|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
На правах рукопису
ЯЦИШИН Роман Іванович
УДК 616-001.32+616.5-004.1+616-08
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМНОЇ СКЛЕРОДЕРМІЇ
ТА ОСОБЛИВОСТІ ЇЇ ЛІКУВАННЯ
14.01.02 - внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Івано-Франківськ - 2003
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України
Науковий консультант:
Доктор медичних наук, професор, академік АМН України
НЕЙКО Євген Михайлович, Івано-Франківська державна медична академія
МОЗ України, ректор, завідувач кафедри факультетської терапії
Офіційні опоненти:
Доктор медичних наук, професор ГЛУШКО Любомир Володимирович,
Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти
Доктор медичних наук, професор ШУБА Неоніла Михайлівна,
Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії і ревматології
Доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович,
Тернопільська державна медична академія ім.І.Я.Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії
Провідна установа: Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця
МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1
Захист відбудеться 6 травня 2003 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії за адресою: 76 000, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька,2
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька,2
Автореферат розісланий 5 квітня 2003 року
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 20.601.01,
доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Системна склеродермія (ССД) - класичний представник дифузних захворювань сполучної тканини, унікальна модель системного фіброзу, одна з головних проблем сучасної ревматології.
ССД – досить розповсюджена патологія серед уражень сполучної тканини. Виявлення первинної захворюваності на ССД складає чималу проблему через маломаніфестний початок захворювання. Кожен лікар загальної практики за період власної лікарської діяльності спостерігає як мінімум один випадок ССД.
Доводиться констатувати, що зростання виникнення ССД повґязано, поряд з істинним ростом захворюваності, з вдосконаленням діагностики, зростанням загального рівня знань практичного лікаря. Зміни у внутрішніх органах, які супроводжують дану патологію, нерідко призводять до фатальних ускладнень. Так, смертність від ССД коливається від 1,4 до 5,3 на 1 мільйон населення [Н.Г.Гусева, 1993, В.А.Насонова, 1997].
Протягом останніх років спостерігається поглиблення наших уявлень та знань про патогенез імунних і фібропластичних перетворень при ССД. Це супроводжується цілком логічною появою важливих запитань щодо причин розвитку та прогресування цілого каскаду клінічних симптомів, що притаманні перебігу ССД. Проте, на сьогодні більшість із таких запитань залишаються без відповіді.
Беручи до уваги відсутність достовірної інформації про причини виникнення ССД, складність патогенезу та швидкий розвиток фіброзу, лікування цієї патології є однією з найскладніших проблем сучасної терапії і ревматології зокрема. В основі ССД лежать порушення колагеноутворення, патологія мікроциркуляції, дисбаланс імунного гомеостазу, запальні і дистрофічні зміни внутрішніх органів [Н.Г.Гусева, 1993]. Складний патогенез ССД обумовлює необхідність комплексної терапії із урахуванням конкретного варіанта недуги. На зміну фармакологічним агентам, які використовувались донедавна у терапії ССД, прийшли засоби патогенетичного впливу чотирьох напрямків дії: антифібротичні, протизапальні, судинні та імунотропні [В.М.Коваленко, Н.М.Шуба, 1994]. За необхідності призначаються засоби симптоматичного спрямування. Проте більшість із доступних препаратів не володіють високою терапевтичною ефективністю щодо лікування ССД. Більше того, практично кожен із них викликає низку побічних ефектів, що різко обмежує можливості антисклеротичної терапії.
Прогресуючі склеротичні процеси, фатальні ускладнення з боку внутрішніх органів, зниження якості життя хворих на ССД спонукають до розробок нових методів діагностики та лікування цієї складної патології.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно із планом науково-дослідних робіт Івано-Франківської державної медичної академії за напрямком “Здоров’я людини” і є фрагментом двох НДР: “Стан окисно-відновних систем організму та шляхи їх корекції серед хворих на ревматоїдний артрит та системну склеродермію” (шифр ВН 01.01.061.SIF99п) і “Тривале застосування ІАПФ та корекція метаболічних порушень у хворих різного віку: ефективність реабілітації хворих” в рамках виконання Національної Програми профілактики та лікування артеріальної гіпертензії в Україні (№ держреєстрації 0102U005187). Здобувач є відповідальним виконавцем першої НДР і співвиконавцем другої.
Мета дослідження. На основі вивчення клініко-синдромологічних особливостей перебігу системної склеродермії, дослідження ролі в цьому процесі порушень імунного гомеостазу, мікроциркуляції та синтезу колагену розробити сучасну концепцію розвитку хвороби і способи корекції виявлених порушень.
Задачі дослідження:
1. Вивчити клініко-синдромологічні особливості системної склеродермії в сучасних умовах. Оцінити роль окремих чинників (активність патологічного процесу, стадія і форма хвороби, її тривалість, вік хворих) у прогресуванні недуги і виникненні ускладнень із боку внутрішніх органів.
2. Встановити особливості перебігу артеріальної гіпертензії серед хворих на системну склеродермію і фактори, що визначають ризик її виникнення та прогресування.
3. Вивчити стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантних систем організму, ролі цих систем у прогресуванні системної склеродермії та можливі шляхи їх медикаментозної корекції.
4. Дослідити зміни мікроциркуляторного русла у хворих на системну склеродермію та їх роль у патогенезі захворювання. З’ясувати значення ендотеліну-1 у виникненні патології периферичного кровоплину. Розробити рекомендації щодо ендотелійпротективної терапії при системній склеродермії.
5. Встановити особливості дисбалансу продукції цитокінів у патогенезі імунних перетворень при системній склеродермії. Обгрунтувати доцільність призначення імунотропної терапії залежно від цитокінового профілю хворого.
6. Вивчити роль ростових факторів у виникненні та прогресуванні склеротичних та фіброзних змін при системній склеродермії. Встановити взаємозв’язки між патологією мікроциркуляції, імунним дисбалансом і патологічним синтезом колагену.
7. Розробити диференційовані підходи до корекції виявлених порушень мікроциркуляції, імунного дисбалансу і патологічного фіброзоутворення у хворих на системну склеродермію.
Об’єкт дослідження. 330 хворих на системну склеродермію.
Предмет дослідження. Механізми виникнення, діагностика і лікування основних клінічних проявів системної склеродермії.
Методи дослідження. Оцінка стану ендотеліальної функції за показниками рівня продукції ендотеліну-1; цитокінової системи за показниками продукції прозапальних (інтерлейкін-1, інтерлейкін-2, фактор некрозу пухлин альфа), протизапальних (інтерлейкін-4, інтерлейкін-10) антифібротичних (інтерферон- гамма) та профібротичних (трансформуючий фактор росту бета) цитокінів імуноферментними стандартизованими методами; антиоксидантних систем організму і перекисного окислення ліпідів шляхом дослідження активності церулоплазміну, насиченості трансферину залізом, вмісту у сироватці крові малонового діальдегіду і дієнового кон’югату; артеріальної гіпертензії - шляхом добового моніторування артеріального тиску; тканинної гіпоксії - транскутанним визначенням парціального тиску кисню; мікроциркуляторного русла - реовазографічним і капіляроскопічним методами.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше сформовано концепцію патогенезу системної склеродермії з урахуванням розбалансування цитокінової системи з підвищеною продукцією прозапальних (інтерлейкін-1, інтерлейкін-2, фактор некрозу пухлин альфа) та профібротичних (трансформуючий фактор росту бета) цитокінів, зниженою продукцією протизапальних (інтерлейкін-4, інтерлейкін-10) та антифібротичних (інтерферон -гамма) цитокінів у взаємозв’язку з активацією процесів ліпопероксидації і виснаженням антиоксидантних резервів організму та ендотеліальною дисфункцією з ростом рівня циркулюючого ендотеліну-1 в крові, що сприяє порушенню мікроциркуляторного русла.
Доведено, що тривалий перебіг ССД веде до стійких фіброзних змін з боку внутрішніх органів. Встановлено, що в патогенезі ССД провідну роль відіграють наступні фактори: запальний синдром, активація перекисного окислення ліпідів з одночасним виснаженням антиоксидантних систем організму, патологія мікроциркуляції, активація автоімунних перетворень, патологічне колагеноутворення. Доведено, що прогресуючі склеротичні зміни шкіри, патологія мікроциркуляції та імуно-запальний васкуліт при ССД призводять до порушення транспорту та засвоєння кисню периферичними тканинами. Визначено, що виникнення артеріальної гіпертензії у хворих на ССД є наслідком тотального ураження органів та систем людського організму. Констатовано, що добовий профіль артеріального тиску у вигляді “non-deeper” вказує на ренопаренхіматозний характер АГ і вимагає призначення з антигіпертензивною метою інгібіторів АПФ. Встановлено, що в генезі виникнення і прогресування гіпертензивного синдрому при ССД вагоме місце належить виразному підвищенню продукції ендотеліну-1. Водночас визначено, що підвищена продукція ендотеліну-1 відіграє провідну роль у патогенезі виникнення порушень мікроциркуляції при ССД.
Доведено, що при ССД прозапальні цитокіни, зокрема ІЛ-1, здійснюють функцію індукторів ферментів гострої фази запалення, є активними профібротичними агентами, які сприяють вісцералізації патологічного процесу. Зростання рівня ІЛ-2 спостерігається дещо пізніше, що вказує на його вторинну роль у патогенезі ССД. Прослідковано його залежність від активності запального синдрому, що також вказує на роль ІЛ-2 у якості профлогістичного агента при ССД. Встановлено, що зростання рівнів ІЛ-4 та ІЛ-10 при найбільш поширеному, хронічному варіанті хвороби вказує на активацію Т-хелперного шляху ІІ-го типу з одночасним пригніченням Т-хелперного шляху І-го типу імунної відповіді. Високий вміст даних цитокінів веде до активації гуморального імунітету з утворенням автоантитіл та їх фіксації на органах-мішенях. Доведено, що ФНП-α є важливим прозапальним агентом, підвищена продукція якого при ССД сприяє розвитку ускладнень. Виявлений корелятивний зв’язок між рівнем ФНП-α і ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна як маркера запалення при ССД. Визначено, що дефіцит ІНФ-γ вказує на Т2-хелперний шлях імунної відповіді при ССД. Констатовано, що ІНФ-γ при високоактивних формах ССД підтримує запальні реакції та виступає як прозапальний агент. При малоактивних варіантах недуги та при хронізації склеродермічного процесу спостерігається виражений дефіцит продукції цього цитокіна, що супроводжується активізацією процесів синтезу патологічного колагену. Дефіцит ІНФ-γ при хронічних формах ССД слугує передумовою активізації патологічного синтезу колагену. Виявлено, що через каскад імунологічних перетворень наступним “каталізатором” фіброгенезу виступають ростові фактори, зокрема TФР-β. Встановлено вагому роль TФР-β у хронізації процесу при ССД. Вперше обгрунтовано диференційований підхід до лікування різних варіантів ССД із застосуванням засобів, що здатні корегувати виявлені порушення у ланках патогенезу.
Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення проведених досліджень визначається тим, що розроблені нові критерії оцінки важкості перебігу системної склеродермії за показниками змін у цитокіновій системі, ступеня ендотеліальної дисфункції у взаємозв’язку з активацією ліпопероксидації та виснаженням антиоксидантних резервів організму, що сприяє підвищенню якості діагностики захворювання.
Встановлено, що поряд найбільш частими класичними клінічними проявами системної склеродермії - синдромом Рейно, міокардіодистрофією, пневмофіброзом, езофагітом - для хворих характерний несприятливий добовий профіль артеріального тиску за варіантом “не-діппер” та синдром хронічної серцевої недостатності з латентним перебігом з тенденцією до систолічної дисфункції.
Розроблено і апробовано метод диференційованого підходу до лікування системної склеродермії з урахуванням клінічного варіанта хвороби. Хворим на системну склеродермію з артеріальною гіпертензією, гіпертензією малого кола кровообігу, серцевою недостатністю та ендотеліальною дисфункцією рекомендовано призначення до комплексної терапії еналаприлу. Пацієнтам зі стійким синдромом Рейно, підвищеній продукції ФНП-α та виснаженням антиоксидантних систем організму рекомендовано призначення пентоксифіліну. Хворим на системну склеродермію з дисбалансом цитокінової системи рекомендовано застосування циклоферону. При вираженому синдромі Рейно із загрозою некротичних ускладнень доцільним є призначення альпростадилу.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено у роботу лікувально-профілактичних закладів: ревматологічних відділень Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, Центральної міської клінічної лікарні, Кіровоградської, Ужгородської, Львівської обласних клінічних лікарень, в роботу ревматологічних кабінетів поліклінік №1, №2, №3 м.Івано-Франківська.
Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі терапевтичних кафедр Івано-Франківської державної медичної академії, Тернопільської державної медичної академії, Буковинської державної медичної академії.
За матеріалами роботи отримано 2 Патенти на винахід та 5 раціоналізаторських пропозицій.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Внесок автора в її виконання полягає у виборі напрямку, об’єму і методів дослідження, у формулюванні мети і завдань роботи, детермінації контингенту контрольної і дослідної груп. Основним є внесок автора в проведення клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Внесок автора полягає також у розробці всіх положень концепції патогенезу системної склеродермії та диференційованих підходів до лікування різних варіантів хвороби. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати роботи, оформлена дисертація. Провідною є також участь автора у підготовці результатів досліджень до публікацій статей і тез.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження викладені у 1996-2002 роках на VI-ому та ІХ-ому Конгресах Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Одеса,1996; Луганськ, 2002); ІІ-ому та ІІІ-ому Національних Конгресах ревматологів України (Київ,1997; Дніпропетровськ, 2001); XIY з’їзді терапевтів України (Київ,1998); Українській науково-практичній конференції кардіологів, кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики, лікування серцево-судинних захворювань” (Київ,1999); VI-ому Конгресі кардіологів України (Київ,2000); Об’єднаному Пленумі Правління українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ,2001); ІІ-ому Національному з’їзду фармакологів України (Дніпропетровськ,2001); Республіканській науково-практичної конференції “Досягнення і перспективи розвитку у клініці внутрішніх хвороб” (Харків,2001); Annual European Congress of Rheumatology (Prague,2001); Annual European Congress of Rheumatology (Stockholm,2002); Науково-практичній конференції з міжнародною участю “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків у клінічній практиці” (Вінниця,2002); ІІ-ій Міжнародній науковій конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ,2002); IV-ій Всеукраїнській науково-практичній конференції “Нове у клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків,2002); Науково-практичній конференції “Гастроентерологія ХХІ століття: сучасне і майбутнє” (Дніпропетровськ,2002); Науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці,2002); Об’єднаному Пленумі Правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми” (Київ,2002).
Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні терапевтичних кафедр Івано-Франківської державної медичної академії (2002).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 50 друкованих робіт, з них: 24 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 закордонні публікації, 23 тез. Отримано 2 патенти на винахід, 2 інформаційні листи про передовий виробничо-технічний досвід та посвідчення на 5 раціоналізаторських пропозицій. За результатами роботи 1 нововведення “Методика використання альпростадилу в комплексному лікуванні патології при ССД” включено до Галузевого Реєстру нововведень МОЗ України №52 (16)2.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 250 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, описання об’єкту і методик дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, додатків. Дисертація ілюстрована 114 таблицями, 28 малюнками. Вказівник літератури включає 437 джерел, з них 137 кирилицею, 300 - латиною.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал та методи дослідження. У роботі наведені результати клініко-лабораторного обстеження 330 хворих на ССД, які перебували на стаціонарному лікуванні у ревматологічному відділенні Івано-Франківської обласної клінічної лікарні. Достовірність діагнозу підтверджена шляхом використання уніфікованих діагностичних критеріїв, розроблених Американською Колегією Ревматологів (ACR) [В.Н.Коваленко, Н.М.Шуба, 2002]. Паралельно була обстежена група здорових осіб в кількості 20 чоловік, яка складала контрольну групу порівняння щодо досліджуваних біохімічних показників. Клінічні динамічні спостереження за хворими проводились упродовж 1996-2002 років.
Вік обстежених хворих коливався від 16 до 72 років і в середньому склав 44,57±9,27 років. За статтю всі обстежені пацієнти розподілялись наступним чином: 43 чоловіка (13,1%) та 287 жінок (86,9%). Наведені дані свідчать про те, що ССД значно частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків. Співвідношення жінки:чоловіки за розповсюдженістю хвороби в нашому дослідженні склало 6,67:1. Тривалість захворювання у обстежених хворих коливалась від 1 до 18 років, середня тривалість недуги 4,96±3,75 років.
Усім хворим на ССД, які перебували на стаціонарному лікуванні, було діагностовано активну фазу захворювання. Розподіл за ступенем активності патологічного процесу був наступним: мінімальна активність запального синдрому діагностована у 189 хворих на ССД (57,3%), помірна ступінь - у 127 обстежених (38,5%), максимально виражений запальний компонент - у 14 осіб (4,2%).
Початкова І-а стадія ССД діагностована нами у 54 хворих (16,3%), ІІ-а стадія - у 251 обстежених осіб (76,1%), ІІІ-я стадія - у 25 пацієнтів (7,6%).
У 4 пацієнтів ССД (1,2%) характеризувалась гострим перебігом, у 33 (10,0%) - підгострим. Абсолютну більшість складали хворі із хронічним перебігом ССД - 293 осіб (88,8%).
Серед обстежених нами хворих вісцеральну патологію різної локалізації та виразності виявлено у 271 пацієнта (82,1%).
Залежно від проведеного лікування хворі були розподілені на 5 груп. Пацієнти І-ої групи у складі 75 осіб отримували базову терапію [В.М.Коваленко, Н.М.Шуба, 2002]. Зокрема, основою даного лікувального комплексу став Д-пеніциламін у дозі 300 мг на добу. У зв’язку з тим, що пацієнти поступали у стаціонар з явищами загострення запального процесу, ми призначали нестероїдні протизапальні препарати. З цією метою до призначеної схеми приєднували диклофенак-натрію у дозі 150 мг на добу. Для покращання мікроциркуляції хворі отримували дипіридамол у добовій дозі 75 мг та довенне введення реополіглюкіну по 200 мл через день, 5 інфузій на курс лікування. Разом із цим, усім пацієтам І-ої групи було призначено курс фізіотерапевтичних процедур: ультрафонофорез із гідрокортизоном, електрофорез із лідазою, парафіново-озокеритні аплікації на ущільнені склеродермічним процесом ділянки шкіри, магнітотерапію.
Хворі ІІ-ої групи спостереження у складі 75 осіб на тлі такої ж базової терапії отримували еналаприлу малеат у дозі 5 мг двічі на день. Вибір цього препарату не був випадковим. Показом до його призначення слугувала артеріальна гіпертензія, виражений синдром Рейно, патологія мікроциркуляції, ураження вісцеральних органів.
Третю групу склали 120 хворих на ССД, які на тлі базової терапії отримували пентоксифілін за наступною схемою: у перші 10 днів перебування у стаціонарі препарат вводився довенно протягом 5 днів - краплинно 100 мг пентоксифіліну, розведеного у 250 мл фізіологічного розчину, тривалість інфузії 90 хвилин; наступні 5 днів - струменево, повільно протягом 5 хвилин 100 мг; одночасно з парентеральним введенням пентоксифілін призначали всередину по 200 мг тричі на день. Після виписки із стаціонару пацієнти продовжували приймати пентоксифілін по 100 мг тричі на день упродовж 6 місяців.
Пацієнти IV-ої групи спостереження у складі 30 осіб на тлі базової терапії отримували індуктор ендогенного синтезу інтерферону-гамма - циклоферон. Препарат вводили дом’язово по 2 мл 12,5% розчину 1 раз на добу на 1, 2, 4, 6, 8 дні лікування, на курс 1,25 г. Повторні курси проводились через 2 тижні. Загалом кожному пацієнтові даної групи спостереження проведено 3 курси циклоферонотерапії.
