|
Міністерство охорони здоров’я України
Івано-Франківська державна
медична академія
На правах рукопису
ДЗВІНЯЦЬКА Оксана Федорівна
УДК 616.12-008.335.1-595.191-575.1-616.-056
КЛІНІКО-ДІАГНОСТИЧНІ МАРКЕРИ
ФОРМУВАННЯ ТА ПЕРЕБІГУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ
14.01.02-внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ-2000
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Івано-Франківській державній
медичній академії, МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Купновицька Ірина Григорівна,
Івано-Франківська державна медична академія,
професор кафедри госпітальної терапії №1
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Калугін Вадим Онисимович,
Буковинська державна медична академія,
завідувач кафедри факультетської терапії
доктор медичних наук, професор
Рудик Борис Іванович,
Тернопільська державна медична академія,
ім.І.Я.Горбачевського, професор кафедри терапії
післядипломної освіти
Провідна установа: Національний медичний університет
ім. академіка О.О. Богомольця МОЗ України,
кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №1
Захист відбудеться 3 липня 2000 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул.Галицька, 2).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).
Автореферат розісланий 30 травня 2000 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) - одне з найпоширеніших захворювань в Україні. На 1996 рік зареєстровано понад 5 мільйонів людей з АГ, у 95% з котрих діагностована есенціальна гіпертензія, у 5% - вторинна, що у перерахунку на абсолютну чисельність хворих становить 4 мільйони 750 тисяч та 300 тисяч відповідно (В.З.Нетяженко, О.М.Пленова, 1997; О.П.Свищенко, 1997).
Само по собі підвищення артеріального тиску (АТ) часто перебігає безсимптомно і проявляється лише у фіналі захворювання тяжкими ускладненнями: мозковий інсульт, серцева або ниркова недостатність, інфаркт міокарда (О.П.Свищенко, 1997; В.О. Бобров, О.Й. Жарінов, Ю.А.Іванів, 1998; A.D.Blad, G.Lip, 1997). Причому, як захворюваність АГ, так і розвиток ускладнень від неї, неухильно зростає.
Така несприятлива епідеміологічна ситуація склалася не лише в Україні, 30% всього дорослого населення промислово розвинутих країн мають АГ, з них знає про своє захворювання тільки 62,0%, лікується - 23,2% (І.П.Смірнова і співавт., 1997). Низька обізнаність щодо АГ та нездоровий спосіб життя сприяють омолодженню даного захворювання та ранньому розвитку ускладнень. За результатами MRFIT, навіть за самого повного охоплення лікуванням хворих на АГ, що буває рідко, вплинути можна лише на 70% усіх ускладнень, які виходять від осіб з різним рівнем АТ (ВООЗ, 1998).
Тому більшість країн світу розробила національні програми боротьби з АГ, що дозволяє істотно знизити захворюваність, інвалідність та смертність від основних її ускладнень. Так, у США здійснення такої 20 - річної програми (1972-1992 р.р.) призвело до зниження смертності від порушень мозкового кровообігу на 56%, від ІХС - на 40% (І.П.Смірнова і співавт., 1997). Відповідна директорія прийнята на Україні в 1998 році. Важливим її завданням є раннє виявлення хворих на АГ та осіб з високим ризиком розвитку захворювання і впровадження немедикаментозного методу лікування, який на сьогодні в усіх закордонних керівництвах отримав назву зміни стилю життя (В.З.Нетяженко, 1997).
Серед багатьох факторів ризику розвитку АГ один з найважливіших і некерованих на сьогоднішній день людиною є генетичний. Відомо, що АГ відноситься до хворіб зі спадковою схильністю і виникає після 20-30 років життя як наслідок множинної дії генів та чинників навколишнього середовища (Д.В.Бебихов, Т.А.Никоненко, 1997; Р. Hamet et al., 1998). Сімейна обтяженість за АГ становить 60-80%, а частота зустрічності 25% і 50% при захворюванні одного та двох родичів відповідно (Б.И.Шулутко, 1994; Ю.А.Бубнов, Г.Г. Арабидзе, 1997). Тому важливим є раннє виявлення генетично схильних до АГ осіб та проведення профілактичних заходів на доклінічній стадії розвитку захворювання.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Івано-Франківської державної медичної академії, затвердженого МОЗ України, і є фрагментом роботи в рамках НДР академічної групи академіка АМН України професора Є.М.Нейка “Екологічні, генетичні, патохімічні та клінічні аспекти ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії серед населення Прикарпаття та розробка новітніх лікувальних технологій з використанням лікарських засобів української фармацевтичної промисловості” (№ держ. реєстрації ВН.01.11.047.01.98) та роботи, що виконується на кафедрі госпітальної терапії №1 ІФДМА “Вивчити клініко-патогенетичні особливості формування постінфарктного серця у хворих з супутньою артеріальною гіпертензією, бронхообструктивною хворобою, метаболічним синдромом Х та розробити нові підходи кардіопротекторної терапії таких хворих” (№ держ. реєстрації ВН.01.11.047.01.98).
Мета дослідження. Встановити клініко-діагностичні маркери формування і перебігу есенціальної та симптоматичної гіпертензії, спадкової схильності до АГ з наступним прогнозуванням її розвитку в майбутніх поколіннях; визначити клініко-генетичний взаємозв’язок між есенціальною та симптоматичними гіпертензіями.
Завдання дослідження:
1. Визначити клінічні маркери АГ та ризик виникнення ускладнень.
2. Провести клінічне, генеалогічне, дерматогліфічне, цитогенетичне дослідження хворих з АГ та їх здорових родичів.
3. Встановити генетичні взаємозв’язки між есенціальною та симптоматичними гіпертензіями.
4. Дослідити ефективність бета-адреноблокатора - атенолола та інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента - едніта у осіб з АГ в залежності від особливостей її успадкування.
5. Розробити клініко-генетичну програму оцінки ризику виникнення та прогнозу перебігу даної патології.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі клінічного, лабораторного, інструментального дослідження хворих на ЕГ і симптоматичну АГ та їх близьких родичів, в тому числі і здорових осіб, вперше встановлені клініко-генетичні диференційно-діагностичні маркери формування і перебігу АГ, прогнозування її виникнення у майбутніх поколіннях. Автором шляхом клініко-генеалогічного, дерматогліфічного та цитогенетичного методів дослідження вперше доведена відсутність генетичного взаємозв’язку між спадковозумовленою ЕГ та симптоматичними АГ. В залежності від типу успадкування АГ досліджена антигіпертензивна ефективність атенололу та едніту.
