|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ФЕДОРОВ Юрій Володимирович
УДК 616.126 - 004.6 - 091- 092 - 07 - 08
КАЛЬЦИНУЮЧА ХВОРОБА КЛАПАНІВ СЕРЦЯ: МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ,
МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СЕРЦЯ, КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА ТА ПІДХОДИ ДО МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Івано-Франківськ - 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.
Науковий консультант:: член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор
АМОСОВА Катерина Миколаївна,
Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця,
кафедра госпітальної терапії № 1, завідувач кафедри
Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор,
заслужений діяч науки і техніки України
НЕТЯЖЕНКО Василь Захарович,
Національний медичний університет ім.акад.О.О.Богомольця,
кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, завідувач кафедри
доктор медичних наук, професор
ЛУТАЙ Михайло Ілларіонович,
Інститут кардіології АМН України ім. акад. М.Д. Стражеска, м. Київ,
відділ атеросклерозу та хронічної ІХС, завідувач відділу
доктор медичних наук, професор
ВАКАЛЮК Ігор Петрович,
Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України,
кафедра госпітальної терапії № 1,професор кафедри
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
кафедра госпітальної терапії № 1.
Захист дисертації відбудеться “11” травня 2004 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії за адресою: 76000, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька, 2.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії МОЗ України (76000, м.Івано-Франківськ. вул.Галицька, 7).
Автореферат розісланий “ 8 ” квітня 2004 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01
доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Діагностика та лікування набутих вад клапанів серця є однією з актуальних проблем сучасної медицини [К.М.Амосова та співавт., 2002, Г.В.Дзяк та співавт., 2002, В.Н.Коваленко, 2001, М.І.Лутай. та співавт., 2001, В.З.Нетяженко та співавт., 2003]. Дотепер залишаються нез’ясованими причини виникнення та основні фактори, які сприяють розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця (КХКС), недостатньо досліджено патоморфогенез та зміни гемодинамічної функції серця, не уточнено критерії диференціальної діагностики, можливості консервативного лікування та профілактики цього захворювання, що має важливе наукове і практичне значення [К.М.Амосова та співавт., 2003, C.M.Otto et al., 2003]. Проводиться інтенсивне вивчення етіологічних чинників та факторів ризику КХКС (артеріальної гіпертензії, ІХС, дисліпідемії, латентних хронічних інфекцій, імунного запалення кальцифікованих клапанів серця) [B.F.Stewart et al., 1997, C.M.Otto et al., 2003]. Обговорюється участь у патогенезі КХКС остеопонтину, ангіотензинперетворюючого ферменту та ангіотензину ІІ, ліпопротеїнів низької густини та ліпопротеїну (а), імунного запалення.[C.M.Otto et al., 1999, K.D.O’Brien et al., 2002]. Крім імунного запалення, при аутопсії пошкоджених клапанів було виявлено Chlamydia pneumoniae у 69–83% випадків, при наявності цієї внутрішньоклітинної інфекції в контролі тільки в 10–18% [J.Juvonen et al., 1997, C.Nystrom-Rosander, et al., 1999].
Складною залишається диференціальна діагностика КХКС з іншими захворюваннями, які зумовлюють розвиток набутих вад клапанів серця, зокрема, з поширеними в Україні ревматичними вадами у хворих похилого віку [О.В.Коркушко та співавт., 2000, В.З.Нетяженко,2001, І.П.Вакалюк та співавт., 2002, Н.М.Середюк, 2004]. Не уточненими залишаються критерії диференціальної діагностики початкового ушкодження клапанів серця при КХКС із фізіологічним віковим потовщенням стулок клапанів. Власне, якісна діагностика КХКС, яка особливо ускладнюється при значному пошкодженні клапанів у хворих похилого та старечого віку, визначає прогноз та вибір правильної тактики лікування [Г.В.Книшов та співавт., 2004, C.M.Otto et al., 2003].
Відомі тільки поодинокі роботи, в яких вивчались окремі показники змін функціонального стану міокарда при сформованих вадах аортального та мітрального клапанів серця, які виникають унаслідок КХКС [S.J.Brener et al., 1995, C.M.Otto, 1997]. В окремих роботах описано такі ускладнення КХКС, як гостра та хронічна серцева недостатність, порушення ритму серця та ушкодження провідної системи, вторинного інфекційного ендокардиту, ішемічного інсульту внаслідок емболії кальцинатами або тромбами [K.Miyatake et al., 1986, J.R.Therlink et al., 1997]. Формування кальцинованого аортального стенозу також може ускладнюватись виникненням коронарної недостатності та інфаркту міокарда за рахунок невідповідності між масою гіпертрофованого міокарда та кровопостачанням, поширення кальцинозу на війстя коронарів та “інжекторного” ефекту [К.М.Амосова, 1998]. Водночас дані про частоту цих ускладнень, які отримано за умов обстеження значної кількості хворих на КХКС, є поодинокими, а в Україні подібні дослідження не проводились.
Життєво небезпечний аортальний стеноз, недостатність мітрального клапана при кальцинозі фіброзного кільця, повна атріовентрикулярна блокада, які виникають унаслідок КХКС, в основному лікуються тільки хірургічно – проводиться протезування пошкоджених клапанів штучним протезом клапана серця, імплантується штучний водій ритму серця [Г.В.Книшов та співавт.,2004]. Недоліками цих хірургічних методів лікування КХКС є їх інвазивний характер, високий операційний ризик та висока вартість [Я.А.Бендет та співавт.,2004, B. A.Carabello et al., 2002]. Тому важливим є пошук таких видів медикаментозної терапії, які б загальмували прогресуюче пошкодження клапанів і порушення функціонального стану міокарда у хворих на КХКС, можливостей профілактики цього захворювання. Є тільки поодинокі роботи з ретроспективного дослідження медикаментозного лікування та вторинної профілактики КХКС [E.R.Mohler et al., 2000, G.M. Novaro et al., 2001].
Для об’єктивізації оцінки динаміки патологічного процесу, ефективності лікування КХКС необхідна розробка критеріїв визначення ступеня пошкодження клапанів та стадійності розвитку цього захворювання, рекомендацій стосовно яких практично немає. Для профілактики, раннього виявлення й успішного лікування ускладнень КХКС необхідно розробити рекомендації щодо диспансерного спостереження за цими хворими.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Львівського національного медичного університета на тему: “Імуно-ендотеліально-епітеліальнозалежні механізми в розвитку гіперімунокомплексного синдрому в експерименті та клініці” (державний реєстраційний номер – 010125009233). Здобувач є співвиконавцем даної НДР.
Мета і завдання дослідження. Визначити основні фактори ризику розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця, особливості патогенезу, морфологічні та функціональні зміни клапанів і міокарду шлуночків серця, оцінити особливості клінічного перебігу, розробити критерії диференціальної діагностики цього захворювання з ревматичними вадами серця і методи медикаментозного лікування та диспансерного спостереження за цими хворими.
Завдання дослідження:
- Провести скринінгове дослідження поширення КХКС серед кардіологічних хворих, оцінити вплив на розвиток КХКС таких факторів ризику, як похилий вік, стать, АГ, дисліпідемія та ІХС. З’ясувати роль хронічної хламідійної, цитомегаловірусної, гелікобактерної інфекцій та імунного запалення в розвитку КХКС.
- Визначити механізми морфогенезу КХКС за даними аналізу некропсійного та аутопсійного матеріалу.
- Розробити критерії диференціальної діагностики початкового ушкодження аортального та мітрального клапанів серця при КХКС у вигляді їх патологічного склерозування з фізіологічним віковим потовщенням стулок.
- Дати комплексну оцінку морфо-функціонального стану аортального і мітрального клапанів, міокарда шлуночків серця за даними допплерехокардіографії при різних варіантах перебігу КХКС і оцінити значення виявлених змін у патогенезі серцевої недостатності на ранніх стадіях розвитку цього захворювання.
- Удосконалити диференціальну діагностику КХКС з ревматичними вадами клапанів серця у хворих похилого віку.
- Оцінити частоту й особливості формування пошкодження провідності серця при КХКС та інших ускладнень цього захворювання.
- Розробити систему комплексної оцінки ступеня пошкодження клапанів та стадій розвитку КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень захворювання.
- Удосконалити методи медикаментозного лікування КХКС шляхом застосування комплексної терапії дилтіаземом, каптоприлом та макролідних антибіотиків і оцінити її вплив на морфо-функціональний стан клапанів і міокарда, розробити систему диспансеризації таких хворих.
Об’єкт дослідження – хворі на КХКС.
Предмет дослідження – поширення КХКС серед кардіологічних хворих, фактори ризику, роль хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій, імунного запалення у розвитку КХКС, морфо-функціональний стан серця, особливості диференціальної діагностики, ускладнення КХКС та медикаментозне лікування цього захворювання дилтіаземом, каптоприлом і макролідними антибіотиками.
Методи дослідження. Інструментальні методи: фонокардіографія, рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія. допплерехокардіографія, яку застосовували для визначення функції клапанів серця, систолічної та діастолічної функції лівого і правого шлуночків серця, маси міокарда лівого шлуночка. Імунологічні методи: світлова мікроскопія, проточна лазерна цитометрія з кількісною оцінкою популяцій і субпопуляцій лімфоцитів та їх функціональної здатності (ранні та пізні активізаційні маркери, маркери проліферації та апоптозу), імуноферментний аналіз для визначення рівня основних прозапальних цитокінів та потенційних можливостей їх продукції, специфічних досліджуваних протиінфекційних імуноглобулінів, а також нефелометричний, спектрофотометричний та латексний методи. Біохімічні методи: визначення показників ліпідного обміну: загального холестерину, холестерину ліпопротеінів низької густини, холестерину ліпопротеїнів високої густини, тригліцеридів. Морфологічні методи: дослідження аутопсійного та некропсійного матеріалу за допомогою світлової мікроскопії. з фарбуванням зрізів.
Наукова новизна одержаних результатів.
