|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ
ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА
КАЛІНКІНА Наталія Валеріївна
УДК: 615.33.015+611-018.74
Зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки
і функціонального стану ендотелію
під впливом антрациклінів
14.01.11 – Кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2000
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук Ватутін Микола Тихонович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії .
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук Стаднюк Леонід Антонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики ;
доктор медичних наук, професор Бендет Яків Абрамович, Інститут серцево-судинної хірургії АМН України, головний науковий співробітник відділу набутих вад серця (м. Київ).
Провідна установа:
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, МОЗ України, м. Київ.
Захист відбудеться 26 вересня 2000 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).
Автореферат розісланий “ 19 ” серпня 2000 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Антрациклінові антибіотики широко застосовуються в сучасній онкологічній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних пухлин різних локалізацій (J.Leandro et al., 1994; P.Anderlini et al., 1995). Високоефективні при лікуванні онкологічних хворих, ці препарати, через низьку вибірність дії породжують порушення структури та функцій нормальних органів і систем, одним з яких є ушкодження серця (J.P.Hale , I.J.Lewis , 1994; D.Lang et al., 1995).
На думку більшості вчених, частота кардіальних ускладнень під час лікування антрациклінами варіює від 1,5% до 71% (J.P.Krisher et al., 1997; L.Y.Godoy et al., 1997) і чітко корелює з їх кумулятивною дозою (S.E.Lipshultz et al., 1995). Клініко-інструментальні ознаки ушкоджень серця виявляються, як правило, при сумарній дозі більш 550 мг/м2 (C.Praga et al., 1979). У той же час деякі дослідникі (S.Sriskandan et al., 1994) відзначають субклінічні прояви кардіотоксичності антрациклінів навіть при невеликих дозах. Незважаючи на те, що антрациклінові ушкодження серця тривалий час можуть клінічно не виявлятися, патологічний процес невпинно прогресує і веде до необоротних змін міокарда і, зрештою, до застійної серцевої недостатності (S.Lipshultz et al., 1995). Так, у 65% пацієнтів, вилікуваних від злоякісних пухлин, у середньому через 6 років після закінчення терапії антрациклінами розвилася патологія серця (S.E.Lipshultz et al., 1991). Застійна серцева недостатність, обумовлена дією цитостатиків, як правило, буває тяжкою, резистентною до медикаментозної терапії, і єдиним способом її лікування часто може стати тільки трансплантація серця. За даними S.S.Adwani et al. (1995), 4-м із 23 пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, вона була виконана у зв’язку з розвитком його антрациклінового ушкодження . Згідно з науковими повідомленнями, смертність від кардіальних причин серед пацієнтів, які отримували антрацикліни, становить 0,6-1%, а якщо у них виникає застійна серцева недостатність – 60-79% (В.М.Городецкий, 1998).
Отже, враховуючи труднощі прогнозування кардіотоксичності антрациклінів за клінічними ознаками, імовірність виявлення серцевої недостатності, часто фатальної, через довгий час після закінчення хіміотерапії можна вважати, що ця проблема викликає першорядний клінічний інтерес. У межах цієї проблеми принципової ваги набувають дослідження змін внутрішньосерцевої гемодинаміки і функціонального стану ендотелію під впливом антрациклінових препаратів, уточнення деякіх єтапів патогенезу та розробка критеріїв ранньої діагностики ушкоджень серця. Це дозволить теоретично обгрунтувати методи корекції ушкоджень серця на початкових етапах і таким чином запобігти розвитку тяжких пізніх кардіальних ускладнень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано у межах науково-дослідної роботи кафедри шпитальної терапії Донецького державного медичного університету “Вивчення патогенетичних механізмів і способів профілактики ушкоджень серця цитостатичними препаратами” з номером державної реєстрації 0199 U 002021.
Мета і задачі дослідження – оцінити зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки і функціонального стану ендотелію під впливом антрациклінових антибіотиків, виявити ранні ознаки ушкоджень серця й обгрунтувати заходи щодо їх попередження для зниження частоти кардіальних ускладнень при терапії цими препаратами.
Задачі дослідження:
1) вивчити зміни вазорегулюючої функції ендотелію під впливом антрациклінів;
2) проаналізувати стан біоелектричної активності міокарда і внутрішньосерцевої гемодинаміки під дією антрациклінових препаратів;
3) оцінити стан перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи і взаємозв’язок між ними у хворих, які одержують антрациклінові антибіотики;
4) виділити ранні доклінічні ознаки ушкоджень серця під час антрациклінової терапії;
5) визначити основні напрямки подальших досліджень з проблеми діагностики та медикаментозної корекції антрациклінових ушкоджень серця.
Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційному дослідженні вперше продемонстровано роль дисфункції ендотелію і німої ішемії у розвитку антрациклінових ушкоджень серця. Проаналізовано зміни діастолічної функції серця у взаємозв’язку з його систолічною функцією під впливом малих і великих доз антрациклінів. Охарактеризовано зміни ПОЛ і АОС у залежності від кумулятивної дози антрациклінів. Виділено ранні ознаки антрациклінових ушкоджень серця.
Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження та отримані результати дозволяють рекомендувати комплекс діагностичних заходів, спрямованих на виявлення антрациклінових ушкоджень серця на ранніх стадіях. Ними передбачається аналіз стану ПОЛ і АОС, вазорегулюючої функції ендотелію, здійснення добового моніторування ЕКГ і ехокардіографії з оцінкою діастолічної та систолічної функцій серця. Застосування запропонованих критеріїв ранньої діагностики кардіальних ускладнень буде сприяти їх виявленню на початкових потенційно оборотних етапах, що істотно зможе підвищити ефективність подальшої терапії та профілактики.
Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в практику онкогематологичного центру Інституту невідкладної та відновної хірургії АМН України м. Донецька та відділення функциональної діагностики Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, що підтверджено актами впровадження. За матеріалами дисертації отримані посвідчення № 103 від 30.09.99 р. про раціоналізаторську пропозицію “Модифікований метод дослідження вазорегулюючої функції ендотелію”, № 104 від 05.11.99 р. “Спосіб профілактики гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків”, що зареєстровані в Інстиуті невідкладної і відновної хірургії АМН України, м.Донецьк.
Особистий внесок здобувача. Подані в роботі матеріали проведених досліджень є особистим внеском автора в розроблену тему. Автором проведено пошук і аналіз літератури з теми дисертації, клініко-інструментальне обстеження хворих, які знаходилися під наглядом, повне статистичне опрацювання фактичного матеріалу, проаналізовано отримані результати, представлено їх теоретичне обгрунтування з науковими висновками і практичними рекомендаціями.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження були висвітлені у доповідях та повідомленнях на 2-й Північно-Західній науково-практичній конференції з проблем раптової смерті (м. Санкт-Петербург, 1998 р.); XIV з’їзді терапевтів України (м. Київ, 1998 р.); республіканській науково-практичній конференції “Нове в патогенезі, діагностиці та лікуванні хронічної недостатності кровообігу” (м. Харків, 1999 р.); науково-практичній конференції “Кардіологія-2000” (м. Москва, 2000 р.).
Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні кафедри шпитальної терапії та кафедри терапії факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету 1.11.1999 року. Роботу апробовано на науково-практичній конференції відділу некоронарогенних захворювань міокарда і клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска (м.Київ) 9.02.2000 року.
Публікації. Зміст дисертації відбито у 10 наукових роботах. Серед публікацій – 7 журнальних статей і 3 тез доповідей на конференціях.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 156 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури на 26 сторінках, що містить 241 джерело. Крім того, в роботі є 9 таблиць на 5 сторінках та 12 рисунків на 6 сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Спостерігалося 118 пацієнтів, які отримували антрациклінові антибіотики (рубоміцин, доксорубіцин, адріаміцин) у складі різних схем поліхіміотерапії з приводу онкогематологічних захворювань. Серед них 67 – хворі на гострий лімфобластний лейкоз, 32 – на гострий мієлобластний лейкоз, 13 – на лімфогранулематоз, 6 – на лімфоцитарну лімфому. Для дослідження добирали молодих пацієнтів, які не мали факторів ризику ішемічної хвороби серця або патології серцево-судинної системи в анамнезі та перебували у стані ремісії з основного захворювання не менше 2 місяців (у середньому 14,5±8,7 місяців).
Обстежених було поділено на 2 групи з урахуванням одержаної кумулятивної дози антрациклінів: 1-а –76 пацієнтів з дозою менше 550 мг/м2, 2-а – 52 хворих з дозою більше 550 мг/м2. Через різні обставини під час опрацювання матеріалу з аналізу було виключено 26 пацієнтів. Істотних відмінностей за віком, статтю і основним захворюванням у порівнюваних групах не було. Серед пацієнтів 1-ї групи було 34 чоловіки і 42 жінки віком від 18 до 34 років (середній вік 25,8±3,5 років), 2-ї – 22 чоловіки і 30 жінок віком від 17 до 35 років ( середній вік 24,1±5,7 років). 36 хворим, пацієнтам як 1-ї, так і 2-ї групи, проводили динамічне обстеження в міру зростання сумарної дози антрациклінів. Середня кумулятивна доза антрациклінів у першій групі становила 289,3±100,7 мг/м2, у другій – 944,0±304,6 мг/м2. Сумарні дози інших хіміопрепаратів суттєво не відрізнялися між групами. Обстеження пацієнтів проводили в середньому через 30,4±18,7 днів після введення антрациклінів. До контрольної групи ввійшли 30 практично здорових осіб без серцево-судинних захворювань та факторів ризику щодо них. Розподіл осіб контрольної групи за статтю та віком було таким самим, як і в клінічних групах, – 12 чоловіків і 18 жінок віком від 19 до 31 року (середній вік 23,9±4,3 років).
Одночасно з загальноприйнятими клінічними методами у цих пацієнтів визначали стан ПОЛ і АОС, вазорегулюючої функції ендотелію судин, виконували ЕКГ у стані спокою в 12 стандартних відведеннях, добове моніторування ЕКГ і ехокардіографію.
З метою оцінки стану ПОЛ вивчався вміст у плазмі крові ДК за методом I.Folch (1957) у модифікації В.Г.Гаврилова і М.І.Мишкорудної (1983) та рівень МДА в еритроцитах за K.Jagi (1976) у модифікації M.Uchiama (1978) спектрофотометрично на апараті СФ-26 (ЛОМО). Аналіз стану АОС і ПОЛ крові здійснювали також за допомогою методу ХЛ з використанням хемілюмінометра ХЛМ-1Ц-01.
Аналіз вазорегулюючої функції ендотелію проводили за модифікованим нами методом, запропонованим D.Celermajer et al. (1992), в основу якого покладено оцінку здатності ендотелію викликати дилятацію судини у відповідь на прискорення кровотоку. Дослідження проводили на плечовій артерії за допомогою лінійного датчика 10 МГц з фазованою решіткою ультразвукової системи “Ultramark-8” (США). Отримані відомості оцінювали в процентному відношенні до вихідних даних у зіставленні з ендотелійнезалежною вазоділятацією на нітрогліцерін.