Практичне значення одержаних результатів. Автором вперше за даними добового моніторування АТ і порівняльного дерматогліфічного та цитогенетичного обстеження хворих запропоновані диференційно-діагностичні критерії між ЕГ та симптоматичними АГ. Вперше встановлені найбільш інформативні дерматогліфічні ознаки АГ. За даними роботи розроблений скринінг-метод діагностики АГ, що дає можливість визначати спадкову схильність до АГ будь-якої нормотензивної особи, за короткий термін обстежети велику кількість населення та є дешевим і зручним у використанні. Шляхом медико-генетичного консультування родин з АГ створено клініко-генетичну програму оцінки ризику виникнення та прогнозу перебігу даного захворювання. Встановлено вибіркову чутливість до антигіпертензивних препаратів окремих родин з АГ в залежності від успадкування даної ознаки, що дозволить внести додаткову корекцію в лікування хворих АГ.
Впровадження результатів досліджень. Результати дослідження впроваджені в навчальний процес на терапевтичних кафедрах Івано-Франківської, Буковинської та Тернопільської державних медичних академій, в науково-практичні семінари для лікарів терапевтів і кардіологів Івано-Франківської області, а також в практику роботи відділень Івано-Франківського, Тернопільського та Чернівецького обласних кардіологічних диспансерів.
Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача в наукову роботу полягає у формуванні мети та завдань дослідження. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, клініко-генеалогічне, дерматогліфічне та цитогенетичне обстеження тематичних хворих, проаналізовані результати дослідження, обгрунтовані методи лікування, зроблені відповідні висновки, підготовлено наукові матеріали до друку.
Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на 66-й конференції студентського наукового товариства при Івано-Франківській державній медичній академії (Івано-Франківськ, 1997); 2-му Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998); 4-му Інтернаціональному медичному студентському конгресі (Katowice, Poland, 1998); Республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів” (Вінниця, 1999).
Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 12 наукових робіт, із них 4 статті в наукових журналах, що визнані ВАК України, а також 7 робіт в матеріалах міжнародних та вітчизняних конгресів, з’їздів, конференцій (Київ, Тернопіль, Вінниця, Катовіце, Мілан).
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і вказівника літератури. Робота ілюстрована 31 таблицею та 20 малюнками. Дисертація викладена на 175 сторінках машинопису. Покажчик літератури містить 117 джерел кирилицею і 138 латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження
Обстежено 130 хворих на АГ, серед них 69,2% складали особи з есенціальною, 30,8% з симптоматичною АГ. Остання включала пацієнтів з склеротичною (25%), ренопаренхіматозною (60%) та реновоскулярною (15%) гіпертензіями. За результатами клініко-генеалогічного аналізу всіх обстежених поділили на дві групи: І склали 70 осіб зі спадковою схильністю до АГ, ІІ – 60 генетично необтяжених. Окрім цього, в дослідження увійшли: 60 дітей обстежених нами хворих (ІІІ група) та 40 фенотипово здорових осіб (ІV група). Середній вік пацієнтів з АГ становив 50,4±0,98 року, нормотензивних їх родичів - 26,4±0,97 року.
Для вирішення поставлених завдань проводили загальноприйняте клініко-лабораторне та ЕКГ обстеження пацієнтів. Вивчали показники цілодобового моніторування АТ декількох членів родини з метою встановлення особливостей успадкування його профілю та корекції медикаментозної терапії (апарат АВRM-02 фірми - “Meditech” Угорщина). При цьому визначали наступні показники: варіабальність АТ протягом доби, добовий індекс (ДІ), індекс часу (ІЧ), індекс площі (ІП), швидкість ранкового підйому АТ.
ЕхоКГ дослідження проводили на апараті SONOACE-4800 (фірма MEDISON, Корея) з наступним вивченням структурно-функціонального стану лівого шлуночка. Показники ліпідного спектру крові отримували методом стандартних наборів за допомогою біохроматичного спектрофотометра (“Stat-Fax”). Соматотип обстежуваних визначали згідно з критеріями М.В.Чорноруцького (1998). Всі вище перелічені клініко-лабораторні та інструментальні обстеження проводили до і на 18-21 день лікування.
З метою прогнозування ІМ та мозкових інсультів (МІ) проводили анкетування хворих АГ та їх нормотензивних родичів (анкети Інституту кардіології імені М.Д.Стражеска АМН України під редакцією А.П.Дорогого). Ступінь ризику ускладнень оцінювали за кількістю отриманих балів.
Клініко-генеалогічне обстеження пацієнтів проводили в два етапи: побудова родоводів та їх генеалогічний аналіз. Для побудови родоводів користувалися стандартними символами (Н.П.Бочков, 1997). Прослідковуючи появу патології в чотирьох поколіннях, робили висновки про характер успадкування і вираховували ступінь генетичної обтяженості за АГ серед родичів І, ІІ, ІІІ ступеня спорідненості.
Для визначення рельєфу шкіри проводили дерматогліфічне обстеження пацієнтів з наступним вивченням 56 якісних та кількісних показників долонних та пальцевих візерунків. Дерматогліфи (ДГ) отримували згідно з методикою Л. Ковальчук та М.Бондаренко (рац. пропозиція №2412313).
За даними каріограми вивчали активність функціонального стану геному (ФСГ) хворих на АГ та їх нормотензивних родичів. Об’єктом дослідження слугували ядра буккальних епітеліоцитів слизової оболонки порожнини рота. Приготування препаратів проводили згідно з методикою Н.П. Ганіної (1980). ДНК виявляли, використовуючи реакцію Фьольгена в модифікації Л.Є. Ковальчук. Для ідентифікації ядерця (РНК) препарати фарбували ацетоорсеїном. У кожному препараті досліджували по 100 інтерфазних ядер з наступним вивченням таких показників: індекс хроматизації (ІХ), статевий хроматин (СХ), ядерцево-нуклеолярний індекс (НІ), індекс патологічно змінених ядер (ПЗЯ).
Дерматогліфічне та цитогенетичне дослідження проведене на кафедрі медичної біології і генетики Івано-Франківської державної медичної академії під керівництвом завідувачки кафедрою доктора медичних наук, професора Л.Є. Ковальчук.
Математичний аналіз отриманих результатів проводили з використанням методу порівняння середніх величин, різничного методу, вираховуванням коефіцієнтів кореляції і критеріїв t Стьюдента (В.И.Кант, 1987). Статистична обробка ДГ показників проводилась методами факторного, кореляційного та дискримінантного аналізу за спеціально розробленою комп’ютерною програмою на кафедрі вищої математики Івано-Франківського державного технічного університету нафти і газу.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.
