновлення шкірної температури. Подібне спостерігалось і при призначенні дилтіазему і ніфедипіну з унітіолом.
Позитивні зрушення в капіляроскопічній картині хворих на вібраційну хворобу були найбільш помітними при використанні ніфедипіну і ніфедипіну з унітіолом. На фоні традиційного лікування нормальна капіляроскопічна картина судин нігтьового ложа відмічена у 6,1 % проти вихідної 4,1 % (темп приросту 48,8 %, р <0,05); включення ніфедипіну збільшило цей показник із 2,3 до 13,6 % (темп приросту 491,3 %, р < 0,05), а ніфедипіну з унітіолом – із 2,2 до 13,3 % (темп приросту 504,5 %, р < 0,05). Помітне покращення капіляроскопічної картини, різке зменшення спастико-атонічних проявів, найбільш виразним було у хворих, які отримували ніфедипін з унітіолом.
Вазодилятуючий ефект антагоністів кальцію підтверджується і реовазографічними даними. Традиційна терапія призводила до достовірного
зниження тонічного напруження судин на лівій кисті. У той же час прийом ніфедипіну давав змогу практично привести до норми час кровонаповнення артеріальних віток і знизити тонічне напруження судин, що підтверджується нормалізацією реографічного коефіціенту на лівій і правій кистях. Водночас значно покращується пульсове кровонаповнення, із поверненням до норми амплітуди реограми (більш виражено зліва) і здатності артерій крупного і середнього калібрів до розтягування. Це підтверджується зниженням часу підйому реографічної хвилі, більш виражене також зліва.
Антагоністи кальцію суттєвим чином впливали і на показники кардіогемодинаміки хворих. Ніфедипін у порівнянні з традиційним лікуванням достовірно зменшував кінцевий систолічний об'єм (темп спаду 18,5 %, р <0,02), товщину міжшлуночкової перетинки в діастолу (темп спаду 8,1 %) і збільшував фракцію викиду (значніше ніж при традиційному способі лікування (темп приросту 23,3 % проти 15,5 % відповідно, р < 0,001), швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда лівого шлуночка (темп приросту 29,6 %, р < 0,05), товщину задньої стінки лівого шлуночка в систолу (темп приросту 9,2 %, р < 0,05) і діастолу (темп приросту 10,9 %, р < 0,001). Додаткове включення унітіолу в лікувальний комплекс посилювало терапевтичний ефект.
Найбільшим темп приросту показників серцевого викиду був при використанні ніфедипіну із унітіолом (29,0 %), потім – ніфедипіну (24,3 %) проти 6 % при традиційному лікуванні.
Периферична вазодилятація, яка притаманна антагоністам кальцію, обумовила виражене зниження у хворих загального периферичного судинного опору. При традиційному лікуванні темп спаду цього показника склав 9,8 %
(р < 0,1), а при включенні ніфедипіну - 33,7 % (р < 0,05) і ніфедипіну з унітіолом - 39,6 % (р < 0,01). Знижувався і АТсер., більше на фоні прийому ніфедипіну (темп спаду 19,6 %, р < 0,001), ніж при застосуванні традиційного комплексу (темп спаду 5,7 %, р < 0,05).
На показники стану основних білків цитоскелету еритроцитів найбільше впливав дилтіазем; значно збільшився вміст спектрину (темп приросту 69,0 %) і актину (темп приросту 45,0 %, р < 0,001). Приблизно однаково діяли ніфедипін і поєднано ніфедипін з унітіолом, хоча ніфедипін викликав більш помітні зміни у вмісті спектрину і актину (темп приросту 28,4 % і 29,3 % проти 23,0 % і 26,8 % при поєднанні ніфедипіну з унітіолом.
Лікування антагоністами кальцію і поєднанням ніфедипіну з унітіолом, яке має мембраностабілізуючу дію, сприяло вираженому зменшенню швидкості проходження через мембрану еритроцитів у хворих на вібраційну хворобу радіоактивного маркера одновалентних іонів (К+). Швидкість активного і пасивного транспортування 86Rb+в еритроцити більше змінював ніфедипін в поєднанні з унітіолом (темп спаду відповідно 42,1 %, р < 0,001). Ніфедипін же поступався активністю такому поєднанню, викликаючи менш помітну динаміку вказаних параметрів. Темп спаду швидкості активного транспортування рубідія склав 33,3 % (р < 0,001), а швидкості пасивного транспортування - 22,2 %. Дилтіазем займав проміжне положення.
Включення в лікування хворих на вібраційну хворобу поєднання ніфедипіну з унітіолом викликало зниження швидкості накопичення кальцію в еритроцитах. У порівнянні із здоровими швидкість накопичення радіоактивного кальцію у хворих була втричі більшою. Темп спаду вказаного показника склав 54,7 % (р < 0,001). Для дилтіазему такий показник зареєстровано на рівні 44,9 % (р <0,001) і ніфедипіну - 42,0 % (р <0,001). Традиційне ж лікування практично не змінювало вмісту кальцію в еритроцитах хворих на вібраційну хворобу.
Поєднання ніфедипіну з унітіолом дозволяє на 21,8 % знизити вміст в еритроцитах одного із кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів – малонового діальдегіду і одночасно сприяє підвищенню вмісту ферментів антиоксидантної системи: глутатіонредуктази - на 85,7 % (р < 0,01) і глутатіонпероксидази на 74,1 % (р <0,001).
Антиоксидантні властивості вказаних препаратів підтвердились при проведенні біохемілюмінесценції сироватки крові хворих на вібраційну хворобу. Найбільш суттєво впливав на показники біохемілюмінесценції комплекс із включенням ніфедипіну і унітіолу. На фоні призначення цих препаратів знизилась на 38,2 % (р < 0,01) загальна світлосума реакцій, середній максимальний і мінімальний спалах – на 39,8 % (р <0,001) і 25,5 % (р < 0,02) відповідно.
|