V-у групу спостереження склали 30 хворих на ССД. Ці пацієнти разом із базовою терапією отримували синтетичний аналог простагландину Е2 - альпростадил (торгова назва “Вазапростан”). Препарат вводили довенно краплинно по 20 мкг, попередньо розвівши у 250 мл фізіологічного розчину, на протязі 3 годин щоденно, на курс - 10 інфузій.
Стан хворих оцінювали при поступленні у стаціонар, на 14-й день лікування та через 6 місяців. Усім хворим на ССД проводились загальноклінічні обстеження. Серед них: загальний аналіз крові, визначення гострофазових показників запалення, протеїнограма, лабораторні маркери функції печінки - аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, тимолова проба, лабораторні маркери функції нирок - креатинін, сечовина. Окрім лабораторних, нами використовувались інструментальні методи обстеження: електрокардіографія (ЕКГ), визначення тиску в малому колі кровообігу за Burstin, рентгенологічне обстеження суглобів, органів грудної клітки та черевної порожнини (за показаннями), ультразвукове дослідження серця, органів черевної порожнини та нирок, спірографію, реовазографію периферичних судин, капіляроскопію.
При діагностуванні у хворих на ССД симптомів артеріальної гіпертензії їм проводився добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ) за допомогою приладу АВРМ-04, виробництва “Meditech” (Угорщина).
Для вивчення суб’єктивної картини стану периферичного кровообігу використовувалась десятибальна шкала оцінки.
З метою визначення насиченості тканин киснем (парціального тиску кисню) серед хворих на ССД використовували транскутанний оксимонітор “ТСМ-2” виробництва компанії “Radiometr” (Данія).
Для вивчення стану антиоксидантної системи при ССД ми визначали активність церулоплазміну та насичення трансферину залізом, використовуючи відому методику Г.О.Бабенка (1968).
Для вивчення стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали вміст у сироватці крові рівень первинного - дієнового кон’югату (ДК) та вторинного - малоновий діальдегід (МДА) продуктів ПОЛ. Визначення сироваткового рівня дієнового кон’югату проводилось за спектрофотометричною методикою В.Б.Гаврилова та співавт. (1988). Вміст малонового альдегіду досліджували за методикою Т.Л.Темирбулатова, С.А.Селезнева (1988).
З метою визначення цитокінового профілю, тобто кількісних змін деяких цитокінів та їх роль у виникненні, прогресуванні і прогнозі ССД, визначали вміст у сироватці крові інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), інтерлейкіну-2 (ІЛ-2), інтерлейкіну-4 (ІЛ-4), інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), інтерферону-γ (ІНФ-γ) та фактору некрозу пухлини - α (ФНП-α). Визначення рівня інтерлейкінів у сироватці крові хворих на ССД здійснювалось за імуноферментною методикою ELISA з використанням наборів реагентів CytImmune (США): IL-1, IL-2, IL-10, ProCon IL-4 (США), CYTELISA-TNF-α. та CYTELISA-ІНФ-γ (США). Для встановлення ролі факторів росту при ССД досліджували вміст трансформуючого фактора росту - β (TФР-β) імуноферментною методикою з використанням набору реагентів R&D Systems (США). Вміст ендотеліну-1 також визначали за імуноферментною методикою з використанням набору реагентів Peninsula Laboratories Inc. (США).
Для об’єктивного судження про ступінь вірогідності результатів дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод аналізу отриманих результатів на персональному комп’ютері Pentium-III із використанням пакету статистичних програм “Statistica 5,0”, використовуючи параметричні і непараметричні методи аналізу; обчислювали середню арифметичну величину (М), середнє квадратичне відхилення (σ), середню похибку (τ), вірогідність різниць результатів дослідження (р). Поряд з одномірною статистикою проводили двовибірковий (t критерій Стьюдента), багатофакторний дисперсійний (χ2) та кореляційний аналізи (критерій Спірмена).
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Ураження шкіри є основною клінічною ознакою будь-якого перебігу ССД. Серед обстежених нами 330 хворих на ССД характерне для склеродермії ураження шкіри, що поетапно проходить стадії щільного набряку, індурації та атрофії, було виявлено у 312 пацієнтів (94,5%). Ще у 18 хворих (5,5%) склеротична патологія шкіри була слабо вираженою, стертою. Встановлено, що виразність шкірного синдрому залежить від варіанту перебігу ССД.
Для об’єктивізації оцінки шкірного синдрому та ефективності запропонованих лікувальних схем використано вимірювання дистанції між зубами верхньої та нижньої щелепи при максимально відкритому роті - ротова апертура та вимірювання висоти шкірної складки на внутрішній поверхні передпліччя. Як свідчать отримані результати, серед хворих на ССД спостерігається вагоме вірогідне зниження обох досліджуваних показників. Зокрема ротова апертура знижується, порівняно із здоровими донорами, на 71,1% (р <0,001). Товщина шкірної складки на передпліччі знижується ще більш вагомо - у 2,63 рази (р<0,001). Досліджувані показники є мінімальними при гострому перебігу ССД, у ІІІ-й стадії патологічного процесу та при тривалості недуги більше 6 років.
Одним із найбільш ранніх і частих проявів ССД є порушення мікроциркуляції у вигляді синдрому Рейно. У результаті проведеного дослідження у 98,8% обстежених пацієнтів було виявлено прояви цього синдрому. Його прояви залежать від перебігу ССД. Синдром Рейно виявлявся при будь-якому варіанті захворювання. Однак, спостерігається чітка тенденція до переважання його серед хворих із хронічним перебігом ССД.
Для вивчення суб’єктивної картини стану периферичного кровообігу використовувалась шкала оцінки А.Б.Щербакова (1987). Найбільш вираженими є досліджувані параметри при гострому перебігу ССД, у ІІІ-ій стадії хвороби та при тривалості недуги більше 6 років. Більш об’єктивно оцінює стан периферичних судин реовазографічне дослідження. Отримані нами дані засвідчили, що при ССД спостерігається зниження РІ у 1,99 разів (р<0,001) на верхніх кінцівках та у 2,09 разів (р<0,001) на нижніх, порівняно із відповідними показниками здорових людей. Найбільш вираженою була патологія при гострому та підгострому варіанті перебігу ССД. Це можна пояснити не тільки більш вираженим синдромом Рейно, але й явищами васкуліту, які супроводжують швидкопрогресуючі форми ССД. Слід відзначити, що РІ регресивно знижується при прогресуванні хвороби від І-ї до ІІІ-ої стадії ССД.
Прогресуючі склеротичні зміни шкіри, патологія мікроциркуляції та імунно-запальний васкуліт при ССД призводять до порушення транспорту та засвоєння кисню периферичними тканинами. Проведені нами дослідження засвідчили, що серед хворих на ССД спостерігається вагоме зниження парціального тиску кисню (рО2) у периферичних тканинах - цей показник вірогідно знижується, порівняно із контролем на 27,1%. У цілому ж гіпоксію периферичних тканин діагностовано у 96,4% обстежених хворих на ССД. Найвагоміше знижується насичення тканин киснем при гострому перебігові ССД, максимальній активності запального синдрому, у ІІІ-й стадії недуги та при значній тривалості недуги.
Серед обстежених пацієнтів патологію суглобів виявлено у 324 (98,2%) хворих на ССД. Суглобовий синдром у обстежених пацієнтів характеризувався різноманітністю проявів – від летючих поліартралгій до важких деформацій з явищами анкілозів. Найхарактернішим проявом суглобового синдрому при ССД є поліартралгії.
Для визначення ступеня суглобової декомпенсації та клінічної оцінки стану суглобів серед хворих на ССД проводили вивчення суглобового, больового і запального індексів за Ritchie у модифікації P.Lee (1975). Больовий індекс серед хворих на ССД становить 30,98±2,14 бали, суглобовий - 52,11±3,22 бали, запальний -18,92±1,40 бали. Виявлено пряму кореляційну залежність між виразністю даних показників та ступенем активності ССД (r=0,98, р<0,001).
Ураження легень серед хворих на ССД є настільки характерною ознакою, що дозволяє розглядати цю патологію як один з критеріїв діагностики цієї хвороби. Порушення функцій бронхолегеневої системи виявлено у 134 (40,6%) хворих на ССД. Встановлено, що найбільш частим симптомом ураження легень при ССД є задишка, вона виявлена у 36,1% хворих на ССД. Задишка носить характер інспіраторної, більш виражена при фізичних навантаженнях. Задишка легеневого генезу при ССД обумовлюється збільшенням числа дихань внаслідок зниження легеневої еластичності та гіпервентиляції у зв’язку із фіброзними змінами у бронхіальних стінках і судинах легень, розширенням повітряних шляхів та неадекватністю вентиляційно-перфузійних співвідношень. Кашель при ССД не є характерною ознакою хвороби, проте такий симптом виявлено нами у 19,4% хворих. Виникнення кашлю можна пояснити розвитком бронхіту, не обов’язково склеродермічного походження. Втім стійкий кашель виникає також і при вираженому пневмофіброзі.
При підозрі на ураження легень у хворих на ССД проводили рентгенографію органів грудної клітки. В інших випадках користувались флюорографічною картиною з амбулаторної карти пацієнта. Двобічне посилення легеневого малюнку з його деформацією переважно у нижніх відділах виявлено нами у всіх 134 хворих з ознаками пульмонологічної патології. При цьому у 14,2% випадків із них спостерігалась виражена перебудова легеневої тканини з явищами емфіземи. Ще у 11,5% хворих діагностовано кістозний пневмосклероз.
Клінічна та рентгенологічна картина вогнищевої і інтерстиціальної пневмоній виявлена у 4,2% обстежених хворих. Слід відзначити, що така пневмонія перебігала некласично, лікування антибіотиками було малоефективним. Клінічний ефект лікування спостерігався тільки після призначення глюкокортикостероїдів.
Усім хворим із явищами легеневої патології проводилось спірографічне дослідження. Як засвідчили отримані дані, у обстежених пацієнтів переважають рестриктивні порушення зовнішнього дихання. Зокрема, життєва ємність легень (ЖЄЛ) знижується в середньому на 26,2%, загальна ємність легень (ЗЄЛ) – на 23,9%, залишковий об’єм (ЗО) – на 26,8%. Слід зазначити, що у 38 (11,5%) хворих переважали обструктивні зміни, зокрема індекс Тіффно вірогідно зменшився у таких пацієнтів на 24,8%. Ми проаналізували рівень досліджуваних спірографічних показників залежно від різних варіантів перебігу ССД. Доведено, що найнижчі показники спостерігаються у ІІІ-ій стадії хвороби.