Уперше в Україні визначене поширення КХКС серед кардіологічних хворих і роль у її розвитку таких факторів ризику як похилий вік, стать, артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія та ІХС (післяінфарктний кардіосклероз). Встановлено тісний зв’язок між розвитком КХКС з пошкодженням як аортального, так і мітрального клапанів, та похилим віком, наявністю АГ, асоціативний зв’язок КХКС з супутньою ІХС (післяінфарктним кардіосклерозом). Віком від 40 до 55 років КХКС вірогідно частіше розвивається у чоловіків, а віком понад 55 років у період постменопаузи – у жінок.
Уперше в Україні вивчено зв’язок латентної хронічної хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій, імунного запалення з розвитком КХКС. Встановлено певну роль у підтриманні імунного запалення та розвитку КХКС хронічної латентної інфекції, зумовленої Chlamydia pneumoniae, виявлено підвищені рівні антитіл до цього внутрішньоклітинного мікроорганізму, підвищені рівні таких маркерів запалення, як СРП, IL-6, TNF-б порівняно з групою практично здорових людей.
Уперше в Україні уточнено критерії диференціальної діагностики патологічного склерозування клапанів серця з їх фізіологічним віковим потовщенням.
Уперше в Україні поглиблено вивчено структурні особливості патогенезу і морфогенезу КХКС, основою яких є вікова дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок аортального і мітрального клапанів, що супроводжується хронічним запаленням. Показано їх відмінності від патоморфогенезу ревматичних пошкоджень клапанів серця.
Уперше в Україні вивчено зміни систолічної та діастолічної функції шлуночків серця, особливості їх ремоделювання на початковій стадії КХКС. З’ясовано, що у хворих на початковій стадії розвитку “ізольованої” КХКС без АГ та ІХС(ПІК) спостерігається суттєвіше, ніж у здорових осіб того ж віку, погіршення діастолічної функції лівого шлуночка при незмінній діастолічній функції правого шлуночка серця.
Уточнено інформативність діагностичних критеріїв КХКС та розроблено нові критерії диференціальної діагностики цього захворювання з ревматичними вадами серця та початкового ушкодження аортального та мітрального клапанів серця при КХКС у вигляді патологічного склерозування з фізіологічним віковим потовщенням стулок клапанів у хворих похилого віку.
Уперше в Україні визначено частоту і клінічне значення різних ускладнень КХКС, зокрема, порушень провідності. Уточнено критерії диференціальної діагностики КХКС з ідіопатичним захворюванням провідної системи серця – хворобою Лева.
Уперше створено систему комплексної оцінки ступеня пошкодження клапанів та стадій розвитку КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень цього захворювання.
Уперше запропоновано й апробовано в клініці новий метод медикаментозного лікування КХКС із супутньою АГ за допомогою блокатора кальцієвих каналів дилтіазему, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту каптоприлу та макролідних антибіотиків (азитроміцину і доксицикліну). Встановлено коригуючий вплив такого лікування на прогресування пошкоджень клапанів при КХКС (патент на винахід № 55834 А).
Уперше розроблено систему диспансеризації хворих на КХКС та оцінено її ефективність при семирічному спостереженні.
Практичне значення одержаних результатів.
Виявлені фактори ризику розвитку КХКС в українській популяції дозволяють забезпечити раннє виявлення хворих і проведення вторинної профілактики цього захворювання.
Розроблено критерії диференціальної діагностики КХКС з ревматичними вадами клапанів серця, що дозволяє розпізнавати це захворювання з інформативністю до 87%.
Розроблено критерії диференціальної діагностики такого частого ускладнення КХКС як пошкодження провідності з ідіопатичними захворюваннями провідної системи серця – хворобою Лева (інформативність до 72% ), що дозволяє правильно вибрати подальшу тактику медикаментозного лікування.
Метод оцінки ступеня пошкодження клапанів при КХКС за допомогою допплерехокардіографії та стадій розвитку “ізольованої” КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень сприяє об’єктивізації оцінки ефективності лікування та вторинної профілактики цього захворювання.
Розроблено і впроваджено в практику новий метод консервативного лікування КХКС за допомогою блокатора кальцієвих каналів – дилтіазему, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту – каптоприлу та макролідних антибіотиків, що сповільнює прогресування пошкодження аортального та мітрального клапанів при КХКС, поліпшує діастолічну функцію лівого шлуночка серця, приводить до зменшення рівня фібриногену, СРП та IL-6 через 3-4 місяці після лікування.
Розроблено і впроваджено в практику систему диспансеризації хворих на КХКС, що дозволяє вчасно виявляти та лікувати таких пацієнтів.
Особистий внесок здобувача.
Уся дисертаційна робота виконана здобувачем самостійно: вибрано тему роботи, проведено літературний пошук, освоєння і розробку методів дослідження, набір матеріалу і виконання досліджень, опрацювання й аналіз одержаних результатів, оформлення тексту роботи. Клінічний добір хворих, аналіз результатів інструментально-лабораторних обстежень, лікування, яке включало консервативне стаціонарне та амбулаторне лікування, оперативне лікування хворих на КХКС, ускладнену повною атріовентрикулярною блокадою, розробка та реалізація системи диспансерного спостереження хворих, динамічне спостереження за ефективністю лікування та амбулаторний контроль при диспансерному спостереженні проводились самостійно. У наборі клінічного матеріалу допомагали: академік АМН України, професор Даниленко М.В., академік АМН України, професор Зербіно Д.Д., доцент Павлюк М.С, завідувач кафедри сімейної медицини, професор Заремба Є.Ф., завідувач ревматологічним відділенням Луцької міської клінічної лікарні, доктор медичних наук Ягенський А.В., завідувач кардіохірургічним відділенням № 2 Львівської обласної клінічної лікарні Бурковський О.Д., лікар Кондратюк О.А., лікар Яремчук О.В., за що я їм глибоко вдячний.
Ехокардіографічні дослідження серця проводились в ехокардіографічному кабінеті інфарктного відділення Львівської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (лікар Кондратюк О.А.), у Львівському обласному клінічному діагностичному центрі (лікар Яремчук О.В.), в Луцькій міській клінічній лікарні (доктор медичних наук Ягенський А.В.). Імунологічні дослідження проводились у лабораторіях Західноукраїнського регіонального медичного центру клінічної імунології та алергології та кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету (завідувач кафедри, професор Чоп’як В.В.), патоморфологічні дослідження проводились в Інституті клінічної патології Львівського національного медичного університету під керівництвом академіка АМН України, професора Зербіно Д.Д.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були заслухані та обговорені на V та VI конгресах кардіологів України (1997, 2000), ІІ та III національних конгресах ревматологів України (1997, 2001), VIII конгресі Світової федерації українських лікарських товариств. (Львів, 2000), ІІІ національному конгресі геронтологів і геріатрів України (2000), V Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної імунології та алергології (2000), засіданні терапевтичного товариства, м. Київ (2001), III міжнародній конференції з питань електрокардіостимуляції (Санкт-Петербург, 1998), V конгресі Російської асоціації клінічних імунологів та алергологів (Москва, 2002), ІІІ та ІV конгресах кардіологів Польщі (Варшава, 1998, 2002), ХХV з’їзді геріатрів Австрії (1996), на спільних засіданнях кафедр університету, обласних науково-практичних семінарах, науково-практичних конференціях лікарів.
Публікації. На тему дисертації опубліковано 28 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них самостійних – 9), одна стаття у збірнику, 20 тез матеріалів конференцій та з’їздів, один інформаційний листок, отримано один патент України.
Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації 223 сторінки. Робота містить 68 таблиць та 19 рисунків. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, шести розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що містить 201 джерело, з яких кирилицею – 44, латиною – 157.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. З метою вивчення поширення КХКС ми провели скринінгове обстеження 3532 кардіологічних хворих, середній вік 56,8 ± 8,4 років, які з різних причин були скеровані на допплерехокардіографію. У роботі використано матеріали, отримані при обстеженні 767 хворих (21,7%) на КХКС, із них було 448 чоловіків (58,4%,) середній вік 63,1 ± 9,4 років та 319 жінок (41,6%), середній вік 67,7 ± 8,2 років, 607 хворих (17,2%) з патологічним склерозуванням аортального та/або мітрального клапанів, середній вік 67,3 ± 9,7 років, з них 398 чоловіків (65,6%), середній вік 65,4 ± 9,3 років та 209 жінок (34,4%), середній вік 68,1 ± 10,3 років, 167 хворих (4,7%) на ревматичне пошкодження клапанів серця, із них 69 чоловіків (41,3%), середній вік 42,3 ± 13,5 років та 98 жінок (58,7%), середній вік 47,1 ± 11,5 років, 28 хворих на ІХС (ПІК) та АГ, середній вік 64,9 ± 4,1 років, серед них було 16 чоловіків, середній вік 61,5 ± 4,3 років та 12 жінок, середній вік 68,3 ± 3,8 років, семи хворих на ідіопатичне захворювання провідної системи серця – хворобу Лева, середній вік 61,4 ± 5,7 років, із них було троє чоловіків, середній вік 59,1 ± 8,7 років та четверо жінок, середній вік 64,2 ± 7,1 років.
До контрольних груп увійшли 54 практично здорових особи спортивно-оздоровчої групи “Здоров’я”. Першу групу обстежених становили 34 особи віком 30-44 роки, середній вік 37,2 ± 5,4 років, серед яких було 19 жінок та 15 чоловіків, другу групу – 12 осіб віком 45-59 років, середній вік 52,3 ± 6,2 років, серед яких було сім жінок та п’ять чоловіків, третю групу – вісім осіб віком 60-78 років, середній вік 68,1 ± 7,4 років, серед яких було п’ять жінок та троє чоловіків. Особи трьох контрольних вікових груп не мали перенесеного інфаркту міокарда, клінічних проявів стенокардії та факторів ризику розвитку ІХС, артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших соматичних захворювань.
