|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ
ім. Л.В. Громашевського
ВАСИЛЬЄВА Наталя Аврумівна
УДК 616.986.7-036.17-08
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА І ЕПІДЕМІОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА
ТЯЖКИХ ФОРМ ЛЕПТОСПІРОЗУ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ЛІКУВАННЯ
14.01.13 – інфекційні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ-2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського
Науковий консультант – заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Андрейчин М.А., завідувач кафедри інфекційних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Дикий Богдан Миколайович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Івано-Франківської державної медичної академії
академік МАП, заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Барштейн Юрій Аркадійович, науковий консультант Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України
доктор медичних наук Сурмашева Олена Василівна, головний науковий співробітник лабораторії санітарної мікробіології Інституту гігієни і медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України
Провідна установа: Харківський державний медичний університет
Захист відбудеться 28.03.2002 р. об 11 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 по захисту докторських дисертацій при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України
Автореферат розісланий “28”_січня__2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук Ж.Б. Клименко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Лептоспіроз – розповсюджена інфекційна хвороба, а в багатьох регіонах світу - ще й ендемічна [R. van Crevel et al., 1994; F. Merien, P. Perolat, 1996; L. Ciceroni et al., 2000]. В Україні він реєструється практично в усіх областях, відзначається тенденція до подальшого зростання захворюваності [С.П. Кірін, 1998; С.П. Бережнов, А.Г. Падченко, 1999].
Хвороба характеризується переважно тяжким перебігом і високою летальністю, яка в 1988-1994 рр. у деяких областях (Донецька) у середньому досягала 16,9 % [Є.П. Бернасовська та ін., 1996], а при тяжких формах - 64,3 % [А.В. Волошинский и др., 1993]. Зростання тяжкості лептоспірозу більшість дослідників пов’язує зі зміною провідної серогрупи збудника і переважанням протягом останніх років найбільш патогенної L. Іcterohaemorrhagiae [Д.И. Дранкин, М.В. Годлевская, 1988; Е.В. Мельницкая, 1995, 1997; Е.П. Бернасовская и др., 1997, A.I. Ko et al., 1999].
Дослідження останніх десятиліть дозволили розкрити основні механізми розвитку лептоспірозу. Встановлено адгезію і колонізацію лептоспір на мембранах ендотелію капілярів, клітинах паренхіматозних органів-мішеней, а також їх цитотоксичну дію [В.Н. Семенович и др., 1987]. Велике значення в патогенезі хвороби надається токсинам і ферментам патогенності збудника, проте доведено, що ураження нирок спричинюють лише живі лептоспіри [V. Sitprija et al., 1980; V.A.F. Alves et al., 1991]. Поява в крові специфічних антитіл сприяє очищенню інтерстицію нирок від збудника, але не пригнічує їх колонізацію [В.Н. Семенович и др., 1987]. Значна роль відводиться гіперреагуванню медіаторних систем хазяїна на наявність збудника. Провідну роль відіграє універсальний капіляротоксикоз [Ю.А. Барштейн и др., 1991, 2000; R. Abdulkader et al., 1993; R.W. Farr, 1995], який значною мірою зумовлює порушення кровообігу на різних рівнях - мікроциркуляторному, периферичному, органному.
При вивченні епідеміології лептоспірозу в багатьох науковців складалось враження про професійний характер хвороби [P. Bakoss et al., 1995] та її літньо-осінню сезонність. Згідно з даними літератури, до 95,8 % усіх захворювань на лептоспіроз реєструється у червні-вересні, в інші місяці – спорадичні випадки, пов’язані з доглядом за хворими сільськогосподарськими тваринами, із вживанням забруднених продуктів харчування [Е.П. Бернасовская и др., 1989]. Проте деякі автори відзначають максимум захворюваності у жовтні-листопаді або майже рівномірний розподіл її протягом року [Б.Л. Угрюмов и др., 1983; А.В. Калинин, 2001].
Клінічні прояви лептоспірозу в основному вивчені й відомі лікарям. Разом з тим, доцільно дати клінічну характеристику хворих у різних клімато-географічних зонах. Вимагають глибшого дослідження тяжка форма лептоспірозу, ускладнення, синдром інтоксикації.
Для вивчення кровотоку застосовували метод імпедансної плетизмографії [К.Г. Берхану, 1999; В.Ф. Пюрик, 1999], проте, на думку розробника методу [А.А. Кедров, 1989], він не може реально відображати стан кровотоку у внутрішніх органах. Досі немає жодних даних про кровообіг у нирках, хоча вони є основним органом-мішенню при лептоспірозі. Важливі дані про кровопостачання, очевидно, можна отримати за допомогою сучасних методів термографії, а також безпосереднім вимірюванням швидкості кровотоку в судинах із застосуванням ультразвукових хвиль – доплерографії, але ці методи при лептоспірозі не використовувались.
Сучасна комплексна терапія лептоспірозу не завжди забезпечує бажані результати. У лікуванні хворих поряд з етіотропними середниками широко застосовують патогенетичні засоби, у тому числі активні апаратні методи детоксикації [В.І. Матяш, 2000], але вони не завжди ефективні. Специфічна терапія за допомогою гетерогенного протилептоспірозного імуноглобуліну часто не дає позитивних результатів, оскільки пригнічує імунну відповідь організму [А.Л. Лесников, К.Н. Токаревич, 1982] і може спричинювати виникнення алергічних реакцій [П.М. Барышев и др., 1976], навіть анафілактичного шоку [М.М. Городецький та ін., 1999]. Позитивний досвід застосування ентеросорбентів при різних інфекційних хворобах [Б.М. Дикий та ін., 1996; М.А. Андрейчин, О.Л. Івахів, 1998] вказує на доцільність апробації цих засобів дезінтоксикації при лептоспірозі.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (1996-2001 рр.):
1. Розробка термографічних критеріїв діагностики і ефективності лікування важливих інфекційних захворювань (1990-1992 рр.). № державної реєстрації 01.89.0036223.
2. Вивчення бактеріального ендотоксикозу, реологічних властивостей крові, периферичного кровообігу і місцевого імунітету при деяких кишкових інфекціях та вдосконалення комплексного лікування хворих (1993-1995 рр.). № державної реєстрації ОК 9216496.
3. Удосконалення лікування хворих на гострі кишкові інфекції різної етіології (1996-1998 рр.). № державної реєстрації 0196U023275, шифр ЗК 98.
4. Удосконалення лікування хворих на вірусні гепатити різної етіології та лептоспіроз (1999-2001). № державної реєстрації 0100V005048.
Мета роботи - поглибити уявлення про клініко-патогенетичні та епідеміологічні особливості тяжких форм лептоспірозу, підвищити ефективність лікування хворих на лептоспіроз завдяки застосуванню донорського імуноглобуліну з підвищеним вмістом протилептоспірозних антитіл, дати клініко-патогенетичне обґрунтування доцільності його призначення в поєднанні з ентеросорбентами.
Задачі дослідження:
1. Вивчити епідеміологічні та клінічні особливості лептоспірозу в ендемічному регіоні в умовах Західного Поділля.
2. Провести комплексні дослідження кровотоку у хворих на лептоспіроз, а саме:
- периферичного (у верхніх і нижніх кінцівках) - за допомогою методів термографії, реографії і доплерографії;
- органного (у печінці і нирках) - методом УЗД і доплерографії;
- вивчити реологічні властивості крові.
3. Оцінити ефективність сучасних методів корекції порушень кровообігу при лептоспірозі.
4. Розробити специфічну терапію лептоспірозу із застосуванням нормального людського імуноглобуліну з підвищеним вмістом протилептоспірозних антитіл (у подальшому – донорського протилептоспірозного імуноглобуліну) (клініко-патогенетичне обґрунтування, показання до призначення, оптимальні дози та лікувальна ефективність).
5. Порівняти лікувальну ефективність запропонованого гомологічного і відомого гетерологічного протилептоспірозних імуноглобулінів.
6. Дати клінічну оцінку ентеросорбційної терапії хворих з використанням вуглецевого (СКНП-2) і кремнеземного (силлард П) сорбентів.
7. Запропонувати раціональні схеми комплексного лікування хворих на лептоспіроз із використанням донорського протилептоспірозного імуноглобуліну та ентеросорбентів.
Об’єкт дослідження – хворі на лептоспіроз, тварини з осередків лептоспірозу.
Предмет дослідження – клініка, епідеміологія, патогенез, терапія лептоспірозу.
Методи дослідження – застосовані загальноприйняті методи клінічного і лабораторного обстеження хворих та епідеміологічного аналізу, а також мікробіологічні, серологічні, статистичні. Дослідження стану кровотоку проводили за допомогою методів термографії, реографії, доплерографії, вивчення реологічних властивостей крові.
Наукова новизна роботи. Вперше вивчено реологічні властивості крові у хворих на лептоспіроз. Встановлено порушення здатності еритроцитів до деформації, зростання агрегації, що є передумовою для затруднення кровотоку на рівні мікроциркуляції.