З використанням комплексу “Кардіотехніка 4000” (“ІНКАРТ”, Росія) проводилося моніторування ЕКГ протягом 24 годин з реєстрацією трьох модифікованих відведень, близьких до V4, V6 і III стандартного. При цьому оцінювали частоту серцевих скорочень, порушення ритму та провідності, динаміку змін сегмента ST. Змінами сегмента ST ішемічного характеру вважали його горизонтальне або косонизхідне зниження на 1 мм і більше, віддалене не менше, як на 80 мс від точки J, тривалістю не менше 1 хвилини.
Для оцінки стану внутрішньосерцевої гемодинаміки всім обстеженим виконували ехокардіографію в одно- і двомірному режимах за стандартними методиками (N.B.Schiller et al., 1989) на ультразвуковому апараті “Apogee СX-200” (США) за допомогою датчика 2,5 МГц. Визначали КДР, КСР, КДО, КСО лівого шлуночка, УО, ХОС, УІ, СІ, КДІ, КСІ, Е/МШП, амплітуду руху аорти, розмір лівого передсердя, Тзс, Тм, ФВЛШ, ΔS, Vcf, скоротність МШП і ЗСЛШ. Оцінювання діастолічної функції лівого шлуночка здійснювали за допомогою імпульсної допплер-ехокардіографії. При цьому визначали: максимальну швидкість раннього наповнення лівого шлуночка і в систолу передсердій, їх відношення, час ізоволюметричного розслаблення і сповільнення швидкості раннього наповнення лівого шлуночка.
Статистичний аналіз цифрових показників досліджень проводився з використанням пакету програм “Stаtgrafics” версії 5.0. Дані було подано у вигляді середнє ± стандартне відхилення (М±у).
Результати дослідження. Під час аналізу стану ПОЛ і АОС ми виявили, що у пацієнтів 1-ї групи вміст ДК і МДА перевищує аналогічні показники здорових осіб у 2,1 и 2,3 рази відповідно (табл.1). У 2-й групі рівень ДК збільшився у 2,5, а МДА – у 4,2 рази порівняно з контрольною групою. Слід додати, що, незважаючи на паралельні зміни (збільшення) як первинних, так і вторинних продуктів ПОЛ в обох групах, динаміка концентрації МДА на відміну від ДК була більш інтенсивною у пацієнтів, які отримували великі дози антрациклінів. Таке надмірне зростання вмісту вторинних продуктів ПОЛ у хворих 2-ї групи вказує на те, що активація окислювальних процесів більш інтенсивно відбувається на внутрішньоклітинному рівні.
Результати ХЛ так само підтверджують інтенсифікацію реакцій ПОЛ під впливом антрациклінів. Так, в обох клінічних групах констатувалося статистично значуще збільшення тангенса кута нахилу кривої ХЛ, амплітуди повільного спалаху і світлосуми індуцірованої ХЛ у порівнянні з контролем. У хворих 2-ї групи тангенс кута нахилу був вірогідно більше і наявною була тенденція до збільшення світлосуми ХЛ порівняно з 1-ю групою.У пацієнтів, які отримували невеликі дози антрациклінів, тривалість періоду індукції істотно не відрізнялася від контролю, було зафіксовано лише
Таблиця 1
Показники стану ПОЛ і АОС у хворих, які отримували антрацикліни, і у контрольній групі.
Примітки: * - відмінності між клінічними і контрольною групами р<0,05,
** -р<0,01, *** - р<0,001
незначне його збільшення (p>0,05), що свідчило про зростання концентрації АО у крові цих пацієнтів. У 2-й групі період індукції був коротше, ніж у контролі (р<0,001), внаслідок зниження рівня АО й виснаження резервних можливостей АОС.
Таким чином, у пацієнтів, які отримували невеликі кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків, поряд з вірогідною активацією процесів ПОЛ, відзначалося збільшення концентрації АО в крові, що може частково компенсувати негативну дію вільних радикалів на міокард. До того ж менш виражена активність ПОЛ на етапі утворення вторинних продуктів у цій категорії хворих порівняно з 2-ю групою свідчить про запобіжну функцію внутрішньоклітинних компонентів АОС та їх здатність значною мірою протидіяти процесам ПОЛ, які відбуваються всередині клітин.
У пацієнтів 2-ї групи активація ПОЛ на внутрішньоклітинному рівні була більш інтенсивною, ніж у хворих 1-ї групи, що виявляється більш вираженим зростанням вторинних продуктів, а також істотним зниженням концентрації АО в крові. Отже, зростання кумулятивної дози антрациклінів більш 550 мг/м2 порушує рівновагу між резервними можливостями АОС і вираженістю ПОЛ, внаслідок чого АОС не може самостійно контролювати вільно-радикальні процеси та підтримувати їх на фізіологічно оптимальному рівні.
Під час аналізу результатів дослідження вазорегулюючої функції ендотелію відзначено, що у стані спокою середній діаметр плечової артерії та швидкість кровотоку в ній вірогідно не відрізнялися між групами. У контрольній групі підвищення швидкості кровотоку на 28,5±8,8% призвело до збільшення діаметра плечової артерії на 23,7±6,6%. У 1-й групі при порівняльному з контролем зростанні кровотоку (на 30,7±16,3%) діаметр артерії у 42 (55,3%) пацієнтів збільшився меншою мірою – на 15,2±5,8% від вихідного (р<0,05), у 8 (10,5%) діаметр не змінювався, а у 26 (34,2%) реєструвалося парадоксальне звуження артерії на 13,6±7,7%. У 2-й групі при збільшенні швидкості кровотоку на 25,5±3,2% у всіх пацієнтів було зафіксовано звуження судини на 7,5±1,3%. У випадку виникнення констрикції артерії при подальшому ультразвуковому контролі її діаметра розширення у середньому на 5,9±1,3% було зафіксовано через 3-4 хвилини після знімання манжети сфігмоманометра. Вазодилятація, яку спричиняє нітрогліцерин, вірогідно не відрізнялася між групами. У контролі вона становила 24,8±3,8% , у 1-й групі – 23,7±4,7%, у 2-й – 21,7±6,5% (р>0,05).