Діагноз КХКС виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження, даних двомірної допплерехокардіографії і рентгенологічного методу обстеження. При обстеженні аортального та мітрального клапанів за допомогою допплерехокардіографії візуально оцінювали мобільність та потовщення стулок, визначали розташування кальцинатів, їх кількість та площу. Еходенситивність стулок аортального та мітрального клапанів оцінювали відповідно до градацій “сірої” шкали, порівнюючи зі щільністю передньої стінки аорти та перикарда. Діагноз патологічного склерозування аортального та мітрального клапанів серця виставляли на основі данних допплерехокардіографії, при якій виявляли порушення мобільності, ригідність, ділянки підвищеної еходенситивності та нерівномірне потовщення стулок аортального клапана більше 3,2 мм, стулок мітрального клапана більше 5,2 мм [Y.Sagashakul et al., 1998]. У спірних випадках (18 хворих), для більш точної оцінки ступеня пошкодження АК та МК, застосовували черезстравохідну допплерехокардіографію. Вищеперераховані допплерехокардіографічні дослідження та оцінку систолічної та діастолічної функцій шлуночків серця проводили за загальноприйнятими методиками, згідно з рекомендаціями Американської асоціації з ехокардіографії [C.M.Otto et al., 1997].
Діагноз ревматичного пошкодження клапанів також виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження згідно критеріїв Української ревматологічної асоціації (1993р.) та Американської асоціації кардіологів [R.O.Bonow et al., 1998], даних двомірної допплерехокардіографії та рентгенологічного методу обстеження [Н.Шиллер та співавт., 1993, С.Л.Дземешкевич та співавт., 2000]. При допплерехокардіографії спостерігали характерні ознаки ревматичного вальвуліта з пошкодженням та кальцифікацією вільних країв спаяних між собою стулок аортального та мітрального клапанів. Ревматичне пошкодження аортального та мітрального клапанів діагностовано в 167 хворих (16,9%), у відношенні до загальної кількості обстежених – 3,1%.. Серед них було 69 чоловіків (41,3%), середній вік 42,3 ± 13,5 років та 98 жінок (58,7%), середній вік 47,1 ± 11,5 років. Вада мітрального клапана діагностована у 52 хворих (31,1%), вада аортального клапана – у 23 (13,8%), поєднана аортально-мітральна вада – у 87 (52,1%), поєднана мітрально-трикуспідальна вада – у двох хворих (1,2%), поєднана аортально-мітрально-трикуспідальна вада – у трьох хворих (1,8%). Середній функціональний клас серцевої недостатності хворих з РПКС згідно класифікації NYHA становив 2,61 ± 0,52.
Діагноз супутньої ІХС хворим на КХКС виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження, за даними міннесотського коду згідно з опитувачем Роуза [E.Braunwald, 1997], даних двомірної допплерехокардіографії [Н.Шиллер та співавт., 1993]. За показами проводили проби з дозованим фізичним навантаженням (27 хворих) та коронарографію (12 хворих). Післяінфарктний кардіосклероз (ПІК), як критерій верифікації клінічно значущої супутньої ІХС діагностували на основі анамнезу, даних медичної документації, наявності патологічного зубця Q на ЕКГ та зон акінезії і/або гіпокінезії при ехокардіографії.
Диспансерне спостереження проводилось за 227 (29,6%) хворими на КХКС, серед них був 91 чоловік, середній вік 61,7 ± 11,3 років та 136 жінок, середній вік 62,4 ± 12,7 років. Середній функціональний клас серцевої недостатності цих хворих згідно класифікації NYHA становив 2,27 ± 0,74. Диспансерні огляди проводились у середньому кожні шість місяців. Тривалість спостереження становила 6,23 ± 1,17 років. Крім загальноклінічного обстеження, цим хворим проводили запис ЕКГ та допплерехокардіографію, визначення показників ліпідного обміну, за показами проводили рентгенографію та імунологічні дослідження. На основі отриманих даних і з урахуванням клінічного варіанта та ускладнень захворювання давали рекомендації щодо праці, фізичного навантаження, режиму, дієти, медикаментозної терапії, визначали покази до хірургічного лікування.
Ехокардіографію та допплерехокардіографію проводили на ультразвуковому апараті "Sіemens SL-1" (Німеччина) за допомогою секторального механічного датчика з частотою 3,5 МГц та "Toshiba SAL38D” (Японія) за допомогою секторальних механічних датчиків з частотою 2,5 МГц, та 3,5 МГц згідно з рекомендаціями Американської асоціації з ехокардіографії [C.M.Otto., 1995]. Еходенситивність пошкоджених структур серця оцінювали у відповідності з градаціями “сірої” шкали ехокардіографа в межах від 1 до 10 балів, порівнюючи зі щільністю передньої стінки аорти та перикарда [H.Hishida et al., 1999]. Визначали розташування кальцинатів на клапанах, хордах, папілярних м’язах, в міокарді, їх кількість, при можливості вимірювали площу кальцинатів, величину потовщення стулок АК та МК, товщину та довжину звапнення кальцинованого фіброзного кільця при масивній кальцифікації. Вимірювання площі звапнення проводилось шляхом обведення курсором, товщини та довжини звапнення кальцинованого фіброзного кільця МК та АК при значній кальцифікації проводили з парастернального доступу в фіксованій першій та четвертій стандартній позиції за короткою віссю серця. При можливості вимірювалась висота звапнення з парастернального доступу в фіксованій першій стандартній позиції за довгою віссю серця [M.Lindroos et al., 1993]. При обстеженні АК з парастернального доступу в фіксованій першій стандартній позиції за короткою віссю серця або при черезстравохідній ехокардіографії визначали ступінь кальцифікації та мобільність стулок згідно з класифікаційною схемою R.C.Bahler et al.., 1999. Для визначення ступеня патологічного склерозування АК та МК ми застосовували критерії Y.Sahasakul et al., 1998. Патологічне склерозування стулок клапанів серця діагностували при наявності ригідності, порушеної мобільності, підвищеної локальної еходенситивності та нерівномірного потовщення стулок більше 3,2 мм для аортального та 5,2 мм для мітрального клапана при обстеженні з парастернального доступу в фіксованій другій та четвертій стандартній позиції за короткою віссю серця або при черезстравохідній ехокардіографії.
Максимальну швидкість потоку крові у виносному тракті ЛШ вимірювали за допомогою пульсуючої, а максимальну швидкість потоку крові через АК, за допомогою постійної допплероехокардіографії з верхівки серця. Вираховували середні результати цих величин після триразового вимірювання і визначали площу АК за формулою Т.Skjaerpe et al., 1985, визначали максимальний градієнт тиску на АК, індекс швидкості кровоплину. Для визначення ступеня недостатності аортального клапана дослідження проводили в п'ятикамерній позиції з верхівкового доступу, ступеня недостатності мітрального та трикуспідального клапанів – в чотирикамерній позиції з верхівкового доступу. Регургітацію на АК оцінювали за допомогою допплерехокардіографії в пульсовому режимі за чотирибальною шкалою, якщо зворотний потік крові поширювався до верхівки передньої стулки мітрального клапана [C.M.Otto., 1995]. При ехокардіографічному обстеженні МК також візуально оцінювали ступінь потовщення стулок, розташування кальцинатів, визначали кількість кальцинатів, їх площу, товщину та довжину звапнення мітрального кільця при масивній кальцифікації. Площа лівого атріовентрикулярного отвору при мітральній ваді визначалась планіметричним методом та за часом напівспаду швидкості діастолічного трансмітрального потоку за L. Hatle et al., 1979. Ступінь недостатності МК визначали при проведенні допплерехокардіографії в пульсовому режимі за поширеністю потоку регургітації в порожнині лівого передсердя за чотирибальною шкалою. Розміри порожнин серця оцінювали з парастернального доступу за довгою віссю серця. Вимірювали кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розмір лівого шлуночка, товщину МШП та задньої стінки ЛШ, предньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП) та правого шлуночка (ПШ). З верхівкового доступу у чотирикамерній позиції обчислювались кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об'єм ЛШ за формулою І. Mashiro et al., 1993: Вимірювали площу порожнини ЛП та довжину від зімкнутих стулок мітрального клапана до центральної частини верхньої стінки ЛП. Об'єм ЛП вимірювали з верхівкового доступу у чотирикамерній позиції в момент його максимального наповнення перед відкриттям мітрального клапана за формулою S.J.Lester et al., 1999. Діастолічну функцію ЛШ визначали за допомогою допплерехокардіографії в пульсовому режимі. Визначали максимальну швидкість раннього (Елш) та пізнього (Алш) діастолічного наповнення ЛШ, їх співвідношення, час сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (DесТлш). Для визначення відповідних показників діастолічної функції правого шлуночка – Е пш, А пш, Е пш /А пш, DесТпш реєстрували черезтрикуспідальний потік з парастернального доступу за короткою віссю при розташуванні контрольного об’єму на рівні стулок тристулкового клапана. З цього ж положення визначали потік через клапан легеневої артерії. Реєстрували по три серцеві цикли на вдиху і на видиху з визначенням середніх величин. Часові інтервали визначали шляхом паралельного моніторування ЕКГ; IVRT пш – за обчисленням різниці між часовими інтервалами від зубця R на ЕКГ до початку черезтрикуспідального потоку і до закінчення потоку в легеневій артерії [Й.О.Жарінов та співавт., 1999]. З парастернального доступу за довгою віссю ЛШ у М-режимі визначали кінцево-діастолічний розмір ЛШ, товщину МШП і задньої стінки ЛШ на рівні стулок мітрального клапана.. Масу міокарда ЛШ вираховували за формулою R.B.Devereux et al., 1994.
