|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ
ім. акад. М.Д. Стражеска
СЕРДЮК Тетяна Євгенівна
УДК: 616.12-008.46-036.12:615.225
КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ЕФЕКТИ ЛОЗАРТАНА ТА МЕТОПРОЛОЛА
У ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ:
ПОРІВНЯЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ
14.01.11 – Кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідуючий відділом серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ).
Офіційні опоненти:
- доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, завідуючий відділом симптоматичної гіпертензії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ);
- доктор медичних наук Бульда Володимир Іванович,
асистент кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (м. Київ).
Провідна установа:
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1.
Захист відбудеться 18 вересня 2001 р. о 10 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).
Автореферат розісланий “18” серпня 2001 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) є однією з актуальних проблем сучасної кардіології. В даний час базисна схема лікування ХСН припускає використання трьох основних груп препаратів: інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ), діуретиків і серцевих глікозидів [Guidelines. The treatment of heart failure, 1997]. Відповідно до домінуючої останнім часом нейрогуморальної концепції патогенезу ХСН, у процесі становлення і клінічної еволюції ХСН спостерігається прогресуюча активація нейрогуморальних систем (ренін-ангіотензинової - РАС, симпато-адреналової - САС, та ін.), що в підсумку становить негативний вплив на діяльність серцево-судинної системи й обумовлює фатальну деградацію серцевого м'яза [Packer M.,1992; Мала Л.Т.,1994; Марєєв В.Ю., 2000]. В останні роки було виконано декілька рандомізованих досліджень [ЕLITE, ЕLITE II, RESOLVD], де оцінювався вплив тривалої терапії блокаторами рецепторів до ангіотензину II - першого типу (АТР1), фундаментальний механізм дії яких перебуває в зв'язуванні його з тканинними АТР1 і блокуванні опосередковуваних через них основних патофізіологічних ефектів ангіотензину II (АII). Пригнічуючи дію АII на рівні його тканинних рецепторів, АТР1 - антагоністи забезпечують, із теоретичних позицій, найбільш повну його блокаду, на відміну від ІАПФ [Pitt B., 1997 та 1999; Tsuyuki R.T., 1997; Сіренко Ю.М.,1997; Амосова К.М.,1999; Peter E., 2000]. Поряд з процесом гіперактивації РАС важливу роль грає активація САС, що є одним з головних механізмів формування і прогресування ХСН [Held P.,1993]. Результати проведених в останні роки досліджень показали, що терапія β-блокаторами приводить до покращання клінічного стану хворих з ХСН, зниженню виразності клінічних симптомів і достовірного збільшення відсотка їхнього виживання [Held P.,1993; CIBIS,1994; Bristow M.R.,1993].
Необхідність удосконалення сучасного лікування хворих з ХСН визначається наступними обставинами: 1) у деякої частини хворих застосування ІАПФ неможливо через протипоказання і серйозні побічні ефекти [Crozier I.,1995]; 2) традиційне лікування, що включає ІАПФ не впливає на частоту раптової смерті [Wikstrand J.,1992; Eichorn E.J.,1997]; 3) при тривалому використанні основного засобу патогенетичного лікування ХСН - ІАПФ - має місце виражений у тій або іншій мірі ефект “вивільнення” їхнього редукуючого впливу на концентрацію циркулюючого AII [Goodfriend T.l., 1996; Свищенко Є.П. 1996 ]. Аналіз даних літератури свідчить про необхідність подальшого накопичення фактів, що сприятиме оформленню остаточної точки зору на те, приєднання якого з підходів - β-адреноблокади або блокади ангіотензинових рецепторів може бути більш оптимальним з погляду одержання додаткових клінічних ефектів у хворих із ХСН.