Отримані нові дані щодо порушення периферичного кровотоку при лептоспірозі - виявлено сповільнення кровотоку і венозний застій у судинах шкіри кінцівок, особливо нижніх. Зміни гемодинаміки підтверджені методами рео- і доплерографії, а також за допомогою термографічного обстеження.
Вперше для вивчення стану органного кровообігу при лептоспірозі застосовано доплерографічне дослідження. У нирках виявлено підвищення периферичного судинного опору, сповільнення кровотоку, зменшення кровопостачання, що зумовлює дистрофічні зміни в органі і сприяє розвитку гострої ниркової недостатності.
Отримані нові дані щодо імунного статусу хворих на лептоспіроз, вивчено закономірності вироблення протилептоспірозних антитіл та їх прогностичне значення.
Вперше виготовлено і застосовано для лікування хворих на лептоспіроз алогенний (донорський) протилептоспірозний імуноглобулін (пріоритетна довідка від 17.03.98 р. № 98031331, позитивне рішення від 30.11.98 р.; співавтори М.А. Андрейчин, Н.Р. Юнка, П.І. Лучанко, Л.В. Назарчук), розроблено спосіб лікування цим препаратом (пріоритетна довідка від 12.05.99 р. № 99052629; позитивне рішення від 8.09.99 р.; співавтор М.А. Андрейчин). Наведено клініко-патогенетичне обґрунтування його переваги над гетерогенним (воловим) протилептоспірозним імуноглобуліном.
Встановлено, що захворювання на лептоспіроз в умовах ендемічного регіону Західного Поділля протягом усього року спричинені L. Іcterohaemorrhagiae; літньо-осінній сезонний підйом зумовлений L. Grippotyphosa і, частково, L. Icterohaemorrhagiae. Захворюваність людей на лептоспіроз залежить від чисельності інфікованих гризунів.
Практичне значення роботи. Встановлені епідеміологічні особливості розповсюдження лептоспірозу дозволяють раціонально планувати протиепідемічні заходи і суттєво знизити захворюваність людей.
Показано необхідність визначення у хворих на лептоспіроз стану кровотоку на різних рівнях (мікроциркуляції, периферичному, органному), що має суттєве значення для прогнозу і корекції лікування.
Доведено, що застосування в комплексній терапії хворих на лептоспіроз ентеросорбентів сприяє швидшій детоксикації організму, ліквідації проявів печінкової недостатності, має протективний вплив на продукцію специфічних протилептоспірозних антитіл.
Апробовано і рекомендовано для широкого практичного застосування донорський протилептоспірозний імуноглобулін.
Обґрунтовано доцільність оцінки імунного статусу хворих (наявність протилептоспірозних антитіл) для вирішення питання про застосування специфічного лікування.
Розроблено високоефективні схеми лікування лептоспірозу із застосуванням специфічного алогенного (донорського) протилептоспірозного імуноглобуліну - окремо і в комбінації з ентеросорбентами, що позитивно впливає на функції печінки й нирок хворих, дозволяє скоротити строки їх перебування у стаціонарі і суттєво знизити летальність.
Особистий внесок автора. Дисертантом особисто проведено інформаційний пошук і аналіз літератури з проблеми, сформульовані мета і задачі для її досягнення. Клінічно і лабораторно обстежено 390 хворих на лептоспіроз, з них 278 з тяжким перебігом хвороби, проведено їх лікування. Проаналізовано епідеміологічну ситуацію з лептоспірозу в Тернопільській області за 20 років і порівняно з показниками сусідніх областей Поділля. Впроваджено нові методи обстеження хворих на лептоспіроз. Самостійно проведено аналіз термограм, реограм, доплерограм. Розроблено новий метод лікування лептоспірозу за допомогою алогенного (донорського) протилептоспірозного імуноглобуліну, проведено його клінічну апробацію, запропоновано ефективні схеми лікування хворих із застосуванням специфічних імуноглобулінів та ентеросорбентів.
Впровадження результатів роботи в практику. За матеріалами дисертації Українським центром наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи видано (у співавторстві) 2 методичні рекомендації: “Використання ентеросорбентів у комплексному лікуванні хворих на гострі кишкові інфекції” (Тернопіль, 1992); “Клініка, діагностика та лікування лептоспірозу” (Київ, 2000), які розповсюджені в усіх областях України. Подано 2 заявки на винаходи, отримано позитивні рішення.
Основні матеріали і положення роботи впроваджено в інфекційних стаціонарах Тернопільської і Сумської областей.
Апробація роботи. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр інфекційних хвороб з курсом епідеміології та клінічної імунології, пропедевтики внутрішніх хвороб, факультетської терапії, терапії ФПО, кафедри мікробіології, вірусології та імунології, загальної хірургії. Матеріали дисертації доповідались на наукових конференціях Тернопільської медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, обласному товаристві інфекціоністів (1996-2001 рр.); V з’їзді інфекціоністів України (Тернопіль, 1998), науково-практичних конференціях і пленумах Асоціації інфекціоністів України (Мукачево, 1998; Луцьк, 1999; Львів, 2000), Всеросійській науковій конференції (Санкт-Петербург, 1999), XV з’їзді товариства епідеміологів та інфекціоністів Польщі (Bydgoszcz, 2000).
Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 49 робіт, у тому числі розділ у керівництві “Медицина дитинства”, 20 статей у профільних виданнях, що занесені до списку ВАКу.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 294 друкованих сторінках, складається з вступу, основної частини, аналізу і узагальнення результатів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Основна частина складається з 7 розділів: огляду літератури, матеріалів і методів, даних особистих досліджень, що ілюстровані 47 таблицями, 26 малюнками, 25 виписками з історій хвороб. Список літератури містить 530 джерел, з них 250 закордонних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Основу дисертації склали дослідження, проведені з 1980 р. по 2000 р. у клініці інфекційних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, відділі особливо небезпечних інфекцій обласної санепідемстанції і відділі функціональної діагностики обласної клінічної лікарні.
Матеріали і методи дослідження. Проведено аналіз матеріалів щодо епідеміології лептоспірозу в Тернопільській області за 1980-2000 роки; даних обстеження на лептоспіроносійство 3392 відловлених гризунів, з них 935 виявились зараженими.
Обстежено і проліковано 390 хворих на лептоспіроз. Застосовані загальноприйняті методи клінічного і лабораторного обстеження хворих та епідеміологічного аналізу. Досліджено 822 сироватки від хворих. Серогрупу збудника визначали за допомогою реакції аглютинації-лізису з живими культурами лептоспір. Дослідження стану кровотоку проводили за допомогою методів термографії (термограф “Радуга-МТ”, 105 досліджень), реографії (реограф Р4-02 з швидкодіючим самописцем Н-338-8п, частота зондуючого струму 40 кГц, 98 досліджень), ультрасонографії (140 досліджень) та доплерографії (ультразвуковий сканер Aloka-SSD 2000 з кольоровою доплер-приставкою, мультичастотний векторний датчик на 3,5, 5 і 7,5 МГц, 110 досліджень), вивчення реологічних властивостей крові (здатність еритроцитів до деформації, показник агрегації, відсоток неагрегованих еритроцитів, динамічний показник в’язкості плазми, 66 досліджень).
В якості контрольної групи для визначення нормальних реологічних і реографічних показників обстежені 30 практично здорових осіб віком від 17 до 57 років, що за статтю і віком відповідало розподілу обстежуваних хворих. Отримані у різних вікових групах показники суттєво не відрізнялись між собою, тому як контрольні використані їх середні величини. Статистично значущої різниці у реографічних показниках на верхніх і нижніх кінцівках також не виявлено. Контрольну групу з доплерографії склали 9 здорових осіб відповідних віку і статі.
Для отримання алогенного (донорського) імуноглобуліну досліджено 3062 сироватки донорів крові з використанням полівалентного антигенного еритроцитарного діагностикуму, отриманого із Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, відібрано 300 сироваток з титром протилептоспірозних антитіл 1:80 і вище.
Отримані результати досліджень оброблені методом варіаційної статистики у програмі Statgraf з використанням критерію Стьюдента, коефіцієнта кореляції.
Епідеміологічна характеристика лептоспірозу. Аналіз матеріалів відділу особливо небезпечних інфекцій Тернопільської обласної санітарно-епідеміологічної станції за 20 років (1980-2000) свідчить про ендемічність лептоспірозу на території Західного Поділля: показник захворюваності в області у 90-х роках коливався в межах 7,60-12,45 на 100 тис. населення при 1,40-3,11 в Україні.
У Тернопільській області, як і в Україні взагалі, спостерігається зростання захворюваності на цю інфекцію: до 1981 р. реєструвались лише поодинокі випадки лептоспірозу, у 1981-1988 рр. - від 6 до 25 за рік, у 1989-2000 рр. - 39-149.
Відбулась зміна провідної серогрупи збудника: якщо до 1981 р. включно головну роль відігравала L. Grippotyphosa (90 % етіологічно розшифрованих випадків лептоспірозу), то в 90-ті роки основним етіологічним фактором стала L. Icterohaemorrhagiae (у 1991 р. - 93,2 %, у 2000 р. - 100,0 %) (рис. 1).