При визначенні імунологічних показників у хворих на КХКС, ІХС (ПІК) для диференціальної діагностики КХКС з ревматичним пошкодженням клапанів серця, хворобою Лева застосовували імунологічні методи дослідження, зокрема проточну лазерну цитометрію – для оцінки клітинного імунітету з диференціацією лімфоцитів на СDЗ+-, СD22+-, СD16+/56+-, СD3+/4+-, СD3+/8+- популяції і субпопуляції та функціональною їх оцінкою за активізаційними маркерами CD HLA-DR, CD25, CD69, CD38, дослідження проводились на цитометрі фірми “Bеckton Dikinson” тип “Sacs Calibur” (США) з використанням тест-систем моноклональних антитіл “Dako” (Данія), “Human”, “Colter” (США); імуноферментний метод для оцінки рівня IL-1, IL-6, TNF-б в сиворотці крові, антихламідійних антитіл класу М та класу G до Chlamydia pneumoniae, антихламідійних антитіл класу М та класу G до комбінованого хламідійного антигену, антицитомегаловірусних антитіл класу М та класу G до Cytomegalovirus, антигеликобактерних антитіл до Helіcobacter pylori, дослідження проводились на апараті “Stat Fax 303 Plus” (США) з використанням одно- та 25-канальних аналізаторів (“Roche”, Швейцарія); функціональний потенціал продукції цитокінів оцінювався шляхом інкубації мононуклеарних лейкоцитів з ліпополісахаридом та подальшим визначенням рівня тумор-некротичного фактору - α в культуральному середовищі; нефелометричний метод – для визначення рівнів С3-компоненту комплемента, С-реактивного протеїну, загального фібриногену; спектрофотометричний метод – для визначення преципітаційної здатності циркулюючих імунних комплексів [N.R.Rose et al., 1997, R.M.Nakamura et al., 1998].
Дослідження аутопсійного та некропсійного матеріалу проводилось за допомогою світлової мікроскопії з фарбуванням зрізів гематоксиліном та еозином, міокард та сполучну тканину додатково фарбували за методом Вейгерт ван Гізона та трихромним методом Масона, еластичні волокна – фукселіном у модифікації Харта.
Для оцінки достовірності кількісних показників застосовували t-тест Ст’юдента і метод лiнiйної регресiї, для непараметричних даних - метод рангової кореляцiї Спiрмена, для встановлення різниці між окремими групами - метод множинних порівнянь, для оцiнки вiдмiнностей мiж ранговими величинами - непараметричний критерiй Манна-Вiтнi при порівнянні двох груп та критерій Крускала-Волліса при порівнянні трьох чи більше груп. Для визначення взаємозв'язку якісних параметрів з іншими показниками проводили попарний (уніваріантний) логістичний регресивний аналіз, при наявності декількох чинників, які вірогідно асоціювались із досліджуваним параметром, – множинний покроковий регресивний аналіз за методом Вальда.
Отримані результати власних досліджень та їх обговорення. Із 3532 кардіологічних хворих у 991 (28,1%) було діагностовано набуті вади клапанів серця, причому в 767 хворих (77,4%) вони виникли внаслідок КХКС (таблиця 1) і тільки у 167 хворих ( 16,8% ) унаслідок ревматизму.
Таблиця 1
Частота виявлення кальцинуючої хвороби клапанів серця серед кардіологічних хворих залежно від статі та віку
Іншими причинами виникнення вад клапанів серця були: двостулковий АК без значного пошкодження функції – у 21 (2,1%), пошкодження клапанів при первинному інфекційному ендокардиті – в 17 (1,6%), при системних захворюваннях сполучної тканини – в дев'яти (0,9%), при хронічній нирковій недостатності з гіперкальціемією – у двох (0,2%), при неспецифічному аорто-артеріїті – в одного (0,1%), відрив хорди мітрального або трикуспідального клапана – у семи (0,7%): внаслідок інфаркту міокарда – у трьох, післятравматичний – у трьох, ідіопатичний – в одного. Тобто КХКС є найпоширенішою причиною виникнення набутих вад клапанів серця в людей віком після 50 років, яка зумовлює 77,4% виявлених набутих вад клапанів серця і виявляється при скринінговому ехокардіографічному обстеженні в 21,7% (віком після 55 років – 31,7%) кардіологічних хворих.
Наші досліження підтвердили, що КХКС найчастіше асоціюється з похилим віком, АГ – у 76,7% та ПІК – у 56,5% (всі Р < 0,0001), незалежно від того, аортальний чи мітральний клапан пошкоджено патологічним процесом. Похилий вік та супутня АГ є основними факторами ризику розвитку КХКС (для віку відносний ризик – 1,075 на кожен рік збільшення віку, Р < 0,0001; для артеріальної гіпертензії відносний ризик – 3,870, Р < 0,0001). ІХС (ПІК) є захворюванням, яке асоціюється з КХКС у 56,5% випадків (Р < 0,0001). У 359 хворих на КХКС (46,8%) це захворювання поєднувалось з АГ та ІХС (ПІК), що свідчить про існування “поєднаного кардіального кальцинуючого синдрому” [Roberts W.C., 1986].
Від 40 до 55 років КХКС частіше розвивається в чоловіків (відносний ризик – 1,759, Р < 0,027), віком понад 55 років у період постменопаузи – в жінок (відносний ризик – 1,806, Р < 0,03). У віці 31-50 років КХКС діагностована у 45 хворих (5,9%), що обумовлює настороженість щодо виникнення цього захворювання як причини пошкодження клапанів уже з цього віку.
Найбільш контраверсійним чинником, який, можливо, сприяє виникненню КХКС, залишається дисліпідемія [M.Lindroos et al., 1993, B.F.Stewart et al., 1997]. Серед обстежених нами 27 хворих на “ізольовану” КХКС без АГ та ІХС(ПІК) був вищий рівень загального холестерину на 25,8 % (Р < 0,05) та холестерину ЛПНГ – на 22,4 % (Р<0,05) порівняно зі здоровими. У групі хворих на КХКС із супутнім ПІК рівень загального холестерину був також вищий на 24,5 % (Р < 0,05), а холестерину ЛПНГ – на 29,6 % (Р<0,02), порівняно зі здоровими. Ми не знайшли вірогідної різниці між хворими на “ізольовану” КХКС і хворими на КХКС з супутнім ПІК за усіма досліджуваними показниками ліпідного обміну. Таким чином, дисліпідемія з підвищенням рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ можливо відіграє певну роль у розвитку КХКС, сприяючи ліпоїдозу стулок АК та МК. Тобто, КХКС асоціюється з підвищенням рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ незалежно від наявності чи відсутності ПІК, що може свідчити, що КХКС і атеросклероз мають деякі подібні етіологічні фактори.
При КХКС, на відміну від ревматизму, вірогідно частіше спостерігається пошкодження АК (89,5%), ніж МК (54,7%, Р < 0,001), з урахуванням поєднаного пошкодження клапанів, незалежно від наявності таких супутніх захворювань, як АГ та ІХС (ПІК).
Патологічне склерозування клапанів серця діагностовано в 607 хворих (щодо загальної кількості обстежених хворих – 17,2%, рис.1).З них було 398 чоловіків (65,6%) і 209 жінок (34,4%), тоді як перша стадія КХКС діагностована в 299 хворих (8,5%), з них було 205 чоловіків (63,2%) і 94 жінки (36,8%). У обох випадках ці патологічні пошкодження клапанів частіше виникали у чоловіків (Р < 0,01). З 607 хворих на ПСКС патологічне склерозування АК було виявлено в 390 хворих (64,3%), МК – у 68 хворих (11,2%), АК і МК – у 149 хворих (24,5%), тоді як при першій стадії КХКС пошкодження АК спостерігалось у 232 хворих (77,6%), причому виникнення початкового аортального стенозу – в 179 хворих (77,1%), аортальної недостатності — в 19 (8,3%), комбінованої аортальної вади – в 34 (14,6%), пошкодження МК з виникненням його недостатності – в 44 хворих (14,7%), поєднана вада АК і МК – у 23 хворих (7,7%). Тобто як при ПСКС, так і при І стадії КХКС частіше пошкоджувався АК, ніж МК (Р < 0,001).
Факторами ризику розвитку патологічного склерозування АК і МК був похилий вік (відносний ризик – 1,036 на кожен рік збільшення віку, Р < 0,0001), чоловіча стать (відносний ризик – 1,408, Р < 0,001), АГ (відносний ризик – 3,991, Р < 0,0001). ІХС (ПІК) є асоційованим фактором ризику розвитку ПСКС і зустрічалась у 28,6% цих хворих (Р < 0,001). Отримані дані підтверджують, що наявність ПСКС передує розвитку КХКС.
Разом з тим, серед 1033 хворих на АГ та ІХС (ПІК) похилого та старечого віку тільки у 326 хворих (31,6%) була виявлена КХКС і у 248(24,0%) – ПСКС, тоді як 707 хворих (68,4%) цієї групи не мали КХКС, а 785 (76,0%) – ПСКС, не зважаючи на наявність суттєвих факторів ризику розвитку цієї патології. Загалом 574 хворих з АГ та ІХС (ПІК) (55,7%) мали КХКС та ПСКС, тоді як 458 хворих з АГ та ІХС (ПІК) (44,3%) не мали пошкодження клапанів унаслідок цієї патології. Крім того, у 72 хворих (9,4%) діагностована тільки “ізольована” КХКС без супутніх АГ та ІХС (ПІК). Ці дані свідчать про невизначеність причин виникнення КХКС.
Враховуючи те, що внутрішньоклітинна бактеріальна інфекція Chlamydia pneumoniae була визнана можливим фактором ризику розвитку КХКС [J.Juvonen et al., 1997, C.Nystrom - Rosander et al., 1999], також виявлявся Cytomegalovirus на пошкоджених клапанах у 23% хворих на КХКС [W.Radke еt al., 2002], а роль Helicobacter pylori в розвитку цього захворювання не досліджувалась, хоча є роботи із виявлення патогенетичної ролі цих мікроорганізмів у розвитку супутньої ІХС [В.З.Нетяженко та співавт., 2003. A.R.Folsom et al., 1998], ми провели дослідження зв’язку маркерів хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій з розвитком КХКС.
Як показали результати імунологічних досліджень у 76 хворих на КХКС із супутньою АГ без клінічно значущої ІХС (ПІК), у 37 (48,3%) хворих було виявлено прогресуюче підвищення рівнів антихламідійних антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG понад 0,35 соv (у розведенні понад 1:32 згідно з даними J.L.Anderson et al., 1999, та G.Torgano et al., 1999.) при подвійному обстеженні протягом одного місяця. Серед них було 22 жінки, середній вік 65,8 ± 9,3 років та 15 чоловіків, середній вік 62,1 ± 8,6 років.
