|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
інститут фармакології та токсикології
Безугла Наталія Петрівна
УДК: 615.212:515.03.547.581.2
Клiнiко-фармакологічне обгрунтування застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ ТА
ДЕФОРМУЮЧОГО ОСТЕОАРТРОЗУ
14.01.28 – клінічна фармакологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2002
Дисертацією є рукопис
Робота виконана на кафедрі клінічної фармації Національної фармацевтичної академії України МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,
Заслужений діяч науки і техніки України
Зупанець Ігор Альбертович,
Національна фармацевтична академія України,
завідувач кафедри клінічної фармації
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Вікторов Олексій Павлович,
Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, завідувач відділу клінічної фармакології
доктор медичних наук, професор
Свінціцький Анатолій Станіславович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
завідувач кафедри госпітальної терапії № 2
Провідна установа: Вінницький державний медичний університет
ім. Пирогова, МОЗ України,
кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології
Захист відбудеться 20.03. 2002 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології
АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та
токсикології АМН України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.
Автореферат розісланий 18.02.2002 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01, кандидат біологічних наук _____ І.В. Данова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Основною причиною прогресування захворювань, втрати працездатності та інвалідизації хворих на ревматоїдний артрит (РА) та деформуючий остеоартроз (ДОА) є активний запальний процес (Р.М. Балабанова, 1997; В.А. Насонова, Н.В. Бунчук, 1997).
На сьогодні широко застосовуються різні ефективні методи лікування в
ревматології. Головна мета терапії РА та ДОА – притушення запального процесу, що виступає на перший план в активній фазі цих захворювань (Є.М. Нейко,
І.Ю. Головач, 1997; Г.В. Дзяк, А.П. Викторов, Е.И. Гришина, 1999).
Для лікування РА та ДОА сучасний лікар має досить широкий арсенал протизапальних засобів, серед яких особливе місце займають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).
На цей час дана група лікарських засобів є однією з найбільших та клінічно важливих (В.Н. Коваленко, 1999). Вони швидко зменшують запалення, що лежить в основі більшості ревматичних захворювань, у тому числі РА та ДОА, призводять до зменшення або навіть ліквідації основних проявів хвороби
(В.Н. Коваленко, П.А. Ангелуца, А.П. Викторов, 1995).
Дана група лікарських препаратів найбільш численна. Цьому, на думку
T. Durrigl (1984), сприяв прогрес фармацевтичної промисловості, завдяки якому стало можливим одержання великої кількості нових сполук (на сьогодні не менш 70 різних за хімічною структурою). А це, у свою чергу, дозволяє лікарю варіювати НПЗП з урахуванням їх ефективності й індивідуальної переносності (B.B. Clyman, 1996; P. Crooks, 1998).
При РА та ДОА у зв'язку з наявністю вираженого больового синдрому неможливо призначення НПЗП, що мають недостатню анальгезуючу дію (набуметон, мелоксикам), або необхідно комбінувати їх призначення з ненаркотичними анальгетиками.
Як відомо, не всі НПЗП можливо застосовувати при лікуванні хворих з патологією суглобів – багато з них (індометацин, ібупрофен, фенопрофен, фенілбутазон) пригнічують метаболізм суглобового хряща, що є додатковим фактором, який погіршує перебіг захворювання (И.А. Зупанец, 1998; K.D. Brandt,
M.S. Palmoski, 1984).
У зв'язку з вищевикладеним актуальним на сьогодні є впровадження в клінічну практику нових нестероїдних протизапальних препаратів для лікування суглобової патології, що мають високу ефективність, добру переносність та володіють хондронейтральними властивостями. Це, у свою чергу, дозволить розробити нові методи лікування в ревматології.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України “Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно активних сполук, встановлення зв'язку “структура-активність”, створення нових лікарських препаратів” (№ державної реєстрації 0198U007011) та “Проведення клінічної апробації лікарських препаратів для підприємств розробників”
(№ державної реєстрації 0197U013932). Автор є співвиконавцем цих тем щодо клінічного вивчення анальбену та диклофенаку, вивчення фармакокінетики
анальбену та фармакологічного вивчення анальбену (вплив на метаболізм суглобового хряща).
Мета та задачі дослідження. На основі фармакологічних та клінічних досліджень обґрунтувати необхідність застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену з похідних бензойної кислоти у хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз.
Для досягнення мети були поставлені такі задачі:
1. Вивчити основні фармакодинамічні ефекти анальбену у хворих на РА та ДОА.