Отримані в ході дослідження результати підтвердили літературні дані щодо мультифакторіальності походження АГ. Однак внесок різних чинників у формування захворювання обстежених обидвох груп виявився неодинаковим. Так, у становленні АГ генетично необтяжених пацієнтів неабияку роль відіграв стресовий фактор, надмірна маса тіла (ІМТ у обстежених ІІ групи перевищував такий у І-й; р<0,01), малорухомий спосіб життя, а також паління і алкоголь. У групі спадково схильних пацієнтів вплив перелічених чинників був значно меншим, рідше також зустрічались особи напруженої розумової та важкої фізичної праці, зате переважали хворі з гіперхолестеринемією (на 17,86%) та супутнім цукровим діабетом (на 12,41%). З цього видно, що генетичний компонент спадково схильних до АГ осіб може компенсувати цілий ряд факторів, які необхідні для виникнення захворювання генетично необтяжених пацієнтів, і є незмінним супутником гіперхолестеринемії та інсулінорезистентності. Окрім цього, встановлено, що захворювання у 71,4% обстежених І групи та 68,3% - ІІ-ої розвивалося на фоні гіперстенічної будови тіла. Остання зустрічалася і у 28,3% нормотензивних осіб (при 15,0% в контролі), що разом з гіперхолестеринемією та надмірною масою тіла в даній вибірці можна розглядати як прогностично несприятливу ознаку щодо виникнення в майбутньому у них АГ.
Деталізуючи скарги обстежених, зробили висновок, що наявність головного болю, його локалізація, причини виникнення, а також кількість гіпертензивних кризів визначаються виключно генезом АГ. Тобто головний біль, який турбував усіх хворих з ЕГ, у пацієнтів САГ зустрічався лише у 46,9%, до того ж носив постійний некризовий характер і локалізувався переважно в тімяних ділянках. Не було встановлено залежності і між генетичним чинником та рівнем АТ пацієнтів при поступленні.
Відсоток ускладнень захворювання та супутньої серцево-судинної патології виявився істотно вищим у групі генетично схильних до АГ осіб. Це пояснювали не тільки тривалістю захворювання (у генетично обтяжених осіб у 1,5 раза перевищила таку у спадково несхильних), але й безпосереднім впливом на його перебіг генетичного чинника.
При аналізі функціонального стану серцево-судинної системи обстежуваних відмітили високу її симпатикотонічну активність у пацієнтів І і ІІІ групи, що проявлялося на ЕКГ збільшенням ЧСС, значною кількістю порушень серцевого ритму та провідності. В цілому аритмії серед спадково схильних пацієнтів зустрічалися в 50% випадків, серед генетично необтяжених – у 30%. У вибірці обстежуваних дітей відповідна цифра складала 31,7% і, окрім екстрасистолії (20,0%) та БПНПГ (6,7%), включала осіб з синдромом CLC (5,0%). Взагалі тенденція до укорочення інтервала PQ, окрім “нормотензивних” обстежених, спостерігалась і у генетично обтяжених хворих їх родичів. Це супроводжувалося відповідно збільшенням у І вибірці хворих відносно ІІ-ої індекса Макрузо (р<0,05).
Гіпертрофію лівого шлуночка (ЛШ) реєстрували у 98,5% обстежених І групи і у 89,4% - ІІ-ої. В обидвох випадках зміни геометрії ЛШ супроводжувалися ознаками систолічного перевантаження, частота зустрічності якого виявилась на 20,5% вищою у осіб зі спадковою схильністю до АГ порівняно з такою у генетично необтяжених пацієнтів. У вибірці обстежуваних дітей помірну гіпертрофію ЛШ та відхилення електричної вісі серця вліво спостерігали у 75%, у 50% - на ЕКГ до того ж реєстрували синдром ранньої реполяризації шлуночків.
Наявність гіпертрофії ЛШ при відсутності будь-яких клінічних проявів у 25% обстежених ІІІ групи підтвердили і дані ЕхоКГ дослідження. Всього зачатки ремоделювання фіксували у 75% дітей, що проявилося достовірним зростанням відносно контролю наступних показників: кінцевого діастолічного розміру (КДР), товщини міокарда в діастолу (Тмд) (р<0,001), кінцевого діастолічного об’єму (КДО) (р<0,01), а також маси міокарда та індекса маси міокарда ЛШ (р<0,001). Окрім того, у 86,7% пацієнтів ІІІ групи виявили пролабування передньої стулки мітрального клапану (у 71,2% осіб - І ступеня, у 28,8% - ІІ), у 36,5% випадків воно супроводжувалося зворотнім плином крові в діастолу, у 17,3% поєднувалося з відповідною аномалією трикуспідального клапана. У 90% обстежених відповідні патологічні стани доповнювались аномальними хордами порожнини ЛШ, у 1,7% – неповним зарощуванням міжпередсердної перетинки. Перелічені ЕхоКГ- особливості, як ознаки вродженої дисплазії міокарда, разом з гіпертрофією ЛШ, що виникла без наявності гіпертензії як такої, у нормотензивних спадково схильних обстежених, наводять на думку про генетичну запрограмованість даного захворювання і, зокрема, тих змін, що стосуються серцево-судинної системи людини. Це підтвердили також результати дослідження центральної гемодинаміки, отримані у групах хворих з АГ. Встановлена достовірна різниця між ЕхоКГ-показниками генетично схильних та генетично необтяжених за даною патологією осіб: КДР (р<0,05), ТМд (р<0,01), маси міокарда та індекса маси міокарда ЛШ (р<0,05, р<0,01) відповідно. Паралельно зі зміною структурних характеристик ЛШ під дією генетичного чинника у обстежених хворих зростали: діаметр лівого передсердя (Длп) (р<0,05), діаметр правого шлуночка (Дпш) (р<0,001) та діаметр аорти (ДА) (р<0,05), а також достовірно зменшилась порівняно з контролем фракція викиду (ФВ) (р<0,05). Відповідні показники у вибірці дітей від встановленої норми практично не відрізнялися, що свідчило про поступове поглиблення процесів ремоделювання в серцевому м’язі та порушення функціональної його спроможності внаслідок тривалої роботи в умовах підвищеного АТ. Недостатній приріст ФВ на фізичне навантаження у 6 із 15 пацієнтів виявили тільки за результатами стрес-ЕхоКГ.
За результатами дослідження встановили достовірне переважання у генетично обтяжених осіб з ЕГ мінімальних, максимальних та середніх значень АТ, отриманих за добу, день і ніч, в порівнянні з такими у генетично необтяжених. У хворих з САГ перелічені показники зайняли проміжне місце між такими у пацієнтів І та ІІ групи з ЕГ і практично залишалися незмінними упродовж доби. Це цілком узгоджувалося з уявленнями про стабільність тензії при такій постановці діагнозу.
Паралельно з абсолютними величинами АТ оцінювали його варіабельність. Остання, яку розглядають сьогодні як незалежний фактор ризику розвитку уражень органів-мішеней, перевищила приблизно в однаковій мірі належні показники АТ у трьох досліджуваних нами групах. Отже, встановлений згідно з вираженістю мінливості АТ упродовж доби ризик розвитку органних змін виявився однаковим у хворих зі спадковою схильністю до АГ, генетично необтяжених пацієнтів та у осіб з ренопаренхіматозною АГ.