У доступній літературі відсутня достатня кількість даних, що дозволила б зробити висновок щодо клінічних переваг комбінації ІАПФ і антагоністів рецепторів АII перед ізольованим використанням антагоністів рецепторів АII, без включення в лікування ІАПФ [RAAS,1996; Pitt B, 1997]. Також, у зв'язку з існуючою поліпрагмазією щодо лікування хворих із ХСН, ставиться питання про можливість досягнення як мінімум таких же клініко-гемодинамічних ефектів, як і за допомогою ІАПФ, шляхом ізольованого застосування β-адреноблокаторів у максимально стерпних клінічних дозуваннях.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконана в межах наукової теми відділу серцевої недостатності за участю лабораторії клінічної біохімії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України “Дослідження детермінант клінічного прогресування дилатаційної кардіоміопатії та можливостей впливу на нього сучасних методів фармакологічної терапії” (№ держреєстрації 0196 И 005233), де автор була одним з співвиконавців теми.
Мета дослідження. На основі порівняльного вивчення у хворих з ХСН клініко-гемодинамічної ефективності антагоніста рецепторів АII лозартана і селективного β-адреноблокатора метопролола (як у комбінації з загальноприйнятним базисним лікуванням, що включає обов'язковий прийом хворими інгібіторів АПФ, так і застосованих окремо у максимально стерпних клінічних дозах) розробити приоритети призначення запропонованих схем лікування та уточнити рекомендації щодо їх практичного застосування.
Задачі дослідження:
- Вивчити в порівняльному плані вплив лозартана і метопролола на клініко-функціональний стан і фізичну працездатність хворих із хронічною серцевою недостатністю.
- Порівняти вплив досліджуваних препаратів на основні параметри гемодинаміки у хворих із ХСН.
- З'ясувати зміни профілю катехоламінів добової сечі, динаміку показників перекисного окислення ліпідів, зміни біохімічних параметрів під впливом терапії лозартаном або метопрололом.
- Узагальнити отримані дані, обгрунтувати і розробити рекомендації по застосуванню запропонованих оптимальних схем для лікування хворих із ХСН.
Об'єкт дослідження. Хворі з хронічною серцевою недостатністю III функціонального класу за Нью-Йоркською Асоціацією Серця (NYHA), без набрякового синдрому та адекватною реакцією на пробну дозу метопролола або лозартана.
Предмет дослідження. Клініко-функціональній стан, фізична працездатність, основні параметри гемодинаміки, а також деякі біохімічні показники хворих з ХСН на фоні лікування лозартаном або метопрололом.
Методи дослідження. Загально-клінічні методи для встановлення діагнозу, в тому числі ехокардіографія (Ехо–КГ); навантажувальний тест на велоєргометрі (ВЕМ) для визначення у хворих толерантності до фізичного навантаження та її гемодинамічного забезпечення; визначення рівня добової екскреції з сечею катехоламінів за методом Матліной Е.Ш.; біохімічне дослідження сироватки крові з визначенням рівня електролітів, білірубіну, креатиніну; визначення структурно-функціонального стану мембран еритроцитів периферичної крові (холестерин, фосфоліпіди, ХС/ФЛ, малоновий діальдегід, дієнові кон'югати, каталаза) за методом Стальной І.Д.
Наукова новизна одержаних результатів. Поглиблене порівняльне вивчення клініко-функціонального стану, фізичної працездатності хворих, гемодинамічного забезпечення виконаного фізичного навантаження, внутришньосерцевої гемодинаміки та деяких метаболічних показників дозволило вперше виявити розбіжності в результаті восьмитижневого лікування хворих з ХСН антагоністом рецепторів АII лозартаном або селективним β-адреноблокатором метопрололом.
Встановлено, що терапія метопрололом, на відміну від лікування лозартаном, супроводжується покращанням фізичної працездатності хворих вже наприкінці восьмитижневого лікування зазначеного контингенту пацієнтів. Доведено, що гемодинамічне забезпечення фізичного навантаження, так само, як і показники систолічної функції лівого шлуночка достовірно покращуються під впливом як метопролола, так і лозартана.
Вперше проведене порівняння клініко-гемодинамічної ефективності комбінованого з інгібітором АПФ застосування кожного з вивчених препаратів і без такого.