2. Оцінити переносність анальбену у хворих на РА та ДОА.
3. Співставити отримані результати з фармакодинамічними ефектами та переносністю диклофенаку у хворих на РА та ДОА.
4. Дослідити вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну в сироватці крові у хворих на РА та ДОА.
5. Вивчити основні фармакокінетичні параметри анальбену на тваринах, у хворих на РА та здорових волонтерів.
6. Дослідити мембранотропні властивості анальбену.
7. Установити в умовах експерименту на тваринах вплив анальбену на метаболізм суглобового хряща.
8. На підставі отриманих даних розробити режим застосування анальбену у хворих на РА та ДОА.
Об'єкт дослідження. Новий ненаркотичний анальгетик з похідних бензойної кислоти – анальбен.
Предмет дослідження. Вивчення клінічної ефективності та переносності анальбену у хворих на РА та ДОА, вивчення фармакокінетики та визначення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща.
Методи дослідження. При виконанні роботи були застосовані такі методи дослідження: токсикологічні, загальноклінічні (клінічний аналіз крові, сечі, електрокардіографія, рентгеноскопія органів грудної клітки, уражених суглобів),
біохімічні (гострофазові показники, загальний білок та фракції, загальний білірубін, амінотрансферази), морфологічні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено клінічне вивчення основних фармакодинамічних ефектів анальбену у хворих на РА та ДОА. Дослідження клінічної ефективності і переносності анальбену проведено в порівнянні з препаратом із групи НПЗП, що найбільш широко застосовується – диклофенаком. Результати свідчать, що анальбен має добру переносність, по силі протизапальної дії порівняний з диклофенаком, а за силою анальгетичного ефекту перевершує останній. Крім того анальбен має більш ранній початок анальгезії.
Уперше установлена відсутність інгібуючого впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща, що вигідно відрізняє його від більшості існуючих НПЗП і дозволяє його застосування при лікуванні запального суглобового синдрому будь-якої етіології.
Уперше вивчені мембранотропні властивості анальбену. Висока спорідненість анальбену до модельних мембран – ліпосом дозволяє припустити здатність анальбену проникати і накопичуватися в осередках запалення.
Удосконалено методики по кількісному визначенню анальбену в сироватці крові методом рідинної хроматографії.
В експерименті уперше вивчено вплив дози анальбену, що вводиться, на фармакокінетичні параметри: залежність фармакокінетичних параметрів від дози носить нелінійний характер.
Уперше проведене вивчення фармакокінетики анальбену в умовах клініки. Аналіз фармакокінетичних кривих анальбену у здорових добровольців показує, що фармакокінетика анальбену дійсно має всі характерні риси речовин ряду НПЗП: швидке усмоктування його в системний кровотік, помітну пресистемну елімінацію, а також досить швидке виведення з організму.
Уперше вивчена фармакокінетика анальбену у хворих на ревматоїдний артрит. Установлено відсутність розходжень фармакокінетичних параметрів анальбену у здорових волонтерів і хворих на ревматоїдний артрит.
Практичне значення одержаних результатів. Клінічна ефективність і добра переносність анальбену при лікуванні хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз дозволили впровадити для застосування в широку медичну практику новий нестероїдний протизапальний препарат з похідних бензойної кислоти.
Вивчення клінічної ефективності і фармакокінетики анальбену дозволили розробити новий метод лікування захворювань суглобів. Розроблений метод лікування економічний, простий у застосуванні, дозволяє широко використовувати його в амбулаторних умовах.
Експериментально встановлені хондронейтральні властивості анальбену дають можливість широкого застосування його в лікуванні хворих із запальним суглобовим синдромом навіть на стадії дегенеративно-дистрофічних змін у
суглобі.
Розроблений метод лікування застосовується при лікуванні хворих у клініках м. Харкова: 1 і 2 терапевтичних відділеннях ТМО Орджонікідзевського району, медико-санітарної частини № 6 з-ду “Електроважмаш”, терапевтичного відділення ТМО Жовтневого району, Харківського гарнізонного госпіталю.
Результати роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах фармакології, фармакотерапії і клінічній фармації Національної фармацевтичної академії України.
Матеріали клінічної апробації (I і II фаза клінічних випробувань) препарату “Анальбен” подані в Державний фармакологічний центр МОЗ України для
реєстрації препарату.
Отримані результати узагальнені в “Методичних рекомендаціях з експериментального дослідження і клінічного вивчення протиартрозних (хондромодулюючих) лікарських препаратів” Державного фармакологічного центру МОЗ України (1999), розроблені методичні рекомендації з раціонального застосування НПЗП при лікуванні захворювань суглобів (2001).