Склеротичні зміни в легеневій тканині та перивазальний склероз судин малого кола кровообігу призводять до виникнення легеневої гіпертензії. За наявність гіпертензії в малому колі кровообігу свідчать відразу декілька отриманих результатів. Проте найбільш інформативним в цьому плані є вимірювання систолічного тиску у легеневій артерії за Burstin. За даними цього методу, підвищення артеріального тиску вище 30 мм рт.ст. діагностовано у 215 (65,2%) обстежених хворих. Середній рівень систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА) склав 33,96±9,83 мм рт.ст. У дистрофічній ІІІ-ій стадії ССД досліджуваний показник зростає максимально. Цей факт є абсолютно зрозумілим. Адже саме в ІІІ-ій стадії спостерігаються тотальні склеротичні ураження практично всіх органів і систем хворого організму, в тому числі системи малого кола кровообігу. Значно вищим за норму є СТЛА при гострому і підгострому варіантах недуги. Водночас активність запального синдрому та тривалість ССД не мають вагомого впливу на рівень СТЛА.
Ураження серця серед хворих на ССД також посідає вагоме місце серед клінічних проявів хвороби і нерідко стає безпосередньою причиною смерті пацієнта. У нашому дослідженні патологію серця виявлено у 252 (76,4%) обстежених хворих на ССД. Серед суб’єктивної симптоматики у пацієнтів із серцевою патологією переважали: кардіалгії різної інтенсивності і виразності – у 44,8% хворих, задишка різного ступеня і характеру при фізичному навантаженні – у 36,7%. Як уже зазначалось вище, за задишку серцевого генезу ми обирали таке порушення дихання, яке виникало без видимої легеневої патології, але за наявності змін з боку серця. Приступи серцебиття зареєстровано нами у 29,7% хворих, відчуття перебоїв у роботі серця – у 7,0% обстежених пацієнтів.
Серед обстежених хворих зміни на ЕКГ різного ступеня виразності зареєстровано у 76,4% пацієнтів. Серед них досить часто спостерігались різноманітні форми порушення ритму – 58,8% випадків. Найпоширенішою формою порушення ритму виявилась екстрасистолія – у 29,7% пацієнтів. Серед них шлуночкові екстрасистоли зареєстровано у 17,3% хворих, передсердні – у 7,0%, атріовентрикулярні – у 5,5%; поодинокі – у 14,2%; групові – у 15,5%. Разом із тим, практично в усіх 252 пацієнтів виявлено зниження вольтажу, що вказує на дифузний кардіосклероз.
Клінічна і інструментальна діагностики вад серця при ССД має ряд особливостей. Зокрема, втягнення у патологічний процес не тільки ендокарду, але й міо- та перикарду, нерідко маскує аускультативну картину вади, що призводить до пізньої її діагностики. Для прикладу, при мітральному стенозі класичного посилення І-го тону над верхівкою не вислуховувалось через розвиток вираженого кардіосклерозу. Натомість систолічний шум над верхівкою серця хворих на ССД та акцент ІІ-ого тону над легеневою артерією не завжди вказують на мітральну недостатність. При комплексному обстеженні пацієнтів було виявлено клініку недостатності мітрального клапана у 9,7% хворих на ССД, ще у 0,6% пацієнтів встановлено наявність мітрального стенозу. Встановлено також появу у 8,2% пацієнтів клінічних і інструментальних ознак пролапсу мітрального клапана. Така частота пролапсу мітрального клапана значно перевищує виникнення цієї патології серед загальної популяції людей. Виникнення пролапсу мітрального клапана можна пояснити морфо-функціональними змінами підклапанних структур та прилягаючих до них зон міокарда, а також зменшенням порожнини ЛШ, а при цьому нормальні розміри стулок клапанів стають надмірними для зменшеного ЛШ, що веде до їхнього пролабування.
При аналізі даних ЕхоКС з’ясувалось, що середні показники функції лівого шлуночка хворих на ССД вірогідно не відрізняються від здорових осіб. Проте встановлено, що індивідуально вони коливаються як у бік зростання, так і в бік зниження. Погіршення лівошлуночкових показників зростає у ІІ-ІІІ-ій стадіях захворювання. Зокрема виявлено, що у ІІІ-ій, дистрофічній стадії недуги, фракція викиду та ударний об’єм вірогідно нижчі за контрольні показники. Даний факт вимагає особливою уваги при лікуванні ССД, адже у таких випадках антагоністи кальцію, що часто призначаються для лікування синдрому Рейно, є протипоказаними.
Зміни з боку шлунково-кишкового тракту є найбільш властивими вісцеральними проявами ССД внаслідок їх своєрідності. Патологію травного тракту виявлено у 64,2% хворих. Ураження стравоходу діагностовано у 52,4% хворих. Встановлено, що у 35,2% з обстежених пацієнтів спостерігаються ті чи інші зміни у слизовій оболонці шлунка.
Для вивчення секреторної функції хворим із підозрою на ураження шлунка проводилась комп’ютерна рН-метрія шлунка. З цією метою нами використовувався комп’ютерний ацидогастрограф “АГ 1Д-02” вітчизняного виробництва та рН-мікрозонд ПЗ-рН-2. Як засвідчили результати наших досліджень, рівень рН у ділянці тіла шлунка у 21,8% хворих на ССД був нижчим за норму і складав у середньому 2,34±0,27 при нормі 1,46±0,11. У 10,3% пацієнтів середній рівень рН у цій ділянці склав 1,15±0,16, що вказувало на гіперацидний стан.
Клініка і поширеність ураження дванадцятипалої кишки серед обстежених хворих були не тільки подібними до склеродермічного пошкодження шлунка, але й комбінувалися з ними. Клінічні явища ентероколіту діагностовано у 37,6% хворих на ССД.
Ультразвукове дослідження внутрішніх органів було проведене всім обстеженим хворим на ССД. Виявлено патологічні зміни жовчного міхура у 55,8% хворих. Ультразвукове дослідження підшлункової залози засвідчило помірне дифузне збільшення щільності паренхіми підшлункової залози у 33,0% хворих.
Таким чином, проведене дослідження засвідчує, що при ССД у патологічний процес часто втягуються органи травної системи. Ці зміни здебільшого викликані системністю ураження при ССД, але практично не залежать від активності захворювання. З іншого боку, ураження шлунка, дванадцятипалої кишки, кишківника можуть бути викликаними тривалим прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, глюкокортикостероїдів, препаратів базової терапії. Маломаніфестний або прихований перебіг патології шлунково-кишкового тракту при ССД можна пояснити повільним прогресуванням патології і розвитком при цьому компенсаторних механізмів.
Склеродермічне ураження нирок є не тільки вагомою клінічною ознакою ССД, але й визначає прогноз захворювання. Оцінюючи перебіг захворювання у хворих, запропоновано клінічні критерії ураження нирок на ранніх стадіях хвороби. Серед обстежених пацієнтів патологію нирок виявлено у 32,7% хворих. Так, гострий нефротичний синдром діагностовано у 4 (1,2%) пацієнтів з гострим перебігом ССД. Серед них істинну склеродермічну нирку виявлено у 3 (0,9%) хворих на ССД, склеродермічний нирковий криз - у 1 (0,3%). В цілому ж нефротичний синдром діагностовано у 28 (8,5%) хворих на ССД.
Сечовий синдром діагностовано нами у інших 80 (24,2%) хворих на ССД. Він проявлявся серед хворих із підгострим та хронічним перебігом хвороби у 2 варіантах: субклінічний - у 53 (16,1%) пацієнтів і виражений - у 27 (8,2%) хворих.
Частота та виразність ниркової патології залежать від варіанту недуги і є найбільш несприятливими при гострій і підгострій ССД.
У результаті проведеного скринінгу щодо виявлення АГ серед хворих на ССД встановлено, що у 16,4% пацієнтів рівень АТ перевищував нормальний. Усім таким пацієнтам було проведено ДМАТ. Встановлено, що середній рівень АТ серед обстежених 54 пацієнтів становив: САТ- 152,5±8,4 мм рт.ст., ДАТ - 94,9±5,3 мм рт.ст. Для оцінки вираженості АГ визначали індекси “навантаження тиском”. Встановлено, що ІЧ як для САТ, так і для ДАТ серед обстежених є близьким до 100%, що вказує на стабільно високий АТ. ІП, який характеризує ступінь підвищення АТ, серед хворих на ССД є досить високим, при цьому денний ІП перевищує нічний.
Ступінь нічного зниження тиску оцінювали за добовим індексом. У нашому дослідженні ДІ склав 8,5±2,4 % для систолічного добового та 8,2±2,2% для діастолічного добового АТ. Таких людей відносять до “нондіпперів”. Це узгоджується з даними літератури, що недостатнє зниження такого показника вказує на ренопаренхіматозний характер АГ, яка, безумовно, має місце при ССД.
Для визначення варіабельності АТ серед обстежених використано стандартне відхилення (СВ) від середньої величини. Показник варіабельності коливався від 8,0 до 9,4%, що вказує, беручи до уваги високі середні значення АТ, на стабільно високий рівень тиску без вагомих перепадів. Тому в даному випадку гіпотензивна терапія повинна бути спрямована на зниження індексів навантаження.
Встановлено сильний прямий корелятивний зв’язок між рівнем САТ і ДАТ та продукцією ендотеліну-1 (r=0,96), що підтверджує вагому роль цього вазоконстриктора у патогенезі виникнення АГ на тлі ССД.
Таким чином, виникнення артеріальної гіпертензії у певної частини хворих на ССД є не казуїстичним, а цілком зрозумілим наслідком тотального ураження органів та систем людського організму при цій патології. Добовий профіль АТ у вигляді “non-deeper” вказує на ренопаренхіматозний характер АГ і вимагає призначення з гіпотензивною метою інгібіторів АПФ.