Вивчаючи особливості перепадів АТ протягом дня і ночі, встановили достовірне зниження ДІ (для САТ (р<0,001), ДАТ (р<0,05) та СГАТ (р<0,01)) у генетично обтяжених осіб порівняно з відповідними показниками спадково несхильних. У хворих з ренопаренхіматозною АГ двофазність добового ритму була виражена мінімально, а нічні показники САТ пацієнтів навіть перевищили такі отримані за день. Цим і пояснювали переважання серед осіб даної вибірки профілів АТ типу “non-diper” та “night-peaker”. Нічне підвищення АТ зустрічалося також і в 27,3% випадків спадково схильних пацієнтів з ЕГ і не було зафіксоване в жодного генетично необтяженого хворого.
Аналогічним чином між обстеженими групами розподілились два наступні досліджувані показники: ІЧ та ІП. Спираючись на дані літератури (Ж.Д.Кобалава, 1997), що тривале підвищення АТ як протягом доби, так і впродовж багатьох років (захворювання у пацієнтів І групи виникало раніше, ніж у ІІ) поряд з недостатнім його зниженням в нічний час є основними факторами виникнення ІМ та МІ у хворих з АГ, можна пояснити переважну більшість серцево-судинних ускладнень серед обстежених у вибірці генетично обтяжених осіб. Що стосується ускладнень у вибірці генетично необтяжених хворих, то їх кількість можливо в значній мірі визначалася величиною і швидкістю ранкового підйому АТ. Остання, як виявилось, була приблизно однаковою у хворих трьох груп і від впливу генетичного фактора не залежала. Цим пояснюється все ж незначна різниця між частотою випадків цереброваскулярних ускладнень та загострень ІХС у І і ІІ вибірках обстежених при достовірній різниці між абсолютними величинами АТ у обстежуваних.
Аналізуючи відповідні результати дослідження у вибірці обстежених дітей встановили, що абсолютні величини їх САТ, ДАТ та СГАТ, отримані за добу, день і ніч, а також добові перепади АТ, ІЧ та ІП практично повторили такі, отримані у групі генетично необтяжених хворих з АГ, і в переважній своїй більшості за встановлені межі норми не виходили (ДІ, ІЧ, ІП). Виключення складали тільки відсотки варіабельності АТ, які цілком співпадали з її значеннями у групі генетично схильних їх родичів. Останній факт підтвердив спільну генетичну природу захворювання досліджуваних груп (батьки-діти) і служив негативною прогностичною ознакою щодо виникнення в даній вибірці серцево-судинних ускладнень.
З метою вивчення впливу генетичного чинника на перебіг даного захворювання шляхом оцінки ефективності антигіпертензивної терапії за даними ЕхоКГ та добового моніторування АТ половині осіб кожної вибірки було призначено атенолол, половині едніт. Стійкість до застосованих середників зростала прямо пропорційно кількості хворих серед родичів обстежених і була найвищою при їх двосторонній генетичній обтяженості (при односторонній особливо резистентними до терапії виявились чоловіки, яким АГ передавалась по материнській лінії). Таким чином, середньо добова доза атенолола у І-й групі пацієнтів коливалася від 75 мг до 100 мг, у ІІ-й від 50 мг до 75 мг, едніту – від 20 мг – 30 мг та 10 –15 мг відповідно.
Повну стабілізацію АТ після трьохтижневого курсу терапії відзначили 53,3% генетично необтяжених пацієнтів і тільки 16,6% генетично схильних до АГ осіб. Зниження АТ у групах обстежуваних, як правило, супроводжувалося покращанням його добового профілю і відповідно супроводжувалося змінами ДІ. Останній достовірно зріс відносно вихідного у генетично необтяжених пацієнтів (р<0,05) і змінювався незначно у генетично обтяжених осіб. Це супроводжувалося відповідно переходом в категорію “dipper” 9 із 10 генетично несхильних пацієнтів “non-dipper” і 3 із 14 “non-dipper” та 4 із 9 “night-peaker” із вибірки спадково обтяжених хворих.
Поряд з ДІ у групах обстежуваних дещо зменшувалась величина і швидкість ранкового підйому АТ. Причому динаміка останньої від впливу генетичного чинника практично не залежала і становила у генетично обтяжених осіб 4%, генетично необтяжених – 5% відповідно (р<0,05). Аналогічним чином змінилися показники АТ і у групі хворих з ренальною гіпертензією. Тобто, САТ генетично необтяжених осіб знизився під впливом атенолола на 9,8% більше, ніж генетично обтяжених (р<0,05), едніта – на 7% (р<0,05), ДАТ – на 8% і 6% (р<0,05) відповідно. При цьому характер ДІ та швидкість ранкового підйому АТ у пацієнтів з САГ істотних змін під впливом проведеної терапії не зазнали.
Практично не зменшились порівняно з вихідними величинами у обстежених групах хворих показники центральної гемодинаміки. Тенденцію до зменшення КДР та Тмд після лікування відмічали в підгрупах генетично необтяжених осб з ЕГ та САГ, що отримували едніт. Паралельно до них зменшувалась маса міокарда та індекс маси міокарда ЛШ та достовірно збільшувалась ФВ (р<0,05).
Що стосується відповідних результатів, отриманих у групі 30 “дітей” з діагнозом НЦД, то їх вираженість, окрім генетичної обтяженості, значною мірою визначалася шляхом передачі захворювання (по батьківській лінії, материнській чи обидвох). В двох останніх випадках АГ характеризувалася вищою стійкістю до антигіпертензивної терапії і виникала в більш молодому віці. Двостороння генетична обтяженість та високий її відсоток серед родичів виявилися необхідною умовою для розвитку АГ в молодому віці у осіб жіночої статі. Результати добового моніторування в даній вибірці незалежно від застосованого середника виявили повну нормалізацію АТ, а дані ЕхоКГ (у підгрупі, що отримувала едніт) встановили достовірне (р<0,05) зменшення маси міокарда ЛШ та підвищення толерантності до фізичного навантаження за даними стрес-ЕхоКГ у 5 із 10 повторно обстежених, у підгрупі, що отримувала атенолол – у 4. Як видно, антигіпертензивна терапія, розпочата в молодому віці, є більш ефективною, в меншій мірі залежить від вибору медикаментів, а також дає змогу попередити розвиток незворотніх органних змін (зокрема ГЛШ) та виникнення ускладнень.