Усього за цей час зареєстровано 837 (75,2 % від числа лабораторно підтверджених) випадків лептоспірозу, спричиненого L. Icterohaemorrhagiae, 161 (14,5 %) - L. Grippotyphosa; зрідка зустрічались захворювання, пов’язані з іншими серогрупами лептоспір: Hebdomadis - 21 (1,9 %), Pomona - 6 (0,5 %), Canicola - 6 (0,5 %). У 82 (7,4 %) хворих етіологію з’ясувати не вдалось, діагноз поставлено на підставі типових клініко-анамнестичних даних.
Епідеміологічні особливості розповсюдження лептоспірозу в області тісно пов’язані зі серогрупою збудника (рис. 2).
Лептоспіроз, спричинений L. Grippotyphosa, у зимово-весняні місяці майже не зустрічався, а пік захворюваності припадав на літньо-осінні місяці (переважно VII-VIII-IX) і був у 2,5-3,7 разу вищий за середньоденний середньорічний рівень. Лептоспіроз, етіологічно пов’язаний з L. Icterohaemorrhagiae, реєструвався більш-менш рівномірно протягом року з незначним підйомом захворюваності (у 1,5-2,2 разу) у липні-серпні. Отже, виявлено залежність сезонного розподілу захворюваності на лептоспіроз від провідної серогрупи збудника.
При плановому епізоотологічному обстеженні в природних умовах у різних видів полівок і домової миші визначали переважно L. Grippotyphosa; у населених пунктах в основного мешканця домашніх осередків - сірого пацюка - знаходили тільки L. Icterohaemorrhagiae (зрідка – у хатньої миші). Серогрупи збудників у гризунів і хворих людей, як правило, співпадали. В окремих домашніх і колективних господарствах ті самі штами лептоспір виявлені й у тварин (корови, свині). Гризунами були заселені 50,4-75,0 % епідемічних осередків лептоспірозу людей. Серед гризунів, відловлених у населених пунктах, інфікованими були 49,6 %, у природних умовах - 25,2 %.
Встановлено певний зв’язок між показниками захворюваності людей, відсотком щурів серед відловлених гризунів (r=0,42) та їх інфікованістю лептоспірами.
Можна думати, що захворюваність людей на лептоспіроз, спричинений L. Icterohaemorrhagiae, протягом року зумовлена постійною присутністю гризунів-лептоспіроносіїв (сірий пацюк, хатня миша) у житлі людини і господарських приміщеннях, особливо в сільській місцевості (серед хворих переважали мешканці села – 75,7 %). Контакт людини з довкіллям, де мешкають носії L. Grippotyphosa та інших лептоспір, відбувається головним чином під час купання, риболовлі, сезонних сільсько-господарських робіт, що й зумовлює підвищення захворюваності в літньо-осінній період.
Водний шлях передачі лептоспір в області відігравав другорядну роль (ним зумовлено 22,5 % захворювань). Хоча в природних біотопах гризуни були інфіковані майже виключно L. Grippotyphosa, захворювання людей, пов’язані з водним фактором, у 75,9 % були спричинені L. Icterohaemorrhagiae, що може бути пояснено можливістю потрапляння у водойми стоків тваринницьких господарств, а також наявністю нір гризунів на берегах цих водоймищ.
Виявлено деякі вікові особливості серед захворілих на лептоспіроз. З-поміж хворих молодого, середнього і зрілого віку чоловіків було втричі більше, ніж жінок; з віком різниця за статтю згладжувалась і серед осіб похилого віку (старших 60 років) навіть дещо переважали жінки (53,3 %). У пацієнтів похилого віку була відсутньою сезонність хвороби. Усе це може бути пов’язано з особливостями життя і побуту цієї групи населення (робота в домашньому господарстві, догляд за худобою, а цим, як відомо, займаються переважно жінки; менше часу на відпочинок у природних умовах тощо).
Аналіз офіційних даних МОЗ України щодо багаторічної динаміки і рівня захворюваності на лептоспіроз у ряді областей України, які межують з Тернопільською і знаходяться в однакових природних умовах – Вінницькій, Івано-Франківській, Львівській, Рівненській, Хмельницькій, Чернівецькій, дозволяє вважати встановлені нами закономірності перебігу епідемічного процесу при цій хворобі загальними для всього регіону Західного Поділля.
Клінічна характеристика хворих на лептоспіроз. Спостерігали 390 осіб віком від 16 до 75 років, хворих на лептоспіроз . Тяжкий перебіг хвороби був у 71,3 % пацієнтів, середньотяжкий - у 23,3 %, легкий - лише в 5,4 %. Померло 62 хворих, летальність склала 15,8 %. У той же час загальна летальність від лептоспірозу в області становила 8,5 % з коливаннями в різні роки від 5,4 до 12,8 %. Така висока летальність і значна частка тяжкого перебігу лептоспірозу пов’язана з тим, що в клініку переводили з районів переважно тяжкохворих.
Частіше хворіли чоловіки - 69,2 % від загальної кількості пацієнтів, середній вік їх становив (43,1±0,9) років; жінки складали 1/3 і середній вік їх був на 10 років більшим – (54,6±1,3) років (P<0,001).
Клінічна картина лептоспірозу переважно була типовою. Незважаючи на це, і дотепер допускається багато помилок у діагностиці, особливо на догоспітальному етапі - більш ніж у третини хворих (38,7 %), що зумовлює пізню їх госпіталізацію і погіршує прогноз. 67,2 % пацієнтів поступили в стаціонар пізніше 4-го дня хвороби, що було пов’язано як з пізнім звертанням хворих за медичною допомогою (займались самолікуванням), так і з діагностичними помилками.
Клінічно лептоспіроз характеризувався високою гарячкою (навіть при легкому перебігу), інтоксикацією, міалгіями, гепато- і часто спленомегалією, розвитком геморагічного синдрому (при легкому перебігу - зрідка петехіальна висипка на шкірі, середньотяжкому - крововиливи в місця ін’єкцій і склери, носові кровотечі, при тяжкому - кишкові, маткові, легеневі кровотечі, синдром ДВЗ). Із зростанням тяжкості хвороби збільшувалась частота жовтяничної форми (від 9,5 % при легкому перебігу до 92,8 % – при тяжкому) та інтенсивність жовтяниці – середня концентрація білірубіну відповідно при різних ступенях тяжкості (24,0±5,5), (69,5±6,5) і (494,4±20,1) мкмоль/л. При легкому перебігу хвороби у 14,3 % осіб відмічені короткочасна олігурія і патологічні зміни в сечі, при середньотяжкому перебігу частота ниркового синдрому збільшилась до 48,3 %, при тяжкому - до 83,1 % (у тому числі виражені порушення функції нирок аж до анурії встановлено в 16,2 % осіб). Рівень креатиніну в сироватці крові складав відповідно (0,089±0,010), (0,104±0,005) і (0,314±0,014) ммоль/л, сечовини - (9,25±1,18), (10,45±0,58) і (22,80±0,78) ммоль/л.
Навіть за відсутності клінічних і анамнестичних даних щодо розладів сечовиділення (47 із числа спостережуваних хворих на тяжкий лептоспіроз, 16,9 %), у 72,3 % з них були патологічно змінені лабораторні показники, іноді до дуже високих значень: креатинін у сироватці крові – до 1,14 ммоль/л, сечовина – до 45,76 ммоль/л. Незважаючи на клінічне покращання – відновлення діурезу і зміну олігоанурії на поліурію – майже у половини пацієнтів (47,7 %) відзначено подальше погіршення ниркових показників.
Інтоксикаційний синдром у всіх хворих проявлявся сильним болем голови, рідше – нудотою, повторним блюванням, гіпотонією - навіть до колаптоїдного стану. Менінгеальний синдром відзначено у 2,2-8,9 % пацієнтів з різною тяжкістю хвороби. Катаральні явища спостерігались досить рідко, в основному у вигляді склериту і кон’юнктивіту (у межах 22,3-27,5 % залежно від тяжкості хвороби).
Привертає увагу рідкість висипань у хворих на лептоспіроз – переважно герпетичні висипання на губах і крилах носа (15,8-17,6 % при різній тяжкості хвороби) і лише в одному випадку – рожева плямиста висипка на тулубі. У 7,2 % пацієнтів висипання були чітко пов’язані з лікуванням і розцінювались як прояв медикаментозної алергії, переважно на антибіотики.
У частини (12,2 %) хворих, в основному при тяжкому перебігу лептоспірозу, був значно виражений синдром холестазу зі свербінням шкіри, затяжною жовтяницею, відповідними змінами біохімічних показників, що створювало певні труднощі в діагностичному плані. У 16,2 % хворих з тяжким лептоспірозом розвинулась токсична енцефалопатія, у ряді випадків зі збудженням, маренням, судомами, у 1,7 % - набряково-асцитичний синдром (асцит, анасарка). Гостра печінкова недостатність з енцефалопатією іноді (4,4 %) супроводжувалась збереженням функції нирок. Перебіг хвороби ускладнився у 22,3 % пацієнтів гострою нирковою недостатністю, у 25,2 % - діагностовано гостру нирково-печінкову недостатність, у 5,8 % - синдром ДВЗ, у 3,6 % - інфекційно-токсичний шок.