Серед хворих на ССД ми провели визначення сироваткового рівня ендотеліну-1, який синтезується у стінці кровоносних судин. Як засвідчили отримані результати, у хворих на ССД спостерігається вагоме вірогідне зростання рівня ендотеліну-1 у сироватці крові у 8,20 рази. Рівень ендотеліну-1 є максимальним при гострому перебігу ССД, високій активності недуги та у ІІІ-ій стадії хвороби. Отримані дані свідчать, що досліджуваний показник є вищим у 8,78 разів серед хворих на ССД із вісцеральними ускладненнями, порівняно із здоровими донорами. При поєднанні ССД та АГ продукція ендотеліну-1 вірогідно зростає у 10,83 разів, порівняно із здоровими донорами. Без гіпертензивного синдрому рівень цього вазоконстриктора є нижчим від попереднього на 48,9% (р<0,05). У даному випадку ми маємо право стверджувати, що в генезі виникнення і прогресування гіпертензивного синдрому при ССД вагоме місце належить вираженому підвищенню продукції ендотеліну-1. Серед хворих на ССД з пульмонітом продукція ендотеліну-1 є вищою на 63,4%, порівняно із хворими без пульмоніту (р<0,05).
Концентрація ендотеліну-1 зростає при виражених фіброзних змінах у організмі. Це дозволяє використовувати визначення рівня ендотеліну-1 не тільки як показник пошкодження ендотелію, але й як маркер виразності системного фіброзу при ССД.
У патогенезі будь-якого запального захворювання вагому роль відіграють порушення системи ПОЛ-АОС. Для вивчення глибини порушень ПОЛ ми оцінювали вміст первинних і вторинних продуктів цього патологічного процесу в сироватці крові хворих на ССД. Результати дослідження вказують на вірогідне зростання середнього рівня МДА у групі хворих на ССД, порівняно із здоровими донорами на 75,8% (р<0,01). При ССД спостерігається також вірогідне зростання вмісту ДК, порівняно з контролем, у 2,02 рази, причому вищий за норму рівень ДК діагностовано у 97,3% хворих. Особливо різко зростають рівні ДК та МДА при високому ступені активності захворювання та при гострому варіанті ССД.
Вірогідної різниці між продукцією ДК серед хворих на ССД із вісцеральною патологією та без неї не встановлено. Проведено порівняльний аналіз вмісту цього продукту ПОЛ у хворих із різними проявами вісцеритів. Зокрема встановлено, що при поєднанні ССД із гіпертензивним синдромом рівень ДК є вищим, ніж у нормотензивних хворих, але різниця між ними не є вірогідною. У хворих на ССД із розвитком склеродермічного пульмоніту продукція ДК вища за іншу групу на 36,3% (р<0,05). Аналогічна ситуація спостерігається і стосовно продукції МДА серед обстежених хворих.
Отримані дані відображають різну ступінь активності вільнорадикальних процесів залежно від особливостей перебігу і тривалості ССД. Зменшення концентрації МДА у сироватці крові хворих із тривалим перебігом ССД, ймовірно, пов’язано з вичерпанням субстрату ПОЛ або заміною легкоокислюваних жирних кислот на інші жирні кислоти, які важко піддаються ПОЛ.
Разом із тим, активація ПОЛ не в останню чергу пов’язана зі зниженням активності системи антиоксидантного захисту. Встановлено, що активність церулоплазміну (Цп) серед хворих на ССД складає 31,38±4,42 ум.од., що вище від здорових донорів на 59,7%. Активація Цп вказує на компенсаторну, захисну реакцію організму внаслідок зниження активності антиоксидантних резервів організму. У даному випадку Цп виступає як скавенджер вільних радикалів. Його активність пропорційна кількості вільних радикалів у сироватці крові. Рівень цього металопротеїду змінюється залежно від ступеня активності патологічного процесу і є найвищим при максимальній активності ССД.
Насиченість трансферину залізом (Тф) у хворих на ССД вірогідно нижча за середній рівень у контрольній групі у 2,17 рази. В даному випадку досліджуваний показник із збільшенням активності запального компоненту недуги регресивно знижується.
Важливо відзначити, що обидва досліджувані показники залежать від стадії патологічного процесу. Зокрема, виявлено зворотний кореляційний зв’язок між Цп і Тф та стадією ССД (r=-0,56, р<0,05 та r=-0,52, р<0,05 відповідно). А тому досліджувані величини є найменшими при ІІІ-ій стадії хвороби. Рівень Цп та Тф не залежить від приєднання до ССД вісцеральної патології. Зміни в антиоксидантній системі відображають системні патогенетичні зміни при склеродермії, а не вказують на особливість тієї чи іншої її форми. Підтвердженням цього є той факт, що при збільшенні тривалості захворювання активність АОС прогресивно знижується і навіть при максимальному загостренні недуги напруженість антиоксидантних резервів організму залишається мінімальною.
Безперечним фактом є те, що будь-який імунно-запальний патологічний процес супроводжується своєрідними змінами рівня цитокінів, що дає змогу описати такий стан як цитокіновий профіль.
Рівні ІЛ-1 і ІЛ-2 у хворих на ССД вірогідно зростає. Зокрема, як засвідчили отримані результати, рівень ІЛ-1 у сироватці крові хворих на ССД зростає у 4,23 рази, порівняно із здоровими донорами (р<0,01). Разом з цим, концентрація ІЛ-2 серед обстежених пацієнтів вірогідно вища за норму в 3,82 рази. Аналіз отриманих даних засвідчує, що рівні ІЛ-1 та ІЛ-2 залежать від активності запального синдрому при ССД і є найвищими при максимальній активності запального синдрому. Це дозволяє використовувати визначення рівнів ІЛ-1 та ІЛ-2 як маркерів гостроти запального синдрому. Максимально високими є обидва показники і при гострому варіанті недуги.
Виявлено також залежність рівня досліджуваних цитокінів у сироватці крові від стадії ССД. Отримані дані свідчать, що вміст ІЛ-1 у сироватці крові хворих на ССД при різних стадіях патологічного процесу є вищим від донорського, але в жодній із стадій вірогідно не відрізняється від цього показника в загальній групі хворих на ССД. Цікаво, що рівень ІЛ-2 змінюється практично з такою ж тенденцією. Слід зазначити, що мінімальними є досліджувані показники у ІІІ-ій, дистрофічній стадії ССД.
Водночас аналіз рівнів досліджуваних цитокінів, залежно від тривалості хвороби, вказує на той факт, що рівень ІЛ-1 прогресивно зростає вже з перших років хвороби з тенденцією до зниження після 6 років недуги, а рівень ІЛ-2 починає зростати тільки через 3 роки від початку ССД.
Все вищевказане свідчить про важливу роль ІЛ-1 і ІЛ-2 в патогенезі ССД. Цей факт відзначає, що при ССД ІЛ-1 здійснює функцію індуктора ферментів гострої фази запалення і є активним профібротичним агентом, який сприяє вісцералізації патологічного процесу. Зростання рівня ІЛ-2 спостерігається дещо пізніше, що вказує на його вторинну роль у патогенезі ССД. Разом з тим, чітко прослідковується його залежність від активності запального синдрому, що також вказує на роль ІЛ-2 як профлогістичного агента.
Як свідчать отримані результати, рівень ІЛ-4 у сироватці крові хворих на ССД також зростає в 2,04 рази (р < 0,05), порівняно із здоровими донорами. Профіль синтезу ІЛ-4 суттєво змінюється на різних фазах захворювання. Найвагоміше значення для оцінки рівня даного цитокіна має ступінь активності запального процесу. Проте, на відміну від ІЛ-1 та ІЛ-2, продукція ІЛ-4 обернено пропорційна виразності запального синдрому (r=-0,74, р<0,01). Із зростанням запальних змін синтез ІЛ-4 знижується.
Подібним чином реагує на виникнення ССД і інший цитокін - ІЛ-10. Так, рівень ІЛ-10 у сироватці крові хворих на ССД вірогідно зростає в 2,13 рази (р<0,05), порівняно із здоровими пацієнтами. При максимальній активності патологічного процесу рівень ІЛ-10 знижується практично вдвічі і майже сягає контрольних величин. Важливо відзначити, що вміст ІЛ-10 у сироватці крові вірогідно нижчий на 80,3% (р < 0,05) від такого ж показника у загальній групі хворих на ССД. Між продукцією ІЛ-10 та ступенем активності ССД встановлено сильний зворотній кореляційний зв’язок (r=-0,78, р<0,01).
Встановлено цікаву залежність рівнів ІЛ-4 та ІЛ-10 від варіанта перебігу ССД. Зокрема, при хронічному перебігу ССД рівень ІЛ-4 вірогідно не відрізняється від загальної групи хворих (р>0,05). Але при більш агресивному, підгострому варіанті ССД спостерігається тенденція до зниження цього показника на 19,58%, порівняно із загальною групою хворих на ССД (р>0,05). Мінімальним стає рівень ІЛ-4 при гострому, швидкопрогресуючому варіанті недуги. У даному випадку він є нижчим на 80,0%, порівняно з усіма хворими на ССД. Рівень ІЛ-10 також є мінімальним при гострому перебігу ССД, він є нижчим від показника загальної групи обстежених хворих у 2, 17 разів (р<0,05).
При І-ій та ІІ-ій стадіях ССД спостерігається прогресивне зростання синтезу ІЛ-4. У ІІІ стадії захворювання сироватковий рівень ІЛ-4 зменшується. Подібними є коливання рівня ІЛ-10 у пацієнтів залежно від стадії патологічного процесу.
У перший рік від початку захворювання продукція ІЛ-4 і ІЛ-10 зростає разом із підвищеним синтезом ІЛ-1. З кінця першого до п’ятого року спостерігається тенденція до стабілізації і навіть певного зниження їх вмісту у сироватці крові хворих на ССД. Але вже після 6-річного стажу захворювання синтез ІЛ-4 та ІЛ-10 починає зростати.