Таким чином, результати дослідження довели, що у хворих, які отримували антрациклінові антибіотики, сталося ушкодження ендотеліальної регуляції судинного тонусу, що виявилося у порушенні дилятації плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію. При цьому порушення вазорегулюючої функції ендотелію може бути пов’язано не тільки з прямою токсичною дією антрациклінів на ендотелій, але і з впливом вільних радикалів, концентрація яких істотно збільшується під час цитостатичної терапії.
За результатами математичного аналізу показників ПОЛ і стану вазорегулюючої функції ендотелію, коефіцієнт кореляції між МДА і мірою зміни діаметра плечової артерії дорівнював r = - 0,72, що свідчило про істотний взаємозв’язок цих показників. У той же час не виявлено кореляції між ДК і зміною діаметра судини. Із цього випливає, що вторинні продукти ПОЛ мають більш токсичну дію на ендотеліальні клітини судин. Більш висока концентрація МДА у хворих, які отримували великі дози антрациклінів, у порівнянні з аналогічним показником 1-ї групи, можливо, є одним із факторів, що зумовлюють виникнення констрикції плечової артерії в усіх пацієнтів у відповідь на прискорення кровотоку.
На стандартній ЕКГ, зареєстрованій у стані спокою, у пацієнтів обох груп патологічних змін (порушення ритму та провідності, зміни сегмента ST) не було.
Аналіз порушень ритму та провідності за відомостями добового моніторування дав наступні результати. Суправентрикулярні екстрасистоли, як правило поодинокі, було зареєстровано у 57 (44,5%) пацієнтів: в 1-й групі– у 23 (30,3%), в 2-й – у 31 (59,6%) (р<0,05). Їх кількість за добу була вірогідно вищою у 2-й групі (61,0±32,1), ніж у 1-й (17,0±7,9). У 8-и хворих другої групи відзначалися парні екстрасистоли.
Шлуночкова екстрасистолія реєструвалася рідше, всього у 30 (23,4%) хворих, з більш високою частотою в 2-й групі – у 24 (31,6%), з меншою в 1-й – у 8 (15,4%) (р<0,05). Переважно фіксувалися одиночні екстрасистоли, кількість яких за добу була вірогідно вище у пацієнтів, які отримували великі дози антрациклінів, – 58,0±10,5 у порівнянні з 1-ю групою – 19±6. У 4-х пацієнтів 2-ї групи екстрасистоли були більш високих градацій (поліморфні, спарені). Виявлені порушення ритму вірогідно не відрізнялися від аналогічних показників контрольної групи.
У 48 (38,3%) обстежених пацієнтів було виявлено також синусові паузи: серед хворих 1-ї групи – у 25 (32,9%), 2-ї – у 23 (44,2%) (р<0,05). У обстежених 1-ї групи кількість пауз за добу становила 5,0±2,3, 2-ї – 16,25±8,20 (р<0,05), середня тривалість синусових пауз – 1,8 секунди. У пацієнтів контрольної групи синусові паузи не реєструвалися.
Порівняльний аналіз частоти серцевого ритму продемонстрував, що у хворих 1-ї групи середня та максимальна ЧСС за хвилину була вірогідно вище (102,6±10,9 і 149,0±19,9 відповідно), ніж у пацієнтів 2-ї (86,90±8,04 і 124,8±10,1) (р<0,05). При цьому збільшення середньої та максимальної ЧСС можна пояснити впливом антрациклінів, у патогенезі кардіотоксичної дії яких певну роль відіграє активація симпато-адреналової системи та зростання концентрації катехоламінів у крові. Тут буде доречним зазначити, що зниження ЧСС у пацієнтів 2-ї групи порівняно з 1-ю зумовлено, очевидно, токсичною дією цих цитостатиків (при збільшенні їх кумулятивної дози) на синусовий вузол. Про ушкодження клітин-пейсмекерів і зниження їх активності свідчить і більш висока кількість синусових пауз у цій категорії хворих. Зростаюче ушкодження міокарда є причиною збільшення частоти і тяжкості екстрасистол у пацієнтів 2-ї групи.
Оцінювання динаміки змін сегмента ST довело, що у 70 (92,1%) хворих 1-ї групи і у 37 (71,2%) 2-ї на фоні тахікардії, що виникла при мінімальному фізичному навантаженні (ходіння по коридору в повільному темпі на відстань до 50 м), розвивалася діагностично значуща депресія сегмента ST, яка не супроводжувалася больовим синдромом (табл.2). У контролі такої діагностично значущої депресії сегмента ST не було. Підкреслимо, що не було вірогідних відмінностей між групами за кількістю, часом дії одного епізоду безбольового зниження ST і їх сумарної тривалості протягом доби у одного пацієнта. У той же час при аналізі амплітуди депресії сегмента ST виявлено, що у пацієнтів, які отримували невеликі дози антрациклінів, вона була більш вираженою і становила 2,05±0,29 мм, тоді як у 2-й групі – 1,65±0,15 мм (р<0,01). Але порогова ЧСС на момент початку епізодів зниження сегмента
Таблиця 2
Динаміка змін сегмента ST і ЧСС за результатами добового моніторування ЕКГ
ST у 1-й групі була вище (122,1 ± 20,1 за хвилину), ніж у 2-й (100,9 ± 28,6 за хвилину) (р<0,05). Коефіцієнт кореляції між глибиною зниження ST і частотою ритму на момент її початку в 1-й групі становив + 0,91. У 2-й групі такої залежності не було: депресія різної амплітуди розвивалася за умови практично постійної ЧСС.