Тяжкість стану хворих при безжовтяничній формі лептоспірозу, порівняно з жовтяничною, була зумовлена більш вираженою гарячковою реакцією (гіперпірексія у 79,2 проти 44,1 %), частим (у 50,0 %) розвитком гострої ниркової недостатності. Перебіг цих форм хвороби не був легшим – 54,2 % пацієнтів потребували інтенсивної терапії і були госпіталізовані в реанімаційне відділення.
У 6,2 % хворих спостерігались рецидиви лептоспірозу, у тому числі і при безжовтяничній формі, як правило, у вигляді 2-3 повторних хвиль гарячки, що виникали через 2-4 тижні після основної хвилі, у деяких - з поверненням жовтяниці і погіршанням функціональних проб (печінкових і ниркових).
У всіх пацієнтів були суттєво змінені основні лабораторні показники. Кількість лейкоцитів периферичної крові досягала відповідно тяжкості перебігу у середньому (10,57±1,60, 11,16±0,55 і 16,80±0,79)×109 1/л, в окремих випадках 92,0×109 1/л; нормальні показники були в половини хворих при легкому перебігу лептоспірозу, у чверті - при середньотяжкому і лише у 4,2 % - при тяжкому. Відзначено різкий зсув лейкоцитарної формули вліво до метамієлоцитів і мієлоцитів; кількість паличкоядерних нейтрофілів у середньому дорівнювала 12-14 %, досягаючи в окремих хворих 54-58 %. ШОЕ коливалась від 2 до 90 мм/год, середні показники відповідно тяжкості перебігу становили (19,70±2,77), (26,00±1,80) і (37,50±1,21) мм/год.
Інтегральні показники інтоксикації корелювали з тяжкістю хвороби і дорівнювали відповідно: ЛІІ - 0,8±0,1, 4,3±0,4 і 11,2±0,4 (P<0,001); ГПІ - 1,2±0,3, 8,2±0,7 і 79,5±2,9 (P<0,001). Зміни цих показників певною мірою залежали від інтенсивності жовтяниці: відзначено поступове зростання ЛІІ при збільшенні концентрації білірубіну в сироватці крові від 200 до 800 мкмоль/л (з 6,35±0,72 до 12,20±2,16) з подальшим зниженням при більшому вмісті пігменту (>800 мкмоль/л – до 7,50±2,03). Така ж закономірність встановлена для ГПІ, хоча і з більшими коливаннями (від 11,80±1,93 до 71,68±16,29 і далі зниження до 22,30±3,77).
Схожа тенденція виявлена і при порушенні функції нирок: ЛІІ зростав від 5,25±0,45 до 10,30±1,61 при збільшенні концентрації креатиніну в сироватці крові до 0,75 ммоль/л; при вищих показниках креатиніну ЛІІ знижувався до 7,05±1,98; динаміка ГПІ була аналогічною (підвищення від 37,80±2,17 до 77,0±20,0, далі – зниження до 23,10±5,57).
Очевидно, при максимальних показниках білірубіну і креатиніну відбувається виснаження компенсаторних механізмів гомеостазу, тому ЛІІ і ГПІ знижуються, незважаючи на високий ступінь інтоксикації. При середньотяжкому перебігу хвороби, особливо при незначних порушеннях функції печінки й нирок, при оцінці тяжкості хвороби ЛІІ і ГПІ були більш інформативними. Таким чином, ЛІІ і ГПІ можуть бути використані як додаткові критерії тяжкості лептоспірозу.
Проведені дослідження виявили пригнічення клітинної ланки імунітету, що проявлялось зниженням загальної кількості Т-лімфоцитів і Т-супресорів (P<0,01-0,001), збільшенням числа неповних Т-клітин і субпопуляції “активних” Т-клітин (P<0,001). У ряді випадків вміст Т-хелперів перевищував кількість спонтанних розеткоутворюючих Т-клітин, що характерно для гіпосупресорного типу імунної відповіді. У період реконвалесценції вміст супресорів підвищився. Суттєвої різниці показників клітинного імунітету при різних ступенях тяжкості хвороби не виявлено.
Щодо змін показників гуморальної ланки імунітету, то встановлено суттєве зменшення кількості В-лімфоцитів, яка в період реконвалесценції нормалізувалась; значне підвищення у сироватці крові вмісту IgM i IgG (P<0,01) i титру комплементу (P<0,01), тенденцію до зниження концентрації лізоциму (P>0,05). У всіх хворих у гострому періоді концентрація циркулюючих імунних комплексів була втричі більша, ніж у здорових, майже у половини реконвалесцентів вона ще підвищувалась.
Проаналізовано здатність організму хворих на лептоспіроз до вироблення специфічних антитіл. Строки сероконверсії коливались від 2 днів до 1,5 міс. від початку захворювання, причому в перші 5 днів хвороби протилептоспірозні антитіла були виявлені лише в 5,5 % випадків, з 6-го по 14-й день – у 68,5 % хворих і після 15-го дня – у 26,0 %, у тому числі після 25-го дня хвороби – у 3,8 %. У половини хворих перші результати були негативними.
Із 253 тяжкохворих із лабораторно підтвердженим діагнозом лептоспірозу на момент госпіталізації сероконверсія відбулась у 91 (35,9 %), в інших 162 пацієнтів протилептоспірозні антитіла виявлені при подальшому спостереженні. Сероконверсію у перші 10 днів хвороби встановлено у 110 пацієнтів (43,5 %), після 10-го дня – відповідно у 143 (56,5 %) осіб. Привертає увагу значно вища летальність серед хворих з ранньою сероконверсією – 28,1 проти 9,7 % (P<0,001) при однакових термінах надходження у стаціонар – відповідно на (5,64±0,32)-й і (5,36±0,21)-й день (P>0,05). Не виявлено також різниці у строках госпіталізації померлих і тих, хто залишився живими (P>0,05). Проте усередині груп з різними строками сероконверсії виявлено суттєву різницю залежно від наявності специфічних антитіл на момент госпіталізації: серонегативні хворі були госпіталізовані раніше, ніж серопозитивні (відповідно при ранній сероконверсії – на (3,70±0,23)-й і (6,52±0,30)-й дні; P<0,001); при появі антитіл пізніше 10-го дня хвороби – на (4,96±0,18)-й і (9,68±0,88)-й дні; P<0,001).
Титри антитіл складали від 10 до 102400 (обернені величини). Не виявлено залежності напруженості специфічного імунітету від статі хворих, пори року, виду збудника. У померлих максимальні титри антитіл були значно нижчими, ніж у тих, хто одужав (320 проти 1130-1840 при різних методах лікування, P<0,001).
Виявлено деякі вікові особливості клінічного перебігу лептоспірозу. В осіб похилого віку лептоспіроз був тяжчим (74,6 % тяжких форм проти 50,6 % у хворих віком до 60 років; P<0,001), частіше розвивались ускладнення: гостра ниркова або печінково-ниркова недостатність (43,1 проти 28,9 %; P<0,05), кровотечі (35,3 і 23,2 %; P<0,05). У той же час у них була менш вираженою гарячкова реакція. Аналіз лабораторних даних свідчить про менш виражену запальну реакцію крові в осіб похилого віку: лейкоцитоз був нижчим – (17,80±1,78)×109 проти (22,80±0,78)×109 1/л (P<0,01) і, відповідно, меншими – інтегральні показники інтоксикації (ЛІІ – 6,64±0,57 проти 11,20±0,40 і ГПІ – 32,5±7,9 проти 79,5±2,9; P<0,001). Різниці біохімічних показників крові - білірубіну, креатиніну, сечовини - не виявлено. Зміни клітинної і гуморальної ланок імунітету в старших хворих такі ж, як і в більш молодому віці, але їх показники більш монотонні. Титри протилептоспірозних антитіл і строки сероконверсії від віку хворих не залежали. Летальність серед осіб похилого віку була в 2,5 рази більшою (17,5 проти 6,7 %; P<0,05).
Обласний показник летальності від лептоспірозу за 1981-2000 рр. дорівнював 8,5 %. З числа обстежених хворих померли 62. Загальна летальність склала 15,8 %, у групі хворих із тяжким перебігом хвороби - 22,3 %.
Летальні випадки більш-менш рівномірно розподілялись протягом року з незначним підйомом у серпні (21,0 % від загальної кількості), проте аналіз інтенсивних показників (кількість померлих на 100 випадків хвороби) свідчить про значно вищу летальність у січні-березні – 16,7-19,7 проти 3,9-4,3 у червні-липні і 6,0 - у грудні.
Серед померлих 88,7 % були чоловіки, їх середній вік - (51,6±1,6) років, жінок - (62,1±3,9) років (приблизно на 10 років старші тих, хто одужав). Показники летальності серед чоловіків, порівняно з жінками, були значно вищими: загальні - відповідно 20,4 проти 5,8 % (у 3,5 рази), при тяжкому перебігу хвороби - 27,5 і 8,9 % (у 3 рази; P<0,001).