Отримані дані свідчать, що рівень ІЛ-4 серед хворих із вісцеральною патологією є вірогідно вищим у 2,17 разів, а синтез цього цитокіна серед хворих на шкірно-суглобову форму ССД зростає лише на 60,4% (р<0,05), порівняно із практично здоровими особами.
Таким чином, докази ролі ІЛ-4 і ІЛ-10 у патогенетичних змінах при ССД є незаперечними. Залежність їх від ступеня активності запального процесу та зворотний кореляційний зв’язок із прозапальними цитокінами ІЛ-1 і ІЛ-2 вказують на їх протизапальні властивості. Мінімальний синтез цих цитокінів при гострому і підгострому варіантах недуги вказує на те, що при таких формах перебігу захворювання провідне місце належить потужній активації флогістичних механізмів з одночасним пригніченням антизапальних структур. Слід вказати на те, що зростання рівнів ІЛ-4 і ІЛ-10 при найбільш поширеному, хронічному варіанті хвороби доводить, що при ССД активується Т-хелперний шлях ІІ-го типу з одночасним пригніченням Т-хелперного шляху І-го типу. Високий вміст даних цитокінів веде до активації гуморального імунітету з утворенням автоантитіл та їх фіксації на органах-мішенях. Саме такими є передумови вісцералізації склеродермічного процесу. Таким чином, підвищений синтез ІЛ-4 і ІЛ-10 у дебюті ССД вказує на активацію протизапальних резервів організму. Стабілізація чи пониження їхнього рівня через 3-5 років від початку хвороби свідчить за хронізацію процесу. Друга хвиля підвищеного синтезу ІЛ-4 і ІЛ-10 є несприятливою прогностичною ознакою приєднання вісцеральної патології.
Одним із найбільш чутливих маркерів активності запального синдрому є ФНП-α. Встановлено, що рівень ФНП-α у сироватці крові хворих на ССД є вищим за донорський у 1,95 разів (р<0,05). Найвищих значень його вміст досягає при максимальній активності запалення та гострому варіанті хвороби. Виявлено сильний прямий корелятивний зв’язок між продукцією ФНП-α та ступенем активності ССД (r=0,82, р<0,01). Досліджуваний показник у хворих на ССД із вісцеральними ускладненнями перевищує контрольні величини у 2,03 рази, але вірогідно не відрізняється від середньостатистичних показників по групі. Встановлено, що рівень даного цитокіна прогресивно зростає від І-ої до ІІ-ої стадії хвороби, але різко зменшується у ІІІ-ій стадії ССД.
Таким чином, ФНП-a є важливим прозапальним агентом, підвищена продукція якого при ССД ускладнює перебіг захворювання. Виявлений корелятивний зв’язок між рівнем ФНП-α і ступенем активності запального синдрому дозволяє використовувати визначення цього цитокіна як маркера запалення при ССД.
Зважаючи на особливу роль ІНФ-γ у синтезі колагену, було досліджено його значення при ССД. Як свідчать отримані дані, у хворих на ССД відзначається зниження сироваткового рівня ІНФ-γ на 51,4%, але ця різниця є невірогідною (р> 0,05). Виявлено, що рівень ІНФ-γ має тенденцію до зниження при мінімальній і помірній активностях запального синдрому та зростає при виражених флогістичних явищах. У даному випадку це узгоджується із власною природою ІНФ-γ. Адже у більшості випадків він виступає як прозапальний цитокін. При ССД його флогістичні властивості проявляються тільки при максимальній активізації патологічного процесу. Зважаючи на значну перевагу випадків ССД із менш активними проявами запалення (95,5%), слід більш глибоко проаналізувати зміну продукції ІНФ-γ саме у таких випадках. Виявлено, що при тривалому перебігу ССД продукція ІНФ-γ також має тенденцію до зниження. Так, у І-ій стадії ССД рівень ІНФ-γ практично не відрізняється від здорових осіб. При прогресуванні недуги досліджуваний показник зменшується. Зокрема, у ІІ-ій стадії недуги рівень ІНФ-γ невірогідно знижується на 57,8%, порівняно із здоровими донорами. Ще нижчим є досліджуваний показник у ІІІ-ій стадії хвороби. Зокрема рівень ІНФ-γ у таких пацієнтів є вірогідно нижчим від норми в 2,5 разів.
Беручи до уваги, що продукція ІНФ-γ здійснюється за Т1-хелперним шляхом імунної відповіді, можна стверджувати, що дефіцит цього цитокіна вказує на Т2-хелперний шлях імунної відповіді при ССД. Про це свідчить і одночасне зростання серед хворих на ССД рівня інтерлейкіну-10, який продукується Т-лімфоцитами-хелперами ІІ-го типу і є супресивним інтерлейкіном щодо Т1-хелперного шляху імунної відповіді.
Таким чином, ІНФ-γ при високоактивних формах ССД підтримує запальні реакції та виступає як прозапальний агент. Натомість при малоактивних варіантах недуги та при хронізації склеродермічного процесу спостерігається виражений дефіцит продукції цього цитокіна, що супроводжується активізацією процесів синтезу патологічного колагену. Саме такі випадки вимагають призначення екзогенного ІНФ-γ або його індукторів, зокрема циклоферону.
Дефіцит ІНФ-γ при хронічних формах ССД слугує передумовою активізації патологічного синтезу колагену. Через каскад імунологічних перетворень наступним “каталізатором” фіброгенезу виступають ростові фактори, зокрема TФР-β. Був проведений аналіз рівня TФР-β у сироватці крові хворих на ССД. Як свідчать отримані результати, серед групи обстежених хворих спостерігається вагоме вірогідне зростання у 4,4 рази рівня TФР-β у сироватці крові, порівняно із здоровими. Встановлено зворотний корелятивний зв’язок (r=-0,62) між продукцією TФР-β і ступенем активності запального синдрому. При мінімальній чи помірній активності патологічного процесу продукція TФР-β активується як реакція на запальний синдром. Але при зростанні синтезу прозапальних цитокінів, наприклад ІЛ-1 чи ІЛ-2, продукція TФР-β пригнічується. Для вирішення проблеми, чи є характерним даний факт для ССД в цілому, чи, можливо, притаманний тільки загостренню недуги, ми проаналізували продукцію TФР-β залежно від різних варіантів захворювання.
Так, при гострому перебігу ССД рівень TФР-β серед обстежених пацієнтів склав 4,60±2,38 пкг/мл, що у 2,98 разів нижче, ніж серед усіх хворих на ССД (р<0,05). На нашу думку, це не означає, що продукція TФР-β є нормальною. У даному випадку, швидше за все, має місце різке пригнічення антифлогістичних середників за рахунок агресивного перебігу недуги. Серед хворих із підгострим перебігом ССД продукція TФР-β є вірогідно вищою у 2,59 разів від контрольних величин. При найбільш характерному для ССД хронічному перебігу хвороби продукція TФР-β є максимальною. У даному випадку вона вища за умовну норму у 4,89 разів. Даний факт дозволяє припустити вагому роль TФР-β у хронізації процесу. При аналізі залежності TФР-β від стадії ССД встановлено сильний прямий корелятивний зв’язок (r=0,76, р<0,01), тобто продукція цього ростового фактора є максимальною у ІІІ-ій, дистрофічній стадії хвороби.
Незаперечним є той факт, що зі збільшенням тривалості ССД зростає й ризик ускладнень з боку внутрішніх органів. Встановлено, що рівень TФР-β корелює з важкістю вісцеральної патології. Особливо високих цифр досліджуваний показник сягає при склеродермічному ураженні легень і нирок.
Вище перелічені факти вказують на вагому роль цього ростового фактора в патогенезі ССД. Концентрація TФР-β корелює з виразністю фіброзних змін в організмі та зі зниженням рівня інтерферону-гамма.
Відповідно до варіанта хвороби був проведений аналіз ефективності різних засобів патогенетичної терапії ССД. З цією метою всі обстежені пацієнти залежно від отриманої терапії були розподілені на 5 клінічних груп спостереження. Ефективність лікування оцінювали через 2 тижні та через 6 місяців терапії. Аналізувався вплив препаратів на основні клінічні прояви патології та патогенетичні ланки ССД: мікроциркуляцію, імунну систему, фіброгенез.
Як свідчать отримані дані, більшість клініко-функціональних тестів зазнали позитивної динаміки під впливом проведеного лікування. Слід вказати, що у перші 2 тижні лікування в усіх клінічних групах спостерігалось зниження активності запального синдрому аж до ремісії різної тривалості. Проте через 6 місяців реєструвалися явища повторного загострення ССД.
Був проаналізований вплив різних видів терапії на показники склеротичних індексів. Згідно отриманих результатів, у всіх групах спостереження діагностовано зростання ротової апертури та товщини шкірної складки, що вказує на антисклеротичний ефект терапії.
Через 6 місяців прийому еналаприлу склеротичні індекси вірогідно зросли, порівняно з початковими величинами, відповідно на 49,1% та 92,7% (р < 0,05). Такий приріст перевищує аналогічні показники базисної терапії. Отримані дані вказують, що еналаприл посилює антисклеротичну дію базисної терапії через власні судинорозширюючі ефекти. Після призначення пентоксифіліну відмічено вірогідне зростання величини ротової апертури на 38,0% вже через 14 днів від початку лікування. Товщина шкірної складки під впливом аналогічної терапії через такий же період лікування зросла на 98,9%. Через 6 місяців прийому пентоксифіліну досліджувані показники зросли у порівнянні із початковими величинами, відповідно у 1,50 та 2,25 рази (р<0,05). Це свідчить про те, що приєднання пентоксифіліну до базисної терапії ССД дозволяє посилити антисклеротичну дію вже з перших тижнів лікування. Тривалість такого ефекту є задовільною.
Приєднання циклоферону до базисної терапії ССД дозволяє посилити антисклеротичну дію вже з перших тижнів лікування і пролонгувати її як мінімум на 6 місяців.