Безпосередній ризик розвитку останніх (а саме МІ та ІМ) визначали шляхом анкетування обстежених. Порівнюючи результати опитування, отримані у групах хворих з АГ між собою, встановили, що висока імовірність виникнення ускладнень у вибірці генетично обтяжених пацієнтів зустрічалася на 17,7% частіше, ніж у спадково несхильних. У групі останніх переважали особи з кількістю балів, що відповідала середньому та помірному ступеням ризику розвитку МІ та ІМ. У нормотензивних обстежених дуже високою в найближчі три роки була імовірність виникнення ускладнень у 41,7%. Це відповідало оцінці анкетування 7 балів і вище. Таким чином, проведене анкетування обстежених дало змогу виділити серед хворих з АГ групу підвищеного ризику щодо виникнення майбутніх ускладнень.
Генетичну схильність до АГ визначали шляхом детального аналізу родоводів обстежених з наступним вираховуванням ступеня їх генетичної обтяженості серед родичів чотирьох поколінь.
Першу групу досліджуваних склали особи жіночої статі, в родоводах яких АГ зустрічалась в 3-4 поколіннях, а відсоток генетичної обтяженості за трьома ступенями спорідненості щонайменше становив 43,3%, 26,7% та 11,0% відповідно. Пацієнти, в родоводах яких підвищення АТ зустрічалося спорадично в одному із поколінь та не потребувало медикаментозної корекції, були віднесені до ІІ групи. Генетична обтяженість останніх відповідно була невисокою і становила 2,5% і 1,1% хворих серед родичів першого ступеня спорідненості, 1,3%, 0 – другого ступеня та 0 і 0,65% - третього ступеня спорідненості відповідно. У вибірці обстежених дітей аналогічні показники виявились в 1,31, 1,34 та 1,37 раз вищими у осіб чоловічої статі, ніж жіночої, що супроводжувалося відповідно вираженими у них в більшій мірі клінічними проявами захворювання.
Окрім цього, аналіз родоводів обстежуваних супроводжувався вивченням закономірностей успадкування АГ, пов’язаних зі статтю. Відповідним чином було встановлено, що у 47% хворих АГ передавалась по материнській лінії, у 15,7% - по батьківській, у 37,1% - по обидвох.
Після ідентифікації груп (ІV – контрольну склали 40 фенотипово здорових жінок і чоловіків, в родоводах яких АГ не спостерігалась) з метою встановлення маркерів спадкової схильності до АГ нами проводилось дерматогліфічне обстеження пацієнтів.
Шляхом факторизації кореляційних матриць ДГ ознак було виділено по 14 факторів, які максимально характеризували групи обстежених. Три з них вважали головними, оскільки їх внесок в загальну дисперсію своєї вибірки виявився найвищим. В залежності від об’єднаних показників І фактор інтерпретували як фактор єдності інтенсивності гребенеутворення та інервації, ІІ-й фактор назвали для жінок пальмарним, чоловіків - пальмарно-ульнарним, ІІІ-й – інтегральним міжпальцевим. Аналіз показників, що включали вище перелічені фактори, допоміг в повній мірі обгрунтувати проведений нами розподіл пацієнтів за групами і разом з тим встановити найбільш інформативні ознаки генетично зумовленої та незумовленої АГ. Такими для спадковосхильних чоловіків є малюнок W на І та ІІ пальцях правої руки, гребеневий рахунок на IV пальці лівої руки та на ІІ, V пальцях обидвох рук, гребеневий рахунок у ІІІ міжпальцевому проміжку правої руки та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку правої і лівої рук відповідно, для жінок – гребеневі рахунки на ІІ, V пальцях правої і лівої рук, малюнок Lu і гребеневі рахунки у ІІІ міжпальцеврму проміжку та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку обидвох рук. Показники симетричності, що переважали в даній групі обстежених і таким чином, опосередковано свідчили про пошкодження у них спадкового апарату, в значній мірі відрізнялися від диференційних ДГ характеристик (переважно асиметричних) фенотипово здорових осіб. У групі нормотензивних пацієнтів відповідні результати відрізнялися своєю різноманітністю і невизначеністю. Це не дозволило віднести останніх до жодної із попередніх описаних нами груп (І, ІІ чи ІV) і підтвердило літературні дані про вікові особливості долонних і пальцевих візерунків людини.
Паралельно з факторним аналізом генетичну неоднорідність виборок підтверджували шляхом дискримінантного методу дослідження. Останній полягав в оцінюванні інформативності сукупності 52 ДГ характеристик кожного пацієнта зокрема, з наступним віднесенням його до певної з трьох відомих нам груп. В результаті математичної обробки вихідних даних було отримано наступні відсотки правильних відповідей: для жінок зі спадковою схильністю до АГ - 97,1%, без спадкової схильності – 80,0%, групи контролю – 25,0%; для чоловіків – 100%, 93,3% та 80,0% відповідно. З 60 обстежених “дітей” до групи контролю потрапило тільки 8, решта розділились між групами хворих на АГ. Таким чином, дискримінантний метод дослідження дає можливість встановити ймовірність виникнення АГ для будь-якої нормотензвної особи, визначивши її належність до однієї з відомих нам груп і є дещо досконалішим за факторний, що вимагає безпосереднього аналізу значної кількості ДГ характеристик.
Окрім того, аналізуючи характер пальцевих візерунків у обстежених, встановили їх істотну різницю між собою в певних категоріях. Так, у хворих з обтяженим за АГ родинним анамнезом з есенціальною та симптоматичною гіпертензією, як правило, переважали завитки (W). У пацієнтів без спадкової схильності до АГ та контролі – дуги і петлі (A , L). Таким чином. опираючись на дані літератури у обстежених нами осіб можна передбачити наступні генотипи: aaWW і aaWw (фенотип W і LW) у спадково схильних та Aaww (фенотип AL) у хворих без генетичної обтяженості.
Більш грунтовнішу оцінку функціонального стану спадкового апарату пацієнтів було дано після проведення їх цитогенетичного обстеження. Встановили, що зниження активності ФСГ у хворих на АГ зумовлене порушенням реалізації спадкової інформації на рівні транскрипції, дозрівання іРНК, синтезу рРНК та поліпептидного ланцюга. До того ж, як виявилося, вираженість змін показників каріограми значною мірою визначається ступенем порушення спадкового апарату обстежених і є найвищою у хворих зі спадковою схильністю до АГ.
Так, НІ, який відображає активність синтезу попередника рРНК, швидкість процесінга та вихід зрілих субодиниць рибосом в нуклеоплазму, у хворих І групи був зниженим (р<0,05) порівняно з таким у ІІ для осіб чоловічої статі в 1,4 рази, жіночої - в 1,8 раз відповідно.
Аналогічних змін у обстежених вибірках зазнали і величини ПЗЯ. А саме, кількість клітин, що відрізнялася серед інших вакуоляризацією каріоплазми та глибокими інвагінаціями ядерних мембран, у генетично обтяжених пацієнтів перевищила таку у спадково несхильних чоловіків і жінок в 1,2 та 1,3 рази (р<0,05), у контролі – в 1,6 та 2,4 рази відповідно (р<0,001).