Крім того, імунологічні дослідження та імуноферментний аналіз на виявлення специфічних маркерів хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій були проведені 21 хворому на “ізольовану” КХКС І-ІІ ст. та з серцевою недостатністю І класу NYHA без порушення функції клапанів та без клінічних проявів ІХС і супутньої АГ, 25 хворим на КХКС І-ІІ ст. без порушення функції клапанів, яка поєднувалась з післяінфарктним кардіосклерозом та АГ з серцевою недостатністю І класу NYHA, 12 хворим на КХКС ІІІ-ІV ст. з СН ІІІ-ІV класу NYHA. Для порівняння також обстежили 28 хворих на ІХС з СН І класу NYHA, які мали в анамнезі АГ та перенесений інфаркт міокарда (ПІК), і 18 практично здорових осіб. Особи контрольної групи та досліджуваних груп були порівняні за статтю (Р > 0,05) та віком (Р > 0,05).
Із 76 хворих на КХКС у 37 (48,3%) протягом місяця спостерігалось прогресуюче наростання, вірогідно вищого, ніж у здорових, вмісту в крові антитіл класу G до Chlamydia pneumoniae і таких показників запалення, як С-реактивний протеїн, інтерлейкін-6, стимульований TNF-α та абсолютної кількості CD 38+- лімфоцитів та CD 69+- лімфоцитів. Це може свідчити про певну роль у патогенезі КХКС колонізації Chlamydia pneumoniae пошкоджених дистрофічним процесом клапанів і роль системного запалення в їх пошкодженні та кальцифікації. За рівнями антитіл класу G до Cytomegalovirus та антитіл до Helicobacter pylori різниці між хворими на КХКС та здоровими нами не виявлено, що може свідчити про особливу роль Chlamydia pneumoniae при КХКС. Дані про підвищену частоту серологічних ознак цієї інфекції у хворих на ІХС та інфаркт міокарда [E.Gurfinkel et al., 1998, J.L.Anderson et al., 1999] частково можуть пояснювати підвищену частоту асоціації КХКС та ІХС.
Проведені імунологічні дослідження дали можливість оцінити вміст у крові гуморальних факторів імунної системи, кількісних та функціональних маркерів лімфоцитів у групах хворих: на “ізольовану” КХКС, на КХКС з ІХС (ПІК) та АГ (“поєднаний кардіальний кальцинуючий синдром”), і порівняти їх з такими у хворих на ІХС (ПІК) та АГ та у здорових. Встановлено, що хворі на “ізольовану” КХКС відрізняються від здорових підвищенням рівнів СРП на 52,6% (Р < 0,05), IL-6 – на 33,02% (Р < 0,05), стимульованого TNF-α – на 41,3% (Р < 0,05), у них також спостерігається збільшення кількості клітин з експресією проліферативного маркера лімфоцитів СD69 на 40,1% (Р < 0,02) та кількості клітин з апоптичним маркером CD38 – на 28,9% (Р < 0,01). Ці дані свідчать про присутність млявого запалення в хворих на “ізольовану” КХКС з активацією клітинних лімфоцитарних механізмів, які вірогідно пов’язані з кальційзалежними проліферативними та ранніми апоптичними процесами в організмі, а також про наявність у цих хворих ранньої активації Т-лімфоцитів.
Особливу увагу було приділено групі хворих на КХКС з супутніми ІХС (ПІК) та АГ у зв’язку з тим, що ці дві патології з підвищеною частотою асоціюються з КХКС. Середні рівні всіх вивчених нами гуморальних факторів імунної системи вірогідно відрізнялись від відповідних показників інших груп обстежених, крім рівня С3-компонента комплементу. У хворих на КХКС з ІХС (ПІК) та АГ імунологічні зміни були більш виражені, у порівнянні з хворими на “ізольовану” КХКС без супутньої АГ та ПІК, притому рівень СРП був підвищений на 51,2% (P < 0,01), рівні спонтанного TNF-α – на 46,4% (P < 0,05), стимульованого TNF-α – на 27,6% (P < 0,01), середніх ЦІК – на 35,6% (P < 0,05). Зниження показників клітинного імунітету у хворих на КХКС з ІХС (ПІК) та АГ (абсолютної кількості CD3+-, CD3+/CD4+- лімфоцитів) порівняно з хворими на “ізольовану” КХКС вказує на формування вторинного імунодефіцитного синдрому за клітинним типом, що послаблює, у першу чергу, противірусний та антибактеріальний нагляд у цих хворих. Це відповідає більшому пошкодженню стулок клапанного апарату серця при КХКС і стінок коронарних артерій атеросклерозом при ІХС. Хронічне імунне запалення цих ділянок з інфільтрацією мононуклеарними лейкоцитами, можливо, створює умови для їхньої колонізації інфекційними агентами типу Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus тощо [Н.Т.Ватутин, 2000].
Аналіз результатів проведених імунологічних досліджень у хворих на ІХС (ПІК) в поєднанні з АГ засвідчив, що в цій групі теж спостерігаються ознаки імунного запалення, що підтверджують підвищені гуморальні показники запалення. Разом з тим, клітинні лімфоцитарні маркери у групі хворих на ІХС (ПІК) та АГ переключені на більш виражену стимуляцію активізаційних і функціональних поверхневих білків лімфоцитів – CD25 та CD HLA-DR. Це свідчить про можливість розвитку автоімунного компонента при хронічному запаленні у цих хворих, що відповідає даним літератури [В.З.Нетяженко та співавт., 2003, Є.В.Покровська, 2001].
Відповідно до прогресування “ізольованої” КХКС у хворих з ІІІ-ІV стадією захворювання, порівняно з хворими з І-ІІ стадією, спостерігалось зростання рівнів таких показників запалення, як фібриноген (на 29,2%, Р < 0,05), СРП (на 61,5%, Р < 0,01), спонтанного та стимульованого TNF-б (на 29,9%, Р < 0,05 і на 37,4%, Р < 0,01 відповідно), середніх ЦІК (на 54,1%, Р < 0,001) та відзначалось вірогідне збільшення кількості CD HLA-DR+-лімфоцитів (на 28,9%, Р < 0,01), що свідчить про посилення пізньої активації Т-лімфоцитів у цих хворих.
В Україні, де захворюваність на ревматизм залишається високою, КХКС є маловивченою патологією. Тому метою нашого дослідження було з’ясування особливостей патогенезу та морфогенезу цієї хвороби в місцевих умовах і розробки інформативних критеріїв диференціальної діагностики КХКС з набутими вадами клапанів серця, які виникли внаслідок ревматизму.
Матеріалом для патоморфологічних досліджень слугували 12 клапанів хворих на КХКС, середній вік 64,8 ± 7,2 років – вісім аортальних та чотири мітральних, які були отримані при аутопсії (8 хворих) та під час імплантації штучного протеза клапана (4 хворих). Причиною смерті в чотирьох хворих був інфаркт міокарда, у двох – прогресуюча застійна серцева недостатність, в одного – раптова смерть на тлі серцевої недостатності. Крім того, було досліджено сім клапанів хворих з їх пошкодженням унаслідок ревматизму – три аортальних та чотири мітральних, які були отримані при аутопсії та під час проведення імплантації штучного протеза клапана у п’яти хворих, середній вік 42,8 ± 5,7 років. Причиною смерті двох хворих була прогресуюча застійна серцева недостатність.
Під час макроскопічного дослідження препаратів аортального та мітрального клапанів у хворих на КХКС виявляли значне, у середньому до 3,4 ± 0,87 мм, потовщення країв стулок АК (у нормі 1,42 ± 0,51 мм, Р < 0,02) та потовщення країв стулок МК, у середньому до 4,1 ± 0,91мм (у нормі 1,64 ± 0,87 мм, Р < 0,05). Стулки ущільнені, жовтуватого кольору, з ознаками ліпоїдозу, не спаяні між собою, з вкрапленнями дрібних зернистих кальцинатів, які найчастіше розміщувались на фіброзному кільці та переходили на основи стулок. Іноді спостерігали доволі масивні кальцинати розмірами до 5 – 6 мм, які деформували стулки, що призводило до утворення вираженого стенозу аортального клапана або недостатності мітрального клапана.
При ревматичному пошкодженні клапанів стулки були білуватого кольору, зрощені між собою по комісурах, значно деформовані та кальцифіковані, спостерігались зрощення сухожильних хорд та значне потовщення стулок АК до 4,1 ± 1,34 мм (у нормі 1,42 ± 0,51 мм, Р < 0,02), стулок МК – у середньому до 5,6 ± 1,62мм, (у нормі 1,64 ± 0,87 мм , Р < 0,05). У деяких випадках комісури взагалі не визначались, а клапан був суцільним кальцинованим конгломератом. Під час рентгенологічного дослідження препаратів клапанів при КХКС спостерігався дрібнозернистий розсипчастий тип кальцинозу, який на початкових стадіях розвитку КХКС виникає на фіброзному кільці та в основах стулок. При пошкодженні клапанів унаслідок ревматизму при рентгенологічному дослідженні виявляються великі, чітко окреслені конгломерати кальцинатів.
За даними патоморфологічного дослідження клапанів, пошкоджених унаслідок КХКС, кальцинати утворювалися однаково часто на аортальній та шлуночковій поверхні стулок. Cтупінь “зрілості” кальцинатів був різним: від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до великих кальцифікатів з ознаками осифікації з формуванням зрілої пластинчастої кісткової тканини. Кальцинати поширювалися з фіброзного кільця клапана в міокард уздовж колагенових волокон і були локалізовані на стулках, прикриті тонкою сполучнотканинною капсулою. Дрібні, зернисті кальцинати розміщувались під ендотеліальною поверхнею стулок АК, перебуваючи в межах фіброзного шару стулки або кільця клапана. Цікаво, що більш виражена кальцифікація спостерігалась у межах фіброзного кільця клапана, ніж у ділянці стулок. У одному випадку кальцинати розміщувались дещо вище від фіброзного кільця над аортальним клапаном. При пошкодженні МК унаслідок КХКС кальцинати містилися на задній частині фіброзного кільця у вигляді букви “С” у трьох із чотирьох мітральних клапанів. При мікроскопії у стулках пошкоджених клапанів виявлялись ознаки хронічного запалення у вигляді скупчення макрофагів та лімфоцитів. При порівнянні пошкоджень аортального та мітрального клапанів унаслідок розвитку КХКС особливостей та відмінностей патоморфологічних змін не виявлено, що свідчить про ідентичність цих пошкоджень.