Летальні наслідки виникали частіше при пізній госпіталізації хворих, діагностичних помилках, серйозній супутній патології. Клінічна картина хвороби в усіх випадках була типовою, з вираженою інтоксикацією і гіперпірексією; проте, до моменту госпіталізації підвищеною температура тіла зберігалась лише у половини хворих і, як правило, була субфебрильною. Провідним було ураження нирок з розвитком олігоанурії тривалістю від 1 до 9 діб (середній показник креатиніну крові (0,421±0,034) ммоль/л, максимальний - 1,14 ммоль/л; сечовини - 40,80±1,77 і 63,45 ммоль/л). Усі хворі мали жовтяницю різної інтенсивності – середній показник білірубіну крові (614,0±38,8) мкмоль/л, максимальний - 1222,2 мкмоль/л при помірно підвищеній активності амінотрансфераз. У деяких хворих, в основному в стадії відновлення діурезу, розвинулись ознаки печінкової коми (різке наростання жовтяниці, повторне блювання, психомоторне збудження, порушення свідомості, печінковий запах з рота; у 2 випадках - зменшились розміри печінки).
Нами встановлено певну залежність наслідків лептоспірозу від функціонального стану нирок і печінки. Летальність зростала пропорційно погіршенню ниркової недостатності (усі хворі з нормальними показниками креатиніну при величинах білірубіну навіть більше за 1000 мкмоль/л залишились живими, при їх підвищенні до 0,2-0,4-0,6 ммоль/л – летальність зростала відповідно до 10,7-16,8-36,4 %; P<0,05). Схожа закономірність виявлена і щодо проявів печінкової недостатності: летальність при показниках білірубіну 200-400-600 і більше 600 мкмоль/л складала 0-9,1-22,8-37,0 % (P<0,001). У всіх померлих був виражений геморагічний синдром.
Лабораторно діагноз підтверджено в 72,6 % померлих (у 91,1 % випадків збудником була L. Icterohaemorrhagiae), з них у 44,4 % - тільки посмертно, при дослідженні секційного матеріалу методом темнопольної мікроскопії (лептоспіри виявлені у печінці, нирках, крові) і серологічно. Якщо діагноз був підтверджений лабораторно прижиттєво, титр протилептоспірозних антитіл у середньому (обернені величини) дорівнював 800, якщо посмертно - був значно нижчим - 250 (P<0,001). У цих групах померлих суттєво відрізнявся і термін настання смерті - відповідно 12,0±0,8 і (8,5±0,5) днів (P<0,001); ті особи, в яких діагноз лептоспірозу не вдалось підтвердити лабораторно, померли ще раніше - на (8,1±0,5)-й день (у них, ймовірно, ще не встигли виробитися антитіла).
За даними патологоанатомічного дослідження, у всіх померлих була жовтяниця; у 53,2 % випадків - різко виражена дистрофія гепатоцитів з вогнищевою лімфоїдною інфільтрацією печінки і лише зрідка - некроз окремих гепатоцитів. Найбільші зміни спостерігались у нирках - набряк інтерстицію, застій у клубочках, циліндри в просвіті канальців, дистрофія їх епітелію, навіть некронефроз (67,7 %); в окремих випадках у просвіті канальців виявлялись жовчні пігменти. У 29,0 % померлих були ознаки проміжного міокардиту, в одного хворого - уремічний перикардит. У 8,1 % випадків відзначено коагуляційний некроз литкових м’язів. Практично в усіх померлих відмічено геморагічний синдром у вигляді точкових і дрібновогнищевих крововиливів у шкіру, склери, слизові і серозні оболонки (у тому числі в плевру, епікард, капсулу печінки), у 14,5 % – масивні холемічні кровотечі з шлунково-кишкового тракту. Пневмонія (геморагічна, гіпостатична) виявлена у 25,8 % померлих, набряк легень - у 22,6 %. Таким чином, причинами смерті були гостра нирково-печінкова недостатність (82,3 %), часто в поєднанні з різко вираженим геморагічним синдромом (45,2 %), у 12,9 % - інфекційно-токсичний шок.
Периферичний та органний кровообіг у хворих на лептоспіроз. Стан кровотоку у хворих вивчали за допомогою методів реології, реографії, термографії, доплерографії (два останні при лептоспірозі використані вперше).
При термографічному обстеженні, проведеному 78 хворим на лептоспіроз, виявлено певні зміни теплового малюнка шкіри. Насамперед, це стосується шкіри передньої черевної стінки, що відображає втягнення в патологічний процес печінки. У 77,8-82,6 % пацієнтів відзначено розігрів в епігастрії і правому підребер’ї, іноді симетрично в обох підребер’ях з різницею температур 0,7-
2,4 °С - як при жовтяничній, так і безжовтяничній формах лептоспірозу. Ці термографічні ознаки свідчили про запальний процес у печінці і, можливо, про реактивний холецистит і панкреатит, які часто виявляються при ультразвуковому дослідженні в таких хворих.
У період реконвалесценції ці “теплі” вогнища у 25 % хворих ще зберігались, але інтенсивність їх зменшувалась. Відзначено зменшення температурного градієнта – з (0,81±0,07) до (0,62+0,10) °С (P>0,05), зниження частоти патологічних знахідок (до 47,6 % при тяжкому і 33,3 % – при середньотяжкому перебігу); у ряді випадків свіжі вогнища гіпертермії відзначено саме в цей період. При середньотяжкому перебігу хвороби термографічні зміни виявлялись рідше і були виражені слабше (ΔТ 0,7-1,5 °С).
Незважаючи на те, що при лептоспірозі провідну роль відіграє ураження нирок, тепловий малюнок спини не змінювався, тобто термографічно патологічний процес у нирках не виявлявся (“німа” зона), хоча клінічно він був практично в усіх хворих. Мабуть, це можна пояснити тим, що при лептоспірозі в нирках переважають не запальні, а альтеративні процеси – дистрофія і некроз канальців.
Проведене обстеження вперше виявило серйозні порушення теплового малюнку шкіри кінцівок (табл. 1).
Зміни торкалися як верхніх, так і нижніх кінцівок і були більш виражені при тяжкому перебігу лептоспірозу. Термографічні зміни (рис. 3) проявлялись зниженням випромінювання тепла в дистальних відділах, термоасиметрією, а також термоампутацією на різному рівні – окремих фаланг або пальців, кистів, стоп і навіть передпліччя чи гомілки (нижня, середня третина). Температурний градієнт верхня третина гомілки – стопа в гострий період хвороби становив при тяжкому перебігу (2,86±0,54) °С, при середньотяжкому – (3,40±0,68) °С (у здорових цей показник дорівнює 2-4 °С). За нашими даними, термоампутація на рівні пальців стоп реєструвалась навіть при ΔT 1,4-1,7 °С. У період реконвалесценції відзначалось подальше погіршення термографічної картини - при тяжкому перебігу вже у 81,3 % хворих була термоампутація стоп і нижньої третини гомілок (проти 38,2 % - у гострий період), при середньотяжкому - залишилось на попередньому рівні; ΔТ збільшився до (3,66±0,52) °С, перепад температур більше 2 °С зареєстровано у 72,2 % хворих проти 46,6 % у гострому періоді. Патологічні зміни виявлялись не лише перед випискою із стаціонару, а й впродовж 7-10 міс. спостереження.
Привертає увагу асиметрія порушень теплового малюнку шкіри кінцівок у хворих на лептоспіроз, тоді як у здорових симетричні ділянки мають однакову температуру. Ці термографічні зміни, ймовірно, зумовлені розладами периферичного кровообігу і виявляються як у розпал хвороби, так і в період реконвалесценції, іноді протягом кількох місяців.
Таблиця 1
Характер теплового малюнка шкіри кінцівок хворих на лептоспіроз, %
Реологічні властивості крові при лептоспірозі раніше не досліджувались. Нами виявлено суттєві порушення, більш виражені при тяжкому перебігу хвороби. У розпал захворювання суттєво знижувався індекс деформованості еритроцитів - до 0,18±0,02 при тяжкому перебігу і 0,27±0,06 - при середньотяжкому (у здорових - 0,46±0,06; P<0,05-0,001). Зростання жорсткості оболонки і пов’язане з цим зменшення здатності еритроцитів до деформації затрудняють їх переміщення по судинах. У той же час, незважаючи на зменшення середніх розмірів агрегатів, відмічено зростання агрегації еритроцитів, про що свідчать тенденція до збільшення показника агрегації (до 1,83±0,19 при 1,41±0,32 у контролі у здорових; P>0,05) і зменшення відсотка неагрегованих еритроцитів (відповідно за тяжкістю 26,6±3,6 і 25,0±2,9; у здорових - 43,4±6,5; P<0,05-0,01). Підвищення агрегації також сприяє сповільненню кровотоку і створює умови для порушення кровопостачання органів і тканин. У період ранньої реконвалесценції при тяжкому перебігу хвороби всі гемореологічні показники ще погіршувались, при середньотяжкому - вони суттєво не відрізнялись від контрольних (у здорових). Хоча жовтяниця є додатковим фактором, який порушує реологічні властивості крові, у наших дослідженнях не виявлено залежності деформованості еритроцитів і їх агрегаційної здатності від наявності та інтенсивності жовтяниці.