Що стосується ІХ, то останній був знижений відносно контролю в обидвох групах хворих приблизно в однаковій мірі (р<0,05). Це наводить на думку, що транскрипційна активність клітини змінюється в процесі прогресування АГ і не є сама причиною для її виникнення. А от, зменшення у хворих чоловіків індекса СХ (р<0,001) порівняно із встановленою нормою може свідчити про домінуючий характер впливу генів, локалізованих в Y хромосомі, на розвиток даного захворювання.
Аналогічним чином проводилась диференційна діагностика порушень спадкового апарату у вибірці нормотензивних обстежених. Окремо оцінювали показники у дітей хворих батьків з обтяженим за АГ родинним анамнезом, без нього та в контрольній вибірці осіб. Результати дослідження, що виявили значний поліморфізм показників ФСГ, цілком відповідали варіабельності клініко-лабораторних характеристик даної категорії обстежених і переважно узгоджувалися з даними, отриманими у відповідних групах батьків.
Таким чином, достовірно зниженими відносно контролю у вибірці генетично обтяжених нормотензивних жінок і чоловіків виявились: НІ (р<0,05, р<0,01), величина СХ (р<0,01) та ІХ (р<0,01) і збільшеним – індекс ПЗЯ у осіб чоловічої статі (р<0,01).
У групі спадково несхильних дітей отримані показники каріограми від норми відрізнялися (р<0,01) тільки за ступенями конденсації хроматину, що дозволило розглядати ІХ як одну з найінформативніших характеристик даної вибірки обстежених.
Отже, встановлене нами зниження активності ФСГ у хворих на АГ та їх нормотензивних родичів дає можливість діагностувати порушення спадкового апарату людини щодо виникнення АГ ще на ранній доклінічній стадії її розвитку, а також за ступенями вираженості окремих цитогенетичних характеристик прогнозувати перебіг патології та ризик виникнення ускладнень у пацієнтів з підвищеним АТ.
З метою визначення взаємозв’язків між результатами клінічних методів та генетичного дослідження у хворих на АГ нами проведено кореляційний аналіз за кожною із 16 ДГ, 4 цитогенетичних та 12 клінічних характеристик. Оцінюючи сукупність тісних та середніх взаємозв’язків, намагались виділити основні з них, характерні для кожної групи обстежених.
Так, у групі здорових жінок серед генетичних показників на особливу увагу заслуговував ІХ, який корелював з гребеневим рахунком лівої руки та окремих її пальців, серед клінічних – КДР, що визначався ДГ характеристиками правої руки. У спадково схильних осіб численна кількість ДГ показників та ІХ корелювали з індексом маси тіла (ІМТ), а величина САТ та ДАТ обернено залежала від показника ІІ пальця лівої і правої рук відповідно, СГАТ від гребеневого рахунка ІІІ пальця правої руки.
Що стосується спадково необтяжених жінок, то у них з усієї чисельності генетичних характеристик виділявся гребеневий рахунок І пальця лівої руки. Останній пов’язав між собою три показники ліпідного спектра крові, величини ІМТ та ДАТ. У чоловіків цієї ж групи не одна, а сукупність ДГ характеристик корелювала з чотирма показниками ультразвукового дослідження серця і також з холестерином, бета-ліпопротеїдами та тригліцеридами. Чітко розділились між собою і результати дослідження здорових та спадково обтяжених чоловіків. Так, у перших ряд клінічних ознак (САТ, ДІ, ФВ, ІХ, НІ, ПЗЯ) об’єднав гребеневий рахунок V пальця, у других (САТ, ДАТ, рівень ліпідів в крові) – І пальця правої і лівої рук відповідно. Таким чином, проведений нами кореляційний аналіз наводить на думку про генетичну запрограмованість у хворих на АГ ряду показників: величини ІМТ, АТ, маси міокарда ЛШ, а також рівнів холестерину, бета-ліпопротеїдів та триацилгліцеридів. Передбачити їх вираженість в майбутньому у пацієнтів з підвищеним АТ чи будь-якої нормотензивної особи зі спадковою схильністю до АГ можна за невеликою кількістю дерматогліфічних та цитогенетичних показників, що є безпосереднім проявом полому в генетичному апараті людини.
Враховуючи результати клінічного та генетичного методів дослідження, а також дані їх математичної (комп’ютерної) обробки, нами створено алгоритм ризику виникнення та прогнозу перебігу АГ. Останній включає основний перелік показників і індексів, притаманних особам з високою імовірністю розвитку даної патології, низькою та повною відсутністю ризику виникнення АГ. Окрім того запропоновано програму раціональної послідовності обстеження хворих на АГ за ступенями виявлення клініко-генетичних характеристик. Остання доповнена анкетуванням обстежених з метою встановлення ризику виникнення ІМ та МІ.
Таким чином, за сукупністю клінічних та генетичних методів дослідження нами встановлені діагностичні маркери формування та прогнозу перебігу артеріальної гіпертензії. Створені алгоритм ризику виникнення та програма раціональної послідовності обстеження хворих на АГ за ступенями виявлення клініко-генетичних характеристик. Визначені клініко-генетичні особливості, притаманні спадковозумовленій ЕГ та АГ без генетичної схильності. Завдяки сукупності генетичних закономірностей отримана можливість підвищити ефективність антигіпертензивної терапії у хворих на АГ і попередити розвиток незворотніх органних змін у міокарді пацієнтів з нестійким підвищенням АТ.
ВИСНОВКИ
1. Клінічними маркерами АГ та факторами ризику виникнення ускладнень у нормотензивних осіб є наявність гіперстенічної статури, надмірної маси тіла, дисліпідемія, тахікардія, збільшення індекса Макрузо, випадки аритмій та ознаки ГЛШ, а також добові перепади АТ. Гіпертрофія та дисплазія міокарда у нормотензивних осіб можуть служити основою для подальшого швидкого ремоделювання міокарда спадково схильних пацієнтів.
2. Захворювання пацієнтів на АГ з необтяженою спадковістю вимагає для свого формування сукупності різноманітних чинників: надмірна маса тіла, психоемоційне напруження, професійні шкідливості, паління, супутня патологія нирок тощо. Захворювання осіб зі спадковою схильністю до АГ розвивається при наявності окремих сприяючих факторів чи при цілковитій їх відсутності. Групу ризику щодо виникнення даної патології у нормотензивних пацієнтів складають особи, в родоводах котрих захворювання виявляється у більш, ніж 16,6% серед осіб І ступеня спорідненості, у 8,0 % - ІІ і 4,8% - ІІІ ступеня спорідненості.