З 11 хворих на КХКС у двох були виявлені ізольовані кальцинати в медії коронарних артерій (кальциноз Монкеберга) без наявності в місцях пошкодження атеросклеротичних бляшок чи атероматозу.
Під час патоморфологічного дослідження клапанів, пошкоджених унаслідок ревматизму, спостерігався набряк сполучної тканини стулок, вогнища фібриноїдної дегенерації та некрозу колагенових волоконець з їх фрагментацією та ознаками запалення: скупчення значної кількості макрофагів і лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів, характерних великих базофільних клітин полігональної форми. У двох випадках було виявлено субміліарні ревматичні гранульоми Ашоффа-Талалаєва.
Дані наших досліджень свідчать, що існують значні патоморфологічні відмінності між КХКС та пошкодженням клапанів серця при ревматизмі. Пошкоджені клапани при КХКС мають характерні ознаки: кальцинати розміщені на фіброзному кільці і на основах склерозованих, потовщених по вільному краю стулок, які не спаяні між собою. При ревматичному пошкодженні клапанів вільні краї стулок зрощені між собою, значно деформовані та кальциновані. На відміну від КХКС, коли виявляються тільки ознаки незначного хронічного, з латентним перебігом запалення по периферії кальцієвих депозитів, при ревматизмі визначається значно виражений хронічний вальвуліт з характерними субміліарними ревматичними гранульомами і скопиченнями значної кількості макрофагів, лімфоцитів, сегментоядерних нейтрофільних гранулоцитів, базофільних клітин полігональної форми як у зонах кальцифікації, так і поза її межами. При КХКС виявляли тільки незначну інфільтрацію мононуклеарними лейкоцитами ділянок кальцифікації. Таким чином, патоморфологічною основою КХКС є вікова дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок аортального та мітрального клапанів, яка характеризується утворенням кальцинатів різного ступеня “зрілості” (від початкової кальцифікації у вигляді розсіяної зернистості до крупних кальцинатів та осифікації) і супроводжується помірним хронічним імунним запаленням на периферії кальцинатів. Поєднання вікової дистрофічної кальцифікації з хронічним супутнім запаленням можна розглядати як одну з найімовірніших причин виникнення КХКС. Відсутність відмінностей та будь-яких особливостей у патоморфологічній картині в разі пошкодження аортального і мітрального клапанів свідчить про те, що такі пошкодження є наслідком одного патологічного процесу – КХКС.
Нами був проведений аналіз середніх величин рівня антихламідійних антитіл до Chlamydia pneumoniae класу М та G та антитіл до О-антигену ß-hаemolitic streptocoсcus A у крові хворих на КХКС, ревматичне пошкодження клапанів серця (РПКС) та здорових осіб. Середні рівні АХАТп IgM у трьох порівнюваних групах не відрізнялись один від одного. За рівнем специфічного АХАТпIgG хворі на РПКС вірогідно не відрізнялись від здорових (Р>0,05), а у хворих на “ізольовану” КХКС цей показник становив 0,73 ± 0,08 cov, тобто був вірогідно вищим, ніж у групі здорових на 58,9% (Р < 0,001) і у хворих на РПКС на 46,6% (Р < 0,001). Проведений аналіз титрів антистрептолізину О в досліджуваних групах засвідчив, що у хворих на РПКС він був вірогідно вищим, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС, на 45,1 % (P < 0,05) , а від здорових – на 58,1 % (Р < 0,01).
У хворих на РПКС спостерігався вірогідно збільшений рівень загального фібриногену сироватки на 32,6% (Р < 0,02) порівняно зі здоровими. При порівнянні груп хворих на РПКС та “ізольовану” КХКС без АГ та ПІК за цим показником різниці не спостерігалось. Натомість середня концентрація СРП у хворих на РПКС була вірогідно вища, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС на 78,7% (Р < 0,001) а від здорових – на 93,0% (Р < 0,001). Показник СРП у групі хворих на “ізольовану” КХКС був меншим ніж у хворих на РПКС (Р < 0,05). Рівень середніх ЦІК у сироватці крові у хворих на “ізольовану” КХКС і особливо у групі хворих на РПКС був вірогідно вищий, ніж у здорових на 72,1% (Р < 0,001). Крім того, цей показник у групі хворих на РПКС теж був вірогідно вищий, ніж у хворих на “ізольовану” КХКС, на 52,2% (Р < 0,001). Середній рівень С3-компонента комплементу в крові хворих на РПКС був також вірогідно вищий, ніж у групі хворих на “ізольовану” КХКС, на 27,1% (Р < 0,05), а у здорових – на 48,9% (Р < 0,05). У групі хворих на РПКС також визначалось підвищення рівнів IL-1 та IL-6 в крові порівняно зі здоровими та групою хворих на “ізольовану” КХКС на 47,9% (Р < 0,01) і 51,2% (Р < 0,01) відповідно. Аналіз рівня спонтанного TNF-α в досліджуваних групах засвідчив, що він був значно підвищеним у хворих на РПКС на 71,4% (Р < 0,001) порівняно зі здоровими. Рівень TNF-α був вірогідно вищим у групі хворих на РПКС на 59,8% (Р < 0,01) порівняно з “ізольованою” КХКС . Різниці за кількісними маркерами популяцій та субпопуляцій лімфоцитів за абсолютним та відносним числом СD3+-лімфоцитів (Т-лімфоцитів) між цими групами хворих не виявлено. Абсолютна кількість СD3+/4+-, CD3+/СD8+-, CD22+-, лімфоцитів у хворих на КХКС була меншою, ніж у хворих на РПКС, на 30,6%, на 28,1% і на 33,9% (всі Р < 0,05) відповідно. Водночас абсолютна кількість СD3+/8+- лімфоцитів у хворих на РПКС була вищою, ніж у здорових на 37,9% (Р < 0,05) та у хворих на КХКС – на 42,1% (Р < 0,05), що свідчить про більшу вираженість системного імунного запалення цитотоксичного характеру при РПКС, ніж при КХКС.
Нами також було проведено порівняння рівнів активізаційних маркерів лімфоцитів між групами хворих на “ізольовану” КХКС, РПКС та практично здорових осіб. Встановлено, що у хворих на “ізольовану” КХКС та РПКС зростала кількість клітин з експресією ранніх проліферативних маркерів активації Т-лімфоцитів – СD69 порівняно зі здоровими як в абсолютних, так і у відносних числах, відповідно на 23,7% (Р < 0,001) і на 35,3% (Р < 0,05). Кількість клітин з активацією пізніх маркерів Т-лімфоцитів – CD HLA-DR була нижча, ніж у хворих на РПКС на 27,3% (Р < 0,05). У групі хворих на РПКС в порівнянні зі здоровими кількість цих клітин зростала як у відносних, так і в абсолютних числах, відповідно на 31,9% (Р < 0,05) і на 27,1% (Р < 0,02). Активізаційні маркери лімфоцитів СD25, СD38 у хворих на РПКС характеризувались збільшенням їх експресії на відповідних лімфоцитах у абсолютних числах порівняно зі здоровими відповідно на 33,9% (Р < 0,05) та на 29,1% (Р < 0,05). У хворих на “ізольовану” КХКС було встановлено лише збільшення експресії СD69 маркера на лімфоцитах у абсолютних числах на 25,7% (Р < 0,05), та CD HLA-DR – на 34,1% (Р < 0,05).
Таким чином, більш виражені зміни рівнів абсолютної кількості CD HLA-DR+-, CD25+-, CD69+-, CD38+- лімфоцитів у хворих на РПКС, ніж у хворих на “ізольовану” КХКС, можуть слугувати додатковим критерієм диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Активізаційні маркери лімфоцитів у хворих на РПКС характеризуються більш активною їх експресією на ранніх та пізніх стадіях функціональної здатності лімфоцитів порівняно з хворими на “ізольовану” КХКС.
Унаслідок значного поширення склерозу висхідної аорти в людей похилого та старечого віку і частого виявлення слабкого систолічного шуму в аортальній зоні, клінічна діагностика критичного аортального стенозу або мітральної вади, які виникають унаслідок КХКС, є складною [M.Lindroos, 1993]. Клінічні прояви при цих вадах клапанів серця в літніх людей слабо виражені, у більшості випадків не відповідають важкості пошкодження клапанів і дещо відрізняються від клінічних проявів при ревматичних пошкодженнях клапанів [Я.А.Бендет, 2004]. Допплерехокардіографія є достатньо надійним методом дослідження клапанів серця, але в більшості випадків виконується невчасно, є дорогою і залежною від технічного забезпечення. Тому ми вирішили докладніше зупинитись на особливостях клінічної діагностики КХКС.
У нашому скринінговому обстеженні 3532 кардіологічних хворих проводилось порівняння результатів, отриманих при клінічному і допплерехокардіографічному обстеженні серця, і визначення чутливості та специфічності клінічних ознак аортального стенозу і мітральної недостатності ІІ–ІV ступеня у хворих на КХКС.
При клінічному обстеженні хворих з набутими вадами клапанів серця, в першу чергу, ми звертали увагу на наявність ревматичного анамнезу та клінічних ознак ревматизму, а також такого основного фактору ризику розвитку КХКС, як АГ, супутньої ІХС, можливих ускладнень КХКС, таких як серцева недостатність ІІ – ІV ст. NYHA (55,3%) , набряк легень (8,5%), синкопальні стани (10,6%), миготлива аритмія (6,4%), повна атріовентрикулярна блокада (6,4%), наявність перенесених ішемічних інсультів унаслідок можливої емболії кальцинатами(8,5%), вторинного інфекційного ендокардиту (2,1%).