Особистий внесок здобувача. Наукові положення та результати, що виносяться на захист, отримані дисертантом особисто. Дисертантом самостійно визначена мета та задачі дослідження, проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми, що вивчається. Автором самостійно проведені експерименти з тваринами. Дисертант самостійно проводила клінічне обстеження хворих. У працях, опублікованих у співавторстві, дисертанту належить особиста участь у клініко-лабораторних дослідженнях. Самостійно проведений аналіз отриманих результатів, практичне впровадження рекомендацій стосовно основних положень та висновків дисертації.
Автор самостійно провела статистичний аналіз отриманих результатів, сформулювала висновки та запропонувала практичні рекомендації.
Автор висловлює подяку Н.В. Дєдух, доктору біологічних наук, професору, керівнику лабораторії морфології та експериментальної патології Інституту патології хребта та суглобів ім. М.І. Сітенка АМН України за допомогу в проведенні гістоморфологічних досліджень.
Апробація роботи. Результати роботи були оприлюднені на Міжнародній науковій конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження І.І. Мечнікова (Харків, 1995), конференції “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні” (Полтава, 1996), науковій конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА (Харків, 1996), конференції “Достижения современной фармацевтической науки и практики на рубеже XXI века” (Курск, 1997), Другому національному конгресі ревматологів України (Київ, 1997), Республіканській науково-практичній конференції “Досягнення та невирішені питання гастроентерології” (Харків, 1998), V Національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті” (Харків, 1999), II Національному з'їзді фармакологів “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001).
Публікації. Матеріали дисертації відображені в 9 статтях, 2 методичних рекомендаціях, 8 тезах доповідей.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153 сто-рінках машинописного тексту, вміщує 30 таблиць, 1 схему, 28 рисунків та складається з введення, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, 2 додатків, переліку літератури, що містить 235 найменувань, з них 125 – українською, російською та 110 – іноземними мовами.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ
Контингент обстежених хворих. Для вирішення поставлених завдань усього було обстежено 125 хворих, із них на РА (78 пацієнтів) та ДОА (47 пацієнтів), що знаходились на стаціонарному лікуванні на клінічних базах кафедри клінічної фармації Національної фармацевтичної академії України. Було проведено відкрите контрольоване дослідження у хворих на ДОА, а також “сліпе” дослідження з плацебо у хворих на РА. Для проведення терапії диклофенаком був застосований препарат “Диклонак” (таблетки по 25 мг) виробництва фармацевтичної фірми “Люпін” (Індія).
Усіх хворих на РА було розподілено на 3 групи: I – хворі, що отримували анальбен, II – диклофенак, III – плацебо. Основними при постановці діагнозу були діагностичні критерії Американської Ревматологічної Асоціації для
РА (1987 р.). Термін лікування хворих I та II груп складав 28-30 діб, хворих
III групи –14 діб, а потім було продовжене лікування традиційними методами.
Хворих на ДОА було розподілено на 2 групи: I – хворі, що отримують
анальбен, II – диклофенак. Термін лікування складав 14 діб.
Клінічне обстеження хворих на РА включало оцінку інтенсивності болю в суглобах, тривалість та вираженість ранкової скутості, оцінку суглобового ін-дексу за Ritchie, визначалась кількість запалених суглобів, окружність проксимальних міжфалангових суглобів, сила стискання кисті.
Клінічне обстеження хворих на ДОА включало оцінку інтенсивності болю в стані спокою, оцінку інтенсивності болю в суглобах при русі, час проходження 30 м, обмеження рухливості суглобів.
Методи дослідження. Для вивчення фармакокінетики в умовах клініки був розроблений метод визначення анальбену в плазмі крові з застосуванням високоефективної рідинної хроматографії у зворотно-фазовому варіанті.
Статистичну обробку результатів проводили загальноприйнятими в медицині методами (М.Л. Беленький, 1963), а системні параметри фармакокінетики обчислювали модельно-незалежним методом із застосуванням прикладної математичної програми М-ind (С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич, 2000) на
персональному комп'ютері з процесором Pentium III із застосуванням рівняння двочасткової моделі (Ю.І. Іванов, О.М. Погорелюк, 1990).
Параметри фармакокінетики у хворих на РА порівнювали з такими ж у здорових волонтерів.