3. Дерматогліфічна модель спадкової схильності до АГ, створена за даними багатофакторного математичного аналізу, базується на трьох основних факторах: І – функціональної єдності і інтенсивності гребенеутворення, ІІ – пальмарному, ІІІ - для чоловіків інтегральному міжпальцевому, для жінок – симетричному ульнарному. Найбільш інформативними ознаками АГ для чоловіків є малюнок W на І та ІІ пальцях правої руки, гребеневий рахунок на IV пальці лівої руки та на ІІ, V пальцях обидвох рук, гребеневий рахунок у ІІІ міжпальцевому проміжку правої руки та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку правої і лівої рук відповідно, для жінок – гребеневі рахунки на ІІ, V пальцях правої і лівої рук, малюнок Lu і гребеневі рахунки у ІІІ міжпальцевому проміжку та малюнок Lr і гребеневі рахунки у ІV міжпальцевому проміжку обидвох рук.
4. Кількісні прояви змін показників каріограми у хворих на АГ визначають ступінь порушення функціонального стану геному, проявляються зниженням індекса хроматизації, статевого хроматину, кількості патологічно змінених ядер та нуклеолярного індекса і є максимально вираженими при двосторонній генетичній обтяженості за АГ.
5. Спадковозумовлена ЕГ та симптоматична АГ – це дві генетично не пов’язані патології. Сукупність клініко-генетичних особливостей, що визначають генетично запрограмовану ЕГ, однаково часто зустрічається у хворих з есенціальною і симптоматичною гіпертензіями, в родоводах котрих захворювання наявне у кількох поколіннях. В їх основі лежить єдиний патогенетичний механізм розвитку. Ниркова патологія у хворих з САГ, так як і будь-який сприяючий фактор у пацієнтів з генетично незумовленою ЕГ, тільки прискорює розвиток захворювання та ускладнює його перебіг і не є сама по собі обов’язковою причиною розвитку гіпертензії.
6. Діагностичними критеріями генетично незумовленої ренальної САГ за даними автоматичного добового моніторування АТ є стабільно високі його показники протягом доби, від’ємні значення добового індексу для систолічного АТ, помірно виражена його варіабельність, величини індексу часу та площі.
7. Ефективність антигіпертензивної терапії у хворих на АГ є обернено пропорційна відсотку їх генетичної обтяженості, тоді як оптимальна доза призначеного середника зростає паралельно з ним. Найбільш резистентними до антигіпертензивної терапії є генетично обтяжені за АГ чоловіки, яким захворювання передалося по материнській лінії. Медикаментозна терапія, розпочата у пацієнтів при ще несформованій АГ, в меншій мірі залежить від ступеня генетичної обтяженості і характеризується повною нормалізацією досліджуваних показників.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Для визначення клінічного варіанту перебігу АГ та прогнозування ризику розвитку її ускладнень слід використовувати добове моніторування АТ, оцінювати вираженість гіпертрофії і дисплазії міокарда лівого шлуночка та вивчати ліпідний спектр крові пацієнтів.
2. При виборі диференційної тактики ведення хворих на АГ необхідно враховувати дані об’єктивного (індекс маси тіла та наявність гіперстенічної статури), генеалогічного, дерматогліфічного та цитогенетичного методів дослідження.
3. Інгібітор ангіотензинперетворюючого фермента едніт рекомендований в індивідуально підібраних дозах спадково схильним до АГ особам з вираженою гіпертрофією лівого шлуночка в будь-якій стадії ЕГ і без неї.
4. Бета-адреноблокатор атенолол більш ефективний у хворих на АГ з невисоким ступенем генетичної обтяженості, у молодих людей з НЦД без спадкової схильності до АГ та без гіпертрофії лівого шлуночка.
5. Для визначення ризику розвитку АГ та прогнозу її перебігу використовувати алгоритм імовірності виникнення даного захворювання і запропоновану програму раціональної послідовності обстеження хворих за ступенями виявлення клініко-генетичних характеристик.
ДРУКОВАНІ РОБОТИ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Дзвіняцька О. Генетичні аспекти артеріальної гіпертензії // Галицький лікарський вісник.- 1998.- №3.- С.110-111.
2. Дзвіняцька О. Визначення спадкової схильності до артеріальної гіпертензії методом комп’ютерного аналізу дерматогліфічних характеристик // Галицький лікарський вісник.- 1998.- №4.- С.46-49.
3. Дзвіняцька О., Ковальчук Л. Прогнозування ризику розвитку артеріальної гіпертензії методом комп’ютерного аналізу дерматогліфічних характеристик // Ужгородський науковий вісник.- 1999.- С.114-117.
4. Дзвіняцька О. Клініко-діагностичні маркери артеріальної гіпертензії // Галицький лікарський вісник.- 1999.- том 6.- № 4.- С.47-48.
5. Дзвіняцька О. Генетично-клінічні аспекти артеріальної гіпертензії // Матеріали з’їзду терапевтів України. Київ.- 1998.- С.124-125.
6. Остапенко Н., Дзвіняцька О. Клініко-генетичні маркери спадкової схильності до артеріальної гіпертензії // 66 підсумкова студентська наукова конференція. Івано-Франківськ.- 1997.- С.58-59.
7. Середюк Н., Вакалюк І., Купновицька І., Барила Г., Дзвіняцька О. Роль добового моніторингу артеріального тиску в профілактиці гострих розладів мозкового і коронарного кровоплину // 7-й конгрес світової федерації українських лікарських товариств. Київ.- 1998.- т.2.- №1-2.- С.151.
8. Дзвіняцька О. Генетично детерміновані показники електрокардіографії та ехокардіоскопії при артеріальній гіпертензії // 2-й Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених. Тернопіль.- 1998.- С.108-109.
9. Dzvinyatska O. Inheritance and arterial hypertension /Congress book 4th IMSC, Katowice, 1998.- P.102.
10. Dzvinyatska O., Kovalchuk L., Kupnovitska I., Vakalyuk I. Changes in the functional state of the inheritance apparatus in arterial hypertension // Journal of Hypertension, 1999.- Vol.-17 (suppl 3).- S.230.
11. Середюк Н., Купновицька І., Ковальчук Л., Вакалюк І., Дзвіняцька О. Ефективність антигіпертензивної терапії в залежності від особливостей успадкування артеріальної гіпертензії // Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів: Матеріали Республіканської науково-практичної конференції. Вінниця.- 1999.- С.73-74.
12. Дзвіняцька О. Передумови розвитку і критерії формування артеріальної гіпертензії // Матеріали Української науково-практичної конференції кардіологів і кардіохірургів. Київ.- 1999.- С.146-147.
АНОТАЦІЯ
Дзвіняцька О.Ф. Клініко-діагностичні маркери формування та перебігу артеріальної гіпертензії. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2000.