Достовірно доведено, що комбіноване з ІАПФ лікування селективним β-адреноблокатором метопрололом, на відміну від його ізольованого застосування, супроводжується редукцією порожнин лівого шлуночка. Також доведено, що 67 відсоткам зазначеного контингенту (гемодинамічно стабілізованих) хворих, можливо призначити метопролол.
При порівняльному аналізі отриманих результатів щодо комбінованого з ІАПФ та ізольованого застосування лозартана, доведено, що при відсутності достовірних змін показників фізичної працездатності хворих в обох зазначених групах, ізольоване застосування лозартана супроводжувалося, на відміну від його комбінації з іАПФ, покращанням гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження та достовірним зниженням передньо-заднього розміру лівого передсердя (ЛП) і зменшенням кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночку (КСО ЛШ).
Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження показали, що у хворих з ХСН, що отримують сучасну базисну терапію цього синдрому, приоритетним засобом, спрямованим на одержання додаткового клініко-гемодинамічного поліпшення, є тривале застосування метопрололу. Якщо немає можливості використати селективний β-адреноблокатор метопролол (при наявності ознак побічної дії) у хворих із ХСН альтернативним підходом є тривале застосування лозартану.
Результати роботи можуть бути використані практичними лікарями при лікуванні хворих із ХСН.
Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділу серцевої недостатності та поліклінічного відділу Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, кардіологічних відділів лікарень м. Києва, що підтверджено актами впровадження. Результати і висновки роботи використані для розробки методичних рекомендацій: “Сучасне лікування хронічної серцевої недостатності” (Київ, 1998 р).
Особистий внесок здобувача. Дана дисертаційна робота виконана особисто автором. Дослідження проведені на базі Інституту кардіології ім.М.Д.Стражеска АМН України. Дисертантом особисто проводився підбір та клінічне обстеження хворих на всіх етапах дослідження. Створення бази даних на персональному комп'ютері, статистична обробка та підготовка результатів до друку теж виконана особисто автором. Аналіз отриманих даних проводився з науковим керівником. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім.М.Д.Стражеска АМН України в 2000 р. Матеріали дисертаційної роботи представлені в вигляді доповідей на XIV з'їзді терапевтів України (Київ,1998), Пленумі правління наукового товариства кардіологів України (Київ,1998), на науково-практичній конференції кардіологів і кардіохірургів "Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань" (Київ,1999), на об'єднаному пленумі кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики та лікування" (Київ, 1999), на підсумковій науковій сесії, присвяченій пам'яті акад. М.Д.Стражеска (Київ,2000).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, з них у 4 – рекомендованих ВАК України, 6 – в матеріалах наукових з'їздів, сесій та конференцій.
Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 141 сторінках комп'ютерного тексту. Дисертація ілюстрована 41 таблицею та 28 рисунками в тексті, складається з вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, трьох розділів (з двома підрозділами) результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить 177 літературні найменування.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Обстежено 95 пацієнтів (90 чоловіків і 5 жінок) із хронічною серцевою недостатністю III функціонального класу (ФК) за критеріями NYHA, обумовленою хронічною ішемичною хворобою серця (ІХС) і післяінфарктним кардіосклерозом (43,1% хворих) або дилятаційною кардіоміопатією – 56,8 % пацієнтів.У всіх хворих були клінічні ознаки застійної серцевої недостатності, в дослідження не включались хворі з безсимптомною дисфункцією ЛШ та “легкою” ХСН, (тобто I-II ФК за NYHA). Протокол обстеження передбачав такі етапи –
1) стабілізація стану хворих за допомогою фуросеміда і дігоксина протягом 7-14 днів;
2) оцінка переносимості пробної дози препарату (метопрололу - 6,25 мг або лозартану - 12,5 мг);
3) вихідні обстеження: ехокардіографія; навантажувальний тест на велоергометрі; визначення катехоламінів в добовій сечі; біохімічне дослідження сироватки крові з визначенням рівня електролітів, білірубіну, креатиніну; визначення структурно-функціонального стану мембран еритроцитів периферічної крові (холестерин, фосфоліпіди, ХС/ФЛ, малоновий діальдегід, дієнові кон'югати, каталаза);
4) збільшення дози препарату шляхом титрування до клінічно оптимальної протягом 2-3 тижнів;
5) лікування метопрололом або лозартаном у підібраній дозі протягом 8 тижнів у сполученні з базисною терапією (діуретик+дігоксин або діуретик+дігоксин+ІАПФ), без зміни режимів прийому і доз препаратів протягом всього періоду спостереження;
6) контрольне обстеження наприкінці 8-тижневого курсу лікування.