Динамічний коефіцієнт в’язкості плазми крові суттєво не змінювався – у гострому періоді дорівнював 2,45-2,53 мПа×с, у період реконвалесценції - 2,15-2,42 мПа×с при нормі (2,32±0,30) мПа×с.
Реографічне обстеження хворих на лептоспіроз виявило значні порушення кровотоку в кінцівках (табл. 2). При тяжкому перебігу хвороби суттєво зменшувалось кровопостачання, про що свідчило значне зниження реографічного індексу – (0,022±0,004) проти (0,055±0,010) Ом у здорових осіб; P<0,01), амплітудно-частотного показника – (0,025±0,004) при (0,070±0,011) Ом/с у контролі; (P<0,01) і відносного об’ємного пульсу – (0,018±0,003) проти (0,061±0,010) % (P<0,01). Встановлено сповільнення кровотоку - зниження максимальної швидкості швидкого кровонаповнення – (0,375±0,062) проти (0,853±0,130) Ом/с (P<0,05) і середньої швидкості повільного кровонаповнення – (0,158±0,027) проти (0,254±0,042) Ом/с (P<0,05), що свідчить про порушення кровотоку в середніх і дрібних артеріях і венозний застій. У 65 % хворих виявлено також порушення судинного тонусу (α1<α2, зростання α/T>16 %). У 60 % хворих зміни кровопостачання і швидкості кровотоку в шкірі були виразнішими в нижніх кінцівках. У період реконвалесценції відзначалось деяке покращання кровопостачання (РІ, Pr, АЧП) і відновлення швидкості кровотоку (Vmax). Як правило, реографічні показники на верхніх і нижніх кінцівках до цього часу вирівнювалися, хоча в жодного хворого не було цілком нормальних реограм.
При середньотяжкому перебігу хвороби зміни реографічних показників були схожими, хоча й менш виразними. У динаміці повністю нормалізувалась циркуляція крові в середніх і дрібних артеріях шкіри верхніх кінцівок і відзначалось значне покращання мікроциркуляції в шкірі нижніх кінцівок. Тонус та еластичність судин залишались нормальними протягом усієї хвороби, що суттєво відрізнялось від тяжкого перебігу лептоспірозу (P<0,01).
Таблиця 2
Реографічні показники у хворих на лептоспіроз
Примітки: Р - показник достовірності порівняно із здоровими, Р1 - з гострим періодом; а - верхні кінцівки, б - нижні кінцівки.
Кореляції між реологічними і реографічними показниками в наших дослідженнях виявити не вдалось, як не встановлено й впливу жовтяниці на ці показники.
Регіонарний кровообіг у внутрішніх органах вивчали за допомогою методу ультрасонографії, що дозволяє вимірювати безпосередньо швидкість кровотоку в судинах (табл. 3).
Таблиця 3
Результати ультрасонографічного обстеження хворих на лептоспіроз
При ультрасонографії в 75-90 % хворих на лептоспіроз, незалежно від наявності жовтяниці і тяжкості перебігу хвороби, виявлені ті чи інші ознаки гепатиту - зміни ехогенності паренхіми (частіше її підвищення), збільшення розмірів печінки, заокруглення її кутів, іноді набряк. У динаміці в деяких хворих відмічено нормалізацію ехоструктури печінки та зменшення її розмірів.
Паралельно в 1/3-1/2 пацієнтів виявлено патологію жовчовивідної системи - потовщення стінки жовчного міхура до 3-10 мм, набряк, деформацію, у більшості випадків - при відсутності клінічних і анамнестичних даних про цю патологію. Причетність саме лептоспірозу до цього підтверджувалась збігом за часом явищ холангіту з рецидивом хвороби (документованим виявленням лептоспір), а також позитивною динамікою ультрасонографічних показників у реконвалесценції.
У половини хворих при тяжкому перебігу лептоспірозу (47,5 %) і рідше (13,3 %) - при середньотяжкому в розпал хвороби виявлено зміни з боку нирок - набряк паренхіми, потовщення та інфільтрацію коркової речовини, набряк пірамід, зрідка - збільшення розмірів нирок. У ряді випадків спостерігали асиметрію ураження нирок.
Досить часто (20,0-32,5 %) ультразвукове обстеження виявляло у хворих збільшення селезінки (частіше розширення її в поперечнику), хоча пальпаторно воно визначалось лише в 13,2 % випадків.
Враховуючи значні патологічні зміни в гострий період хвороби з боку печінки, жовчного міхура, підшлункової залози і особливо нирок, виразніші при тяжкому перебігу хвороби, зменшення їх частоти та інтенсивності в період реконвалесценції, можна вважати, що вони обумовлені саме лептоспірозом. Найдовше утримуються зміни в печінці і підшлунковій залозі.
Дотепер у доступній літературі ми не знайшли жодних даних про стан кровообігу в нирках при лептоспірозі.
Доплерографічні дослідження нирок (табл. 4) проведені хворим з тяжким перебігом лептоспірозу в період ранньої реконвалесценції. Значення максимальної систолічної швидкості з 18 обстежених хворих у трьох було в межах норми в обох нирках і ще в двох - тільки в одній нирці, у трьох хворих – підвищене (>100 см/с) (що вважають характерним для гломерулонефриту); в інших пацієнтів цей показник був нижчим за норму (до 35,2 см/с). Мінімальна діастолічна швидкість була зменшеною у 88,2 % хворих, у деяких з них - надзвичайно малою, до 7,7 см/с. Середній показник мінімальної діастолічної швидкості дорівнював (29,78±1,58) см/с і не відрізнявся від показника здорових осіб, наведеного в літературі [М.И. Пыков, 1996; Е.А. Квятковский, В.Б. Хархота, 1998], але був суттєво нижчим, ніж у власній контрольній групі (P<0,05).Порушення систоло-діастолічного співвідношення швидкостей (54,5 %) констатовано, в основному, у бік його зменшення (до 1,78 при нормі 2,5-3,5). У більшості хворих (76,5 %) був значно знижений об’ємний кровоток у нирках – (652,6±52,3) проти (785,2±26,9) мл/хв у здорових (P<0,05).
Таблиця 4
Результати доплерографії у хворих на лептоспіроз
Відзначено також деякі зміни резистивності ниркових артерій: підвищення індексу резистивності у 72,7 % хворих (до 0,70-0,78 при середньому значенні 0,64±0,01 проти 0,60±0,01 у здорових; P<0,05), помірне зменшення пульсаційного індексу також у 72,7 % пацієнтів (до 0,8-0,57; середній показник 1,08±0,04 при нормі 1,00±0,05; P>0,05).
Встановлено пряму кореляцію середнього ступеня (r=0,51) між максимальною систолічною швидкістю і пульсаційним індексом. Зв’язок між мінімальною діастолічною швидкістю і резистивним індексом (r= мінус 0,61), а також Vmin і пульсаційним індексом (r= мінус 0,48) був зворотним.
Привертає увагу виражена асиметрія кровотоку в нирках в одного і того ж хворого: різниця Vmax - від 4 до 36 %, коливання Vmin ще більші - від 15 до 62 %, об’ємного кровотоку - від 5 до 57 %, PI - 7-46 %, RI - 3-30 %. Симетричні показники в обох нирках виявлені лише в одного хворого. У цьому плані доплерографічні дані співпадають з результатами термографічного обстеження відносно асиметрії ураження кінцівок.
У переважної більшості пацієнтів відзначалось зменшення кровопостачання нирок, що проявлялось зниженням швидкісних характеристик (максимальної систолічної і особливо - мінімальної діастолічної швидкостей) і різким зменшенням об’ємного кровотоку (рис. 4).
Зменшення пульсаційного індексу свідчить про периферичну вазодилятацію; підвищення резистивних характеристик артеріального кровотоку розцінюють як прояв набряку та інфільтрації судинної стінки і периваскулярного простору, підвищення судинного периферичного опору.
Отримані дані підтверджують зниження кровопостачання нирок і підвищення периферичного судинного опору, що, очевидно, сприяє виникненню дистрофічних змін і розвитку гострої ниркової недостатності.
У той же час отримані нами доплерографічні дані щодо стану кровотоку в печінці у хворих на лептоспіроз не зовсім узгоджуються з результатами реогепатографії, якими встановлено зниження пульсового кровонаповнення, сповільнення швидкості наповнення середніх і дрібних артерій у печінці, зниження венозного відтоку [В.Ф. Пюрик, 1999; К.Г Берхану, 1999]. Безпосереднє вимірювання швидкості кровотоку в портальній вені показало, навпаки, підвищення як максимальної систолічної швидкості до (29,60±4,37) проти (17,79±1,75) см/с у здорових, так і мінімальної діастолічної – (15,50±1,78) проти (9,59±12,39) см/с (P<0,05); об’ємний кровоток і показник Vmax/Vmin, що характеризують кровопостачання органу, залишались у межах норми. Виявлено тенденцію до зниження тонусу судин (зниження резистивного індексу до 0,43±0,06 проти 0,44±0,02 у здорових; P>0,05), що швидше свідчить про серцево-судинну недостатність.