Для з'ясування особливостей фармакокінетики анальбену та інтерпретації параметрів у роботі була вивчена спорідненість анальбену до модельних
мембран інтактних клітин – ліпосом методом звукової обробки багатошарових везикул яєчного лецитину на частоті 22 кГц в 0,1 тріс-буфері при рН 7,2.
Взаємодію анальбену з мембранами ліпосом оцінювали за змінами флуоресцентного зонду 1,8-АНС, що знаходився в ліпідах мембранного бішару ліпосом.
Експеримент з вивчення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща був проведений на білих безпородних щурах обох статей масою 220±15,3 г у віці 3 місяців. Експеримент проводився в двох серіях: 1 – вивчення впливу
анальбену на метаболізм непошкодженого суглоба, 2 – вивчення впливу
анальбену на метаболізм суглобового хряща в умовах дистрофічно-дегенеративних змін (Н.В. Дєдух та співавт., 1982).
Робота з тваринами проводилась згідно з Міжнародними вимогами про гуманне ставлення до тварин та з дотриманням вимог Директиви 86/609/ЕЕС з питань захисту тварин.
Клінічно оцінювали рухливу активність тварин, опороздатність кінцівок, стан колінного суглоба. Макроскопічну оцінку проводили після скресання колінного суглоба.
При проведенні світлової мікроскопії оцінювали товщину, рельєф поверхні, цитоархітектоніку суглобового хряща.
Вивчення орієнтаційної упорядкованості основних макромолекул матриксу суглобового хряща проводили в поляризаційному світлі за допомогою мікроскопу “Polmy-A” шляхом кількісної оцінки величини рефракції (подвійної променезаломлюваності).
Ультраструктурну організацію клітин та матриксу суглобового хряща ви-
вчали за допомогою електронного мікроскопу ЕОМ-100БР. Відбір та фіксацію матеріалу проводили згідно з методичними вказівками Б. Уіклі, 1980.
Визначення ендогенного N-ацетилглюкозаміну проводили за методом, описаним І.А. Зупанцем і співавт., 1998.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Вивчення ефективності та переносності анальбену у хворих на РА та ДОА
Динаміка показників клінічного та лабораторного обстеження хворих на РА на 14 добу лікування наведена в табл. 1, 2, 3.
Хворі I та II груп продовжували лікування протягом ще 14 діб, але зміна показників була менш суттєва.
Динаміка показників клінічного та лабораторного обстеження хворих на ДОА на 14 добу наведена в табл. 4,5.
Аналіз динаміки показників клінічного та лабораторного обстеження хворих на РА та ДОА, що отримували анальбен та диклофенак, свідчить, що ефективність анальбену та диклофенаку порівняна.
Протягом усього курсу терапії не було зафіксовано жодного випадку неефективності препаратів (анальбен чи диклофенак).
Таким чином, терапія РА та ДОА анальбеном та диклофенаком сприяла зниженню активності запального процесу – зменшувався больовий синдром, покращувалась функціональна здатність суглобів, спостерігалась тенденція до нормалізації показників лабораторного обстеження хворих.
Динаміка вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну у хворих на РА та ДОА в різні терміни лікування подано на рис. 1.
У хворих з РА вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну (підвищений у порівнянні зі здоровими волонтерами) знижувався під впливом терапії у хворих I та II груп. У хворих з ДОА на 14 добу терапії реєструвалось підвищення вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну (знижений у порівнянні зі здоровими волонтерами) також в обох групах хворих.
Отримані дані клінічного вивчення анальбену не мають суттєвої різниці з результатами лікування хворих диклофенаком. Результати клінічного дослідження анальбену свідчать про добру переносність препарату, швидкий початок терапевтичного ефекту при прийомі в рекомендованому дозовому режимі.
Таблиця 1
Динаміка суб'єктивних показників хворих на ревматоїдний артрит у процесі дослідження анальбену (M±m)
Препарат Інтенсивність болю, бали Ранкова скутість, хв Ранкова скутість, бали Суглобовий індекс Ritchie, бали
до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб
Анальбен I група (n=45) 2,53±0,06 0,48±0,07 р<0,001 р1<0,001 136,43±5,73 20,47±3,03 р<0,001 р1<0,001 2,35±0,03 0,91±0,06 р<0,001 р1<0,001 38,27±1,28 10,93±1,05 р<0,001 р1<0,001
Диклофенак II група (n=20) 2,46±0,12 0,57±0,12 р<0,001 р1<0,001 125,38±10,20 22,15±6,00 р<0,001 р1<0,001 2,41±0,06 0,72±0,06 р<0,001 р1<0,001 46,46±2,28 14,23±1,86 р<0,001 р1<0,001
Плацебо III група (n=13) 2,49±0,17 2,32±0,27 р>0,05 125,45±14,14 104,50±12,48 р>0,05 2,26±0,08 1,90±0,17 р>0,05 38,36±3,16 36,50±2,58 р>0,05
Примітки (в цій та в табл. 2 і 3):
1. р – достовірність різниці відмінностей до стану до лікування;
2. р1 – достовірність різниці відмінностей до плацебо.