Пацієнти були розділені на дві основні групи - ті, що отримували антагоніст АТР1 рецепторів - лозартан - у середній дозі 20,30±2,18 мг (34 пацієнти), і ті, що отримували селективний β-адреноблокатор метопролол, середня доза 59,48±6,83 мг (41 хворих).
Переносимість пробної дози лозартана була 100 % (34 пацієнта). Пробна доза метопролола отримана 61 пацієнтом. Адекватна переносимість пробної дози (відсутність бронхообструктивного синдрому, змін атріо-вентрикулярної і внутришлуночкової провідності, ортопное, ядухи, артеріальної гіпотензії) відзначена в 67% хворих (41 пацієнт), неадекватна (наявність одного або декількох перерахованих вище симптомів) - у 20 хворих, виключених із подальшого обстеження. Вихідні дані пацієнтів, що мали адекватну реакцію на ініціальну дозу метопрололу та тих, що не пройшли “поріг першої дози”, відповідно – вік (років): 48,29±1,60 та 47,55±2,43 (р=0,79); ФК (ум.од.) - 3,07±0,08 та 3,20±0,12 (р=0,37); ЛП (мм) - 47,83±1,11 та 49,50±1,92 (р=0,43); КСО (мл) - 201,32±8,76 та 196,39±13,03 (р=0,75); КДО (мл) - 304,51±10,16 та 296,11±13,49 (р=0,64); ЧСС (уд/хв) - 96,85±2,60 та 90,44±4,92 (р=0,21); АД (мм рт.ст) - 119,94±2,57 та 110,68±3,08 (р=0,03); середня доза фуросеміду (мг/добу) - 130,53±11,30 та 97,14±17,65 (р=0,13); середня доза каптоприлу (мг/добу) - 46,74±4,37 та 53,92±8,18, відповідно (р=0,40).
Основні групи були порівняними за віком, функціональними класом, вихідними гемодинамічними параметрами та попереднім лікуванням (табл.1)
Таблиця 1
Вік, вихідні показники гемодинаміки і клініко-функціонального стану в групах пацієнтів, що одержували лозартан (Л) і метопролол (М) (M±m).
До призначення досліджуваних препаратів базисна терапія припускала, поряд з діуретиком і дігоксином, тривале попереднє (не менше 3-х місяців) лікування ІАПФ приблизно з однаковою частотою - у групі лозартана в 46 % хворих і в групі метопрололу в 57 % хворих (p=0,39). Порівняння клініко-функціональних показників, толерантності до фізичного навантаження, її гемодинамічного забезпечення, параметрів гемодинаміки проводилося в основних групах, а також всередині груп. Оцінку внутришньосерцевої гемодинаміки і розрахунок показників, що характеризують розміри лівих камер серця проводили за допомогою Ехо-КГ у М- і В- режимах на апараті “Biomediсa” (Італія) по загальноприйнятій методиці в стані пацієнта лежачи на лівому бокові.