Доплерографія магістральних судин нижніх кінцівок, вперше застосована при лептоспірозі, підтвердила результати, отримані за допомогою термографії і реографії, щодо порушень периферичного кровообігу. У 87,5 % хворих встановлено сповільнення кровотоку (зниження максимальної систолічної і середньої швидкостей і зменшення об’ємного кровотоку), у 75 % – були підвищеними резистивні характеристики, що свідчить про підвищення периферичного опору. Суттєва різниця (P<0,05) була між показниками середньої швидкості кровотоку та резистивним індексом.
Призначення загальноприйнятих сучасних препаратів для корекції порушень кровообігу (реополіглюкін, трентал) не дало очікуваних результатів – частота виявлених порушень, а також їх динаміка не залежали від терапії, що проводилась.
Застосування специфічних імуноглобулінів і ентеросорбентів у комплексному лікуванні хворих на лептоспіроз. У комплексному лікуванні хворих з тяжким перебігом лептоспірозу застосовували специфічні імуноглобуліни та ентеросорбенти. Залежно від терапії хворих поділили на 6 груп: 1-а (контрольна, 65 хворих), яким проводилось лише традиційне лікування (антибіотики, дезінтоксикаційні засоби, у тому числі за показаннями глюкокортикоїди, форсований діурез, гепатопротектори, вітаміни); 2-а (62 пацієнти) - отримувала додатково гетерогенний (воловий) протилептоспірозний імуноглобулін (Ig) (виробництва НПО “Віріон” Мінмедбіопрому РФ, м. Томськ) за стандартною схемою, до 30 мл на курс; 3-я (47 хворих) - алогенний (донорський) протилептоспірозний Ig, 1-2 дози при поступленні; 4-а (46 осіб) - ентеросорбенти (ЕС) СКНП-2 (по 5-10 г 2 рази на день) або силлард П по 2-3 г двічі на день протягом 8-10 днів; 5-а (34 хворих) - комбінацію ЕС з гетерогенним Ig і 6-а (24 хворих) - комбінацію ЕС з донорським Ig. За віком і статтю групи суттєво не відрізнялись між собою.
Зіставлення проводилось за клінічними даними, максимальними показниками білірубіну, сечовини, креатиніну в сироватці крові, їх динамікою в перші 7-10 днів лікування, летальністю, тривалістю стаціонарного лікування.
Гарячка тривала в стаціонарі 1-3 дні, у деяких хворих, лікованих із застосуванням гетерогенного імуноглобуліну, – до 12 і навіть 16 днів (14,7-24,2 %). Рецидиви спостерігались відповідно у 2,1-16,6 % хворих, частіше – у лікованих ентеросорбентами (P>0,05).
Порушення функції нирок у вигляді олігоанурії продовжувались в стаціонарі у 20,9-27,6 % хворих контрольної групи і лікованих донорським імуноглобуліном, а також при комбінації останнього з ентеросорбентами і вдвічі частіше (50,0-56,5 %) – при застосуванні гетерогенного імуноглобуліну або ентеросорбентів окремо та їх комбінації. У 8,0-20,8 % хворих відзначено розвиток поліурії первинно і в 6,1-29,2 % – після попередньої олігурії.
У перші дні після поступлення в стаціонар (у деяких хворих - до тижня і навіть довше) у 43,1-75,0 % випадків жовтяниця продовжувала зростати. Але вже до 10-го дня лікування (рис. 5) у всіх хворих, які отримували ентеросорбенти (окремо і в комбінації з імуноглобулінами), рівень білірубіну знижувався на 19-38 % від вихідного, тоді як у пацієнтів контрольної групи - лише на 4 %, лікованих донорським імуноглобуліном - на 13 %, а при застосуванні гетерогенного імуноглобуліну - навіть підвищувався на 4 %.
У 24,6-50,0 % хворих у перші дні перебування в стаціонарі зростали також показники ниркової недостатності. Найгірша динаміка відзначалась у групах хворих, лікованих ентеросорбентами окремо (показники залишались на попередньому рівні) і в комбінації з гетерогенним імуноглобуліном - зростання показників креатиніну в сироватці крові на 7,0 %; при застосуванні донорського імуноглобуліну (окремо і в комбінації з ентеросорбентами) до 10-го дня лікування концентрація креатиніну зменшувалась відповідно на 15,0 і 32,5 % порівняно з вихідним рівнем, у контрольній групі – на 29,0 %.
Застосування в комплексній терапії лептоспірозу специфічного донорського імуноглобуліну сприяло зменшенню тривалості стаціонарного лікування і летальності, порівняно з контрольною групою і особами, які отримували гетерогенний імуноглобулін.
Встановлено вплив різних методів терапії на формування гуморального імунітету. При застосуванні гетерогенного імуноглобуліну титри протилептоспірозних антитіл були нижчими, ніж у хворих контрольної групи; лікування ентеросорбентами окремо і в поєднанні з гетеро- і донорським імуноглобулінами сприяло збільшенню титрів антитіл (P<0,05-0,01).
За нашими даними, застосування гетерогенного протилептоспірозного імуноглобуліну за впливом на показники функціонального стану печінки й нирок не мало переваг, порівняно з традиційною терапією (P>0,05). Інтегральні гематологічні показники свідчили про повільніше зникнення інтоксикації - перед випискою зі стаціонару ЛІІ дорівнював 2,34±0,26 (проти 1,01±0,14 у контрольній групі; P<0,001), ГПІ - відповідно 2,76±0,33 і 1,44±0,16 (P<0,01). Титри специфічних антитіл були нижчими, ніж при традиційній терапії (1130 проти 1300).
Не вдалось добитися скорочення тривалості стаціонарного лікування пацієнтів: (32,4±2,1) проти (29,2±1,7) ліжко-днів - у контрольній групі. Летальність у цій групі хворих складала 30,6 % (проти 27,7 % у контролі).
Крім того, у 14,5 % хворих були алергічні реакції, у тому числі в одного - тяжка сироваткова хвороба.
Донорський протилептоспірозний імуноглобулін застосований у лікуванні лептоспірозу вперше .
У 39,4 % донорів, які були перевірені в РПГА з лептоспірозним полівалентним еритроцитарним діагностикумом, виявлено антитіла в титрах 1:20-1:320, з них у діагностичних титрах (більше 1:160) - у 5,2 %. Було запропоновано використовувати РПГА як скринінг-тест при відборі сироваток крові з високим рівнем протилептоспірозних антитіл [Л.В. Назарчук, Е.В. Мельницкая, 1989].
З нашої ініціативи, алогенний (донорський) протилептоспірозний імуноглобулін уперше виготовлений Тернопільською обласною станцією переливання крові із крові донорів, в яких попередньо встановлено наявність специфічних антитіл у титрі 1:80 і вище. Титр антитіл у готовому препараті дорівнював 1:160 (1-а серія, 1995 р.) і 1:320 (2-а серія, 1996 р.). Подано заявку на винахід “Спосіб отримання протилептоспірозного імуноглобуліну” (пріоритетна довідка від 17.03.98 р. № 98031331, позитивне рішення від 30.11.98 р.).
Порівняно з гетерогенним імуноглобуліном, включення в комплексну терапію лептоспірозу специфічного донорського імуноглобуліну сприяло швидшому зменшенню інтоксикації, відновленню діурезу. Кращими виявились (на 10-й день лікування) показники функціонального стану печінки й нирок, повністю нормалізувались у реконвалесценції показники ендогенної інтоксикації. Не встановлено інгібуючого впливу донорського імуноглобуліну на напруженість гуморального імунітету.
Для ефективності лікування мала значення наявність специфічної імунної відповіді організму. Введення препарату до появи власних антитіл (замісна терапія) суттєво покращувало функцію нирок (за клініко-лабораторними даними, подальше зростання ниркової недостатності спостерігалося вдвічі рідше - у 34,8 % хворих проти 73,3 %), скорочувало тривалість стаціонарного лікування – до (25,5±1,9) проти (32,4±2,1) днів у лікованих гетерогенним імуноглобуліном (P<0,01) і (29,2±1,7) днів - у контрольній групі (P>0,05), суттєво знижувало летальність – до 8,6 проти 30,6 % при застосуванні гетерогенного імуноглобуліну і 27,7 % - у контролі). Алергічних реакцій на введення донорського імуноглобуліну не було.