Найбільш вираженим є відсоток приросту показників склеротичних індексів при використанні альпростадилу. Важливо відзначити, що вже після перших введень альпростадилу пацієнти відмітили помітне покращання самопочуття і зменшення скарг. Зокрема, вони вказували на потепління шкіри кінцівок; зменшення, а потім повну відсутність парестезій; зміну шкіри кистей і стоп з синюшно-багряної на рожеву. Ці зміни поєднувались із поліпшенням загального стану хворих, покращанням сну і працездатності. Склеротичні індекси з перших днів терапії зазнавали позитивних змін. Зокрема відмічено зростання величини ротової апертури вже через 14 днів від початку лікування в 1,61 разів (р<0,05). Товщина шкірної складки під впливом аналогічної терапії через такий же період лікування зросла в 2,65 разів (р<0,05). Через 6 місяців спостереження досліджувані показники залишились практично незмінними. Даний факт свідчить, що приєднання альпростадилу до базисної терапії ССД дозволяє найбільш вагомо посилити антисклеротичну дію вже з перших днів лікування. Тривалість антисклеротичного ефекту альпростадилу є задовільною.
Беручи до уваги 6-місячне спостереження за пацієнтами цієї групи, можна стверджувати, що протизапальний ефект тривалого призначення Д-пеніциламіну стосовно суглобової патології при ССД проявляється лише у І-ій стадії хвороби. При ІІ-ій та ІІІ-ій стадіях недуги монотерапія Д-пеніциламіном є недостатньо ефективною.
Додаткове призначення еналаприлу до складу комплексного лікування не викликає вагомого впливу на основні показники маніфестації суглобової патології. Тож, беручи до уваги 6-місячне спостереження за пацієнтами ІІ-ї групи, можна стверджувати, що призначення еналаприлу не збільшує протизапального аспекту базисної терапії, його прийом не призводить до погіршення перебігу суглобового синдрому при ССД.
Введення пентоксифіліну до складу комплексного лікування на тлі базисної терапії викликає посилення протизапального ефекту на основні показники суглобової декомпенсації. У групі хворих, які отримували пентоксифілін, вірогідного відновлення запальних стигматів суглобової патології через 6 місяців не виявлено. Пентоксифілін посилює протизапальну спрямованість комплексної терапії ССД та володіє власним протизапальним ефектом. Власне саме цим фактом слід пояснити те, що впродовж 6 місяців спостереження тільки у 21,7% пацієнтів виникли явища загострення суглобової патології, а це вимагало повторного призначення НПЗП.
Протизапальна дія циклоферону підтверджується даними лабораторних досліджень. На тлі прийому циклоферону спостерігається зниження ШОЕ та гострофазових показників запалення. Разом із тим, у групі хворих, які отримували циклоферон, вірогідного відновлення запальних стигматів суглобової патології через 6 місяців не виявлено. Перелічені вище факти вказують на те, що циклоферон також підтримує протизапальну спрямованість комплексної терапії ССД і володіє власним помірним протизапальним ефектом.
Альпростадил посилює протизапальну спрямованість комплексної терапії, його прийом полегшує перебіг суглобового синдрому. Власне саме цим фактом слід пояснити те, що протягом 6 місяців спостереження тільки у 5 пацієнтів (16,7%) виникали явища загострення суглобової патології. Саме в групі хворих, що отримували альпростадил, вдалось досягти найбільш вагомого зниження маніфестних проявів суглобової патології.
Досліджено вплив запропонованих методів терапії на стан уражених склеродермічним процесом органів. Встановлено, що базисна терапія вірогідно не знижує СТЛА, проте зупиняє прогресування гіпертензії у малому колі кровообігу. Разом з цим, Д-пеніциламін, володіючи антисклеротичним ефектом, уповільнює темпи прогресування серцевої патології, не відновлюючи скоротливу здатність міокарда.
Динаміка приросту функціональних показників дихання після приєднання еналаприлу є вищою, ніж у І-ій групі спостереження. Еналаприл на тлі базисної терапії вірогідно знижує СТЛА і зупиняє прогресування гіпертензії у малому колі кровообігу. Встановлено, що еналаприл володіє кардіопротекторним ефектом, уповільнює темпи прогресування серцевої патології, відновлюючи на ранніх стадіях хвороби скоротливу здатність міокарда.
Еналаприл володіє вираженим антигіпертензивним ефектом серед хворих на ССД з явищами АГ. Застосування еналаприлу сприяло нормалізації клінічних ознак АГ. У абсолютної більшості пацієнтів припинився біль голови, запаморочення, біль у ділянці серця. При проведенні ДМАТ встановлено вірогідне зниження САТ та ДАТ протягом доби, у денний і нічний періоди часу. Важливо, що препарат позитивно впливає на добовий профіль АТ, знижує як денний, так і нічний АТ. Він проявляє рівномірний гіпотензивний ефект упродовж доби при дворазовому прийомі, що є дуже важливо для попередження серцево-судинних ускладнень.
Вже двотижневе призначення пентоксифіліну на тлі базисної терапії веде до позитивних змін деяких показників функції зовнішнього дихання. Зокрема, ЖЄЛ вірогідно зростає на 8,9% у порівнянні із початком лікування (р<0,05). Інші показники функції зовнішнього дихання також зростають через 14 днів, проте невірогідно. Але через 6 місяців від початку терапії виявлено вірогідне зростання усіх досліджуваних респіраторних параметрів. Встановлено, що через 14 днів від початку лікування рівень СТЛА вірогідно знижується на 24,2% (р<0,05). Після 6 місяців спостереження досліджуваний показник вірогідно не змінився. У зв’язку з тим, що подібну тенденцію впродовж 6-місячного спостереження виявлено і в групі базисної терапії, можна стверджувати, що пентоксифілін у підтримуючій дозі не посилює дію базисної терапії щодо стримування прогресування гіпертензії у малому колі кровообігу. Таким чином, пентоксифілін тільки у великих госпітальних дозах знижує рівень СТЛА.
Двотижневе призначення циклоферону на тлі базисної терапії не викликає вірогідних змін показників функції зовнішнього дихання. Але через 6 місяців від початку терапії нами виявлено вірогідне зростання усіх досліджуваних респіраторних параметрів. Встановлено, що циклоферон самостійно не знижує СТЛА, а тільки доповнює дію базисної терапії. Важливо й те, що курсовий прийом циклоферону не веде до зростання явищ гіпертензії у малому колі кровообігу.
Отримані результати дозволяють стверджувати, що циклоферон, як і пентоксифілін, на тлі базисної терапії ССД, не володіє кардіопротекторним ефектом, не уповільнює темпи прогресування серцевої патології при цьому захворюванні. Разом із тим, даних за прогресування патології серця через прийом циклоферону нами не виявлено.
Двотижневе призначення альпростадилу поряд із базисною терапією веде до вагомих змін показників функції зовнішнього дихання. Зокрема, ЖЄЛ вірогідно зростає на 15,8%, ЗЄЛ - на 8,0%, ЗО - на 22,8%, порівняно з вихідними даними (р<0,05). Через 6 місяців від початку терапії тенденція до зростання всіх досліджуваних респіраторних параметрів утримується. Альпростадил найвагоміше із запропонованих схем знижує рівень СТЛА. Разом із тим, цей препарат не володіє кардіопротекторним ефектом, він не уповільнює темпи прогресування серцевої патології.
Ми проаналізували вплив різних методів лікування на перебіг синдрому Рейно. Аналіз отриманих даних дозволяє стверджувати, що позитивний ефект лікування патології периферичного кровоплину серед пацієнтів І-ої групи спостереження у перші 2 тижні терапії викликаний вазодилятаторами та дезагрегантами, що входять до лікувального комплексу. Але у наступні 6 місяців, коли пацієнти переходять на монотерапію Д-пеніциламіном, отриманий вазоділятуючий ефект нівелюється. Більш тривалою та ефективною є дія Д-пеніциламіну при І-ій стадії патологічного процесу.
Приєднання до базисної терапії еналаприлу дозволяє посилити вазодилятуючий ефект лікування у перші 2 тижні. Тривалий ефект застосованої терапії спостерігається тільки у хворих із тривалістю недуги до 3 років. Призначення еналаприлу не призводить до вагомого покращання оксигенації периферичних тканин. Разом із тим, призначення такого препарату є доцільним при тривалості патології до 6 років або у ІІІ-ій стадії недуги.
Встановлено, що приєднання до базисної терапії пентоксифіліну дозволяє посилити вазодилятуючий ефект лікування у перші 2 тижні. Важливо, що тривалість такого ефекту є задовільною. Тривалий ефект застосованої терапії спостерігається у хворих із тривалістю недуги до 6 років. Приєднання пентоксифіліну до базисної терапії ССД призводить до помітного покращання оксигенації периферичних тканин тільки у перші 2 тижні лікування при використанні високих доз пентоксифіліну. Підтримуюча доза пентоксифіліну недостатньо стримує прогресування гіпоксії периферичних тканин упродовж 6 місяців лікування.
Приєднання циклоферону до базисної терапії ССД призводить до помірного покращання оксигенації периферичних тканин тільки у перші 2 тижні лікування. Тривале призначення циклоферону стримує прогресування гіпоксії периферичних тканин упродовж 6 місяців лікування тільки у дебюті захворювання.
Найбільш вираженим вазодилятуючим ефектом лікування у перші 2 тижні спостереження володіє альпростадил. Ефект такої терапії є дуже швидким і виразним. Важливо, що тривалість вазодилятуючого ефекту є вищою за всі інші застосовані схеми. Приєднання альпростадилу до базисної терапії призводить до вагомого покращання оксигенації периферичних тканин вже з перших днів лікування. Тривалість ефекту альпростадилу на тлі базисної терапії є достатньо високою.
При дослідженні динаміки рівня ендотеліну-1 встановлено, що базисна терапія не володіє ендотелійпротективною дією і не попереджує мікро- і макроангіопатію при ССД. Водночас доведено, що еналаприл на тлі базисної терапії володіє тривалою ендотелійпротективною дією, попереджує прогресування мікро- і макроангіопатії.