Таблиця 2
Динаміка об'єктивних показників хворих на ревматоїдний артрит у процесі дослідження анальбену (M±m)
Препарат Кількість суглобів, що запалені Окружність проксимальних міжфалангових суглобів, мм Сила стискання кисті, мм рт. ст.
до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб
Анальбен I група (n=45) 12,13±0,51 5,93±0,34 р<0,001 р1<0,001 660,92±6,41 634,85±3,71 р<0,002 р1>0,05 93,46±2,02 146,82±1,35 р<0,001 р1<0,001
Диклофенак II група (n=20) 11,77±0,90 7,54±0,60 р<0,001 р1<0,02 659,00±11,40 636,60±6,60 р<0,01 р1>0,05 88,74±3,60 146,32±2,40 р<0,001 р1<0,001
Плацебо III група (n=13) 12,36±1,26 11,50±1,33 р>0,05 629,18±15,81 626,55±14,14 р>0,05 82,35±5,00 90,01±3,33 р>0,05
Таблиця 3
Динаміка показників клінічного та біохімічного аналізу крові хворих на ревматоїдний артрит у процесі дослідження
анальбену (M±m)
Препарат Швидкість зсідання еритроцитів, мм/год С-реактивний білок, + Фібриноген, г/л Серомукоїд, г/л
до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб
Анальбен I група (n=45) 34,60±0,84 26,77±0,67 р<0,001 р1>0,05 2,59±0,10 2,12±0,10 р<0,05 р1>0,05 4,10±0,05 3,43±0,05 p<0,001 р1>0,05 0,40±0,01 0,30±0,01 p<0,001 р1<0,001
Диклофенак II група (n=20) 34,06±1,50 27,24±1,20 р<0,002 р1>0,05 2,55±0,18 2,00±0,18 р<0,05 р1>0,05 4,30±0,09 3,59±0,09 p<0,001 р1>0,05 0,42±0,01 0,31±0,01 p<0,001 р1<0,001
Плацебо III група (n=13) 32,45±2,08 29,54±1,66 р>0,05 2,62±0,25 2,60±0,25 р>0,05 4,10±0,12 3,69±0,20 p>0,05 0,44±0,01 0,42±0,01 p>0,05
Таблиця 4
Динаміка суглобового синдрому у хворих на деформуючий остеоартроз у процесі дослідження анальбену (M±m)
Препарат Інтенсивність болю в стані спокою, бали Інтенсивність болю при русі, бали Обмеження рухливості суглоба, бали Час проходження 30 м, сек
до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб
Анальбен I група (n=32) 2,25±0,09 0,63±0,09 р<0,001 2,39±0,09 1,00±0,09 р<0,001 2,25±0,19 0,94±0,09 р<0,001 19,20±0,64 15,00±0,47 р<0,001
Диклофенак II група (n=15) 2,20±0,15 1,07±0,15 р<0,001 2,40±0,15 1,13±0,15 р<0,001 2,20±0,15 1,00±0,15 р<0,001 19,60±1,12 15,76±0,82 р<0,001
Примітка (в цій та в табл. 5).
р – достовірність різниці відмінностей до стану до лікування
Таблиця 5
Динаміка біохімічних показників у хворих на деформуючий остеоартроз у процесі дослідження анальбену (M±m)
Препарат Сіалові кислоти, умовні одиниці Швидкість зсідання еритроцитів, мм/год a1-Глобуліни, % Альбуміни, %
до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб до лікування через 14 діб
Анальбен I група (n=32) 0,296±0,005 0,264±0,003 р<0,001 13,1±0,43 10,1±0,17 р<0,001 6,1±0,11 5,7±0,06 р<0,01 52,1±0,43 54,6±0,64 р<0,01
Диклофенак II група (n=15) 0,279±0,008 0,253±0,005 р<0,02 13,4±0,74 10,0±0,30 р<0,001 5,9±0,19 5,6±0,11 р>0,05 53,0±0,74 54,9±1,12 р>0,05
| 