Використання препарату при наявності власних протилептоспірозних антитіл не давало лікувального ефекту. У хворих, які поступили в стаціонар уже серопозитивними і отримали донорський імуноглобулін, на 3-4-й день після введення препарату вміст креатиніну в сироватці крові складав (0,430±0,084) проти (0,208±0,042) ммоль/л (P<0,05), у динаміці за 10 днів лікування цей показник залишався на тому ж рівні, тоді як при замісній терапії він до цього терміну вже знижувався на 5 %; летальність досягла 40 %. Результати лікування, можливо, пов’язані з додатковим імунокомплексним ураженням нирок. Проте, це не можна вважати негативним впливом саме донорського препарату на перебіг хвороби, оскільки тенденцію до погіршення наслідків лептоспірозу і зростання летальності відзначено у всіх хворих, що потрапляють на стаціонарне лікування вже з наявними специфічними антитілами, – незалежно від методів терапії, що проводилась. Слід вважати, що проведення специфічної терапії таким хворим не показане. У доступній літературі даних про результати лікування хворих на лептоспіроз залежно від їх імунного статусу нам знайти не вдалось.
Подано заявку на винахід “Спосіб лікування хворих на лептоспіроз” (пріоритетна довідка від 12.05.99 р. № 99052629, позитивне рішення від 8.09.99 р.).
Можна припустити, що донорський імуноглобулін зменшує місцевий токсичний вплив лептоспір на нирки, що проявляється зменшенням гострої ниркової недостатності. Походження цього імуноглобуліну із крові людини виключає імуноконфліктні реакції, властиві чужорідному препарату.
За останні 20 років нагромаджено певний клінічний досвід застосування ентеросорбентів у лікуванні інфекційних хворих, у тому числі й хворих на лептоспіроз.
Клінічно дія ентеросорбентів в обстежених хворих на лептоспіроз проявлялась у швидкому зменшенні інтоксикації, зниженні рівня жовтяниці, усуненні свербіння шкіри при вираженому холестазі. Ефективність вуглецевих (СКНП-2) і кремнеземних (силлард П) сорбентів виявилась однаковою. Побічних реакцій при їх застосуванні не було.
Під впливом ентеросорбентів відзначалась найкраща динаміка показників білірубіну - зниження його за перші 10 днів лікування на 19 % від вихідного рівня (що суттєво більше, ніж при інших методах лікування). Середній титр специфічних протилептоспірозних антитіл досяг вищого рівня (1710, обернена величина), ніж при традиційній терапії і, тим більше, - у лікованих гетерогенним імуноглобуліном (1130) (P>0,05). Тривалість стаціонарного лікування була дещо меншою, порівняно з контрольною групою – (26,2±1,4) і (29,2±1,7) ліжко-днів, при суттєво меншій летальності (10,9 проти 27,7 %; P<0,01).
Проте у лікованих ентеросорбентами функція нирок у динаміці не покращувалась – рівень креатиніну в сироватці крові (до 10-го дня лікування) залишався попереднім, тоді як у контрольній групі за цей час він знижувався на 29 % (P<0,05).
Мабуть, це можна пояснити тим, що ентеросорбенти, поглинаючи токсини, зменшують їх шкідливий вплив на організм, у тому числі й на нирки, проте ураження останніх спричинюється переважно живими лептоспірами [V. Sitprija et al., 1980; В.Н. Семенович и др., 1987], на які сорбенти безпосередньо не впливають.
Наш досвід свідчить про відсутність позитивного впливу ентеросорбції на функцію нирок у хворих на лептоспіроз, що потребує певної корекції лікування. Вперше показано протективний вплив цього методу терапії на інтенсивність вироблення протилептоспірозних антитіл.
При комбінованій терапії ентеросорбентами та імуноглобулінами (гетерогенним і донорським) значно знижувалась летальність порівняно з попередніми групами (11,8-12,5 %) при однакових строках стаціонарного лікування. При цьому слід відзначити, що сумарний ефект ентеросорбентів і донорського імуноглобуліну був більшим, ніж у кожного з препаратів окремо, тоді як у їх комбінації з гетерогенним імуноглобуліном переважала дія ентеросорбентів, у тому числі й щодо функції нирок.
Привертає увагу те, що при спостереженні в динаміці у третини хворих (30,1 %), незважаючи на клінічне покращання, відзначалось збільшення показників ендогенної інтоксикації порівняно з вихідними даними. Значно частіше це відзначалось у хворих, у лікуванні яких були застосовані ентеросорбенти окремо або в комбінації зі специфічними імуноглобулінами (51,1 %), при інших методах лікування – 19,1 % (P<0,001).
Можливо, при проведенні активної дезінтоксикаційної терапії токсини, у першу чергу, вимиваються з інтерстиціальної рідини, тому їх кількість у крові зростає [Н.А. Ничик, 1999] і, відповідно, збільшуються інтегральні гематологічні показники інтоксикації – навіть при явному клінічному покращанні стану хворих.
Застосування ентеросорбентів - окремо і в поєднанні з гетерогенним і донорським імуноглобулінами - сприяло збільшенню титрів антитіл до 1840 (вище, ніж при традиційній терапії або лікуванні імуноглобулінами окремо; P<0,05-0,01).
Протективний, стимулювальний вплив ентеросорбентів на формування специфічного, у тому числі протилептоспірозного, гуморального імунітету може бути пояснений саме його детоксикуючою дією на організм хворого взагалі і зменшенням пресингу токсинів на імунокомпетентні клітини.
Таким чином, як засіб патогенетичної терапії при лептоспірозі для специфічної дезінтоксикації і покращання функції нирок можна рекомендувати донорський протилептоспірозний Ig, однак призначати його слід до появи власних антитіл. З метою дезінтоксикації і зменшення печінкової недостатності доцільно застосування ЕС.
Аналіз отриманих даних свідчить, що наявність імунної відповіді організму в ранні строки захворювання (сероконверсія в перші 10 днів хвороби) супроводжується більш тяжким перебігом хвороби. Летальність серопозитивних хворих не залежала від терапії, що проводилась, коливалась від 26,0 до 40,0 % (P>0,05). У серонегативних хворих спостерігалась явна тенденція до зменшення летальності при застосуванні ентеросорбентів (8,8 %), донорського імуноглобуліну (8,6 %) та їх комбінації (6,7 %) – проти 20,0 % при традиційній терапії. Таким чином, реальним резервом для покращення результатів лікування і зниження летальності є хворі з клінічними проявами лептоспірозу, в яких на момент госпіталізації ще не виявлені специфічні антитіла, тобто лікування треба починати, не чекаючи лабораторного підтвердження діагнозу.
Останнім часом увагу дослідників привертають не лише суто медичні аспекти лептоспірозу (епідеміологія, патогенез, клініка тощо), але й соціально-економічні проблеми [А.В. Калинин, 2001]. Нами проведено економічний аналіз витрат на стаціонарне лікування хворих на лептоспіроз. Значну їх частину складали витрати на медичне обслуговування пацієнтів та їх обстеження – відповідно 51,2-52,5 % від загальної суми у хворих із легким і середньотяжким перебігом хвороби, при тяжкому перебігу цей відсоток дещо знижувався – до 30,5-41,1 %, хоча абсолютні значення різко зростали – у 3-4 рази, що пов’язано з тяжкістю перебігу хвороби і необхідністю перебування хворих у відділенні анестезіології та інтенсивної терапії.
У загальному стаціонарне лікування одного пацієнта з легким перебігом хвороби коштувало (148,65±9,02) гривні, із середньотяжким - (229,20±7,91) гривні, при тяжкому перебігу витрати на 1 випадок зростали до (715,00±64,67) гривні (коливання від 174,19 до 2986,69 гривні), що з розрахунку на 1 день стаціонарного лікування склало відповідно (11,35±0,51), (12,83±0,47) і (27,52±1,59) гривні.
Загальні витрати на лікування тяжкохворих контрольної групи і лікованих специфічними імуноглобулінами суттєво не відрізнялись при значно меншій летальності у групі хворих, які отримували донорський імуноглобулін (летальність у хворих, які отримували гетерогенний імуноглобулін, була найвищою - 30,64 проти 27,69 % у контролі і 8,60 % - при застосуванні донорського імуноглобуліну як замісної терапії, тобто до появи власних антитіл), при однаковій вартості одного дня стаціонарного лікування.
Найвищою виявилась вартість як обстеження, так і лікування в групах хворих, що отримували ентеросорбенти, - окремо і в комбінації з імуноглобулінами. Мабуть, це можна пояснити тим, що в реанімаційному відділенні лікувались якійсь час 64,1 % цих хворих, тоді як в інших групах - 36,5 % (Р<0,01); на одного пацієнта припадало відповідно 4,49 і 2,33 дні у відділенні інтенсивної терапії (P<0,01).
Таким чином, застосування в комплексній терапії лептоспірозу донорського специфічного імуноглобуліну та ентеросорбентів і особливо – їх комбінації дає змогу значно покращити результати лікування та наслідки хвороби. На нашу думку, доцільно розробити препарати з більшою концентрацією протилептоспірозних антитіл.
Отримані нові дані щодо порушень кровообігу поглиблюють наші уявлення про патогенез лептоспірозу і потребують розробки нових підходів до лікування для корекції виявлених порушень.
|