Діагностовано, що вже через через 2 тижні призначення пентоксифіліну спостерігається зниження синтезу ендотеліну-1 у 2,04 рази (р<0,05). Слід відзначити, що такий вплив на синтез цього вазоконстриктора пентоксифілін зберігає в усіх стадіях ССД. Ще більш важливим є утримання такого антиендотелінового ефекту впродовж тривалого часу. Наше дослідження засвідчило, що через 6 місяців рівень ендотеліну-1 серед хворих, які отримували пентоксифілін, має тенденцію до зростання, хоча й залишається невірогідно нижчим, ніж до лікування. Таким чином, пентоксифілін на тлі базисної терапії володіє швидкою і виразною ендотелійпротективною дією тільки у високих терапевтичних дозах. Підтримуюча доза препарату (100 мг) недостатньо стримує продукцію ендотеліну-1, що не дозволяє попереджувати прогресування мікро- та макроангіопатії при ССД. Подібною є динаміка рівня ендотеліну-1 у IV-ій групі спостереження. У зв’язку з тим, що додаткового антиендотелінового ефекту у цій групі хворих під впливом циклоферону не виявлено, можемо стверджувати, що отриманий ефект досягнуто виключно за рахунок дії пентоксифіліну, який входить до складу комплексної терапії.
Альпростадил на тлі базисної терапії володіє найбільш клінічно і лабораторно окресленою ендотелійпротективною дією. Курсове введення препарату дозволяє стримувати повторну продукцію ендотеліну-1 упродовж як мінімум 6 місяців.
Антиоксидантний ефект Д-пеніциламіну є нетривалим і пояснюється переважною дією НПЗП у перші тижні лікування. Після відміни НПЗП антиоксидантний ефект терапії поволі нівелюється. Подібною є динаміка досліджуваних показників після призначення еналаприлу. Антиоксидантний ефект пентоксифіліну на тлі базисної терапії проявляється достатньою мірою тільки при використанні його високих доз. Підтримуючі дози препарату володіють нетривалим антиоксидантним ефектом. Призначення пентоксифіліну призводить до додаткового пригнічення процесів ліпопероксидації у хворих на ССД тільки на госпітальному етапі лікування при використанні великих доз середника. Аналогічно змінюються процеси ПОЛ під впливом циклоферону. Антиоксидантний ефект альпростадилу є найістотнішим і тривалим. Призначення цього препарату веде до додаткового пригнічення процесів протягом 6 наступних місяців.
Встановлено, що базисна терапія практично не впливає на продукцію ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10 та ІНФ-γ. Таким чином, антисклеротичний ефект Д-пеніциламіну пов’язаний не з індукцією синтезу ІНФ-γ, а з відомими мідьзв’язуючими властивостями. Мабуть, саме такою однобічною антисклеротичною дією можна пояснити недосконалий клінічний ефект базисної терапії. Ефективність базисної терапії щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-β є недостатньою. Саме цим пояснюється той факт, що в більшості пацієнтів, що приймають препарати базисної терапії, нове загострення захворювання виникає через 5-6 місяців від попереднього. Все вищезазначене вказує на те, що для підвищення ефективності лікування ССД до базисної терапії слід долучати препарати з додатковими антисклеротичними і імунорегулюючими властивостями.
Призначення еналаприлу не супроводжується додатковим пригніченням продукції ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10, не викликає індукції синтезу ІНФ-γ, а відтак, і не посилює антисклеротичного ефекту призначеного лікування. Ефективність еналаприлу на тлі базисної терапії щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-β не відрізняється від ефективності попередньої лікувальної схеми. Саме тому повторне загострення ССД у хворих, які отримували базисну терапію, та у хворих, які додатково отримували еналаприл, виникає практично через аналогічні проміжки часу.
На відміну від попередніх схем лікування, пентоксифілін володіє вагомим тривалим ефектом щодо пригнічення продукції ФНП-α. Як засвідчили отримані дані, через півроку лікування продукція ФНП-α залишається майже незмінною. Встановлено, що продукція ІЛ-1 і ІЛ-2 на 14-й день призначення пентоксифіліну вірогідно знижується відповідно на 40,1% та 68,9% (р<0,05), порівняно з вихідними даними. Через 6 місяців виявлено зростання рівнів ІЛ-1 і ІЛ-2, хоча його темпи значно нижчі, ніж у двох попередніх групах спостереження. Даний факт вказує на те, що тривалість протизапального ефекту підтримуючої дози пентоксифіліну на тлі базисної терапії є недостатньою. Вірогідного впливу препарату на продукцію ІЛ-4 і ІЛ-10 нами не встановлено.
Приєднання до базисної терапії пентоксифіліну не викликає індукції синтезу ІНФ-γ. Натомість ефективність пентоксифіліну на тлі базисної терапії щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-β відрізняється покращанням ефективності порівняно з попередньою лікувальною схемою. Даний факт можна пояснити тим, що у перші 2 тижні лікування пентоксифілін виступає не тільки як вазодилятатор, але й як протизапальний агент, що стримує зниження продукції TФР-β. При тривалому прийомі пентоксифіліну проявляються його помірні протисклеротичні властивості.
Отримані дані вказують, що циклоферон володіє вираженим тривалим ефектом щодо пригнічення продукції ФНП-α. Ми прослідкували за динамікою рівня цього цитокіна через 6 місяців прийому циклоферону. Отримані дані засвідчили, що через півроку лікування продукція ФНП-α є вірогідно нижчою, ніж до початку терапії. Встановлено, що продукція ІЛ-1 і ІЛ-2 на 14-й день призначення циклоферону знижується відповідно на 82,3% та 69,1% (р<0,05), порівняно із вихідними даними. Через 6 місяців виявлено помірне зростання рівнів ІЛ-1 і ІЛ-2. Після двотижневого лікування циклофероном на тлі базисної терапії спостерігається зниження продукції ІЛ-4 і ІЛ-10 (р<0,05).
Під впливом циклоферону через 2 тижні продукція ІНФ-γ зростає на 71,4% (р<0,05) і утримується впродовж 6-ти місяців спостереження. У всіх 30 хворих на ССД, які отримували циклоферон, через 6 місяців сироватковий рівень ІНФ-γ був вищим за початковий, а у 23,3% пацієнтів - досягнув показників здорових донорів. Таким чином, приєднання до базисної терапії циклоферону індукує синтез ІНФ-γ, а отже, посилює антисклеротичний ефект призначеного лікування.
Можна стверджувати, що призначення циклоферону веде до найбільш значного зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-β. Даний факт можна пояснити тим, що циклоферон виступає як протизапальний агент, а при тривалому призначенні проявляються його антисклеротичні властивості.
Найтриваліший ефект стосовно пригнічення продукції ФНП-α властивий альпростадилу. Встановлено, що продукція ІЛ-1 і ІЛ-2 на 14-й день призначення альпростадилу знижується відповідно у 2,04 та 1,96 разів (р<0,05), порівнюючи із вихідними даними. Через 6 місяців виявлено зростання рівня ІЛ-2, хоча його темпи значно нижчі, ніж у попередніх групах спостереження. А от рівень ІЛ-1 через півроку спостереження, навіть при власній тенденції до зростання, не досягає стартових величин. У даному випадку слід акцентувати увагу на посиленні і пролонгації антифлогістичного ефекту базисної терапії після приєднання до неї альпростадилу. При оцінці динаміки рівнів ІЛ-4 і ІЛ-10 встановлено, що дія альпростадилу щодо відновлення антизапальних резервів організму є недостатньою. Приєднання до базисної терапії альпростадилу не викликає індукції синтезу ІНФ-γ, а отже, і не посилює антисклеротичного ефекту призначеного лікування.
Ефективність альпростадилу щодо зниження продукції імунокомпетентними клітинами TФР-β є задовільною. Даний факт можна пояснити тим, що альпростадил виступає не тільки як вазодилятатор, але й протизапальний і антисклеротичний агент. Ось чому синтез TФР-β через 6 місяців лікування утримується на певному рівні без вагомої тенденції до зростання.
Таким чином, Д-пеніциламін повинен складати основу базисної терапії ССД, так як він подовжує час ремісії до 5-6 місяців. Найвищою його ефективність є при І-ій стадії недуги та початкових проявах вісцеритів. Водночас препарат є малоефективним при глибоких імунологічних змінах, зокрема при дефіциті ІНФ-γ. Д-пеніциламін практично не змінює перебіг синдрому Рейно, а також не володіє органопротекторними властивостями.
Приєднання еналаприлу до комплексної терапії ССД призводить до помірного покращення мікроциркуляції, зменшення проявів гіпертензивного синдрому і загального полегшення перебігу хвороби. У даному випадку еналаприл виступає у якості органопротектора. Показами до його призначення при ССД можуть слугувати супутня ренопаренхіматозна АГ, серцева недостатність, помірна легенева гіпертензія. Водночас лікувальних ефектів препарату недостатньо для посилення протизапальної, антисклеротичної та імуномодулюючої терапії ССД.
Призначення пентоксифіліну на тлі комплексної терапії ССД збільшує вазодилятаторний ефект лікування, посилює його протизапальну спрямованість, помірно стримує прогресування склеротичних змін. Разом із цим, виражений терапевтичний ефект пентоксифіліну спостерігається тільки при використанні високих доз препарату (800-1200 мг). Підтримуючі дози пентоксифіліну на амбулаторному етапі лікування недостатньо стримують прогресування хвороби.
Циклоферон модифікує імунний статус організму при ССД, посилює протизапальну спрямованість лікування, стримує прогресування склеротичних змін.
Жоден із запропонованих лікувальних комплексів не викликає вагомого позитивного клінічного ефекту одночасно у трьох патогенетичних ланках ССД. Тільки поєднання циклоферону з пентоксифіліном на тлі базисної терапії найбільше задовольняє вимоги клініциста до ефективної триєдиної дії на основні патогенетичні ланцюги виникнення та прогресування хвороби. Разом із тим, найбільш ефективною є використана лікувальна схема тільки на ранніх стадіях недуги.
Альпростадил посідає вагоме місце серед сучасних патогенетичних засобів терапії ССД. Він задовільно переноситься пацієнтами та викликає цілий ряд позитивних змін у перебігу ССД. Приєднання альпростадилу до комплексної терапії ССД найвагоміше посилює вазодилятаторний ефект лікування, модулює його протизапальну спрямованість, збільшує антиоксидантні властивості сироватки крові, попереджує прогресування склеротичних змін.
|