При аускультації серця визначали наявність серцевих шумів і, зокрема, слабкого систолічного шуму на АК або МК, який виникає в ранню або середню фазу систоли і може свідчити про наявність КХКС. З 86 хворих на КХКС з аортальним стенозом ІІ-ІV ступеня у 27 (31,4%) спостерігався феномен Галлавардіна, при якому відзначається виникнення високочастотного компоненту систолічного шуму, який проводиться з аортальної ділянки на верхівку навіть при значному аортальному стенозі, імітуючи мітральну недостатність. У 34 хворих на КХКС з аортальним стенозом (39,5%) ми не виявили ослаблення другого тону на АК, ймовірно, унаслідок наявності супутньої АГ.
У хворих на КХКС з І ступенем пошкодження АК і / або МК клінічних ознак захворювання практично не спостерігалось, тому в таких випадках ми діагностували КХКС тільки за допомогою ехокардіографії. У зв’язку з цим ми визначали специфічність, чутливість та предиктивне значення клінічних ознак тільки у хворих на КХКС з ІІ – ІV ступенем пошкодження клапанів.
Унаслідок КХКС сформувався аортальний стеноз ІІ-ІV ступеня у 86 хворих (від загальної кількості хворих на КХКС – 11,2%, від загальної кількості обстежених хворих – 2,4%), мітральна недостатність ІІ-ІV ступеня – у 72 хворих (від загальної кількості хворих на КХКС – 9,4%, від загальної кількості обстежених хворих – 2,1%). У 12 хворих (від кількості хворих на КХКС з АC – 14%) виявлено критичний аортальний стеноз ІV ступеня (площа АК < 1,0 см2, градієнт тиску на АК > 50 мм. рт. ст., максимальна швидкість через AK > 3,6 м/с), у двох хворих (від кількості хворих на КХКС з МН – 2,8 %) було діагностовано пошкодження МК ІVступеня з утворенням комбінованої мітральної вади з перевагою недостатності.
Ехокардіографічна картина пошкодження АК з утворенням аортального стенозу в основному відповідала наявності різної інтенсивності систолічного шуму у ІІ міжребер’ї з правого краю грудини. Але зазначимо, що при фізикальному обстеженні з 44 хворих на КХКС у семи хворих (15,9%) зі значним аортальним стенозом (площа АК в межах 1,19 - 1,0 см2) і ôракцією викиду меньше 40%, не вислуховувався систолічний шум, а в чотирьох хворих (9,1%) вислуховувався тільки систолічний шум слабкої інтенсивності. З 179 хворих з мінімальним АС за даними допплерехокардіографії, у 161 (89,9%) систолічний шум на аорті не визначався. У двох хворих з цієї групи (1,1%) реєструвався систолічний шум середньої інтенсивності.
При фізикальному обстежені з 10 хворих на КХКС з недостатністю МК ІІІ-ІVст., яка була діагностована при допплерехокардіографії, в одного хворого (10%) не вислуховувався систолічний шум на верхівці серця, а у двох хворих (20%) вислуховувався тільки систолічний шум слабкої інтенсивності. Разом з тим, з 44 обстежених осіб, у яких при допплерехокардіографії була відсутня кальцифікація стулок і фіброзного кільця, у 38 хворих (86,4%) систолічний шум на верхівці серця не визначався, але в одного хворого з мінімальною недостатністю МК (2,3%) на верхівці серця реєструвався систолічний шум середньої інтенсивності.
Таким чином, така важлива клінічна ознака КХКС, як наявність систолічного шуму в ІІ міжребер’ї з правого краю грудини в 15,9% випадків або на верхівці серця – в 10% випадків не збігається з даними ехокардіографії, яка є “золотим стандартом” діагностики аортального стенозу або мітральної недостатності при цьому захворюванні. Тому для раннього виявлення КХКС необхідне профілактичне проведення допплерехокардіографії вже з 40-річного віку.
У зв’язку з тим, для визначення чутливості, специфічності та предиктивного значення цієї та інших клінічних ознак вираженого аортального стенозу або мітральної недостатності у хворих на КХКС, діагностованих за допомогою допплерехокардіографії, ми провели обстеження 160 хворих на КХКС, з яких 86 (53,8%) мали АС ІІ-ІV ступеня, а 74 (46,2%)– мітральну недостатність ІІ-ІV ступеня, і отримані клінічні дані порівняли з наявною ехокардіографічною картиною. Такі ознаки, як помірно подовжений або сповільнений каротидний пульс, слабкий або нечутний аортальний компонент ІІ тону при аортальному стенозі, слабкий або нечутний І тон при мітральній недостатності, систолічне тремтіння на основі серця при наявності аортального стенозу мали високу специфічність – від 94% до 100% та позитивне предиктивне значення цих ознак від 64% до 98% при низькій чутливості – від 23% до 57%. Загалом, чутливість клінічних ознак аортального стенозу та мітральної недостатності зменшувалась при наростанні інтенсивності систолічного шуму, тоді як специфічність та позитивне предиктивне значення зростало до 85%.
Нами також було проведено поглиблене дослідження систолічної та діастолічної функції лівого і правого шлуночків серця у 15 хворих на “ізольовану” КХКС І і ІІ ст. без АГ та клінічно значущої ІХС (ПІК) з наявністю кальцинатів на фіброзному кільці АК та МК без пошкодження функції клапанів, вік яких становив від 53 до 71 року, середній вік – 67,1 ± 7,6 років. Крім того, було обстежено 54 практично здорових особи. Першу групу обстежених становили 34 особи віком 30-44 роки, середній вік – 37,2 ± 5,4 років, серед яких було 19 жінок та 15 чоловіків, другу групу – 12 осіб віком 45-59 років, середній вік – 52,3 ± 6,2 років, серед яких було сім жінок та п’ять чоловіків, третю групу – вісім осіб віком 60-78 років, середній вік – 68,1 ± 7,4 років, серед яких було п’ять жінок та троє чоловіків. Група обстежених хворих на КХКС та третя контрольна група здорових осіб були порівняні за статтю (Р > 0,05) та віком (Р > 0,05).
Вірогідних відмінностей за показниками систолічної функції лівого шлуночка між першою (35-49 років та другою (50-64 років віковими групами здорових осіб, які досліджувались, не спостерігалось. Натомість у третій віковій групі здорових (65-74р.) порівняно з першою віковою групою визначались вірогідно більші такі показники діастолічної функції, як час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (IVRTлш) - 112.2 ± 14,1мс проти 68,7 ± 9,2мс (Р < 0,02), швидкість пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка (Алш) – 0,76 ± 0,09м/с проти 0,51 ± 0,12м/с (Р < 0,02) і вірогідно менші показники швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка: (Елш) – 0,56±0,12м/с проти 0,82 ± 0,16 м/с, (Р < 0,05) і співвідношення Елш / Алш 0,73±0,17 проти 1,61 ± 0,18 (Р < 0,02). Вірогідної різниці між показниками товщини задньої стінки ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки, індексу маси міокарда ЛШ, розміру та об’єму лівого передсердя як при старінні, так і у хворих на “ізольовану” КХКС не спостерігалось.
При порівнянні показників діастолічної функції ЛШ у групі хворих на “ізольовану” КХКС та у здорових осіб визначався вірогідно менший показник Елш 0,47 ± 0,29 м/с проти 0,56 ± 0,12 м/с (Р < 0,02), вірогідно більші показники Алш 0,93±0,11 м/с проти 0,76 ± 0,09 м/с (Р < 0,01) і співвідношення Елш/ Алш 0,52±0,08 проти 1,61 ± 0,18 (Р < 0,05) у хворих з I та II стадією розвитку цього захворювання, що свідчить про порушення процесу розслаблення ЛШ при “ізольованій” КХКС. Вірогідної різниці між показниками розміру та об’єму лівого передсердя, товщини задньої стінки ЛШ, товщини міжшлуночкової перегородки, індексу маси міокарда ЛШ як при старінні, так і у хворих на “ізольовану” КХКС не спостерігалось. При порівнянні показників діастолічної функції правого шлуночка у групи хворих на “ізольовану” КХКС та третьої контрольної групи здорових осіб вірогідної різниці між ними не було виявлено. Крім того, за цими показниками діастолічної функції ПШ не виявлено різниці між контрольними віковими групами. Таким чином, з проведеного дослідження випливає, що у хворих з початковими стадіями “ізольованої” КХКС погіршується тільки діастолічна функція ЛШ, що, можливо, зумовлено більш значним розвитком сполучнотканинного склерозу структур ЛШ, а не ПШ при цій патології. Крім того, у трьох контрольних вікових групах зі збільшенням віку також погіршується тільки діастолічна функція ЛШ, що зумовлено віковими фізіологічними змінами релаксуючої здатності ЛШ, тоді як, діастолічна функція ПШ при старінні у здорових людей не змінюється. Отримані дані свідчать про необхідність проведення лікування КХКС вже на початковій стадії її розвитку, щоб запобігти прогресуванню серцевої недостатності.
Важливим завданням дослідження було створення методики комплексної оцінки даних вираженості ушкодження клапанів, змін систолічної та діастолічної функції серця, показників гіпертрофії міокарда, маркерів системного запалення для розробки концепції стадійності розвитку КХКС, зокрема “ізольованої” КХКС без супутніх АГ та ПІК.
При обстеженні АК ступінь кальцифікації та мобільність стулок визначали за допомогою класифікаційної схеми R.C.Bahler et al., 1999, до якої входять чотири ступені кальцифікаціїї та чотири ступені мобільності стулок АК. Регургітацію на АК оцінювали від 1 до 4 балів по поширенню зворотнього потоку до верхівки передньої стулки мітрального клапана [C.M.Otto et al. 1995]. При обстеженні МК також оцінювали в балах ступінь патологічного склерозування стулок МК, ступінь їх кальцифікації та мобільності. Мітральну регургітацію оцінювали напівкількісним методом, як відношення площі мітрального потоку до площі лівого передсердя, у межах від 1 до 4 балів [K.Miyatake, 1986]. На основі отриманих даних визначали ступінь пошкодження МК унаслідок КХКС в балах: мінімальну, помірну, значну, критичну.