Визначення толерантності до фізичного навантаження проводили за допомогою ВЕМ-тесту на велоергометрі “Siеmens-Elema” (Німеччина) у сидячому положенні. Використовувався метод безперервно-зростаючого навантаження, початкова потужність навантаження встановлювалася на 20 Вт і потім поетапно збільшувалася на 20 Вт. Час педалювання кожного етапу складав 4 хвилини. Тестування проводилося до досягнення субмаксимальної (відповідної 75 % максимальної аеробної спроможності) ЧСС або до появи вираженої задишки, що лімітує подальше продовження проби, або ж інших ознак позитивної проби - важкої задишки або ядухи, зниження артеріального тиску, горизонтального зсуву сегмента ST не менше ніж на 1 мм під ізоелектричну лінію, підйому сегмента ST на 1 мм і більш, локального зниження зубця R більш 50 %, появи частих, парних або групових екстрасистол. Протягом усього періоду виконання проби здійснювався постійний клінічний і ЕКГ- контроль: по осцилографу, та у 12 загальноприйнятих відведеннях. ЕКГ реєстрували на полікардіоаналізаторах “6-NEK-4” (Німеччина) і “Mingograf” (Siеmens-Elema, Німеччина). Під час проведення ВЕМ визначалися показники: систолічний артеріальний тиск у мм рт. ст., ЧСС за 1 хвилину, час педалювання в хвилинах (Т), подвійний добуток (ПД) розраховували за формулою:
ПД=(ЧССх АТ)/100 (ум.од.)
де ЧСС-частота серцевих скорочень, АТ – систолічний артеріальний тиск
у стані спокою, на ідентичному (ід.) і на граничному (поріг) рівнях навантаження,
сумарний об'єм виконаної роботи (ΣА) розраховували за формулою:
ΣА = W x 6 x Т x 9,81 / 1000 (кДж)
де W –виконане навантаження в Вт, Т- час проведення тесту з навантаженням,
коефіцієнт гемодинамічної вартості роботи (ГВР) розраховували за формулою:
ГВР =(ПД поріг-ПД спок.)/ ΣА ( ум.од.)
де – ПД поріг – подвійний добуток на граничному рівні навантаження,
ПД спок. - подвійний добуток на вихідному рівні навантаження,
Всім хворим проводилися загальні аналізи крові і сечі, регулярно контролювався рівень електролітів, білірубіну і креатиніну в сироватці крові. У лабораторії клінічної біохімії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска (керівник проф. Мхитарян Л.С.) здійснювалося визначення показників перекисного окислення ліпідів за методом Стальной І.Д. /1997/, функціонального стану мембран еритроцитів на біохімічному аналізаторі “Ciba Corning” (Англія), рівнів катехоламінов у добовій сечі за методом Матліной Е.Ш. /1967/. Статистична обробка матеріалів проводилася за допомогою методів варіаційної статистики на персональном комп'ютері за допомогою пакета статистичних програм “Statistika for Windows 5.0”
Результати дослідження і їх обговорення
Аналіз отриманих результатів показав, що застосування як лозартана, так і метопролола протягом восьми тижнів, приводило:
- до зниження, у порівняному ступені, функціонального класу пацієнтів (з 3,09±0,12 до 2,26±0,09 ум.од. у 1-й групі і з 2,93±0,09 до 1,98±0,10 ум.од. у 2-й групі (р<0,05)),
- до зменшення передньо-заднього розміру лівого передсердя (з 48,04±1,33 до 44,23±1,13 мм у 1-й групі і з 47,83±1,11 до 45,60±1,19 мм у 2-й групі (р<0,05)),
- до зменшення КСО ЛШ (з 189,48±12,93 до 170,05±11,50 мл у 1-й групі і з 201,32±8,76 до 171,40±7,96 мл у 2-й групі (р<0,05)),
- до зростання фракції викиду лівого шлуночка (з 35,87±1,50 до 41,73±1,60 % у 1-й групі і з 34,25±1,25 до 40,56±1,29 % у 2-й групі (р<0,05)),
- до зменшення “подвійного добутку” (ПД) у стані спокою (з 113,40±6,14 до 107,54±5,76 ум.од. у 1-й групі і з 117,57±4,02 до 97,00±3,35 ум.од. у 2-й групі (р<0,05)).
У той же час, на відміну від лозартана, застосування метопролола супроводжувалося покращанням толерантності пацієнтів до фізичного навантаження:
1.Збільшенням часу виконання фізичного навантаження на 26,4% (проти 9,0% у групі пацієнтів, що приймали лозартан – (p<0,05)) (рис.1)
Рис.1. Абсолютні величини приростів часу педалювання (ΔТ) після восьмитижневого прийому лозартана (Л) та метопролола (М).