Наявність вірогідної позитивної кореляції між глибиною депресії сегмента ST і ЧСС на момент її виникнення у пацієнтів 1-ї групи дозволяє зробити припущення, що причиною виникнення ішемічних змін у цьому випадку стало збільшення потреби м’яза серця в кисні внаслідок тахікардії (tachicardia-related ischemia).
Для підтвердження можливої ролі активації симпато-адреналової системи у розвитку безбольової ішемії ми провели аналіз циркадної варіабельності кількості і тривалості епізодів депресії сегмента ST. Найбільша кількість епізодів і їх максимальна сумарна тривалість реєструвалися вранку між 6-12 годинами як у 1-й, так і в 2-й групах. Такий розподіл можна пояснити фізіологічними циркадними нейроендокрінними змінами (збільшення секреції катехоламінів після ранкового пробудження).
Відсутність залежності між амплітудою депресії сегмента ST і ЧСС на момент її початку у пацієнтів 2-ї групи наводить на думку, що виникнення ішемічних епізодів у цій категорії хворих можна пояснити не тільки тахікардією, але і впливом інших патогенетичних факторів, таких, як спазм, збільшення перед- або постнавантаження, агрегації тромбоцитів. Оскільки у обстежених пацієнтів було зафіксовано порушення вазорегулюючої функції ендотелію, ми провели кореляційний і регресійний статистичний аналізи для виявлення залежності амплітуди депресії сегмента ST від функціонального стану ендотелію. У 2-й групі відзначений вірогідний взаємозв’язок між цими параметрами (коефіцієнт кореляції r = 0,69): чим більш інтенсивною була констрикція плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію, тим глибше депресія сегмента ST. Цю залежність підтверджує і регресійний аналіз (R = 0,58). За результатами аналізу зроблено припущення, що в основі механізму більшості епізодів безбольової ішемії міокарда у хворих, які отримували великі дози антрациклінів, мабуть, лежить спастичний компонент як наслідок дисфункції ендотелію.
Незважаючи на те, що у пацієнтів 1-ї групи подібного взаємозв’яку не було, можна припустити, що відсутність адекватної дилятації коронарних артерій у відповідь на тахікардію у цих хворих в певній мірі також обумовлена порушенням функції їх ендотелію. Подібні зміни виявляються при так званому синдромі Х, в генезі якого грає роль дисфункція ендотелію дрібних інтрамуральних коронарних артерій.
Аналіз результатів ехокардіографічного дослідження (табл. 3) продемонстрував, що у хворих 1-ї групи відбувається вірогідне зниження КДР, КДО, КСО лівого шлуночка і УО, а також УІ, КДІ, КСІ і зростання ЧСС у порівнянні з контролем. У 2-й групі при зниженні ЧСС відзначено статистично значуще зменшення УО, УІ і СІ у порівнянні з контролем та нормальні КДР, КСР, КДО, КСО лівого шлуночка. Крім цього, в обох групах було вірогідне зниження скоротності МШП, а у хворих, які отримували великі дози антрациклінів, і Vcf. ФВЛШ та ΔS лівого шлуночка в усіх пацієнтів не відрізнялися від показників контролю і між групами.
У зв’язку з виявленням тенденції до порушення систолічної функції у осіб 2-ї групи, окремо були проаналізовані параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки у 10 пацієнтів, які отримували антрацикліни сумарною дозою більше 1000 мг/м2. Результати аналізу довели, що у цій категорії хворих 2-ї групи у порівнянні з контрольною групою вірогідно збільшилися КДО (137,6 ± 5,1 мл), КСО (46,1± 1,2 мл), КДІ (72,1 ± 3,1), КСІ (22,2 ± 0,5) лівого шлуночка, знизилися УО (62,3 ± 2,1 мл), УІ (38,7±3,2 мл/м2), СІ (2,81±0,31 л/хв/м2), Vcf (1,05±0,07 діам/сек) і ФВЛШ (59,3±1,4%).
Таблиця 3
Ехокардіографічні параметри у хворих, які отримували антрацикліни, і в контрольній групі
Примітки: * - відмінності між контрольною і основними групами p<0,05,
** - p<0,01.
Під час аналізу параметрів трансмітрального кровотоку було встановлено, що на відміну від здорових осіб, у яких закономірною була перевага швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (101,5±10,9 см/сек), у 1-й групі вона знизилася (86,90 ± 3,02 см/сек, р<0,01), а швидкість у фазу систоли передсердій збільшилася (51,9±4,4 см/сек у порівнянні з 46,30±3,04 см/сек в контролі, p<0,05). Внаслідок чого відношення Е/А вірогідно зменшилося (1,76±0,20) у порівнянні з контрольною групою (2,10±0,22). Крім цього, виявлено статистично значуще збільшення часу DТ у 1-й групі (240±33 мс; у контролі 195±24 мс) і відсутність змін IVRT у порівнянні з контролем (64,0±8,4 мс, 72,0±10,1 мс відповідно; р>0,05).
Під час дослідження трансмітрального кровотоку у 2-й групі було зареєстровано зниження IVRT (54,4±6,3 мс, р<0,05) у порівнянні зі здоровими особами і відсутність статистично значущих відмінностей з других параметрів діастолічної функції лівого шлуночка. Разом з тим у порівнянні з 1-ю групою ми знайшли вірогідне збільшення Ve (101,0±5,2 см/сек), відношення Е/А (2,20±0,16), зниження Va (46,70±4,04 см/сек) і часу DТ (209±27 мс). При цьому оцінка діастолічної функції лівого шлуночка у 36 пацієнтів, яких було обстежено в динаміці, продемонструвала, що зростання кумулятивної дози антрациклінів більше 550 мг/м2 призвело до таких самих змін трансмітрального кровотоку: збільшення Ve, відношення Е/А, зниження Va, DТ і скорочення IVRT.