Зіставляючи дані ступеня пошкодження АК та МК з клінічними проявами захворювання та даними лабораторних досліджень, ми розробили систему бальної оцінки стадії розвитку “ізольованої” КХКС. У цій системі, крім ступеня пошкодження АК і/або МК, враховували ступінь порушення систолічної та діастолічної функцій ЛШ за даними ехокардіографії, ступінь активності хронічного запального процесу, клінічні ознаки серцевої недостатності, відповідно до Нью-Йоркської класифікації (NYHA) та наявність ускладнень КХКС. На основі комплексного обстеження з визначенням ступеня пошкодження АК і/або МК було проведено визначення стадії розвитку в 46 хворих на “ізольовану” КХКС без ІХС (ПІК) та АГ. Визначення на основі розробленої нами системи бальної оцінки ступеня пошкодження АК і/або МК та стадії розвитку “ізольованої” КХКС з найбільшою об’єктивністю дозволяє оцінити стан хворого для визначення тактики терапевтичного чи оперативного лікування.
Одним із значних ускладнень КХКС є порушення провідності та ритму. Для того, щоб виключити вплив ІХС на провідну систему серця, ми виділили групу з 334 хворих на КХКС без супутньої клінічно значущої ІХС (ПІК), яку діагностували за даними міннесотського коду згідно з опитувачем Роуза. Серед цих хворих повна атріовентрикулярна блокада (ПАВБ) та атріовентрикулярна блокада типу Мобітц II (2 : 1) діагностована в 14 хворих, біфасцикулярна блокада – у дев’яти, блокада лівої ніжки пучка Гіса – в 11 хворих. Таким чином, порушення провідності унаслідок КХКС діагностовано в 34 хворих (10,2%), притому 12 з них був імплантований постійний електрокардіостимулятор. Миготлива аритмія була діагностована у 26 хворих (7,8 %).
На базі відділення хірургічного лікування порушень ритму серця Львівського міжобласного центру серцево-судинної хірургії Львівської обласної клінічної лікарні та кардіологічного центру Львівської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги було обстежено 218 хворих з хронічною повною атріовентрикулярною блокадою (ПАВБ) та 54 хворих з хронічними бі- та трифасцикулярними блокадами.
Серед обстежених нами 218 хворих з ПАВБ післяінфарктний кардіосклероз був діагностований у 92 хворих (42,2%), КХКС – у 51 (23,4%), хвороба Лева – у дев’яти (4,1%), післяміокардитичний кардіосклероз – у 16 хворих (7,3%), хвороба Ленегра – у 14 (6,4%), ідіопатичний прогресуючий септальний фіброз – у семи (3,2%), спадкова хвороба провідної системи серця – у п’яти хворих (2,3%), природжена повна атріовентрикулярна блокада – у п’яти (2,3%), ревматичні вади клапанів серця – у шести (2,8%), дилатаційна кардіоміопатія – у п’яти (2,3%), ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз – у трьох (1,4%), системні захворювання сполучної тканини – у п’яти хворих (2,3%).
Серед 54 хворих з бі- та трифасцикулярними блокадами післяінфарктний кадіосклероз був діагностований в 28 хворих (51,8%); КХКС – у шести (11,1%); хвороба Лева – у двох (3,8%); ревматичні вади клапанів серця – у чотирьох (7,2%); післяміокардитичний кардіосклероз – у чотирьох (7,3%); ідіопатичний прогресуючий септальний фіброз – в одного (1,8%); хвороба Ленегра - в одного (1,9%); дилатаційна кардіоміопатія – у двох (3,8%); системні захворювання сполучної тканини - в трьох (5,6%); ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз – в одного (1,9%); спадкова хвороба провідної системи серця – у двох хворих (3,8%).
Таким чином, найчастішою причиною виникнення пошкодження ПСС є ІХС (ПІК) – у 42,2 - 51,9% випадків. Доволі часто при пошкодженнях атріовентрикулярної та внутрішньошлуночкової провідності діагностується сенільний кардіальний кальцинуючий синдром (КХКС + ІХС), уперше описаний Roberts W.C. у 1986 р., який спостерігався в 57 хворих (32,2%), або “поєднаний кардіальний кальцинуючий синдром” (КХКС + ІХС + АГ), який спостерігався у 48 хворих (27,1%). За нашими даними, ІХС була причиною виникнення повної атріовентрикулярної блокади в 42,2% випадків, тоді як КХКС – у 23,5%, тобто в 1,8 разу частіше. Серед хворих з пошкодженням внутрішньошлуночкової провідності ІХС була причиною виникнення пошкодження провідної системи серця у 51,8% випадків, а КХКС – в 11,1%, тобто в 4,6 разу частіше.
При обстеженні хворих з пошкодженнями провідності доволі часто виникають труднощі в диференціальній діагностиці хвороби Лева з ускладненням КХКС, при якому спостерігається пошкодження провідної системи серця унаслідок поширення кальцинозу з фіброзних кілець АК і/або МК на міжшлуночкову перегородку (МШП). З метою визначення критеріїв діагностики цих захворювань ми провели ехокардіографічне дослідження 34 хворих на КХКС, ускладненою пошкодженням провідності, та семи хворих на ідіопатичне захворювання провідної системи серця – хворобу Лева. При КХКС спостерігалось розповсюджене пошкодження кальцинатами АК і/або МК із поширенням на фіброзні кільця клапанів і переходом на основи їх стулок, притому стулки були фіброзно ущільнені. При пошкодженні АК і МК унаслідок КХКС кальцинати переходили на МШП, пошкоджуючи ПСС. При хворобі Лева виявлявся кальциноз в ділянці МШП, причому в двох хворих (28,6%) спостерігалось локальне поширення кальцинозу з ПСС на фіброзне кільце МК і в одного (14,3%) – на АК. Супутнього пошкодження стулок клапанів не спостерігалось. З метою проведення диференціальної діагностики між “ізольованою” КХКС та хворобою Лева, для вирішення подальшої тактики лікування цих захворювань, ми проводили визначення маркерів запалення та рівня АХАТпIgG у 21 хворого на “ізольовану” КХКС без ІХС(ПІК) та АГ з пошкодженням провідності та в семи хворих на хворобу Лева. Середній вік хворих на “ізольовану” КХКС без ПІК та АГ становив 63,1 ± 4,7 років, серед них було 14 чоловіків та сім жінок. У групі обстежених хворих на хворобу Лева середній вік становив 61,4 ± 5,7 років, серед них було троє чоловіків та чотири жінки. Обидві групи були ідентичними за стадіями СН (І - ІІ клас NYHA). Контрольну групу становили 18 практично здорових осіб, серед яких було 10 чоловіків, середній вік 58,3 ± 3,8 років) та 8 жінок, середній вік 64,5 ± 4,1 років). Контрольна та досліджувані групи були порівняні за віком (Р > 0,05) та статтю (Р > 0,05). У хворих на “ізольовану“ КХКС спостерігались вірогідно вищі, ніж у групі хворих на хворобу Лева, показники рівнів АХАТпIgG – на 45,6% (Р < 0,001), С-реактивного протеїну – на 54,1% (Р < 0,05) та IL-6 – на 45,3% (Р < 0,001), що свідчить про існування системного запалення при “ізольованій” КХКС і може слугувати додатковим критерієм диференціальної діагностики між цими захворюваннями. Вірогідних відмінностей за середніми значеннями досліджуваних показників між хворими на хворобу Лева та здоровими не виявлено (всі Р > 0,05).
Таким чином, пошкодження провідності є суттєвим ускладненням розвитку КХКС. Серед 334 хворих на КХКС без ІХС(ПІК) пошкодження провідності були діагностовані у 34 (10,2%), а серед 218 хворих з повною атріовентрикулярною блокадою, які нами були обстежені раніше, КХКС була причиною виникнення цього життєво небезпечного ускладнення у 23,4% випадків, серед 54 хворих з біфасцикулярною блокадою – в 11,1% випадків.
Крім того, ми проаналізували ускладнення, які виникли у 47 хворих на “ізольовану” КХКС без супутньої АГ та ІХС. Найчастішим ускладненням “ізольованої” КХКС була серцева недостатність ІІ-ІV функціонального класу NYHA, яка в чотирьох хворих (8,5%) супроводжувалась набряком легень. Значні порушення ритму і провідності виникли в дев’яти хворих (19,1%), притому порушення провідності були діагностовані в шести хворих (12,8%), миготлива аритмія – у трьох (6,4%).
Враховуючи те, що КХКС на перших стадіях свого розвитку перебігає безсимптомно, то поява ознак серцевої недостатності, порушення провідності та ритму можуть бути одним з перших симптоматичних проявів КХКС. Тому при появі аритмій у похилому та старечому віці необхідно проводити диференціальну діагностику між ІХС та КХКС. Попередження цього ускладнення КХКС є важливим завданням майбутніх досліджень.
Не зважаючи на те, що КХКС в осіб віком понад 50 років частіше, ніж при ревматизмі, приводить до виникнення набутих вад клапанів серця і, зокрема, важких аортальних стенозів, життєво небезпечних порушень провідності та інших ускладнень, це захворювання залишається в Україні недостатньо вивченим і лікується тільки хірургічно. Практично не розроблено методів консервативного лікування та вторинної профілактики цього захворювання.
Враховуючи виявлений нами тісний взаємозв’язок КХКС з такими факторами, як АГ та хронічна інфекція, зумовлена Chlamydia pneumoniae, ми запропонували спосіб лікування таких хворих діючи на відповідні патогенетичні ланки цього захворювання (патент № 55834 А). При наявності АГ у хворих на КХКС ми застосовували інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту – каптоприл, який, крім гіпотензивного ефекту, має антипроліферативну дію і знижує синтез колагену фіб |