Примітка. * – різниця показника в групах достовірна (р< 0,05)
2. Збільшенням об'єму виконаної роботи - на 43,3% у групі пацієнтів, що приймали метопролол, на відміну від групи пацієнтів, що приймали лозартан, де цей показник збільшувався недостовірно - на 13,1% (рис.2)
Рис.2. Абсолютні величини приростів виконаної роботи (ΔΣА) після восьмитижневого прийому лозартана (Л) та метопролола (М).
Примітка. * – різниця показника в групах достовірна (р< 0,05)
3.Редукцією порожнини ЛШ (достовірне зменшення КДО) від 295,26±16,21 до 291,23±14,55 мл (р>0,05) в 1 групі та від 304,51±10,16 до 286,83±9,83 мл (р< 0,05) в 2 групі.
Також під впливом восьмитижневої терапії обома досліджуваними нами препаратами зменшувався показник “подвійного добутку” ще в стані спокою, до початку ВЕМ -тесту, - на 5,2 % в групі лозартана та на 17,9 % в групі метопролола (рис. 3)
Рис.3. Абсолютні величини приростів “подвійного добутку” спокою (ΔПД) після восьмитижневого лікування лозартаном (Л) та метопрололом (М).
Примітка. *- різниця показника в групах достовірна (р< 0,05).
В обох групах достовірно та співставно зменшувалась ЧСС в стані спокою: - з 96,55±3,32 до 87,84±2,88 уд/хв (p<0,05) в групі лозартана, та з 96,74±2,60 до 83,38±3,10 уд/хв (p<0,05) в групі метопролола.
Наявність у метопролола, на відміну від лозартана, здатності поліпшувати толерантність до дозованих фізичних навантажень представляється можливим у деякій мірі зв'язати з більш вираженим редукуючим впливом метопрололу на гемодинамічні показники, багато в чому відображаючих потребу міокарда в кисні - “подвійний добуток” і діастолічний об'єм порожнини лівого шлуночку. Подібний потенційно кардіопротекторний [Воронков Л.Г.1994,1997] ефект, супроводжуючий виконання фізичного навантаження, буде сприяти досягненню більш високого її рівня.
Порівняльний аналіз абсолютних величин приростів коефіцієнтів гемодинамічної вартості роботи в обох групах не відобразив суттєвої різниці змін між групами - відмічалось недостовірне співставне зниження ГВР (на 0,47±0,91 в групі лозартана, та на 0,52±0,47 в групі метопролола.
Основні клініко-гемодинамічні ефекти лікування хворих з ХСН лозартаном або метопрололом без використання ІАПФ в базисній терапії.
Співставне вивчення основних клініко-гемодинамічних ефектів 8-тижневого лікування лозартаном (Л1, n=18), середня доза 26,92±3,12 мг/добу, та метопрололом (М1, n=17), середня доза 88,24±10,85 мг/добу, що були призначені хворим з ХСН окремо, без ІАПФ в базисній терапії, на тлі терапії діуретиком та дігоксином (групи пацієнтів були співставні за вихідними клініко-гемодинамічними параметрами: ФК (ум.од.) (Л 1) - 3,07±0,13, (М1) - 3,07±0,08; ЛП (мм) - 49,84±1,49, та 45,35±1,10, відповідно; КДО (мл) - 297,76±18,51 та 306,11±19,26, відповідно; ФВ (%) - 34,92±1,66 та 34,43±1,79, відповідно; ПД спок.(ум.од.) - 116,00±12,59 та 119,10±4,15, відповідно, в усіх випадках розбіжностей між показниками р>0,05) підтвердило достовірне покращання показників толерантності до фізичного навантаження (приріст часу виконання ВЕМ-тесту на 6% в групі лозартана, та на 26% в групі метопролола (p<0,05), а також загального обсягу виконаної роботи під час навантаження на 17% в групі лозартана, та на 45% в групі метопролола (p<0,05). Виконаний аналіз щодо ізольованого використання досліджуваних препаратів підтвердив покращання гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження - спостерігалось достовірне зменшення “подвійного добутку” в стані спокою на 6% в групі Л1, та на 20% в групі М1 (p<0,05) під впливом метопрололу, на відміну від лозартану.