Дисертація присвячена встановленню клініко-генетичних диференційно-діагностичних маркерів формування і перебігу есенціальної та симптоматичної гіпертензій, розробці прогностичних критеріїв прогнозування розвитку артеріальної гіпертензії в майбутніх поколіннях, визначенню клініко-генетичного взаємозв’язку між есенціальною та симптоматичними гіпертензіями, обгрунтуванню нових підходів до лікування артеріальної гіпертензії в залежності від типу її успадкування.
Розроблено алгоритм ризику виникнення та прогнозу перебігу даного захворювання, запропоновано програму раціональної послідовності обстеження хворих на артеріальну гіпертензію.
Ключові слова: артеріальна гіпертензія, спадкова схильність, клініко-діагностичні маркери, дерматогліфіка, профілактика.
АННОТАЦИЯ
Дзвиняцкая О.Ф. Клинико-диагностические маркеры формирования и течения артериальной гипертензии. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2000.
Обследовано 130 больных АГ, из них 69,2% пациентов с эсенциальной, 30,8% - с симптоматической АГ. Последняя объединяла больных со склеротической (25%), ренопаренхиматозной (60%) и реноваскулярной (15%) гипертензиями. По результатам клинико-генеалогического анализа всех обследованных разделили на две группы: І включала 70 лиц с наследственной предрасположенностью к АГ, ІІ – 60 генетически неотягощённых. Кроме того, исследовали 60 детей обследованных нами больных (ІІІ группа) и 40 фенотипически здоровых людей (IV группа). Средний возраст пациентов с АГ составил 50,4±0,98 года, их нормотензивных родственников – 26,4±0,97 года.
Использованные в работе клинические методы исследования, кроме общепринятого обследования больных, включали: определение липидного спектра крови, круглосуточное мониторирование АД, регистрацию ЭКГ, изучение структурно-функционального состояния ЛЖ путём Эхо-КГ, а также анкетирование пациентов с целью прогнозирования степени риска развития мозговых инсультов и ИМ. Кроме того, в работе использованы методы: клинико-генеалогический с анализом родословных пациентов и последующим вычислением степени их генетической отягощённости относительно АГ (I, II и III степень родства); дерматоглифический – с изучением и компьютерной оброботкой 56 количественных и качественных ДГ характеристик; цитогенетический – с определением функциональной активности генома по данным четырёх показателей кариограммы (ИХ, НИ, ИПИЯ, ПХ).
Результаты исследования позволяют утверждать, что формирование АГ генетически неотягощённых пациентов происходит под доминирующим влиянием стрессового фактора, излишнего веса, курения, на фоне низкой физической активности и гиперстенического телосложения. Заболевание лиц с наследственной предрасположенностью к АГ возникает при наличии отдельных више указанных сопутствующих факторов или при полном их отсутствии.
Клинико-диагностическими ЭКГ и ЭхоКГ маркерами генетически обусловленной АГ и факторами риска возникновения осложнений являются наличие тахикардии, увеличение индекса Макрузо, случаи аритмии, ранней реполяризации, а также гипертрофии и дисплазии ЛЖ. Соответственно, у здоровых лиц с наследственной предрасположенностью к АГ наличие дисплазии и гипертрофии ЛЖ можно рассматривать в качестве предпосылки развития в будущем у них данного заболевания и являются у генетически отягощённых пробандов основой для подальшего быстрого ремоделирования миокарда.
Из данных суточного мониторирования АД видно, что наследственно обусловленная АГ (в сравнении с генетически необусловленной) характеризуется высокими среднесуточными показателями АД, значениями индекса времени и площади, низким СИ, а также выраженной изменчивостью АД на протяжении суток. Соответственными диагностическими критериями ренальной гипертензии являются стабильно высокие показатели суточного давления, отрицательные значения СИ для САД, умеренно выраженная изменчивость величин индекса времени и площади.
Оценивая результаты терапии атенололом и эднитом у больных АГ определили, что их эффективность является обратно пропорциональной проценту генетической отягощённости, а оптимальная доза принимаемого препарата возрастает паралельно с ним. Наиболее резистентными к антигипертензивной терапии являются генетически отягощённые за АГ мужчины, которым заболевание передалось по материнской линии. Медикаментозная терапия, начатая у пациентов при ещё несформированной АГ, в меньшей степени зависит от генетического фактора и характеризируется полной нормализацией исследуемых показателей.
Дерматоглифическая модель наследственной предрасположенности к АГ, созданная по данным многофакторного математического анализа, базируется на трёх основных факторах: I – функционального единства и интенсивности гребнеобразования; II – пальмарном; III – интегральном межпальцевом. Наиболее информативными ДГ характеристиками генетически обусловленной АГ для мужчин является рисунок W на I и II пальцах правой руки, гребневой счёт на IV пальце левой руки, а также на II, V пальцах обеих рук, гребневой счёт III межпальцевого промежутка правой руки, рисунок Lr и гребневой счёт IV межпальцевого промежутка правой и левой рук соответственно, для женщин – гребневой счёт на II, V пальцах правой и левой рук, рисунок Lu и гребневой счёт III межпальцевого промежутка, а также рисунок Lr и гребневой счёт IV межпальцевого промежутка обеих рук.
Цитогенетически определили, что с возрастанием процента генетической отягощённости пациента уменшается активность функционального состояния их генома. Это проявляется нарушением реализации наследственной информации на уровне транскрипции, созревания иРНК, синтеза рРНК и полипептидной цепи. Выше указаные изменения активности ФСГ у здоровых лиц с наследственной предрасположенностью дают возможность диагностировать нарушение генетического аппарата человека относительно возникновения АГ ещё на ранней доклинической стадии развития, а также по степеням выраженности отдельных цитогенетических характеристик прогнозировать течение болезни и риск возникновения осложнений у пациентов с высоким АД. На основании результатов клинического и генетического методов исследования создано программу рациональной последовательности обследования больных с АГ, а также алгоритм риска возникновения и прогнозирования течения АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность, клинико-диагностические маркеры, дерматоглифика, профилактика.
ANNOTATION
Dzvinyatska O.F. Clinicodiagnostic Markers of the Arterial Hypertension Formation and Course. – Manuscript.
A dissertation to obtain the scientific degree of a candidate of science (medicine) in speciality 14.01.01 – internal disiases. – Ivano-Frankivsk State Medical Academy. Ivano-Frankivsk, 2000.
The dissertation deals with the establishment of the essential and symptomatic hypertensions formation and course clinicogenetic differential diagnostic markers, elaboration of prognostic criteria to prognosticate their development in future generations, determination of a clinicogenetic interrelationship between the essential and symptomatic hypertensions, substantiation of hew approaches to treat arterial hypertensions depending on the type of its inheritance.
An algorithm of the disease appearance risk as well as its course has been elaborated and a programme of arterial hypertension patients examination racional sequence has been suggested
Key words:
Arterial hypertension, inherited liability, clinicodiagnostic markers, dermatoglyphics, prophylaxis.
| 