Наше дослідження довело: у хворих, які отримували невеликі дози антрациклінів, такі параметри систолічної функції лівого шлуночка, як фракція викиду, Vcf і ΔS не відрізнялися від контрольної групи. Між тим виявлено вірогідні відмінності у порівнянні зі здоровими особами у показниках трансмітрального кровотоку, що характеризують діастолічне наповнення лівого шлуночка. Так, у пацієнтів 1-ї групи зміни трансмітрального кровотоку відповідають одному з видів діастолічної дисфункції, тобто “недостатній релаксації”, і свідчать про порушення активних процесів розслаблення міокарда лівого шлуночка. Зниження УО і УІ при зменшених КСО, КДО, КСІ і КДІ при зростанні ЧСС у цій категорії хворих також можна розцінювати як результат погіршення діастолічного розслаблення. У хворих 2-ї групи відбувалася “псевдонормалізація” кривої трансмітрального кровотоку, і вона була такою, як у пацієнтів контрольної групи. Подібні зміни діастолічної функції під впливом високих доз антрациклінів відбуваються через збільшення жорсткості міокарда.
Зниження УО, УІ, СІ і Vcf у хворих 2-ї групи при зростанні КДО, КСО, КДІ і КСІ у порівнянні з 1-ю групою вказує на те, що у пацієнтів, які отримували великі дози антрациклінів, крім патологічних змін діастолічного наповнення лівого шлуночка, з’являються вже і початкові порушення його систолічної функції, хоч фракція викиду все ще залишається в межах норми, а чітких клінічних ознак серцевої недостатності не зафіксовано. У той же час у пацієнтів, які отримували антрацикліни сумарною дозою більше за 1000 мг/м2, ми знайшли вже істотне зниження скорочувальної здатності міокарда, яке за умови прогресування процесу може привести до розвитку застійної серцевої недостатності.
Ішемія міокарда, зафіксована у обстежених пацієнтів, також може спричинити діастолічну дисфункцію лівого шлуночка. Найбільші зміни сповільнення раннього діастолічного наповнення і відношення Е/А відзначалися у хворих 1-ї групи з більш тривалими епізодами безбольової ішемії. У пацієнтів, які отримували невеликі дози антрациклінів, ми знайшли вірогідну позитивну кореляцію між максимальним часом тривання одного епізоду депресії сегмента ST, їх загальною тривалістю і DТ (коефіцієнт кореляції r = 0,73, r = 0,53 відповідно), а також негативну кореляцію між цими параметрами ішемії та відношенням Е/А (r = -0,53 r = -0,51). Регресійний аналіз також показав істотну залежність змін діастолічної функції від сумарної тривалості ішемії за добу: для DТ коефіцієнт регресії становив R = 0,68, для Е/А – R = 0,62. Порушення кровопостачання міокарда у обстежених пацієнтів, очевидно, стало і причиною вірогідного зниження локальної скоротності МШП у порівнянні з контрольною групою. У пацієнтів 2-ї групи не було взаємозв’язку між ішемічними епізодами та діастолічною функцією лівого шлуночка. Псевдонормалізація кровотоку у цій категорії хворих, можливо, зумовлена збільшенням жорсткості міокарда внаслідок виникнення в ньому склеротичних змін.
Під час математичного аналізу було встановлено взаємозв’язок між змінами показників ПОЛ і функціональним станом міокарда тільки у пацієнтів 2-ї групи. Відбувалася вірогідна кореляція між рівнем вторинних продуктів ПОЛ – МДА і кінцево-діастолічним та кінцево-систолічним об’ємами. Так, коефіцієнт кореляції між МДА і КДО склав r=0,74, МДА і КСО – r = 0,55. Зазначена закономірність доводить те, що вторинні продукти ПОЛ, концентрація яких надто зростає у пацієнтів 2-ї групи, відіграють певну роль у появі систолічної дисфункції лівого шлуночка і, зокрема, в збільшенні його порожнини. Водночас не виявлено кореляції між параметрами діастолічної функції і показниками стану ПОЛ .
Із вищевикладеного випливає, що кардіотоксична дія протипухлинних антибіотиків групи антрациклінів виявляється не тільки при великих, але і при малих кумулятивних дозах, хоч тяжкість ураження неодмінно посилюється при зростанні сумарної дози препаратів більш 550 мг/м2. При цьому основними патогенетичними механізмами їх кардіотоксичної дії є активація процесів ПОЛ, дисфункція ендотелію судин, безбольова ішемія міокарда, порушення діастолічної і систолічної функцій серця.
Враховуючи подані етапи патогенезу кардіотоксичної дії антрациклінів, можна намітити деякі перспективи подальших досліджень з проблеми профілактики ушкоджень серця, спровакованих цитостатиками, – це вивчення ефективності антиоксидантів, β-адреноблокаторів, антагоністів кальція та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.
ВИСНОВКИ
1. Протипухлинні антибіотикі групи антрациклінів спричиняють кардіотоксичну дію вже у “безпечних” (< 550 мг/м2) кумулятивних дозах. У міру збільшення сумарної дози препаратів тяжкість ушкодження зростає.
2. Під впливом антрациклінів відбувається активація процесів перекисного окислення ліпідів. При цьому малі кумулятивні дози викликають компенсаторне збільшення активності антиоксидантної системи, а великі – виснажують її функціональні резерви.
3. Антрациклінові антибіотики спричиняють порушення вазорегулюючої функції ендотелію судин. Перевищення “безпечної” кумулятивної дози антрациклінів супроводжується посиленням ендотеліальної дисфункції, яке виражається артеріальною вазоконстрикцією у відповідь на прискорення кровотоку.