Зниження функціонального класу пацієнтів, поліпшення показників систолічної функції ЛШ (зменшення КСО з 193,23±14,03 до 166,08±12,40 мл (p<0,05) та з 202,29±15,39 до 178,47±15,70 мл (p<0,05) відповідно; збільшення ФВ - з 34,92±1,66 до 42,41±2,60 % (p<0,05) та з 34,43±1,79 до 40,73±2,29 % (p<0,05) відповідно) достовірно спостерігалось в обох групах.
Основні клініко-гемодинамічні ефекти лікування хворих з ХСН лозартаном або лозартаном в поєднанні з ІАПФ.
Порівняння ефектів восьмитижневого лікування ХСН – лозартаном (Л, n=18, середня доза 26,92±3,12 мг/добу) і комбінацією лозартана з ІАПФ (Л+ІАПФ, n=16, середня доза лозартана 13,75±1,25 мг/добу, середня доза каптоприла 36,88±7,06 мг/добу) показало, що при відсутності достовірної динаміки показників фізичної працездатності хворих в обох зазначених групах, ізольоване застосування лозартана супроводжувалося, на відміну від його комбінації з ІАПФ, покращанням гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження:
1)достовірним зниженням ПД на ідентичному його рівні (рис.4)
Рис.4. Абсолютні величини приростів “подвійного добутку” (Δ ПД) на ідентичній хвилині ВЕМ-тесту в результаті восьмитижневого лікування лозартаном (Л) без використання ІАПФ в базисній терапії до початку дослідження та комбінацією лозартана з ІАПФ (Л+ІАПФ).Примітка.*- р< 0,05.
2) достовірним зниженням ЧСС на ідентичному рівні навантаження (рис.5)
Рис.5. Абсолютні величини приростів ЧСС (Δ ЧСС) на ідентичній хвилині ВЕМ-тесту в результаті восьмитижневого лікування лозартаном (Л) без використання ІАПФ в базисній терапії до початку дослідження та комбінацією лозартана з ІАПФ (Л+ІАПФ).
Примітка. *- р< 0,05.
Також, ізольоване застосування лозартана супроводжувалося, на відміну від його комбінації з ІАПФ сприятливою динамікою ехокардіографічних показників:
- достовірним зниженням передньо-заднього розміру ЛП (з 49,84±1,49 до 43,91±1,32 мм (р<0,05) та з 45,71±2,21 до 44,61±1,98 мм (р>0,05), відповідно);
- достовірним зменшенням КСО ЛШ - з 193,23±14,03 до 166,08±12,40 мл (р<0,05) та з 184,62±24,36 до 174,82±21,18 мл (р>0,05), відповідно.
Основні клініко-гемодинамічні ефекти лікування хворих з ХСН метопрололом або метопрололом в поєднанні з ІАПФ.
Порівняльний аналіз результатів восьмитижневого лікування хворих із ХСН - метопрололом (М, n=17, середня доза 88,24±10,85 мг/добу) і комбінацією метопролола з ІАПФ (М+ІАПФ, n=24, середня доза метопрололу 30,73±2,81 мг, доза каптоприла 46,74±4,07 мг/добу) продемонстрував такі сприятливі зрушення, як достовірне і порівняне зростання показників фізичної працездатності пацієнтів:
- збільшенням часу проведення навантажувального тесту (Т) з 12,00±0,63 до 16,26±1,27 хвилин у групі (М) і з 10,42±0,70 до 14,05±0,76 хвилин у групі (М+ІАПФ), р<0,05;
- зростанням об'єму виконаної роботи (ΣA) з 28,78±2,54 до 53,02±6,50 кДж у групі (М) і з 22,57±2,57 до 37,18±4,48 кДж у групі (М+ІАПФ), де р<0,05;
- покращанням показників гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження (зменшення ЧСС і ПД на ідентичній хвилині ВЕМ-тесту).