4. Антрацикліни провокують розвиток безбольової ішемії міокарда. Основною причиною виникнення ішемічних змін під впливом невеликих кумулятивних доз препаратів є тахікардія. В основі механізму значної кількості епізодів безбольової ішемії міокарда в міру зростання сумарної дози більше 550 мг/м2, очевидно, покладено спастичний компонент, спровакований дисфункцією ендотелію.
5. Малі кумулятивні дози антрациклінів спричиняють порушення діастолічної функції лівого шлуночку за типом “недостатньої релаксації”. Під впливом високих доз посилюється діастолічна дисфункція, що виявляється “псевдонормалізацією” трансмітрального кровотоку, і додається порушення систолічної функції.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Усім хворим, які отримують антрациклінові антибіотики, з метою ранньої діагностики ушкоджень серця проаналізувати стан ПОЛ і АОС, вазорегулюючу функцію ендотелію судин, виконувати добове моніторування ЕКГ і ехокардіографію з оцінкою діастолічної і систолічної функцій лівого шлуночка.
2. Таке дослідження доцільно проводити післе кожного циклу поліхіміотерапії в міру збільшенні кумулятивної дози антрациклінів.
3. Для ранньої діагностики антрациклінових ушкоджень серця використовувати такі критерії: збільшення концентрації первинних і вторинних продуктів ПОЛ, порушення вазорегулюючої функції ендотелію у вигляді не адекватній прискоренню кровотоку релаксації плечової артерії під час ультразвукового дослідження, виникнення тахікардії та безбольової ішемії міокарда за відомостями добового моніторування ЕКГ, розвиток діастолічної дисфункції типу “недостатньої релаксації” за результатами ехокардіографії.
4. Вважати прогностично несприятливими ознаками: виснаження АОС, констрикцію плечової артерії у відповідь на прискорення кровотоку, псевдонормалізацію трансмітрального кровотоку, виникнення систолічної дисфункції міокарда.
5. Хворим, які отримують антрацикліни, необхідно забезпечити постільний режим, особливо в дні введення цих препаратів, щоб запобігти виникнення тахікардії, ішемії та обмеження ішемічного ушкодження міокарда.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Столика О.И., Страшко И.Б., Кардашевская Л.И., Дунаева О.А. Изменение внутрисердечной гемодинамики при воздействии антрациклинов // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 1999. – Т. 8, № 1 (Приложение). – С.32-35.
2.Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. Оценка электрокардиографических изменений при применении антрациклиновых антибиотиков // Український кардіологічний журнал. – 1999. – № 5. – С.48-51.
3.Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В., Ватутин Н.Т., Столика О.И. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных, получающих антрациклины // Український медичний альманах. – 1999. – № 3. – С.47-49.
4.Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В. Повреждения сердца, вызванные применением антрациклинов // Український кардіологічний журнал. – 1998. – № 2. – С.72-77.
5.Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В. Повреждение сердца цитостатиками // Кардиология. – 1998. – № 11. – С.53-57.
6.Калинкина Н.В. Патогенез антрациклиновых повреждений сердца // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 1999. – № 1. – С.100-103.
7.Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Вильчевская Е.В., Дунаева О.А., Страшко И.Б. Профилактика кардиальных осложнений, вызванных применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда // Украинский химиотерапевтический журнал. – 1999. – № 2. – С.11-17.
8.Калинкина Н.В. Значение безболевой ишемии в развитии антрациклиновой кардиомиопатии // Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. – Київ, 1998. – С.154-156.
9.Калинкина Н.В. Роль тихой ишемии в генезе антрациклиновой кардиомиопатии // Тезисы докл. на 2-й Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти. – С.-Петербург, 1998 . – С.130-131.
10.Кетинг Е.В., Калинкина Н.В. Дисперсия интервала Q-T при воздействии антрациклинов // Сборник тезисов конференции “Кардиология-2000”. – Москва, 2000. – С.107.
АНОТАЦІЯ
Калінкіна Н.В. Зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки та функціонального стану ендотелію під впливом антрациклінів. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.11 – кардіологія. – Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 2000.
Дисертація присвячена вивченню змін внутрішньосерцевої гемодинаміки і функціонального стану ендотелію під впливом антрациклінів, уточненню деякіх ланок патогенезу та виявленню ранніх ознак ушкоджень серця цими цитостатиками. Вивчено стан вазорегулюючої функції ендотелію, електрокардіографічні зміни під час добового моніторування, стан внутрішньосерцевої гемодинаміки, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи у пацієнтів, які отримували антрацикліни в малих (< 550 мг/м2) і великих (> 550 мг/м2) кумулятивних дозах. Уточнено ланки патогенезу кардіотоксичної дії антрациклінів: активація ПОЛ, дисфункція ендотелію, безбольова ішемія міокарда, порушення діастолічної і систолічної функцій серця. Виділено ранні ознаки ушкоджень серця антрациклінами.
Ключові слова: антрацикліни, кардіотоксичність, перекисне окислення ліпідів, дисфункція ендотелію, безбольова ішемія міокарда, діастолічна дисфункція, систолічна дисфункція.
ANNOTATION
Каlinkina N.V. Change of intracardiac hemodynamics and functional condition of endothelium under the influence of anthracyclines. – Manuscript.
Thesis for a candidate’s degree of medical science in speciality 14.01.11 – cardiology. - N.D.Strazhesko Institute of Cardiology of the Acadamy of Medical Science of Ukraine, Kiev, 2000.
The dissertation is devoted to study of intracardiac hemodynamics and functional condition of endothelium under the influence of anthracyclines, to clarificate some stages of pathogenesis and revealing the early attributes of damages of the heart by this cytostatics. A condition of vasoregulating function of endothelium, electrocardiographic change during daily monitoring, intracardiac hemodynamics, lipid peroxidation and antioxidant system at the patients receiving anthracyclines in low (< 550 mg/m2) and high (> 550 mg/m2) cumulative doses are investigated. The parts of pathogenesis of anthracyclines’ cardiotoxic action are specified: activation of lipid peroxidation, dysfunction of endothelium, silent myocardial ischemia, infringement of diastolic and systolic functions of heart. The early attributes of damages of heart by anthracyclines are allocated.
Key words: anthracyclines, cardiotoxicity, lipid peroxidation, dysfunction of endothelium, silent myocardial ischemia, diastolic dysfunction, systolic dysfunction.
АННОТАЦИЯ
Калинкина Н.В. Изменение внутрисердечной гемодинамики и функционального состояния эндотелия при воздействии антрациклинов. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев, 2000.
Диссертация посвящена изучению изменений внутрисердечной гемодиамики и функционального состояния эндотелия под влиянием антрациклиновых антибиотиков, уточнению некоторых звеньев патогенеза и выявлению ранних признаков повреждений сердца этими цитостатиками. Исследованы состояние ПОЛ, вазорегулирующая функция эндотелия, электрокардиографические изменения при суточном мониторировании и состояние внутрисердечной гемодинамики у 118 пациентов, получающих антрациклины в малых (< 550 мг/м2) и в больших (> 550 мг/м2) кумулятивных дозах. Установлено, что антрациклины оказывают кардиотоксическое действие даже в небольшой суммарной дозе, хотя тяжесть поражения существенно нарастает по мере ее увеличения. Эти цитостатики вызывают активацию ПОЛ, что проявляется увеличением первичных и вторичных продуктов этого процесса в крови больных. Причем у пациентов, получивших небольшие дозы антрациклинов, помимо активации ПОЛ, наблюдалось некоторое возрастание концентрации АО в крови, тогда как при увеличении кумулятивной дозы отмечалось истощение функциональных резервов АОС. Препараты вызывали нарушение вазорегулирующей функции эндотелия. У половины больных, получивших небольшие дозы антрациклинов, не наблюдалось адекватной ускорению кровотока дилатации плечевой артерии, у 10 % – ее диаметр не изменялся, а у трети – регистрировалось парадоксальное сужение сосуда. Увеличение кумулятивной дозы антрациклинов свыше “безопасной” сопровождалось усугублением эндотелиальной дисфункции, которое проявлялось возникновением констрикции плечевой артерии у всех пациентов. Антрациклины провоцируют развитие безболевой ишемии миокарда. Основной причиной возникновения ишемических эпизодов под влиянием небольших доз препаратов является тахикардия. В основе механизма большинства эпизодов безболевой ишемии миокарда при увеличении кумулятивной дозы, вероятно, лежит спастический компонент, вызванный дисфункцией эндотелия. Небольшие кумулятивные дозы антрациклинов вызывают нарушения диастолической функции левого желудочка по типу “недостаточной релаксации ”. Под влиянием высоких доз происходит усиление диастолической дисфункции, что проявляется “псевдонормализацией” кривой трансмитрального кровотока, и присоединяется нарушение систолической функции. Проведенное исследование позволило уточнить некоторые звенья патогенеза кардитоксического действия антрациклинов: активация ПОЛ, дисфункция эндотелия, безболевая ишемия миокарда, нарушения диастолической и систолической функций сердца. Выделены ранние признаки повреждений сердца этими препаратами: увеличение концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия в виде не адекватной ускорению кровотока релаксации плечевой артерии при ультразвуковом исследовании, возникновение тахикардии и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, развитие диастолической дисфункции типа “недостаточной релаксации” по результатам эхокардиографии. При этом прогностически неблагоприятными признаками можно считать истощение АОС, констрикцию плечевой артерии в ответ на ускорение кровотока, псевдонормализацию трансмитрального кровотока, присоединение систолической дисфункции миокарда.
Ключевые слова: антрациклины, кардиотоксичность, перекисное окисление липидов, дисфункция эндотелия, безболевая ишемия миокарда, диастолическая дисфункция, систолическая дисфункция.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АО – антиоксиданти
АОС – антиоксидантна система
ДК – диєнові кон’югати
Е/МШП – відстань від Е-піка руху передньої стулки мітрального клапана до міжшлуночкової перегородки
ЗСЛШ – задня стінка лівого шлуночка
КДІ – кінцево-діастолічний індекс
КД – кінцево-діастолічний об’єм
КДР – кінцево-діастолічний розмір
КСІ – кінцево-систолічний індекс
КСО – кінцево-систолічний об’єм
КСР – кінцево-систолічний розмір
ЛП – ліве передсердя
МДА – малоновий діальдегід
МШП – міжшлуночкова перегородка
ХОС – хвилинний об’єм серця
ПОЛ – перекисне окислення ліпідів
СІ – серцевий індекс
Тзс – товщина задньої стінки лівого шлуночка у діастолу
Тм – товщина міжшлуночковї перегородки у діастолу
УІ – ударний індекс
УО – ударний об’єм
ФВЛШ – фракція викиду лівого шлуночка
ХЛ – хемілюмінесценція
ЧСС – частота серцевих скорочень
DТ – час сповільнення максимальної швидкості раннього наповнення лівого шлуночка
Е/А – відношення швидкості раннього наповнення лівого шлуночка
до швидкості наповнення в систолу передсердій
IVRT – час ізоволюметричного разслаблення лівого шлуночка
ΔS – укорочування переднє-заднього розміру лівого шлуночка в систолу
Sхл – світлосума хемілюмінесценції
Vcf – швидкість циркулярного укорочування волокон міокарда
Ve – максимальна швидкість раннього наповнення лівого шлуночка
Va – максимальна швидкість наповнення лівого шлуночка в систолу передсердій
|