У той же час, комбінація метопрололу з ІАПФ виявляла більш виражений сприятливий вплив на показники внутришньосерцевої гемодинаміки – спостерігалось зменшення КСО ЛШ з 200,62±10,54 до 166,17±7,74 мл (р<0,05), і, на відміну від ізольованого застосування метопролола, - достовірне зменшення КДО ЛШ з 303,37±11,12 до 281,17±10,08 мл (р<0,05). Зменшення дилятації ЛШ під впливом лікування комбінацією метопролола з ІАПФ пояснює, можливо те, що дія ІАПФ спричиняє редукуючий вплив на переднавантаження. Варто підкреслити потенційно більш сприятливий (з прогностичної точки зору) характер цих зрушень, оскільки, як відомо, величина КДО ЛШ визначає рівень міокардіального стресу, а збільшення останнього є пусковим механізмом активації локальної РАС, що стимулює процеси дезадаптивної гіпертрофії і структурно-функціональної деградації клітин декомпенсованого міокарду [Luchner A. et all, 2000].
Вивчення деяких біохімічних показників плазми крові (калію, натрію, білірубіну, креатиніну) на фоні восьмитижневого прийому досліджуваних препаратів не виявило статистично достовірних зрушень.
Зміни профілю катехоламінів добової сечі на фоні восьмитижневого лікування лозартаном або метопрололом.
У проведених раніше дослідженнях був доведений сприятливий вплив на гемодинаміку і систолічну функцію серця у хворих з ХСН через зменшення концентрацій в організмі основних медіаторів симпато-адреналової системи - адреналіну і норадреналіну застосуванням різних ІАПФ. Також раніше було показано, що рівень добової екскреції з сечею катехоламінів в результаті восьми тижневого курсу метопрололом статистично вірогідно на змінювався [Паращенюк Л.П., 1996]. У нашому дослідженні в жодній із груп достовірної динаміки рівня катехоламінів не виявилося.
При порівнянні основних груп приріст концентрації адреналіну в групі лозартана становив 7,66±11,42 нмоль/добу, в групі метопролола -11,33±2,30 нмоль/добу; норадреналіну: -1,88±6,89 та -10,13±9,10, відповідно (p>0,05).
Порівняння всередині груп встановило:
1) приріст концентрації адреналіну в групі М становив -13,74±7,38 нмоль/добу, в групі М+ІАПФ -8,04±4,58 нмоль/добу, норадреналіну:
-12,75±6,37нмоль/добу та -7,14±6,45 нмоль/добу, відповідно (p>0,05).
2) концентрація адреналіну в групі Л недостовірно зменшувалась з 29,54±4,37 до 25,42±4,31 нмоль/добу (p>0,05), норадреналіну з 71,77±6,86 до 58,81±7,76 нмоль/добу, а в групі Л+ІАПФ концентрація адреналіну недостовірно збільшувалась з 39,68±18,03 до 60,26±20,35 нмоль/добу, та також недостовірно збільшувалась концентрація норадреналіну (з 72,34±13,84 до 87,99±19,41 нмоль/добу.
З теоретичних позицій мала спостерігатись стимулююча дія лозартана на концентрацію AII, доцільність же вивчення динаміки екскреції катехоламінів в останній групі пацієнтів пояснювалася необхідністю з”ясувати, якою мірою відомий ефект росту AII на фоні блокади ангіотензинових рецепторів I типу може обумовлювати стимуляцію САС [Ziogas J., Cunnane T.C.,1991].
Відсутність достовірних зрушень екскреції катехоламінів і, насамперед, норадреналіну в групі пацієнтів, що приймали лозартан без ІАПФ дозволяє, щодо обстеженого нами клінічного контингенту, спростувати цю тезу.
|
